腹侧被盖区传入和药物依赖行为(2016)

面前。 精神病学,07 March 2016 | http://dx.doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00030

图片Idaira Oliva和 马修J.瓦纳特*
  • 德克萨斯大学圣安东尼奥分校神经科学研究所生物系,美国德克萨斯州圣安东尼奥市

人类和啮齿动物中的药物相关行为通常被认为是由异常的学习过程引起的。 临床前研究表明,许多药物依赖性行为的获得和表达涉及腹侧被盖区(VTA),即由多巴胺,GABA和谷氨酸神经元组成的中脑结构。 药物经验改变了对VTA多巴胺神经元的兴奋性和抑制性突触输入,表明VTA传入在调节药物作用中的关键作用。 在这篇综述中,我们提出了证据表明VTA与药物相关行为的证据,突出了VTA中神经元群体的多样性,并讨论了选择性操纵VTA传入神经的行为效应。 需要进一步的实验来确定哪些VTA传入和VTA中的哪些神经元群体介导特定的药物依赖性行为。 进一步的研究对于确定给药后VTA中多巴胺和非多巴胺神经元的传入特异性突触改变也是必要的。 神经回路的识别和与药物依赖行为相关的适应性可突出用于治疗药物滥用障碍的药理学和深部脑刺激干预的潜在神经靶标。

 

介绍

非法使用毒品是一个重大的全球性问题,联合国毒品和犯罪问题办公室估计,全球有超过一百万人在246使用非法药物。 更有问题的是物质使用障碍(SUDs)的高发病率,据估计,2013在美国大约折磨2014百万人,相当于人口的~21.5%(1)。 除了SUD的个人影响之外,由于生产力,犯罪和医疗保健成本的损失,还会产生重大的经济影响。根据美国国家药物政策办公室的估计,美国每年的费用将达到每年10亿美元。单独。

SUD现在被认为存在于连续体中,其中疾病的严重程度与个体在过去一年内达到的诊断标准的数量相关。 根据DSM-V,SUD的标准分为四个主要症状群:控制障碍(即使用超过预期),社会障碍(即以牺牲个人关系为代价的物质使用和工作绩效受损),风险行为(即使用已知的不良后果)和药理作用(即耐受和戒断)。 治疗SUD最令人生畏的方面之一是复发的高发生率,其发生在~40-60%的个体中(2)。 在吸毒者中,接触药物配对线索会引发渴望,反过来可以促进复发事件的发生(3)。 削弱药物与相关线索之间的关系有望成为治疗SUD的非药物方法(4)。 然而,我们对负责药物相关行为的特定神经回路和神经适应的理解是不完整的。

药物依赖行为的啮齿动物模型

啮齿动物模型系统通常用于检查滥用药物对行为的影响。 在这篇综述中,我们将专注于精神兴奋剂和阿片类药物,因为广泛的实验室研究集中在这些药物类别上。 精神兴奋剂或阿片类药物的非特遣队管理增加了啮齿动物的运动活动(5)。 反复的非临时药物注射可以导致这种药物诱导的运动活动的进行性和持久性增加,这种现象被称为行为致敏(5)。 高剂量单次注射可卡因也能引起过敏(6, 7)。 此外,即使没有给药,在与前一天接受单次药物注射的相同背景下,运动活动也会升高(8)。 这些结果表明,在一次暴露后,药物与经历药物的环境之间的关联迅速得到了解。

药物配对线索对SUD患者的行为行为产生强大影响(3)。 药物和线索之间的关联的发展可以在实验室中检查人类(9, 10),以及利用条件性位置偏好(CPP)行为范例的啮齿动物(11)。 这种啮齿动物试验涉及在一个腔室中重复进行非偶然药物注射,并在相邻但在背景上不同的腔室中控制注射。 随后在试验期间评估药物配对和对照环境之间的相对偏好,其中啮齿动物可以在无药物状态下自由进入两个腔室(11)。 CPP培训程序可包括灭绝阶段和再激活测试(12, 13),模拟在患有SUD的人中观察到的药物弃药和复发。 虽然CPP范式检查涉及加强结果的情境学习,但条件性地方厌恶(CPA)检验检查涉及厌恶结果的学习。 特别是,CPA范例通常用于研究停药后的负面情感状态(14, 15).

