以ΔFosB为关键介质的常见神经可塑性机制的自然和药物奖励法案（2013）

这项研究检查了性奖励对DeltaFosB的影响以及DeltaFosB对性行为和奖励的影响。 发现已知与药物成瘾有关的标准分子变化与性别相同。 换句话说，DeltaFosB是为性刺激而进化的，但药物却劫持了这种相同的机制。 这就结束了关于吸毒成瘾与行为成瘾有何不同以及行为成瘾仅是强迫行为（无论如何）的争论。 相同的电路，相同的机制，相同的细胞变化，相同的关联行为-差别很小。

J Neurosci。 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

全面研究

投手KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, 雷曼MN, Coolen LM.

来源

西安大略大学舒利希医学院和牙科学院解剖与细胞生物学系，伦敦，安大略省N6A 3K7，加拿大，密歇根大学分子与整合生理学系，安阿伯市，密歇根州48109，Fishberg神经科学与弗里德曼系纽约西奈山医学院脑研究所，纽约10029，密西西比大学医学中心神经生物学和解剖科学以及生理学和生物物理系，密西西比州39216。

抽象

滥用药物在自然奖励途径中诱导神经可塑性，特别是伏隔核（NAc），从而引起成瘾行为的发展和表达。 最近的证据表明，自然奖励可能会导致NAc发生类似的变化，这表明药物可以激活与自然奖励共享的可塑性机制，并允许自然和药物奖励之间的独特相互作用。.

在这项研究中，我们证明了雄性大鼠的性经历，当其次是短期或长期失去性别奖励时，会导致增强的安非他明奖励，这表现为对低剂量（0.5 mg / kg）安非他明的敏感条件性位置偏好。 此外，增强的苯丙胺奖励的开始但不是长期表达与NAc中树突棘的短暂增加相关。 接下来，使用显性阴性结合配偶体ΔJunD的病毒载体基因转移，建立转录因子ΔFosB在性经验诱导的增强的苯丙胺奖赏和NAc神经元上的树突棘的相关增加中的关键作用。 此外，证明性经验诱导的增强的药物奖赏，ΔFosB和spinogenesis依赖于NAc中交配诱导的多巴胺D1受体激活。 在性行为期间，NAc中的D1受体（而非D2受体）的药理学阻断减弱了ΔFosB的诱导并且防止了增加的脊柱发生和敏感的苯丙胺奖赏。

T总而言之，这些研究结果表明，滥用药物和自然奖励行为可以控制塑性的常见分子和细胞机制，控制药物成瘾的易感性，并且这种易感性的增加是由ΔFosB及其下游转录靶点介导的。

介绍

自然奖励行为和药物奖励汇集在一个共同的神经通路，中脑边缘多巴胺（DA）系统，伏隔核（NAc）发挥核心作用（Kelley，2004）。 滥用药物诱导中脑边缘系统的神经可塑性，在从药物使用到药物成瘾的过渡中发挥推定作用（Hyman等，2006; Kauer和Malenka，2007; Kalivas，2009; 陈等人，2010; Koob和Volkow，2010; 沃尔夫，2010a; Mameli和Luscher，2011). 据推测，药物和自然奖励不会激活中脑边缘系统中的相同神经元，因此药物可以独特地激活和改变这种电路 (Cameron和Carelli，2012）。 然而，越来越清楚的是，自然和药物奖励以相似和不同的方式影响中脑边缘系统，允许自然奖励之间的相互作用， 特别是性别奖励， 和滥用药物的影响（Frohmader等，2010a; Pitchers等人，2010a; 奥尔森，2011).

性行为是非常有益的 (Tenk等，2009),

这些研究结果表明，自然和药物奖励经历具有共同的神经可塑性机制，这反过来又会影响药物滥用的脆弱性。

目前该研究的目的是确定调节性经验诱导的可塑性的细胞机制，从而增加药物奖励。 具体而言，研究了转录因子ΔFosB的作用，因为它参与了天然和药物奖励的影响 (Nestler等，2001; Werme等，2002; Olausson等人，2006; Wallace等，2008; Hedges等，2009; Pitchers等，2010b). 此外，检测了多巴胺D1受体（D1R）对性经验诱导的神经可塑性的作用，因为在含有D1R的神经元中表达了精神兴奋剂给药后NAcΔFosB诱导和脊柱密度增加。 (Lee等人，2006; Kim等人，2009）并依赖于D1R激活（Zhang等人，2002).

