Terry E Robinson *和Kent C Berridge
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci。 2008十月12; 363（1507）：3137-3146。
在线发布2008 July 18。 doi：10.1098 / rstb.2008.0093。
版权所有©2008皇家学会
密歇根大学心理学系（生物心理学项目），东大厅，530教堂街，安娜堡，密歇根州48109，美国
*通信作者和地址：密歇根大学心理学系生物心理学课程，东大学525东大学大学，美国密歇根州安娜堡48109-1109（电子邮件： [电子邮件保护]
摘要
我们简要概述了成瘾的激励致敏理论。 这表明成瘾主要是由大脑中脑皮质系统中的药物引起的致敏引起的，这种致敏将激励显着性归因于与奖赏相关的刺激。 如果呈现过敏，这些系统会导致药物的病理性激励动机（“想要”）。 我们解决了一些当前的问题，包括：学习在激励敏感和成瘾中的作用是什么？ 激励过敏是否发生在人类成瘾者身上？ 与敏感相关的动物成瘾行为的发展是什么？ 使用动物模型模拟成瘾症状的最佳方法是什么？ 最后，成瘾中情感愉悦或退缩的作用是什么？
关键词：致敏，多巴胺，习惯，可卡因，安非他明，动机
1。 简介
在生命中的某些时候，大多数人会尝试使用可能会上瘾的药物（例如酒精）。 但是，很少有人会上瘾。 成瘾意味着吸毒和吸毒行为的一种病理性和强迫性模式，这种行为占用了个人过多的时间和思想，并且尽管有不良后果仍持续存在（Hasin et al。2006）。 吸毒者还发现，即使他们希望这样做，也难以减少或终止毒品的使用。 最后，即使长期禁欲和戒断症状消失后，吸毒者也极易复发。 因此，成瘾研究中的一个关键问题是：在那几个易感人群中，成瘾过渡的原因是什么？
在过去的20年左右的时间里，人们越来越认识到，药物以复杂而持久的方式改变着瘾者的大脑，这种持久性使得它们远远超过了与耐受性和戒断有关的其他变化。 识别导致从休闲或娱乐性使用毒品过渡到成瘾的大脑变化以及使特定个体特别容易受到过渡影响的特征非常重要（Robinson＆Berridge 1993; Nestler 2001; Hyman et al。2006; Kalivas＆奥布莱恩（2008）。 持续的药物诱发的大脑变化会改变许多心理过程，导致各种成瘾症状。 我们在最初于1993年发布的成瘾的激励敏化理论中提出，这些心理变化中最重要的是对药物和与药物相关的刺激的激励作用的“敏化”或超敏性（Robinson＆Berridge 1993）。 激励性敏化会导致注意力转向药物相关的刺激和药物的病理动机（强制性的“想要”）。 当与对行为的行政控制力下降相结合时，激励敏感性最终成为成瘾的核心症状（Robinson＆Berridge 1993，2000，2003）。 在过去的15年中，激励意识已经引起了极大的兴趣，因此，我们认为有必要更新我们的观点。 我们在这里简要介绍这种成瘾观点，并提出一些当前的问题。
2。 什么是激励敏感理论，什么是学习的作用？
成瘾的激励敏化理论的中心论点是（Robinson＆Berridge 1993），反复接触潜在成瘾的药物，可以在易感人群中和在特定情况下持续改变通常调节激励显着性归因于刺激的脑细胞和回路。 ，这是与动机行为有关的心理过程。 这些“神经适应症”的本质是使这些大脑回路高度敏感（“致敏”），从而导致病理显着程度的激励显着性归因于药物和与药物相关的线索。
激励致敏的持续存在使得药物的病理学激励动机（想要）持续多年，即使在停止使用药物之后也是如此。 根据情况，敏感的激励突显可以通过隐含（如无意识的想法）或明确的（有意识的渴望）过程在行为中表现出来。 最后，通过激励显着性机制与通常将动机指向特定和适当目标的联想学习机制之间的相互作用，产生对吸毒成瘾者的关注。
学习指定了欲望的对象，但重要的是要注意，学习本身不足以使病理动机吸毒。 因此，我们认为病理动机是由介导巴甫洛夫条件刺激动机过程的大脑回路敏化引起的。 但是，必须强调的是，联想学习过程可以调节特定地点或时间（而不是其他）的行为中神经敏化的表达，并指导奖励归因的方向。 这就是为什么仅在以前曾使用过这种药物的情况下才表现出行为敏化的原因（Stewart＆Vezina 1991； Anagnostaras＆Robinson 1996； Robinson等1998），并且可能反映“场合设定”类型的操作。机理（Anagnostaras等人，2002）。 学习可能被视为以自上而下的方式叠加在基本的敏化过程上，类似于学习如何调节诸如压力和痛苦之类的非联想动机过程的表达。 对致敏性表达的上下文控制提供了一个额外的机制，可以解释为什么吸毒者最想“吸毒”毒品，尤其是在与毒品相关的环境中。
最后，通过超越对毒品目标的关注，有时人们会在动物或人类中向其他目标（如食物，性，赌博等）传播激励敏感性（Mitchell＆Stewart 1990； Fiorino＆Phillips 1999a， b； Taylor和Horger，1999； Nocjar和Panksepp，2002）。 例如，在某些患者人群中用多巴胺能药物治疗会导致“多巴胺失调综合症”（DDS），不仅通过强迫性用药表现出来，有时还会通过“病理性赌博，性欲亢进，暴饮暴食……和挤奶等形式表现出来” （Evans et al。2006，p。852）。
（a）激励敏感：不仅仅是学习
将成瘾称为“学习障碍”（Hyman 2005）已经变得很受欢迎，但我们认为这句话可能太狭隘，无法适应现实。 学习只是这个过程的一部分，可能不是对毒品的病态追求贡献最大的一部分。
最有影响力的“学习假设”类型表明，药物促进了强烈的“自动”刺激-反应（SR）习惯的学习，因此人们认为，SR习惯从本质上赋予行为强迫性（Tiffany 1990）。 ； Berke＆Hyman 2000； Everitt等人2001； Hyman等人2006）。 但是，很难想象药物对学习过程的任何影响将如何赋予强迫性行为，除非还涉及其他动机成分，并且SR习惯的定义不受动机因素的调节（Robinson＆Berridge 2003） 。 仅通过非常熟练的学习，自动的S–R习惯真的会变成强迫性的吗？ 我们有疑问。 强烈的S–R习惯并不一定会导致强迫性行为：例如绑鞋，刷牙等活动，即使被执行超过10万次，大多数人也不会强迫性地进行。 似乎还需要更多的激励过程来解释为什么一个成瘾者在早晨没有毒品的情况下醒来，而这一天却从事着复杂的，有时是新的行为，例如诈骗，偷窃和谈判，这些行为似乎都是为了购买毒品。 上瘾者会做他们必须做的事情，去需要去的地方去获取毒品，即使需要以前从未执行过的行动和路线。 这种集中而灵活的成瘾行为表明，无法通过唤起S–R习惯来解释药物的病理动机。 确实，严格的S–R习惯理论要求吸毒者在早晨醒来时没有可用的毒品，要“自动”从事与以前用来吸毒的完全相同的习惯性行为序列，无论这些行为是否目前有效与否。 然而，现实世界中的瘾君子不是SR自动机。 如果没有别的，他们是非常足智多谋的。
另一方面，每个人都必须同意，SR习惯可能有助于获得毒品后所涉及的自动行为和习惯（Tiffany，1990年），并且已经表明，用药物治疗可以促进SR习惯的发展。 （Miles等，2003； Nelson＆Killcross 2006），可能是通过募集背侧纹状体（Everitt等，2001； Porrino等，2007）。 我们还注意到，习惯在标准动物自我管理实验中尤其明显，在非常贫困的环境中，只有一次反应（例如按下操纵杆）可以执行数千次，以获取药物注射。 因此，我们认为有关药物如何促进S-R习惯学习的研究将提供有关成瘾者药物消费行为调控的重要信息，但这不是成瘾的核心问题。