行为致敏和CPP范例相对容易实施,但它们需要实验者进行药物注射。 可以容易地训练啮齿动物通过静脉内导管自我给药。 已经开发了许多药物自我给药测定法来模拟用SUD在人中观察到的行为症状。 例如,在每日自我给药期间对药物具有有限通路(1 h)的啮齿动物保持稳定的药物摄入。 然而,对药物具有延长通路(6 h)的啮齿动物在多次训练期间增加了摄入量,类似于在被诊断患有SUD的个体中可观察到的升级的药物消耗(1618)。 正如吸毒不一定导致SUD一样,并非每个自我管理药物的啮齿动物都会产生与成瘾相关的表型。 当啮齿动物接受广泛的自我管理药物培训(~3个月)时,一部分大鼠表现出SUD患者的特征,例如在没有强化的情况下持续寻找药物,为获得药物输注付出更多努力,并寻求药物尽管有厌恶的后果(19)。 受过自我管理药物训练的啮齿动物也被用于模拟复发。 人体复发通常由三个主要因素引起:服用药物,接触先前与药物相关的线索,或经历压力性生活事件(2022)。 这些相同的触发因素(药物摄入,接触药物相关线索或压力)也可以恢复啮齿动物药物自我管理模型中的寻药行为(23).

正如具有SUD的人类一样,啮齿动物中的药物依赖行为涉及学习的一个组成部分,无论是上下文(行为敏感,CPP,CPA和线索诱导的复原)还是操作(药物自我管理)。 虽然许多大脑区域涉及中介学习和与药物相关的行为,但我们将在本综述中关注腹侧被盖区域(VTA)。 我们还将讨论VTA的主要输入,这些输入如何影响VTA神经元活动,并介绍这些VTA传入与药物依赖行为有关的最新发现。

VTA参与药物依赖行为

投射到伏隔核(NAc)的VTA产生的多巴胺神经元参与介导滥用物质的增强作用(2426)。 虽然滥用药物会增加NAc中的多巴胺水平(27, 28),许多非习惯性药物不影响多巴胺溢出(27)。 精神兴奋剂主要通过改变细胞外空间的多巴胺清除来影响多巴胺水平(29, 30阿片类药物通过抑制对多巴胺神经元的抑制性输入间接提高多巴胺的传递(3133).

调节任何行为的神经回路是复杂的,尽管过去几十年的广泛研究表明,VTA与奖励和厌恶的药物依赖行为密切相关。 例如,VTA是苯丙胺或μ-阿片受体激动剂诱导的行为致敏所必需的,尽管VTA参与可卡因行为致敏的证据是混合的(5)。 VTA还涉及精神兴奋剂和阿片类药物的CPP(3439),并通过kappa阿片受体激活引起CPA(15)。 VTA对于自我给予可卡因的啮齿动物的压力,提示和药物引发的恢复也是必要的(23, 4042)或海洛因(4345)。 虽然VTA依赖性行为通常由多巴胺神经元介导,但越来越多的证据表明非多巴胺VTA神经元参与调节行为结果。

VTA内的不同神经元群体

VTA以及邻近的黑质致密体是大脑中产生多巴胺的主要原子核(46)。 早期的电生理记录显示,VTA由两个不同的神经元群组成,被认为是多巴胺神经元和局部GABA中间神经元(31, 47)。 然而,一部分VTA神经元对血清素和阿片受体激动剂表现出独特的电生理反应,为VTA中存在另外的神经元群提供了证据(48)。 在过去十年中积累的证据突出了VTA在神经元组成和投射目标方面的复杂性。

多巴胺神经元是VTA中最大的神经元群体,因为酪氨酸羟化酶(TH)是多巴胺合成的限速酶,在~60%的VTA神经元中发现(46, 49)。 VTA多巴胺神经元通常仅支配单个靶区域,不同的群体向多个脑核投射,包括NAc,背侧纹状体,皮质,杏仁核,苍白球和侧缰(LHb)(46, 50, 51)。 然而,最近的证据表明投射到内侧NAc的多巴胺神经元也会在纹状体外发送侧枝(50)。 传统上,还基于电生理学特性鉴定了多巴胺神经元,包括存在长的三相动作电位,低基线激发速率,爆发射击以及存在 Ih 当前(52, 53)。 然而,动作电位持续时间可能不足以识别VTA神经元的神经递质含量(49, 54)。 此外,VTA内侧方面的许多神经元都有 Ih 但不要含TH。 动作的潜在持续时间和 Ih 并不总是指示多巴胺含量,这些电生理特性可能与VTA神经元投射的位置有关(5557).