在这里，我们使用病毒载体介导的显性阴性结合配偶体表达ΔFosB，diOlistic标记和药理学操作来检验这样的假设，即性经验的交叉致敏作用，然后奖励禁欲对增强的Amph奖励是由a介导的。 D1R依赖于NAc中ΔFosB的诱导和随后NAc脊柱密度的增加。 总之，这些发现提供了自然和药物奖励共享神经可塑性的共同机制的证据，其中ΔFosB作为关键介质。

材料和方法

动物。

成年雄性（到达时为225-250 g）和雌性（210-220 g）Sprague Dawley大鼠（Charles River Laboratories）在整个实验中，在温度和湿度调节下以及在12 / 12 h上以相同的性别对饲养在Plexiglas笼中。光/暗循环，食物和水可自由使用。 将交配期的雌性伴侣切除卵巢并接受含有5％苯甲酸雌二醇（Sigma-Aldrich）的皮下植入物，并在测试前注射500μg孕酮（在0.1 ml芝麻油中; Sigma-Aldrich）4 h。 所有程序均经西安大略大学和密歇根大学的动物护理和使用委员会批准，并符合加拿大动物保护委员会和国家卫生研究院的指导，涉及脊椎动物的研究。

性行为。

在干净的测试笼（2×6×60 cm）中，在暗红色照射下，在暗暗期（在黑暗期开始后的45和50之间）期间发生交配期。 雄性大鼠在4或5每日交配期间与射精交配。 选择了五个会议，因为我们之前已经证明这种范式会导致性行为的长期促进（Pitchers等，2010b），对Amph运动活动的交叉敏化（Pitchers等人，2010a）和奖励（Pitchers等人，2010a）。 选择射精作为每个交配期的终点，因为我们之前已经证明它对性行为对Amph运动致敏的影响至关重要（Pitchers等人，2010a），当动物被允许与女性交配而没有射精时，这种情况并未发生。 如前所述记录性行为参数（即，首次坐骑的延迟，插入和射精的次数，以及坐骑和插入的次数）（Pitchers等，2010b）。 对于所有实验，性经验组在性行为（每次交配期间的射精总数和射精潜伏期）方面进行匹配。 在第五次交配后，男性仍与同性伴侣住在一起，并且在1，7或28 d的禁欲期间不允许交配。 保持性生活的动物被处理并安置在与性经验丰富的男性相同的房间里。 此外，在5连续几天内，将幼稚对照放置在干净的测试笼中一小时，无法接触接受的雌性。