（b）激励致敏与认知功能障碍的关系
激励致敏理论侧重于致敏引起的激励动机过程的变化以及大脑的相关变化，但是我们已经认识到，其他大脑变化也对成瘾也做出了重要贡献，包括构成认知选择和决策基础的皮质机制的损伤或功能障碍（ Robinson＆Berridge 2000，2003）。 许多研究表明，吸毒成瘾者和动物在服用药物后会发生“执行功能”的变化，包括如何评估替代结果以及做出决定和做出选择（Jentsch＆Taylor 1999; Rogers＆Robbins 2001; Bechara et al。2002; Schoenbaum＆ Shaham 2008）。 我们同意，执行控制的损害在对药物做出错误的选择中起着重要的作用，尤其是当与由致敏作用引起的对药物的病理性诱因相结合时。
3。 什么是敏感性？
从文献中很容易得出这样的印象，行为敏化可能等同于“运动活性敏化”，但是运动仅仅是经历敏化的药物在许多不同的精神运动效应中的一种，其中大多数是可分解的（Robinson＆Becker 1986 ）。 重要的是要记住，在这种情况下，“致敏”一词仅指重复给药引起的药物作用增加。 对于激励敏化理论而言，关键不是“运动敏化”，甚至不是“心理敏化”，而是激励敏化。 就精神运动激活被认为反映了包括中脑脑多巴胺系统（Wise＆Bozarth 1987）在内的大脑激励系统的参与，精神运动致敏化通常可被用作相关动机电路中超敏反应的证据（尽管是间接证据）。 但是，最主要的原因是动机电路而不是运动电路中的超敏性，这对上瘾的毒品需求最大。
（a）激励宣传的直接证据
对激励致敏理论的这一主要假设有什么证据表明重复使用药物会使负责将激励显着性归因于奖励相关刺激的神经基质敏感？ 首先，先前暴露于许多滥用药物会增强使用各种行为范例测量的药物的激励效果。 因此，敏感化有利于后来获得药物自我管理行为，与药物配对的位置的条件偏好和药物工作的动机，如渐进比率表上的“断点”所示（Lett 1989; Vezina 2004; Ward等。 2006）。
激励敏化的更具体证据来自旨在更直接评估归因于奖励相关刺激的诱因显着性中药物引起的变化的研究，并基于习惯学习等排除基于诱因的行为增加的替代解释。通过与奖励相关联而获得的激励属性，以及被激励显着性影响的“条件刺激”（CS）具有三个基本特征（Berridge 2001； Cardinal等，2002）。 （i）他们可以引起对他们的接近（成为“想要的”），充当“动机的磁铁”（可以通过巴甫洛夫条件式进近行为或“信号跟踪”来测量）。 （ii）他们可以通过引发线索触发的需求来获得相关的无条件奖励（可以通过巴甫洛夫工具转换来衡量），从而激发正在进行的行动。 （iii）他们可以自己作为加强者，加强对新的工具性反应的获取（可以通过条件性加强来衡量）。 因此，激励敏化的最直接证据来自研究表明，过去产生药物引起精神运动敏化的药物治疗促进了激励刺激的所有三个特征：巴甫洛夫式条件进近行为（Harmer＆Phillips 1998）。 巴甫洛夫器乐演奏（Wyvell＆Berridge 2001）; 和条件加固（Taylor＆Horger 1999； Di Ciano 2007）。
然而，应该承认，在大多数关于激励致敏与自然奖励（通常是食物或水）配对而不是药物奖励的研究中，用于赋予CS激励动机特性。 很难解决先前致敏是否直接促进动物实验中药物相关刺激的激励性质的问题，因为刺激与药物施用的配对本身可能产生致敏作用。 事实上，最近才报道，以巴甫洛夫方式（即独立于任何行动）与药物管理配对的提示可以引起对自身的接近（Uslaner等人，2006）。 因此，重要的是，在最近的一项研究中，Di Ciano（2007）发现可卡因致敏确实促进了可卡因相关刺激的条件强化作用，与激励致敏相一致。 当然，DDS患者在病理上需要药物的事实也与激励致敏的概念一致（Evans等人，2006）。 然而，这是一个值得进行更多调查的领域。
处理是否发生激励敏化的另一种方法是从大脑的角度提出问题。 就是说，敏化会增加编码奖励刺激的激励值的大脑系统的神经激活吗？ 多项研究表明确实如此（Tindell等，2005； Boileau等，2006； Evans等，2006）。 例如，大鼠中的苯丙胺敏化作用会增加中脑边缘结构中神经元的特定放电模式，这些模式编码奖励CS的激励显着性（Tindell等，2005）。 在人类中，据报道，重复安非他明治疗可能使安非他明刺激的腹侧纹状体中的多巴胺“释放”致敏，即使是在最后一次药物治疗后一年（Boileau等人，2006年），也有报道称患者对多巴胺的释放致敏使用DDS（Evans等，2006）。 总而言之，即使我们目前不确定到底是由药物产生的大脑许多变化中的哪一个是激发致敏作用的心理变化的基础，我们还是建议，以上提供的证据表明，反复吸毒会改变相关的行为，心理过程和大脑结构本身在预测的方向上是论文的初步证据。
4。 在人类中发生了什么敏感症？
我们在其第一个十年中经常听到的关于激励致敏理论的批评是，没有证据表明人类表现出行为或神经过敏。 然而，在过去几年中，一些研究现已证明了人们的行为和神经过敏（我们引用读者对Leyton 2007对该主题的深思熟虑的评论）。 当然，甚至早些时候人们都认识到人类对精神兴奋药物的偏执狂相关的拟精神病和刻板诱导（'倾斜'）效应敏感，尽管这与激励显着性的相关性并未得到广泛认可。 因此，有趣的是，已提出敏感的激励突显型机制有助于精神分裂症和兴奋剂精神病的症状（Kapur等人，2005）。
简而言之，关于人类对激发致敏作用的证据，反复间歇性地给予人类苯丙胺可以产生持续的行为致敏作用（例如，眨眼反应，活力和能量额定值），特别是在高剂量时（Strakowski等人，1996； Strakowski和Sax 1998; Boileau等人2006）。 此外，在吸毒成瘾者中，注意力通过眼动追踪在直接和隐含的水平上偏向于视觉上与毒品有关的线索，好像毒品线索更具吸引力，并且以与激励敏化一致的方式吸引注意力（Wiers＆Stacy 2006）。 如上所述，最近在人类中也已经描述了致敏的神经证据。 重复间歇性地给予苯丙胺会导致人体内多巴胺释放的敏感性，即使一年后给予药物挑战（Boileau等人，2006年），药物提示也会在与奖赏相关的相同大脑结构中引起强烈的多巴胺反应（Boileau）等人，2007；也参见Childress等，2008）。 有趣的是，帕金森氏病患者在所谓的DDS中也发生了类似的对2006-DOPA的致敏多巴胺反应（Evans等，2006）。 在这些患者中，I-DOPA致敏了腹侧纹状体中异常高水平的多巴胺释放。 行为上，DDS患者强迫服用过量的多巴胺能药物，并表现出其他强迫行为，包括赌博和打（（一种行为刻板印象的复杂形式）。 也许最有趣的是，在服用过量药物的患者中，多巴胺释放的增加与所需药物等级的提高有关，而与药物“喜欢”的等级无关（Evans等，XNUMX）。 所有这些影响都与激励意识一致，的确很难用其他成瘾观点来解释。