VTA中第二大神经元群​​体由GABA神经元(~25%)组成,这些神经元通常由谷氨酸脱羧酶(GAD)的存在来识别(58, 59)。 虽然最初被认为主要作为局部中间神经元(31),VTA GABA神经元直接影响VTA多巴胺神经元的活动(60, 61并且还投射到腹侧苍白球(VP),外侧下丘脑(LH)和LHb,对杏仁核,前额叶皮层(PFC)和NAc的较小投射(6264)。 最近,多巴胺神经元被确定为VTA中GABA的另一个来源,因为这些神经元可以通过醛脱氢酶介导的途径合成GABA(65)。 VTA和黑质多巴胺神经元通过多巴胺的囊泡转运蛋白将GABA包裹到囊泡中,表明GABA可被多巴胺去核,以引起NAc和背侧纹状体中的中型多刺神经元的电生理效应(66, 67).

除多巴胺和GABA神经元外,一小部分VTA神经元含有囊泡谷氨酸转运蛋白2(VGluT2),谷氨酸神经元的标记物。 这些神经元主要位于VTA的内侧方面,并投射到腹侧纹状体,PFC,VP,杏仁核和LHb,以及突触到局部多巴胺神经元(57, 64, 6872)。 VTA中VGluT2阳性神经元的一个子集也表达TH并且可以投射到PFC和腹侧纹状体(70)。 这些神经元释放多巴胺和谷氨酸(7377)虽然它们通常不会在相同的位点或相同的突触囊泡中释放(78)。 虽然VTA被认为仅由多巴胺和GABA神经元组成,但最近的研究表明,VTA由能够释放GABA的多巴胺神经元,核酸酶谷氨酸,GABA神经元和谷氨酸神经元的多巴胺神经元组成。

VTA神经元的光遗传学调节可以根据目标的神经元群体引起食欲或厌恶的行为结果。 多巴胺神经元的激活急剧增强并且足以建立CPP,而沉默多巴胺神经元是厌恶的并且引发CPA(60, 79, 80)。 刺激VTA多巴胺神经元也增强了操作任务中的强化行为(8184)。 相反,选择性激活VTA GABA神经元是厌恶的,引发CPA,并通过抑制局部VTA多巴胺神经元的活动来减少奖励消耗(60, 61)。 有趣的是,激活突触到NAc中的胆碱能中间神经元的VTA GABA神经元增强了中性和厌恶刺激之间的区别(63)。 VTA中含有VGluT2的神经元的光遗传激活也足以建立CPP,这是一种通过激活局部VTA多巴胺神经元介导的作用(72)。 总的来说,这些研究表明,VTA介导的行为影响,包括药物依赖性行为,可能涉及VTA中不同神经元群体之间复杂的相互作用。

VTA的传入规则

VTA受到各种输入的支配,其中许多是相互关联的。 VTA的大面传入包括念珠状内侧核(RMTg),VP,纹状体末端的床核(BNST),LH,脑桥脑肌细胞核(PPT),晚期背侧核(LDT),背中缝核(DR),NAc ,PFC和杏仁核(50, 8587)。 虽然VTA多巴胺和GABA神经元受许多相同大脑区域的支配(50),对VTA中VGluT2阳性神经元的输入知之甚少。 下面,我们将讨论VTA的显着输入如何影响VTA神经元的活动,这些输入如何影响VTA依赖性行为,以及最近对涉及药物依赖行为的VTA传入的研究结果。

Rostromedial Tegmental Nucleus

RMTg(也称为VTA的尾部)是由GABA神经元组成的核,其作为LHb和VTA之间的抑制性中继(86, 8892)。 RMTg的病变证明了这个大脑区域在调节厌恶行为中的关键作用(86)。 此外,RMTg中的神经元被厌恶刺激激活并被奖励抑制(86)。 RMTg严重影响VTA神经元的放电,因为RMTg失活会增加多巴胺神经元放电(93),而刺激RMTg减弱多巴胺神经元放电(9395).