ΔFosB表达。

将动物深度麻醉（戊巴比妥钠; 390 mg / kg;腹腔注射）并用50 ml 0.9％盐水心脏内灌注，然后在500 m磷酸盐缓冲液（PB）中灌注4 ml 0.1％多聚甲醛（Sigma-Aldrich）点和DR拮抗剂实验。 取出脑并在室温下在相同的固定剂中后固定1 h，然后在4℃下在20％蔗糖和0.01％PB中的0.1％叠氮化钠中储存。 对于DR拮抗剂实验，取出脑并沿矢状轴减半。 一半存储在PB中并用于DiOlistics，另一半用于ΔFosB。 用冷冻切片机（Microm H35R）切割冠状切片（400μm），在冷冻保护剂溶液（30％蔗糖和30％PB中的0.1％乙二醇）中以四个平行系列收集并储存在-20℃。 在孵育之间用0.1 m PBS，pH 7.35彻底洗涤自由浮动的切片，并且所有步骤均在室温下进行。 切片暴露于1％H2O2 （10 min）和温育溶液（1 h;含有0.1％BSA，Fisher;和0.4％Triton X-100，Sigma-Aldrich的PBS）。 然后将切片在pan-FosB兔多克隆抗体（1：5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology）中孵育过夜，之前已经过验证（Perrotti等，2004, 2008; Pitchers等，2010b）。 pan-FosB抗体是针对FosB和ΔFosB共有的内部区域产生的，先前已表征为在本研究中使用的时间点（刺激后> 1 d）可以特异性地可视化ΔFosB细胞（Perrotti等，2004, 2008; Pitchers等，2010b）。 接下来，将切片在生物素缀合的山羊抗兔IgG（1 h; 1：500 in PBS +; Vector Laboratories），抗生物素蛋白 - 生物素 - 辣根过氧化物酶（1 h; ABC elite; 1：1000 in PBS; Vector Laboratories）中孵育。 0.02％3,3'-二氨基联苯胺四盐酸盐（10 min; Sigma-Aldrich）与0.02％PB中的0.1％硫酸镍和过氧化氢（0.015％）。 将切片固定在Superfrost plus载玻片（Fisher）上，并用邻苯二甲酸二丁酯二甲苯盖上盖玻片。

如前所述，在标准分析区域（400×600μm）内的NAc壳和核心中计数ΔFosB-IR细胞的数量（Pitchers等，2010b）。 每个NAc亚区计数两个切片，每只动物平均。 在时间点实验中，ΔFosB-IR细胞的数量表示为在适当时间点的幼稚对照组的倍数变化，并且在每个单独时间点使用未配对的每个子区域的有经验组和幼稚组之间进行比较。 t 具有显着性水平的测试 p <0.05。 在ΔJunD-AAV和DR拮抗剂实验中，分别采用了双向或单向方差分析以及Holm-Sidak方法。 此外，在DR拮抗剂实验中，在所有动物的背侧纹状体中计数了ΔFosB-IR细胞（分析区域：200×600μm），该细胞立即位于NAc的背侧并且邻近侧脑室。 单向方差分析和 t 测试用于组间比较。

DiOlistics。

对于时间点和ΔJunD病毒载体实验，用50 ml盐水（0.9％）心脏灌注大鼠，然后在500 m PB中灌注2 ml 0.1％多聚甲醛。 使用振动切片机（Microm）切割脑（100μm冠状），并将切片在0.1 m PB中与0.01％叠氮化钠一起储存在4 m PB中。 如前所述进行钨颗粒（1.3μm直径，Bio-Rad）与亲脂性羰花青染料DiI（1,1'-二十八烷基-3,3,3'3'-四甲基吲哚菁高氯酸盐; Invitrogen）的涂覆（Forlano和Woolley，2010）。 使用Helios基因枪系统（Bio-Rad）通过具有160μm孔径的过滤器（BD Biosciences）将DiI包被的钨颗粒以180-3.0 psi递送到组织中，并允许通过0.1 m PB中的神经元膜扩散。 24 h在4°C时受到光保护。 接下来，将切片在室温下在PB中的4％多聚甲醛中后固定3 h，在PB中洗涤，并用含有抗褪色剂1,4-二氮杂双环（2,2）辛烷的gelvatol安装在框架密封室（Bio-Rad）中（ 50 mg / ml，Sigma-Aldrich）（Lennette，1978).

使用DiI标记的神经元成像 蔡司 LSM 510 m共聚焦显微镜（卡尔蔡司）和氦/氖543 nm激光。 对于每只动物，在ΔJunD-AAV和DR拮抗剂实验中，每个NAc亚区或壳中的2-5神经元（基于与界标相关的位置，包括侧脑室和前连合）用于定位一个区域。用于脊柱量化的二阶枝晶的兴趣。 对于每个神经元，分析2-4树突以量化40-100μm的总树突长度。 使用40×水浸物镜沿着0.25μm间隔捕获树突片段 z-axis，并重建了3D图像（蔡司并使用软件推荐的自适应（盲）和理论PSF设置进行反卷积（Autoquant X，Media Cyber​​netics）。 使用Imaris软件包（版本7.0，Bitplane）的Filament模块量化脊柱密度。 每个10μm表达树突棘数，对每个神经元平均，然后对每只动物进行平均。 在时间序列实验中，在每个时间点（性因素：性经验和NAc亚区域）和ΔJunD实验（因素：性经验和病毒载体）之间的时间序列实验中使用双向ANOVA确定统计学差异，并且DR拮抗剂实验中的ANOVA。 使用Holm-Sidak方法进行组比较，显着性水平为 p <0.05。