但是，必须承认，当前文献中关于成瘾者脑中多巴胺变化的结论相互矛盾。 例如，据报道，解毒的可卡因成瘾者实际上显示出诱发的多巴胺释放减少，而不是上述的致敏性增加（Volkow等，1997； Martinez等，2007）。 但是，这些报告必须谨慎解释，因为许多变量以复杂的方式相互作用，以确定是否在任何特定的地点或时间表达了敏感性。 特别是，正如莱顿（Leyton，2007）所讨论的那样，背景的作用对于控制总体上敏化的表达至关重要，因此对多巴胺释放的敏化增加至关重要。 动物研究表明，致敏性的表达受药物使用环境的强烈调节（Robinson等人，1998年），人类对心理环境的敏感性甚至更高（Leyton 2007）。 例如，如果在从未经历过药物的环境中对动物进行测试，则通常不会表现出致敏性和增强的多巴胺释放（Fontana等，1993； Anagnostaras＆Robinson，1996； Duvauchelle等，2000）。 因此，根据动物文献，如果人类吸毒者受到毒品“挑战”的环境（例如扫描仪）与服用毒品的环境截然不同，则不应期望他们表现出行为致敏或致敏的多巴胺释放。之前。 值得注意的是，在迄今为止对人的致敏多巴胺释放的最佳证明中，研究人员通过在以后用于测试的相同环境中给予致敏药物治疗，来保持环境相似（扫描仪； Boileau等人2006）。 因此，在未来的研究中，在假定实验室环境中所见反映出吸毒者在其通常环境中吸毒时会发生什么之前，需要考虑环境。 最后，同样重要的是不要在停药后过早测试致敏性，而要等到耐受性消退，这是因为耐受性可以掩盖敏化的表达，并且因为敏化在一段时间的潜伏期后表现得最好。 （Robinson＆Becker 1986; Dalia et al。1998）。
人体中与致敏作用似乎不一致的另一个发现是，据报道，即使长期禁欲，可卡因成瘾者仍具有低水平的纹状体多巴胺D2受体（Volkow等人，1990; Martinez等人，2004）。 这表明了一种hypodopaminergic状态而不是致敏状态（Volkow等人，2004）。 然而，再次，有理由谨慎。 首先，大鼠中的精神兴奋剂治疗，包括可卡因自我给药，导致对直接作用D2激动剂的行为超敏感性，就像D2受体增加或更敏感一样（Ujike等人，1990; De Vries等人，2002; Edwards等人。 2007）。 这种差异的原因尚不清楚，但考虑到多巴胺D2受体可能存在于两种可相互转化的亲和状态之一：高亲和力状态和低亲和力状态，并且多巴胺发挥其功能作用，因此提出了一个可能的解决方案。仅通过对受体的作用（Seeman等人，2005）。 产生D2超敏感性的许多治疗也引起大鼠纹状体受体的增加，但不改变甚至降低总D2结合（Seeman等人，2005）。 对于此处的讨论最重要的是，据报道，可卡因自我管理经验（Briand等人，2008）和苯丙胺致敏（Seeman等人，2002，2007）也会使纹状体受体持续增加，没有总D2结合的变化（因此可能是受体的比例减少）。 迄今为止用于人体中多巴胺D2受体的体内研究的配体不区分D2受体的低亲和力和高亲和力状态，因此可能错过对受体特异的变化，并且给出关于多巴胺功能的误导性印象。 （Seeman等人，2005）。 因此，在得出成瘾者已经增加或减少D2受体信号传导之前，用能够特异性定量人类受体的配体进行研究是很重要的。
5。 在动物身上制定“类似成瘾”行为的程序是否也会产生敏感性？
大多数关于成瘾性药物的动物研究都使用了不一定模仿人类成瘾性的程序和方法。 例如，现在有证据表明，有限地获得自用药物对动物产生上瘾症状不如通过延长动物被允许自用药物的天数来延长获得药物成瘾的有效程度（Wolffgramm和Heyne 1995年； Heyne＆Wolffgramm 1998年； Deroche-Gamonet等人2004年），或者将每天的可用时间延长到几个小时（Ahmed＆Koob 1998年）。 在一项研究中，一些大鼠开始出现成瘾样症状之前，需要花费几个月的时间静脉内（IV）可卡因自我管理（Deroche-Gamonet等人2004），包括面对惩罚或在服药期间继续寻找毒品。众所周知，这是不可用的，增加了获得毒品的动力，并且在强制戒酒后更有可能“复发”。 类似地，Ahmed＆Koob（1998）报告说，大鼠可以自我给药静脉注射可卡因6 hd-1（扩展途径），但不允许1 hd-1（有限途径），它们具有成瘾行为。 这些包括摄入量的增加（Ahmed＆Koob 1998; Mantsch et al。2004; Ferrario et al。2005），增加了吸毒的动机（Paterson＆Markou 2003），面对不良后果继续寻求药物（Vanderschuren＆Everitt 2004年； Pelloux等人2007年）和更大的恢复倾向（Ahmed＆Koob 1998年； Ferrario等人2005年； Knackstedt＆Kalivas 2007年）。 扩大接触海洛因后，还描述了其中一些作用（Ahmed等人，2000年）。
（a）延长获取后的认知缺陷
可卡因的广泛使用还会在动物中产生前额叶皮质功能障碍的症状，这显然与人类成瘾者的报道相似（Jentsch＆Taylor 1999; Rogers et al。1999）。 例如，Briand等。 （2008）最近发现给予可卡因（但不限于）可卡因（每次注射2 mg kg-1），但仍存在持续性缺陷，但大鼠前额内侧皮层中的多巴胺D0.4（非D1）受体mRNA和蛋白持续减少持续关注的任务表明认知灵活性下降。 乔治等。 （2007年）报告说，可卡因（每次注射0.5 mg kg-1）的扩展使用（但不限于此）在需要额叶皮层的工作记忆任务中产生缺陷，这与该大脑区域的细胞变化有关。 最后，使用更高剂量（每次注射0.75 mg kg-1），Calu等人。 （2007年）发现，允许自给可卡因3 hd-1的大鼠在逆向学习中表现出持续的缺陷。
总之，现在有相当多的证据表明，延长药物获取途径可以促进动物成瘾样症状和认知缺陷的发展。 这可能是因为延长的进入促进了更多的药物摄入而不是有限的进入，并且在负责类似成瘾行为的大脑中产生更大的相应变化（Mantsch等人2004; Ahmed等人2005; Ferrario等人2005; Briand等人.2008）。
（b）延长获取自我管理的可卡因是否会引起过敏？
激励致敏理论认为，大脑中与致敏相关的变化对于从临时用药到强迫性药物使用的转变非常重要。 因此，鉴于扩展访问程序为此转换提供了最佳模型，我们预测扩展访问还应产生强大的行为敏感性和大脑中的相关变化。 我们有一些证据表明情况确实如此。 费拉里奥等人。 （2005）允许大鼠长时间接触可卡因（6 hd-1大约三周），然后在最后一次接触药物后一个月后进行致敏试验。 延长获得可卡因的大鼠表现出比限制进入的大鼠（1 hd-1）更强烈的精神运动致敏作用，以及大脑中与致敏相关的更大变化：中等多刺神经元中树突棘密度的大幅增加。伏隔核的核心。 特别是伏隔核心中脊柱密度的这种增加先前与精神运动致敏的发展有关（Li等人，2004）。
相反，如果大脑中与敏化有关的变化有助于引起成瘾，那么可以预料，当给予大鼠更多的药物使用机会时，先前用药物进行的敏化治疗将促进随后的成瘾样行为的发展。 这似乎是事实。 我们发现，当动物后来被允许自我给药可卡因时，产生精神运动致敏作用的苯丙胺治疗方案会加速随后可卡因摄入量的上升（Ferrario＆Robinson 2007）。 当然，如上所述，重复使用多种药物会增加随后的药物动机（Vezina 2004； Nordquist等人2007），甚至促进了成瘾症状的S–R习惯的发展（Nelson和Killcross 2006； Nordquist等，2007）。 这些研究表明，致敏作用下的神经变化可能足以促进随后的成瘾行为。