RMTg越来越被认为是调解滥用药物影响的重要核心。 阿片类药物的增强作用最初被认为是由VTA GABA中间神经元上μ-阿片受体的激活引起的(31)虽然越来越多的证据表明阿片类药物的主要目标是对VTA的RMTg传入(33, 96, 97)。 吗啡的给药可减少RMTg细胞的放电,从而减少对VTA多巴胺神经元的抑制,导致多巴胺神经元放电升高(9496)。 实际上,投射到VTA的RMTg神经元中μ-阿片受体的选择性激活足以引发实时位置偏好(98)。 阿片戒断后,抑制RMTg神经元不再升高VTA多巴胺神经元放电。 RMTg不能抑制多巴胺神经元的这种能力部分是由VTA谷氨酸能量调节的改变所介导的(93)。 RMTg对VTA的预测可以调节阿片类药物的急性增强作用(33, 96, 98),额外的VTA传入途径与戒断后阿片类药物对多巴胺神经元的耐受性有关(93).

精神兴奋剂也会影响RMTg神经元的活动(94)。 非偶然给予可卡因可提高RMTg神经元中Fos(一种与神经元活动增加相关的转录因子)的水平(99, 100)。 有趣的是,投射到VTA的RMTg神经元中的Fos水平在大鼠自我给药可卡因灭绝后升高(101)。 RMTg对可卡因相关的厌恶行为也是必要的,一旦可卡因的奖励效应消失就会观察到这种行为(102)。 需要进一步的实验来验证对VTA的RMTg预测是否涉及可卡因引起的厌恶和强化行为。

腹侧苍白球

副总裁参与处理奖励刺激和积极行为(103)。 VP中的GABA神经元为VTA提供了大量抑制性输入源(87, 104)。 激活VP神经元末端在多巴胺和非多巴胺VTA神经元中引发抑制性GABA电流(105)。 VP失活的功能效应导致推定的多巴胺神经元中的群体活动增加(106虽然对非多巴胺VTA神经元的影响尚不清楚。 许多证据表明VP在药物依赖性行为中起作用。 投射到多巴胺和非多巴胺神经元上的VP神经元被阿片类药物急性抑制(105)。 此外,VP中的VP病变或药理学操作可以阻断吗啡引起的致敏(107, 108),药物诱导的CPP(35, 109, 110),自我管理(111),并恢复(40, 41, 112)。 投射到VTA的VP神经元是在cue诱导的可卡因复原后激活的Fos(101并沉默这些神经元足以阻止线索引起的恢复(113)。 虽然VP神经元投射到VTA中的多巴胺和非多巴胺神经元(105),目前尚不清楚VTA中的神经元群体在药物依赖性行为中受VP输入的影响。

Stria Terminalis的床核

BNST参与调解恐惧和焦虑(114120并且被认为是压力和奖励途径之间的中继核心(121, 122)。 BNST的神经元组成是多样的,具有传出的GABA和谷氨酸神经元群以及局部GABA和胆碱能中间神经元(122, 123)。 BNST神经元还表达各种神经肽,包括神经肽Y,促肾上腺皮质激素释放因子,脑啡肽,强啡肽和P物质(124)。 电刺激BNST对中脑多巴胺神经元产生兴奋性影响(122, 125, 126)并提高NAc中的多巴胺释放(127)。 最近的研究表明,这种对多巴胺神经元的兴奋作用主要通过抑制VTA GABA神经元的GABA BNST神经元介导,导致抗焦虑和有益的行为结果(128130)。 BNST中有趣的谷氨酸神经元也支配VTA GABA神经元,这些神经元的激活引发厌恶和致焦虑行为(129)。 在药物依赖行为的背景下,局部药理学操作说明了BNST在应激诱导的药物寻求恢复中的关键作用(41, 131, 132)。 此外,最近的研究表明BNST-VTA途径可卡因的运动激活作用(133)和可卡因CPP的表达(134尽管尚未探索该途径参与其他药物依赖性行为。

侧下丘脑

LH对表达动机行为至关重要,包括喂养和寻求药物(135)。 LH为VTA提供谷氨酸和GABA输入(85, 136)。 此外,投射到VTA的LH神经元还含有神经肽,如神经降压素和食欲素/ hypocretin(137, 138)。 LH的电刺激增加了假定的多巴胺神经元的活性并抑制了VTA中推定的GABA神经元的活性(139)。 许多证据表明,这种LH-VTA途径的激活正在加强。 啮齿动物很容易自我刺激LH的电激活,但这种行为效应受多巴胺受体拮抗作用的抑制(140)或灭活VTA(141)。 此外,LTA输入到VTA的光遗传激活也支持通过神经降压素依赖性机制进行自我刺激(142).