条件的地方偏好。

CPP实验设计与之前描述的相同（Pitchers等人，2010a），使用无偏置的三室装置（Med Associates）和无偏设计，使用d-Amph硫酸盐的单配对调节试验（Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc，基于游离碱计算）在成对的室中和在不成对的室中的盐水隔天，并且在光照的前半段期间进行。 对照动物在两个室中接受盐水。

计算每只动物的CPP得分，作为在测试后配对室中花费的时间（以秒为单位）减去预测试。 单因素方差分析和Holm-Sidak方法用于比较时间点实验中的组。 不成 t 测试的重要性设定为 p 在时间点实验中的每个时间点内以及在ΔJunD实验中的每个病毒载体处理中，均使用<0.05来比较Naive-Sal和Naive Amph。 在时间实验中，单向方差分析和Holm-Sidak方法用于比较有性经验的人群（Exp-Sal，7 d Exp Amph和28 d Exp Amph）和未配对 t 测试用于比较2幼稚组。 双向ANOVA和Holm-Sidak方法用于比较DR拮抗剂实验中的所有组。 两个未配对 t 测试用于比较Naive-Sal和Naive Amph组与每种病毒载体治疗条件（GFP或ΔJunD），因为数据在ΔJunD组中变化太大以允许ANOVA分析。 所有显着性水平都设定为 p <0.05。

病毒载体实验。

雄性大鼠用氯胺酮（87 mg / ml / kg; ip）和甲苯噻嗪（13 mg / ml / kg ip）麻醉，置于立体定位装置（Kopf Instruments）中，并接受双侧显微注射重组腺相关病毒载体编码仅GFP（绿色荧光蛋白）或ΔJunD（ΔFosB的显性阴性结合配偶体）和GFP进入NAc（坐标：AP + 1.5，来自前囟的ML±1.2;来自颅骨的DV-7.6），体积为1.5使用Hamilton注射器（Harvard Apparatus）在7 min上进行μl/半球。 ΔJunD通过与ΔFosB竞争性异二聚化降低ΔFosB介导的转录，从而防止ΔFosB与靶基因启动子区域内的AP-1区域结合（Winstanley等，2007; Pitchers等，2010b）。 即使ΔJunD以高亲和力结合ΔFosB，ΔJunD的一些观察到的作用可能通过拮抗其他AP-1蛋白介导。 然而，似乎ΔFosB是在测试条件下表达的主要AP-1蛋白（Pitchers等，2010b）。 在3和4之间数周后，动物在4连续交配期间接受了性经验，或者仍然天真地创造4组：性生活GFP，性经历GFP，性生活ΔJunD和性经历ΔJunD。 性经验由4连续每日交配时段组成。 测试动物的CPP和diOlistics。 如前所述进行注射部位的验证（Pitchers等，2010b）。 对GFP（100：1;兔抗GFP抗体; Invitrogen）免疫处理NAc切片（冠状;20,000μm）。 病毒的传播主要限于NAc的壳部分，并且扩散到核心。