但是，值得注意的是，关于长期服用可卡因是否会引起精神运动性致敏，文献中存在一些混淆。 少数报告声称可卡因的广泛使用会产生精神运动性致敏作用，但其敏感性却不如有限的使用范围更大（Ahmed＆Cador 2006； Knackstedt＆Kalivas 2007），甚至有报告认为，可卡因的广泛使用会导致致敏作用的“丧失”（ Ben-Shahar et al。2004）。 但是，这些后来的研究可能测量了错误的行为：行为敏感性被狭义地定义为仅运动活动的增加。 这项研究未能衡量其他反映出更强烈的精神运动敏感性的行为（例如，行为的质变出现，包括运动刻板印象，高水平与运动相抗衡）。 与这些研究一致，当运动活动是唯一使用的测量方法时，我们也没有发现限制访问和延长访问之间没有差异作用（Ferrario等，2005）。 但是，与此同时，我们发现，当还测量了药物引起的刻板印象的头部运动时，与有限的可及性相比，扩大可卡因的使用实际上会产生更强的精神运动敏化作用。 正如行为敏感研究的先驱之一Segal（1975，p。248）早就指出的那样，“需要对行为反应的各个组成部分进行特征化，因为药物对行为的影响可能是竞争相关的”。 仅运动指标通常对从正向运动主导的行为向涉及运动性刻板印象的转变不敏感，如发生强烈的敏感性时（Segal 1975； Post＆Rose 1976），因此，仅将运动行为作为心理运动指标敏化可能导致错误的结论。
在这种情况下，对否定结果的过度解释会困扰整个领域，因为如果没有其他信息，几乎无法解释否定结果。 只有在取得积极成果的情况下，诸如运动之类的单一措施才具有决定性。 Flagel＆Robinson（2007）最近重申了这一点，表明在给定剂量下，可卡因诱导的运动活动可能没有群体差异（例如，行进距离或交叉），但两种运动方式均存在较大的群体差异（每次运动的速度）和其他行为（例如头部运动的频率和次数；有关此问题的详细讨论，请参见Crombag等（1999）和Flagel＆Robinson（2007））。 请记住，敏化可以以几种不同的方式表现并且可以测量不止一种，因此将来对扩展访问后的敏化的未来研究将受益。
6。 实验者管理的药物是否会产生与成瘾相关的大脑变化？
另一个争议涉及当实验者给药时，是否有可能产生大脑的变化和与人类成瘾相关的动物的行为，而不是由动物自我管理。 在考虑这一点时，考虑症状结果与人类成瘾的相似性可能比管理模式更为重要。 当然，最合适的模型或程序是那些产生与人类成瘾最相似的行为，心理或神经生物学结果的模型或程序。 因此，问题是，哪些程序可以在动物身上做到这一点？
我们建议，只要实验药和自行管理的药物都能引起神经过敏，就可以产生相关的结果。 确实，有人可以提出一个更根本的主张：由实验者执行的产生强烈致敏作用的药物给药程序，在某些方面可能比无法产生强烈的致敏作用的自我给药程序（例如有限的进入程序）更有效地对成瘾进行建模。 ）。 例如，如上所述，受限访问自我管理可能无法产生强烈的敏感性或成瘾症状。 相反，用实验者管理的药物进行敏化治疗足以提高药物奖励的动机（Vezina 2004），对缺乏提示的诱因敏化（Robinson＆Berridge 2000； Di Ciano 2007），认知障碍（Schoenbaum＆Shaham 2008）和更强的S -R习惯（Miles等，2003； Nelson＆Killcross，2006），所有这些都可能导致向成瘾的过渡。 另外，由实验者管理的引起过敏的药物也会以与复发倾向相关的方式改变大脑，例如增强伏隔核中谷氨酸的释放（Pierce et al。1996）。 由实验者给药的药物引起的敏化甚至显示出一种“孵化效应”（在一段禁毒期内不断增长； Paulson＆Robinson 1995），似乎促进了复发的倾向（Grimm et al。2001），并且可以加速药物摄入量的上升（Ferrario＆Robinson 2007）。 因此，有可能在导致强烈敏感性的条件下，实验者管理的药物不仅可以有效产生与成瘾有关的行为，心理或神经生物学结果，而且甚至比失败的自我管理程序更有效。产生强烈的敏化作用。
造成这种情况的原因可能很多，但可能是某些自我管理程序在产生健壮的与敏化有关的大脑变化方面不是特别有效。 许多相互作用的因素会影响药物接触是否会在大脑中引起与敏化相关的变化，包括剂量，接触次数，接触方式（间断性），药物施用率，使用药物的环境，个体易感性，只是断断续续-时间紧靠在一起的注射在产生致敏作用方面相对无效（Post 1980； Robinson＆Becker 1986）。 这可能是有限的自我管理程序只能产生相对适度的致敏作用的原因：在整个测试过程中，可卡因的血浆水平会持续升高，这对于产生致敏作用并不是最佳的。 当然，每天延长6个小时的访问也将导致药物的血浆水平持续升高，但是在这种情况下，摄入量的增加以及最终消耗的大量药物可能会使其他因素不堪重负，否则这些因素将限制致敏作用。 通过将相对较高的剂量与间歇性治疗相结合，实验者的给药可以规避那些限制因素（Robinson＆Becker 1986）。 实际上，当吸毒可能是不稳定和间歇性的时，这可能会更好地捕捉成瘾发展初期的情况。
7。 什么是成瘾的过程在成瘾中的作用：想和喜欢说什么？
最初，许多可能会上瘾的药物会产生愉悦感（欣快感），从而鼓励使用者再次服用药物。 但是，随着向成瘾的过渡，吸毒乐趣的作用似乎有所减少。 即使减少了“喜欢”程度，毒品怎么会变得更多呢？ 根据激励敏感性理论，这种悖论的原因是，重复使用毒品只会使介导激励显着性动机过程的神经系统（敏感）敏感，而不会介导使药物产生愉悦效果的神经系统（敏感）敏感。 因此，所需药物的程度不成比例地增加到其所喜欢的程度，并且随着成瘾的发展，所需和喜欢之间的这种分离逐渐增加。 缺乏与喜欢之间的分离解决了一个难题，否则这个难题使一些神经科学家得出结论：“对激励敏化观点的一个重要预测将是，吸毒者反复使用会减少毒品的摄入量”（Koob＆Le Moal 2006，p。 445）。 当然，这与我们预测的相反：如果致敏使吸毒者想要更多的药物，那么他们应该服用更多的药物，而不是更少。
以一种相关但相反的方式，欲望与嗜好的分离也使成瘾的控制摆脱了通常由停止吸毒引起的负面情感烦躁症的驱使，至少持续了几天或几周。 戒断状态持续很长时间可能对吸毒有帮助（Koob＆Le Moal 2006）。 但是成瘾通常会在戒断状态消失后持续很长时间。 大脑中与敏化相关的变化可以在戒断结束后很长时间内持续存在，提供了一种机制来解释成瘾者为何即使在长期禁欲后，甚至在没有消极的情感状态的情况下仍继续需要药物并且易于复发。
8。 结论
总之，成瘾涉及药物在许多不同的大脑回路中引起的变化，从而导致行为和心理功能的复杂变化。 我们认为，成瘾的核心变化发生在激励敏化与认知决策缺陷以及由此产生的“对行为的抑制性控制和判断力差，以及对成瘾者获取和服用毒品的动机冲动的敏锐结合中， （Robinson＆Berridge 2003，pp。44-46）。 因此，在最近几年积累的证据的支持下，我们仍然可以得出结论：“从本质上说，成瘾是一种异常的激励动机失调，这是由于药物引起的神经系统敏化引起的，这种神经系统将显着性归因于特定的刺激。 它可以由药物提示触发，作为学习到的大脑动机反应，但它本身并不是异常学习的障碍。 一旦存在，敏锐的欲望可能会强迫吸毒者上瘾，无论成瘾者是否根本没有任何戒断症状。 而且，由于激励显着性不同于愉悦或喜好过程，因此敏化使冲动性药物想要自己的持久寿命（Robinson＆Berridge 2003）。