在过去十年中积累的证据强调了含有食欲素的神经元在摄食,睡眠/觉醒周期和药物依赖行为中的重要性(143)。 产生食欲素的神经元专门位于下丘脑内,并在整个大脑中广泛投射(144),虽然这是对VTA的投射,它与药物依赖性行为密切相关。 VTA内注射食欲素受体拮抗剂可减弱吗啡CPP(145, 146),这与食欲素缺乏小鼠中观察到的吗啡依赖性降低一致(147)。 相反,食欲内注射orexin可恢复吗啡CPP(12)。 针对VTA的食欲素拮抗剂也会降低对可卡因的行为敏感性(148),可卡因自我管理(149)和提示引起的恢复(150)。 有趣的是,LH中的食欲素神经元还含有强啡肽,后者抑制VTA多巴胺神经元的活性。 最近的一项研究表明,VTA中的食欲素通过减弱强啡肽的作用来促进药物相关行为(149)。 虽然LH中含有食欲素的神经元在成瘾的情况下受到了相当多的关注,但LH-VTA途径中的其他神经元群体也可能参与药物依赖性行为,因为LH中非产生蛋白质的神经元是提示恢复后激活Fos(101).

Lateodorsal Tegmental Nucleus和Pedunculopontine Tegmental Nucleus

LDT和PPT参与调节唤醒和奖励驱动的行为(92, 151154)。 这些细胞核由不同的乙酰胆碱,GABA和谷氨酸神经元群组成,这些神经元投射到中脑多巴胺系统(155, 156)。 解剖学研究表明,VTA主要接收来自LDT的输入(87, 155, 157). 体内 电生理学实验表明,LDT的电刺激引发假定的VTA多巴胺神经元突然发作(158)。 对VTA的LDT输入的选择性激活引起VTA多巴胺神经元向外侧NAc突出的兴奋性电流(92)。 刺激这种LDT-VTA途径 体内 引发CPP并加强操作性响应(92, 154)。 越来越多的证据表明LDT也参与了药物依赖性行为。 具体而言,局部药理学操作证明LDT对于可卡因CPP的获得和表达至关重要(159),以及可卡因引发的药物寻求恢复原状(160)。 有趣的是,LDT的胆碱能神经元参与了对可卡因配对线索的行为反应(161)。 需要进一步研究以确定药物依赖性行为是否也涉及从LDT到VTA的GABA和谷氨酸预测。

尽管VTA优先受LDT支配,但PPT主要针对黑质(87, 155)。 虽然解剖学证据表明VTA有一个小的PPT预测(87, 155),电生理研究 体内细胞/组织 表明PPT和VTA之间存在功能关系(106, 162, 163)。 解剖学和电生理学研究之间的差异尚不清楚,尽管提出的解释包括单个PPT神经元支配多个VTA神经元或电刺激激发传代纤维或附近区域的可能性,例如LDT(87)。 无论如何,针对PPT的电刺激会增加推定的VTA多巴胺神经元的爆发(106),PPT失活可减少多巴胺神经元向突出刺激的射击(162)。 PPT还与药物依赖性行为有关,因为病变会减弱苯丙胺和吗啡诱导的运动活动(164)和PPT灭活减少了可卡因引发的寻求药物的恢复(160)。 PPT病变可减少海洛因自我给药和吗啡CPP(165, 166)。 然而,PPT胆碱能神经元不参与可卡因自我管理,海洛因自我管理,可卡因CPP和海洛因CPP(167),提示PPT谷氨酸和/或GABA神经元参与这些药物相关行为。

背部中缝

DR是大脑中5-羟色胺的主要来源,但也含有谷氨酸(85),GABA(168)和多巴胺神经元(169)。 虽然DR经常在控制情感状态的背景下进行研究(170),它也参与加强器乐行为(171)。 5-羟色胺在VTA神经元中发挥多种电生理反应。 占主导地位 细胞/组织 推定的多巴胺神经元的反应是兴奋性的,尽管一小部分多巴胺神经元被5-羟色胺抑制(172)。 相反,相同数量的推定GABA神经元被5-羟色胺激发和抑制(172)。 这些电生理反应的净效应似乎是兴奋的,如 体内 VTA内施用5-羟色胺可提高NAc中的多巴胺水平(173).