D1R / D2R拮抗剂。

用腹膜内注射（0.1 ml / kg）氯胺酮（87 mg / ml）和甲苯噻嗪（13 mg / ml）麻醉雄性大鼠，并置于立体定位装置（Kopf Instruments）中。 双侧21量规导向插管（Plastics One）在前囟AP + 1.7，ML±1.2处向NAc降低; -6.4 DV来自头骨并用牙科丙烯酸固定，粘附在头骨上的三个螺钉上。 在2周恢复期期间，每天处理动物以适应输注程序。 通过引入接受性雌性，在每个4每日交配期开始前15分钟，雄性大鼠接受D1R拮抗剂R（+）SCH-23390盐酸盐（Sigma-Aldrich），D2受体（D2R）拮抗剂S-的双侧显微注射（将盐酸依替必利（Sigma-Aldrich）溶于无菌盐水（0.9％;各自10μg，每半球1μl;溶于0.9％盐水中）或盐水（每半球1.0μl），流速为1.0在1最小间隔内以μl/ min接着1 min，将注射套管留在原位以进行药物扩散。 注射量将注入核心和壳体，因为0.5μl的输注仅限于壳或核心细分（Laviolette等，2008）。 剂量基于先前的研究表明这些或更低的剂量影响药物或自然奖励行为（Laviolette等，2008; Roberts等，2012）。 在4日常处理期间，对照雄性保持性生活，但在放入空试验笼之前接受NAc内盐水。 在最后交配或处理会话后一周，测试雄性Amph CPP，脊柱和ΔFosB分析。 选择使用四个疗程而不是其他实验中的五个疗程，以消除由重复输注引起的对NAc的过度损伤，从而允许脊柱和ΔFosB分析。 实际上，损伤并不明显，并且对于注入盐水的动物的NAc中的脊柱和ΔFosB的分析显示与先前实验中的非输注组相似的数据。 双向ANOVA和Holm-Sidak方法，其显着性设定为 p <0.05用来确定性经历引起的性行为促进。

成果

性经历诱导的ΔFosB上调是持久的

首先，确定性经历诱导的ΔFosB表达变化，NAc中的树突棘和Amph-CPP之间的时间相关性，特别是在短期和长时间戒除性奖励（7或28 d）之后。 以前，已经证明5每日交配期的性经历导致整个中脑边缘系统中ΔFosB的积累，特别是在NAc中（Wallace等，2008; Pitchers等，2010b）。 在这些过去的研究中，ΔFosB水平是在性行为后的1 d内测量的，并且不知道ΔFosB积累是否在长期戒毒后持续存在。 在1每日交配期结束后，性经验的男性灌注7，28或5 d，在此期间男性与一次射精交配。 在5每日处理会议结束后的同一时间点灌注性天真的对照。 在所有时间点，NAc壳和核心中ΔFosB-IR细胞的数量显着高于性天真对照（图。 1A， 贝壳; 1 d， p = 0.022; 7 d， p = 0.015; 图。 1B：核心; 1 d， p = 0.024; 7 d， p <0.001； 28天， p <0.001），禁食后28 d在NAc外壳中除外（p = 0.280）。 因此，ΔFosB上调在性经历禁欲期间持续至少28 d期。

图1。      

性经验导致ΔFosB-IR细胞数量立即持续增加。 NAc壳中ΔFosB-IR细胞数量的倍数变化（A）和核心（B在性经验（黑色）动物中与性天真（白色）对照相比（n =每组4）。 数据是组平均值±SEM。 *p <0.05，与天真的对照组相比有显着差异。 天真的图像的代表1 d（C），Exp 1 d（D），Exp 7 d（E）和Exp 28 d（F）。 ac，前连合。 比例尺，100μm。

性经历引起的树突棘增加是短暂的

Pitchers等。 （2010a） 以前曾报道过使用高尔基浸渍技术，性行为依次为7 d，而非1 d，奖励戒断导致树突分支和NAc壳和核心神经元上的树突棘数量显着增加（Pitchers等人，2010a）。 在此，在最后交配期后，在7 d或28 d中检查性天真和经验丰富的雄性中的脊柱发生。 目前使用diOlistics标记方法的研究结果证实，7性禁欲期后的性经验增加了树突棘的数量（F(1,8) = 9.616， p = 0.015; 图。 2A-C）。 具体而言，NAc壳和核中的树突棘数量显着增加（图。 2A： 贝壳， p = 0.011; 核心， p = 0.044）。 然而，这种增加的脊柱密度是短暂的，并且在NAc亚区域中28 d的长期性禁欲期后不再检测到（图。 2B).