致谢
作者的研究得到了国家药物滥用研究所（美国）的资助。
17对讨论会议问题的一个贡献'成瘾神经生物学：新远景'。
参考文献：
•Ahmed SH，Cador M.精神运动敏感化与强迫性可卡因消费的分离。 Neuropschopharmacology。 2006; 31：563-571。 DOI：10.1038 / sj.npp.1300834
•Ahmed SH，Koob GF从中度到过量的药物摄入过渡：享乐设定点的变化。 科学。 1998; 282：298-300。 doi：10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
•Ahmed SH，Walker JR，Koob GF持续增加服用海洛因的动机，这些大鼠有药物升级史。 Neuropschopharmacology。 2000; 22：413-421。 DOI：10.1016 / S0893-133X（99）00133-5
•Ahmed SH，Lutjens R，van der Stap LD，Lekic D，Romano-Spica V，Morales M，Koob GF，Repunte-Canonigo V，Sanna PP基因表达证据，用于重建可卡因成瘾的外侧下丘脑回路。 PROC。 Natl Acad。 科学。 美国。 2005; 102：11 533-11 538。 DOI：10.1073 / pnas.0504438102
•Anagnostaras SG，Robinson TE对安非他明的精神运动刺激作用的敏感性：通过联想学习进行调节。 Behav。 神经科学。 1996; 110：1397-1414。 doi：10.1037 / 0735-7044.110.6.1397 [PubMed]
•Anagnostaras SG，Schallert T，Robinson TE控制安非他明诱导的精神运动致敏的记忆过程。 神经精神药理学。 2002; 26：703-715。 doi：10.1016 / S0893-133X（01）00402-X [PubMed]
•Bechara A，Dolan S，Hindes A.决策和成瘾（第二部分）：未来近视或对奖励过敏？ 神经心理学。 2002; 40：1690-1705。 doi：10.1016 / S0028-3932（02）00016-7 [PubMed]
•Ben-Shahar O，Ahmed SH，Koob GF，Ettenberg A.从控制药物到强制药物使用的过渡与致敏性丧失有关。 Brain Res。 2004; 995：46-54。 doi：10.1016 / j.brainres.2003.09.053 [PubMed]
•Berke JD，Hyman SE成瘾，多巴胺和记忆的分子机制。 神经元。 2000; 25：515-532。 doi：10.1016 / S0896-6273（00）81056-9 [PubMed]
•Berridge，KC 2001奖励学习：强化，激励和期望。 在学习和动机的心理学，第一卷。 40（编辑DL Medin），第223-278页。 纽约州纽约市：学术出版社。
•Boileau I，Dagher A，Leyton M，Gunn RN，Baker GB，Diksic M，Benkelfat C.模拟人体兴奋剂的致敏性：健康男性的[11C] raclopride /正电子发射断层扫描研究。 拱。 精神病学。 2006; 63：1386-1395。 doi：10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed]
•Boileau I，Dagher A，Leyton M，Welfeld K，Booij L，Diksic M，Benkelfat C.人类多巴胺的条件释放：正电子发射断层扫描[11C]用安非他明进行的raclopride研究。 J.Neurosci。 2007; 27：3998-4003。 doi：10.1523 / JNEUROSCI.4370-06.2007 [PubMed]
•Briand LA，Flagel SB，Seeman P，Robinson TE可卡因自我给药使多巴胺D2高受体持续增加。 Eur Neuropsychopharm。 2008; 18：551-556。 DOI：10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
•路易斯安那州的Briand，弗拉格尔州的SB，加西亚·弗斯特尔（MJ），沃森（SJ），阿希尔（Akil），H。，萨特（S.M.）和罗宾逊（Robinson），TE 2008获得自我管理的可卡因。 神经心理药理学（doi：2 / npp.10.1038）
•Calu DJ，Stalnaker TA，Franz TM，Singh T，Shaham Y，Schoenbaum G.从可卡因自我管理中撤出会在大鼠的眶额依赖性逆转学习中产生持久的缺陷。 学习。 纪念品。 2007; 14：325-328。 doi：10.1101 / lm.534807 [PMC免费文章] [PubMed]
•红衣主教RN，Parkinson JA，J大厅，Everitt BJ情绪和动机：杏仁核，腹侧纹状体和前额皮质的作用。 神经科学。 Biobehav。 Rev. 2002; 26：321-352。 doi：10.1016 / S0149-7634（02）00007-6 [PubMed]
•Childress AR，et al。 激情的前奏：通过“看不见的”药物和性暗示进行边缘激活。 PLoS One。 2008; 3：e1506。 doi：10.1371 / journal.pone.0001506 [PMC免费文章] [PubMed]
•Crombag HC，Mueller H，Browman KE，Badiani A，Robinson TE静脉注射苯丙胺或可卡因后精神运动激活的两种行为测量方法的比较：依赖于剂量和致敏的变化。 Behav。 药理学。 1999; 10：205-213。 [搜索PubMed]
•Dalia AD，Norman MK，Tabet MR，Schlueter KT，Tsibulsky VL，Norman AB通过诱导耐受性瞬时改善可卡因诱导的大鼠行为的敏感性。 Brain Res。 1998; 797：29-34。 doi：10.1016 / S0006-8993（98）00323-0 [PubMed]
•Deroche-Gamonet V，Belin D，Piazza PV证据表明大鼠具有类似成瘾行为。 科学。 2004; 305：1014-1017。 doi：10.1126 / science.1099020 [PubMed]