5-羟色胺影响药物相关行为(174),这可能涉及投射到VTA的DR血清素神经元。 然而,对VTA的DR投射主要由主要支配多巴胺神经元的谷氨酸神经元组成(85, 87, 175)。 DR谷氨酸神经元的激活引起VTA多巴胺神经元中的兴奋性电流并引发NAc中的多巴胺释放(175)。 非5-羟色胺能DR-VTA途径的选择性激活增强了仪器行为,足以引发CPP(175, 176)。 相比之下,投射到VTA的5-羟色胺能DR神经元的激活只是微弱的强化(176)。 这些解剖学和行为学研究结果表明,VTA可能不是血清素影响药物相关行为的主要基因。 相反,投射到VTA的非5-羟色胺能DR神经元很好地介导了药物依赖性行为,尽管尚未通过实验检验。

核伏核

NAc中的GABA神经元投射到VTA并被认为调节“长循环”抑制反馈以调节多巴胺神经元活动(177)。 Mu-阿片受体激动剂急性抑制从NAc到VTA的GABA传入(33, 178)。 重复注射可卡因后,NAc输入到VTA GABA神经元的抑制性传递增强,从而抑制VTA多巴胺神经元(179)。 除了受阿片类药物和精神兴奋剂的影响外,对于VTA的NAc传入是在可卡因诱导复原期间激活的Fos(101)。 虽然这些结果表明NAc-VTA途径涉及药物相关行为,但迄今为止没有实验检验过选择性干扰该途径的行为效应。

前额皮质

内侧PFC介导各种认知功能(180),参与恢复寻药行为(23),并表现出苯丙胺急性给药后的Fos活化(181)。 VTA从内侧PFC接受致密的谷氨酸投射(85),锥体神经元突触到多巴胺和非多巴胺VTA神经元(62, 182)。 电刺激PFC可以抑制或激发VTA内的假定多巴胺神经元(183, 184)。 而单脉冲或低频PFC刺激抑制大多数VTA多巴胺神经元(183185),PFC的爆发刺激会激发> 90%的VTA多巴胺神经元(184)。 多巴胺神经元兴奋背后的机制尚不清楚,因为VTA多巴胺神经元接收来自PFC的稀疏输入(87, 186),其中小于15%的VTA多巴胺神经元被内侧PFC输入的选择性激活所激发(50)。 这些发现共同表明内侧PFC优先靶向VTA GABA神经元,尽管尚未检查该PFC-VTA途径在药物依赖性行为中的相关性。

杏仁核

杏仁核是一个相互关联的核群,涉及将情绪价值归因于线索(187, 188)。 VTA接受由杏仁核(CeA)细胞核心引起的杏仁核输入(87, 189)。 CeA主要含有GABA神经元并参与恐惧条件反射(187, 188, 190),以及调解奖励线索的一般动机影响(191, 192)。 在药物依赖行为的背景下,CeA促进条件反应的表达(193并且还参与调解压力诱导的寻求药物行为的恢复(194, 195)。 当CeA向VTA投射时,目前还不知道这种途径如何影响VTA神经元活动以及它是否对药物依赖性行为至关重要。

药物诱导的VTA神经元突触可塑性

从药物天真或临时吸毒者到SUD的个体转变涉及特定神经回路功能的变化(196)。 鉴于VTA在药物相关行为中的重要性,VTA多巴胺神经元的突触适应已在其他地方得到广泛研究和评论(197201)。 来自各种实验室的大量研究表明,VTA多巴胺神经元的兴奋性突触强度增加。 体内 接触滥用药物(202208)。 其中许多研究检测了药物对VTA神经元中AMPA受体电流与NMDA受体电流(AMPA / NMDA)之比的影响,这可以比较不同动物组之间的兴奋性突触强度(即药物治疗vs 。 控制)。 体内 暴露于滥用药物会增加AMPA / NMDA(202204, 206, 207),通过插入钙渗透性AMPA受体和去除VTA多巴胺神经元中的NMDA受体介导(205, 208).