图2。     

性经验导致NAc中树突棘的数量增加，并使Amph奖励敏感. A, B，NAc壳中的树突棘数量和7 d的核心数量（A）或28 d（性生活[白色]和经验丰富的[黑色]动物的DB; n = 4或5）。 数据是组平均值±SEM。 #p <0.05，与天真的对照组相比有显着差异。 C来自Naive 7 d和Exp 7 d组的代表性树突片段用于量化脊柱密度。 比例尺，3μm。 D，在测试后的成对室（Amph或生理盐水）中花费的时间减去性交天性（白色）或经验（黑色）动物的预测试（CPP评分），在最后交配后测试7 d或28 d或处理会议：Naive-Sal（处理后的7 d; n = 8），Naive Amph（处理后的7 d; n = 9），Exp-Sal（交配后测试的动物组合7 d或28 d; n = 7），7 d Exp Amph（交配后7 d; n = 9）和28 d Exp Amph（交配后的28 d; n = 11）。 Sal组接受Sal与两个室配对。 *p <0.05，与有性经验的生理盐水对照组相比有显着差异。

性经验引起的敏感Amph奖励是持久的

我们之前已经证明，7-10禁欲的性经验导致了Amph奖励的增强 (Pitchers等人，2010a）。 具体而言，性经验动物对较低剂量的Amph（0.5或1.0 mg / kg）形成显着的条件性位置偏爱（CPP），其在性天真对照中不诱导CPP。 目前的研究证实并扩展了这些先前的结果，证明了在7 d和28 d性禁欲期后性经验动物的Amph奖励增强（图。 2D; F(2,24) = 4.971， p = 0.016）。 具体而言，具有7或28禁欲期的性经验动物在后测试期间在Amph配对室中花费的时间明显长于在两室中接受盐水的性经验阴性对照（图。 2D：Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH， p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH， p = 0.021）。 确认以前的发现，性感天真的动物在测试后没有在Amph配对室中花费更多时间，并且与性天真盐水对照组没有差别（图。 2D）（Pitchers等人，2010a).

ΔFosB活动对性经验引起的敏感Amph奖励至关重要

迄今为止的结果表明，性经验导致NAF神经元中ΔFosB的长期积累与增强的Amph奖励相关。 确定增加的ΔFosB活性是否对增强的Amph奖励ΔJunD是一个关键，ΔJunD是抑制ΔFosB介导的转录的ΔFosB的显性阴性结合配偶体（Winstanley等，2007），通过NAc中的病毒载体介导的基因转移过表达（图。 3A,B）。 Amph CPP测试的结果显示，通过在NAc中表达ΔJunD来减弱ΔFosB活性，防止性经验和7 d性别奖励禁欲对增强的Amph奖励的影响。 经历过性经历的ΔJunD动物对Amph没有形成显着的CPP，并且与性初始的ΔJunD动物没有差异（图。 3B）。 相比之下，有经验的GFP对照动物形成了Amph的CPP，与性行为GFP对照相比，CPP得分显着提高（图。 3B, p 0.018）。

图3。     

减弱NAc中的ΔFosB活性阻断致敏的AMPH奖励并增加性经验动物中NAc刺的数量. A，GFP表达的三个动物中的GFP表达的代表性图像，其接受针对伏隔核的重组腺相关病毒-ΔJunD的注射，示出了小（左），中间（中）和大（右）注射部位。 ac，前连合; LV，侧脑室。 比例尺，250μm。 B，最突出的位置和病毒传播模式的示意图。 在所有动物中，在壳中检测到GFP，但扩散到核心是可变的。 C，在测试后在Amph配对室中花费的时间减去性天真（白色）和经验丰富（黑色）动物的预测试（CPP评分），这些动物要么注射GFP对照载体（Naive， n = 9; 精通， n = 10）或ΔJunD矢量（天真的， n = 9; 精通， n 9）。 D，来自性经验的GFP和ΔJunD的树突片段的代表性图像用于量化脊柱密度。 比例尺，3μm。 E，性天真（白色）和经验（黑色）动物的NAc中的树突棘数量，其接受GFP对照载体或ΔJunD载体的注射。 数据是组平均值±SEM。 *p <0.05，与天真的对照组相比有显着差异。 #p <0.05，与GFP有经验的对照有显着差异。