•De Vries TJ，Schoffelmeer AN，Binnekade R，Raaso H，Vanderschuren LJ复发到由多巴胺D2受体介导的可卡因和海洛因寻求行为是时间依赖性的并且与行为致敏有关。 神经精神药理学。 2002; 26：18-26。 doi：10.1016 / S0893-133X（01）00293-7 [PubMed]
•Di Ciano P.促进获得，但在使用可卡因致敏后，对可卡因配对条件强化剂的反应持续存在。 神经精神药理学。 2007; 33：1426-1431。 doi：10.1038 / sj.npp.1301542 [PubMed]
•Duvauchelle CL，Ikegami A，Asami S，Robens J，Kressin K，Castaneda E.可卡因环境对反复静脉注射可卡因给药后NAcc多巴胺和行为活动的影响。 Brain Res。 2000; 862：49-58。 doi：10.1016 / S0006-8993（00）02091-6 [PubMed]
•Edwards S，Whisler KN，Fuller DC，Orsulak PJ，Self DW与D1相关的成瘾相关的改变以及D2多巴胺受体在慢性可卡因自我给药后的行为反应。 神经精神药理学。 2007; 32：354-366。 doi：10.1038 / sj.npp.1301062 [PubMed]
•Evans AH，Pavese N，Lawrence AD，Tai YF，Appel S，Doder M，Brooks DJ，Lees AJ，Piccini P.与致敏腹侧纹状体多巴胺传递相关的强迫药物使用。 安。 神经病学。 2006; 59：852-858。 doi：10.1002 / ana.20822 [PubMed]
•Everitt BJ，Dickinson A，Robbins TW成瘾行为的神经心理学基础。 Brain Res。 Rev. 2001; 36：129-138。 doi：10.1016 / S0165-0173（01）00088-1 [PubMed]
•Ferrario CR，Robinson TE安非他明预处理加速了随后可卡因自我管理行为的升级。 欧元。 Neuropsychopharmacol。 2007; 17：352-357。 doi：10.1016 / j.euroneuro.2006.08.005 [PubMed]
•Ferrario CR，Gorny G，Crombag HS，Li Y，Kolb B，Robinson TE神经和行为可塑性与从控制到升级的可卡因使用过渡相关。 生物学。 精神病学。 2005; 58：751-759。 doi：10.1016 / j.biopsych.2005.04.046 [PubMed]
•Fiorino DF，Phillips AG在d-苯丙胺诱导的行为致敏后，促进雄性大鼠伏核中的性行为和增强的多巴胺外流。 J.Neurosci。 1999a; 19：456-463。 [搜索PubMed]
•Fiorino DF，Phillips AG在d-苯丙胺诱导的行为致敏后促进雄性大鼠的性行为。 精神药理学。 1999b; 142：200-208。 doi：10.1007 / s002130050880 [PubMed]
•Flagel SB，Robinson TE量化大鼠中可卡因的精神运动激活作用。 Behav。 药理学。 2007; 18：297-302。 doi：10.1097 / FBP.0b013e3281f522a4 [PubMed]
•Fontana DJ，Post RM，Pert A.与可卡因相关的刺激引起中脑边缘多巴胺溢出的条件性增加。 Brain Res。 1993; 629：31-39。 doi：10.1016 / 0006-8993（93）90477-5 [PubMed]
•George O，Mandyam CD，Wee S，Koob GF对可卡因自我管理的扩展访问产生了持久的前额皮质依赖性工作记忆障碍。 神经精神药理学。 2007; 33：2474-2482。 doi：10.1038 / sj.npp.1301626 [PMC免费文章] [PubMed]
•Grimm JW，Hope BT，Wise RA，Shaham Y. Neuroadaptation。 停药后对可卡因的渴望孵化。 性质。 2001; 412：141-142。 doi：10.1038 / 35084134 [PMC免费文章] [PubMed]
•Harmer CJ，Phillips GD在用d-苯丙胺反复预处理后，增强了食欲调节作用。 Behav。 药理学。 1998; 9：299-308。 doi：10.1097 / 00008877-199807000-00001 [PubMed]
•Hasin D，Hatzenbuehler ML，Keyes K，Ogburn E.物质使用障碍：精神障碍的诊断和统计手册，第四版（DSM-IV）和国际疾病分类，第十版（ICD-10）成瘾。 2006; 101（Suppl.1）：59-75。 doi：10.1111 / j.1360-0443.2006.01584.x [PubMed]
•Heyne A，Wolffgramm J.在动物模型中对d-苯异丙胺成瘾的发展：与酒精和鸦片制剂相同的原则。 精神药理学。 1998; 140：510-518。 doi：10.1007 / s002130050796 [PubMed]
•Hyman SE成瘾：一种学习和记忆的疾病。 上午。 J.精神病学。 2005; 162：1414-1422。 doi：10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed]
•Hyman SE，Malenka RC，Nestler EJ成瘾神经机制：奖励相关学习和记忆的作用。 Annu。 Rev. Neurosci。 2006; 29：565-598。 doi：10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed]
•Jentsch JD，Taylor JR药物滥用前额纹功能障碍引起的冲动：对奖励相关刺激控制行为的影响。 精神药理学。 1999; 146：373-390。 doi：10.1007 / PL00005483 [PubMed]
•Kalivas PW，O'BrienC。药物成瘾是分阶段的神经可塑性的病理学。 神经心理药理学。 2008; 33：166–180。 [考研]
•Kapur S，Mizrahi R，Li M.从多巴胺到显着性到精神病 - 将生物学，药理学和精神病的现象学联系起来。 Schizophr。 RES。 2005; 79：59-68。 doi：10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed]
•Knackstedt LA，Kalivas PW延长获取可卡因自我管理可以增强药物引发的复原，但不会增强行为敏感性。 J. Pharmacol。 进出口。 疗法。 2007; 322：1103-1109。 doi：10.1124 / jpet.107.122861 [PubMed]
•Koob GF，Le Moal M. Academic Press; 英国伦敦：2006。 成瘾的神经生物学。