除了VTA多巴胺神经元的兴奋性突触改变外, 体内 接触药物也会调节VTA的抑制性突触输入。 例如,重复注射可卡因可加强对VTA GABA神经元的NAc抑制性输入,从而导致多巴胺神经元的去抑制作用(179)。 这种去抑制也有助于在VTA多巴胺神经元中引发兴奋性长时程增强(LTP)的能力(209)。 VTA多巴胺神经元也能够经历抑制性LTP。 此外,这种抑制性LTP在之后被阻断 体内 接触阿片类药物(210, 211)。 已经报道了无数药物诱导的突触改变,但重要的是要注意VTA神经元中电生理学变化的完整补充和这些改变的持续时间取决于药物,药物剂量和药物施用方式。 (202204, 206, 207, 212)。 迄今为止,很少有研究检查这些药物诱导的突触变化是否以传入特异性方式发生(179, 212)。 确实, 体内 暴露于不同类别的滥用药物会导致对VTA多巴胺神经元的不同兴奋性输入的改变(212)。 尽管在非特遣队注射滥用药物后VTA中的突触改变已有很多学习,但还需要进一步研究以确定不同类别的滥用药物(精神兴奋剂,阿片类药物,酒精,尼古丁等)引起的突触变化的相似性和差异性。等等。)。 此外,还需要进行电生理学研究以确定哪些VTA传入神经和哪些VTA神经元群体在临时药物自我给药后经历突触改变。

结论

复发的高发病率表明需要鉴定用于治疗SUD的新治疗方法。 阿片类药物依赖的治疗因个体在停止服用药物时出现的严重戒断症状而变得复杂。 阿片类药物SUD目前的治疗方案通常侧重于美沙酮或丁丙诺啡的阿片类药物维持以及α-2受体激动剂的解毒作用。 然而,这些目前的治疗方案通常会导致复发(213)。 目前,目前还没有FDA批准的药物治疗可卡因SUD N- 乙酰半胱氨酸是一种有前景且耐受良好的药物,可减少啮齿动物中的可卡因寻求和对可卡因依赖性人类的渴望(214217)。 在过去的十年中,对酒精SUD的有效药物治疗的研究已经确定了许多潜在的目标,包括阿片受体(218),多巴胺受体(219),谷氨酸受体(220),GABA受体(221)和肾上腺素能受体(222)。 临床前研究强调大麻素系统是多个SUD的有希望的目标(223, 224)。 然而,一项检测大麻素受体拮抗剂rimanobant疗效的心血管临床研究引发了切断的神经精神负面影响(225并且已经抑制了针对内源性大麻素系统治疗SUD的热情。 不幸的是,目前还没有单一的药物治疗用于治疗广泛的SUD。

治疗SUD的另一种治疗方向涉及使用深部脑刺激(DBS),其通常用于治疗运动障碍。 在临床前研究中,针对NAc的DBS减少了可卡因的行为敏感性(226),吗啡CPP(227),恢复海洛因寻求(228),恢复可卡因寻求(229231)。 此外,针对LHb的DBS减少了可卡因自我管理和恢复可卡因寻求(232)。 与啮齿动物DBS实验一致,临床研究表明在人类NAc中DBS后使用海洛因完全缓解或长期停止使用(233, 234)。 在人体中实施DBS的相当大的缺点是植入探针的侵入性质。 然而,最近的一些报告表明PFC的非侵入性经颅磁刺激可有效减少药物的使用和渴望(235, 236)。 虽然有治疗SUD的新治疗方法很有前景,但任何干预的最终目标都是尽可能有效并尽可能具体地限制副作用。 因此,需要额外的基础科学研究来确定负责药物依赖行为发展的特定神经回路和适应性。

在行为实验中实施光遗传学和化学方法已经验证并确定了介导一系列食欲和厌恶行为的特定神经回路。 许多这些研究操纵了涉及SUD的大脑区域(237虽然相对较少的人在药物依赖行为的背景下调制神经回路(98, 113, 133)。 虽然VTA中的活动是许多依赖药物的行为的核心,但仍存在许多问题。 未来的实验需要(i)确定哪些VTA传入和VTA中的哪些神经元群体介导特定的药物依赖性行为,以及(ii)阐明VTA内多巴胺和非多巴胺神经元的相关传入特异性突触变化。 识别负责啮齿动物药物依赖行为的神经回路和适应性可突出特定的神经回路,用于治疗患有SUD的人的靶向药理学和DBS治疗干预。

作者贡献

MW和IO有助于撰写本评论文章。

利益冲突声明

作者声明,研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

资金

这项工作得到了美国国立卫生研究院资助DA033386(MW)的支持。

参考资料

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收到:15十二月2015; 接受:23二月2016;
发布时间:3月07日2016

编辑:

马克沃尔顿,英国牛津大学

点评人:

Giovanni Martinotti,意大利G. d'Annunzio大学
米丽亚姆梅利斯,意大利卡利亚里大学
Elyssa Margolis,美国加州大学旧金山分校