•Lett BT反复暴露加剧而不是减少安非他明，吗啡和可卡因的奖赏效果。 Psychopharmacology（Berl。）1989; 98：357-362。 doi：10.1007 / BF00451687 [PubMed]
•Leyton M.对人类兴奋剂的反应和条件敏感。 PROG。 Neuropsychopharmacol。 生物学。 精神病学。 2007; 31：1601-1613。 doi：10.1016 / j.pnpbp.2007.08.027 [PubMed]
•Li Y，Acerbo MJ，Robinson TE行为致敏的诱导与伏隔核的核心（但不是壳）中的可卡因诱导的结构可塑性相关。 欧元。 J.Neurosci。 2004; 20：1647-1654。 doi：10.1111 / j.1460-9568.2004.03612.x [PubMed]
•Mantsch JR，Yuferov V，Mathieu-Kia AM，Ho A，Kreek MJ长期接受高可卡因和低可卡因剂量对自我给药，可卡因诱导的恢复和大鼠脑mRNA水平的影响。 Psychopharmacology（Berl。）2004; 175：26-36。 doi：10.1007 / s00213-004-1778-x [PubMed]
•Martinez D，et al。 纹状体功能细分中的可卡因依赖性和D2受体可用性：与可卡因寻求行为的关系。 神经精神药理学。 2004; 29：1190-1202。 doi：10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
•Martinez D，et al。 苯丙胺诱导的多巴胺释放：可卡因依赖显着减弱，并预测自我施用可卡因的选择。 上午。 J.精神病学。 2007; 164：622-629。 doi：10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
•Miles FJ，Everitt BJ，Dickinson A.老鼠寻求口服可卡因：行动还是习惯？ Behav。 神经科学。 2003; 117：927-938。 doi：10.1037 / 0735-7044.117.5.927 [PubMed]
•Mitchell JB，Stewart J.促进雄性大鼠的性行为与VTA注射阿片类药物相关。 药理学。 生物化学。 Behav。 1990; 35：643-650。 doi：10.1016 / 0091-3057（90）90302-X [PubMed]
•Nelson A，Killcross S. Amphetamine暴露可增强习惯的形成。 J.Neurosci。 2006; 26：3805-3812。 doi：10.1523 / JNEUROSCI.4305-05.2006 [PubMed]
•Nestler EJ分子成瘾的长期可塑性的基础。 纳特。 Rev. Neurosci。 2001; 2：119-128。 doi：10.1038 / 35053570 [PubMed]
•Nocjar C，Panksepp J.慢性间歇性安非他明预处理增强了药物和自然奖励的未来食欲行为：与环境变量的相互作用。 Behav。 Brain Res。 2002; 128：189-203。 doi：10.1016 / S0166-4328（01）00321-7 [PubMed]
•Nordquist RE，Voorn P，de Mooij-van Malsen JG，Joosten RN，Pennartz CM，Vanderschuren LJ在重复安非他明治疗后增强强化值和加速习惯形成。 欧元。 Neuropsychopharmacol。 2007; 17：532-540。 doi：10.1016 / j.euroneuro.2006.12.005 [PubMed]
•Paterson NE，Markou A.增加可卡因摄入后自我管理可卡因的动机。 Neuroreport。 2003; 14：2229-2232。 doi：10.1097 / 00001756-200312020-00019 [PubMed]
•Paulson PE，Robinson TE安非他明诱导的背侧和腹侧纹状体多巴胺神经传递的时间依赖性致敏：对行为大鼠的微透析研究。 突触。 1995; 19：56-65。 doi：10.1002 / syn.890190108 [PMC免费文章] [PubMed]
•Pelloux Y，Everitt BJ，Dickinson A.受到惩罚的老鼠的强迫性药物：吸毒历史的影响。 Psychopharmacology（Berl。）2007; 194：127-137。 doi：10.1007 / s00213-007-0805-0 [PubMed]
•Pierce RC，Bell K，Duffy P，Kalivas PW重复的可卡因仅在具有行为致敏性的大鼠中增强伏隔核中的兴奋性氨基酸传递。 J.Neurosci。 1996; 16：1550-1560。 [搜索PubMed]
•Porrino LJ，Smith HR，Nader MA，Beveridge TJ可卡因的影响：成瘾过程中的转变目标。 PROG。 Neuropsychopharmacol。 生物学。 精神病学。 2007; 31：1593-1600。 doi：10.1016 / j.pnpbp.2007.08.040 [PMC免费文章] [PubMed]
•Post R.间歇性与持续性刺激：时间间隔对致敏或耐受性发展的影响。 生命科学。 1980; 26：1275-1282。 doi：10.1016 / 0024-3205（80）90085-5 [PubMed]
•Post RM，Rose H.大鼠中重复使用可卡因的效果越来越明显。 性质。 1976; 260：731-732。 doi：10.1038 / 260731a0 [PubMed]
•Robinson TE，Becker JB长期安非他明给药引起的大脑和行为的持久变化：苯丙胺精神病动物模型的回顾和评估。 Brain Res。 Rev. 1986; 11：157-198。 DOI：10.1016 / 0165-0173（86）90002-0
•Robinson TE，Berridge KC药物渴望的神经基础：成瘾的激励致敏理论。 Brain Res。 Rev. 1993; 18：247-291。 doi：10.1016 / 0165-0173（93）90013-P [PubMed]
•Robinson TE，Berridge KC成瘾的心理学和神经生物学：激励敏感化观点。 瘾。 2000; 95（Suppl.2）：S91-S117。 doi：10.1080 / 09652140050111681 [PubMed]
•Robinson TE，Berridge KC Addiction。 Annu。 Rev. Psychol。 2003; 54：25-53。 doi：10.1146 / annurev.psych.54.101601.145237 [PubMed]
•Robinson TE，Browman KE，Crombag HS，Badiani A.通过药物施用的情况调节诱导或表达精神兴奋剂致敏作用。 神经科学。 Biobehav。 Rev. 1998; 22：347-354。 doi：10.1016 / S0149-7634（97）00020-1 [PubMed]
•Rogers RD，Robbins TW调查与慢性药物滥用相关的神经认知缺陷。 CURR。 奥平。 神经生物学。 2001; 11：250-257。 doi：10.1016 / S0959-4388（00）00204-X [PubMed]
•Rogers RD，et al。 慢性安非他明滥用者，阿片类药物滥用者，前额叶皮层局灶性损害患者和色氨酸耗竭的正常志愿者的决策认知中存在不可分离的缺陷：单胺能机制的证据。 神经精神药理学。 1999; 20：322-339。 doi：10.1016 / S0893-133X（98）00091-8 [PubMed]
•Schoenbaum G，Shaham Y.眶额皮质在药物成瘾中的作用：对临床前研究的回顾。 生物学。 精神病学。 2008; 63：256-262。 doi：10.1016 / j.biopsych.2007.06.003 [PMC免费文章] [PubMed]
•Seeman P，Tallerico T，Ko F，Tenn C，Kapur S.安非他明致敏动物显示内源性多巴胺占据的多巴胺D2高受体显着增加，即使在没有急性攻击的情况下也是如此。 突触。 2002; 46：235-239。 doi：10.1002 / syn.10139 [PubMed]
•Seeman P等人。 多巴胺超敏性与D2高状态相关，暗示了许多精神病的途径。 PROC。 Natl Acad。 科学。 美国。 2005; 102：3513-3518。 doi：10.1073 / pnas.0409766102 [PMC免费文章] [PubMed]
•Seeman P，McCormick PN，Kapur S.通过激动剂[2H]（+）PHNO测量的安非他明致敏大鼠中多巴胺D3High受体增加。 突触。 2007; 61：263-267。 doi：10.1002 / syn.20367 [PubMed]
•Segal DS行为和神经化学相关的重复d-苯丙胺给药。 进阶 生物化学。 精神药理学。 1975; 13：247-262。 [搜索PubMed]
•Stewart J，Vezina P.灭绝程序废除了条件性刺激控制，但对苯丙胺的敏感性仍然很高。 Behav。 药理学。 1991; 2：65-71。 doi：10.1097 / 00008877-199102000-00009 [PubMed]
•Strakowski SM，Sax KW对重复的d-苯丙胺攻击的渐进行为反应：进一步证明人类致敏。 生物学。 精神病学。 1998; 44：1171-1177。 doi：10.1016 / S0006-3223（97）00454-X [PubMed]
•Strakowski SM，Sax KW，Setters MJ，Keck PE，Jr对重复的d-苯丙胺攻击的反应增强：人类行为致敏的证据。 生物学。 精神病学。 1996; 40：872-880。 doi：10.1016 / 0006-3223（95）00497-1 [PubMed]
•Taylor JR，Horger BA增强对伏牛内安非他胺产生的条件奖励的反应在可卡因致敏后加强。 精神药理学。 1999; 142：31-40。 doi：10.1007 / s002130050859 [PubMed]
•Tiffany ST药物冲动和药物使用行为的认知模型：自动和非自动过程的作用。 心理学。 Rev. 1990; 97：147-168。 doi：10.1037 / 0033-295X.97.2.147 [PubMed]
•Tindell AJ，Berridge KC，Zhang J，Pecina S，Aldridge JW腹侧苍白球神经元编码激励动机：通过中脑边缘致敏和安非他明扩增。 欧元。 J.Neurosci。 2005; 22：2617-2634。 [搜索PubMed]
•Ujike H，Akiyama K，Otsuki S. D-2但不是D-1多巴胺激动剂在用甲基苯丙胺或可卡因进行亚慢性治疗后在大鼠中产生增强的行为反应。 Psychopharmacology（Berl。）1990; 102：459-464。 doi：10.1007 / BF02247125 [PubMed]
•Uslaner JM，Acerbo MJ，Jones SA，Robinson TE将激励显着性归因于刺激静脉注射可卡因的刺激因素。 Behav。 Brain Res。 2006; 169：320-324。 doi：10.1016 / j.bbr.2006.02.001 [PubMed]
•Vanderschuren LJ，Everitt BJ药物寻求在长期可卡因自我管理后变得强迫。 科学。 2004; 305：1017-1019。 doi：10.1126 / science.1098975 [PubMed]
•Vezina P.中脑多巴胺神经元反应性敏感性和精神运动兴奋剂药物的自我管理。 神经科学。 Biobehav。 Rev. 2004; 27：827-839。 doi：10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed]
•Volkow ND，et al。 慢性可卡因滥用对突触后多巴胺受体的影响。 上午。 J.精神病学。 1990; 147：719-724。 [搜索PubMed]
•Volkow ND，Wang GJ，Fowler JS，Logan J，Gatley SJ，Hitzemann R，Chen AD，Dewey SL，Pappas N.在去毒的可卡因依赖性受试者中降低纹状体多巴胺能反应性。 性质。 1997; 386：830-833。 doi：10.1038 / 386830a0 [PubMed]
•Volkow ND，Fowler JS，Wang GJ，Swanson JM多巴胺在药物滥用和成瘾方面：成像研究和治疗影响的结果。 摩尔。 精神病学。 2004; 9：557-569。 doi：10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
•Ward SJ，Lack C，Morgan D，Roberts DC离散试验海洛因自我管理使可卡因对大鼠的增强作用敏感。 Psychopharmacology（Berl。）2006; 185：150-159。 doi：10.1007 / s00213-005-0288-9 [PubMed]
•Wiers RW，Stacy AW，编辑。 内隐认知和成瘾手册。 智者; 英国伦敦：2006。
•Wise RA，Bozarth MA精神运动兴奋剂成瘾理论。 心理学。 Rev. 1987; 94：469-492。 doi：10.1037 / 0033-295X.94.4.469 [PubMed]
•Wolffgramm J，Heyne A.从控制药物摄入到失控：大鼠药物成瘾的不可逆转的发展。 Behav。 Brain Res。 1995; 70：77-94。 doi：10.1016 / 0166-4328（95）00131-C [PubMed]
•Wyvell CL，Berridge KC先前安非他明暴露引起的激励致敏：增加了线索引发的“想要”蔗糖奖励。 J.Neurosci。 2001; 21：7831-7840。 [搜索PubMed]
;