ΔJunD过度表达的减弱作用不是在获得性经历期间性行为中断的结果。 之前已经证明ΔJunD在NAc中的表达可以预防性经历后性行为的促进（Pitchers等，2010b）。 实际上，这在当前的实验中得到了证实。 与交配的第一天相比，GFP对照动物在交配测试连续第四天显示出更短的潜伏期，插入和射精，以及更少的坐骑和插入（表1）。 相比之下，注射ΔJunD的动物在交配的第四天与第一天相比没有显示出显着更短的接近或插入的潜伏期或更低的坐骑数量。 因此，ΔJunD输入NAc减弱了性经历的影响。 然而，在任何交配试验期间，GFP对照和ΔJunD输注组之间的任何交配参数没有显着差异，表明ΔJunD输注对性行为引起的Amph CPP致敏的影响不是由于差异的结果。交配经验本身（表1).

查看此表：      

表1。     

接受NAC输注表达GFP或ΔJunD的病毒载体的组中获得性经验期间的性行为参数a

ΔFosB对性经验诱导的NAc树突棘增加至关重要

在性经历和7性别奖励戒烟后，NAc神经元脊柱密度增加也需要ΔFosB活性 (图。 3C,D）。 对于上述CPP动物NAc的脊柱分析，双向ANOVA显示两种性经历的显着影响（F(1,34) = 31.768， p <0.001）和病毒载体治疗（F(1,34) = 14.969， p = 0.001），以及互动（F(1,34) = 10.651， p = 0.005）。 具体而言，性行为的GFP对照动物与性生活GFP对照相比具有更多的NAc刺（图。 3D: p <0.001），证实了我们先前的发现（Pitchers等人，2010a）。 相比之下，性经验的ΔJunD动物与性初始的ΔJunD组没有显着差异，并且与性经验的GFP对照动物相比显着降低（图。 3D: p <0.001）。 因此，NAc中的ΔJunD表达阻断了性经验和奖励禁欲对NAc发生的影响。

D1R拮抗剂阻断性经验诱导的ΔFosB上调

为了确定性交经验诱导的ΔFosB上调和敏感的Amph CPP在交配过程中是否需要在NAc中激活D1R或D2R，动物在每个1之前接受局部输注D2R或D15R拮抗剂（或盐水）进入NAc 4 min每日连续交配。 重要的是，在任何交配期间，无论是D1R还是D2R拮抗剂输入NAc都不会影响性行为的开始或表达（图。 4d-F）。 同样， D1R或D2R拮抗作用并未阻止性经验对交配的促进作用，因为所有群体都表现出对性行为的促进作用，与4日相比，1日射精时间缩短（图。 4F）（F(1,40) = 37.113， p <0.001； 萨尔 p = 0.004; D1R Ant， p = 0.007; D2R Ant， p <0.001）。

图4。     

注入NAc的多巴胺受体拮抗剂不影响性行为。 冠状NAc切片（A，+ 2.2; B，+ 1.7; C，来自前囟的+ 1.2）表示所有动物的NAc内注射部位。 套管是双侧的，但为了便于所有动物的呈现而单方面代表（Naive-Sal，白色， n = 7; EXP-盐水; 深灰色， n = 9; Exp D1R Ant，浅灰色， n = 9; Exp D2R Ant，黑色， n = 8）。 ac，前连合; LV，侧脑室; CPu，caudate-putamen。 挂载延迟（D），插入延迟（E）和射精潜伏期（F）适用于所有有性经验的人群（盐水，白色; D1R蚂蚁，灰色; D2R蚂蚁，黑色）。 数据代表平均值±SEM。 *p <0.05，治疗期间第1天和第4天之间存在显着差异。

在最后一次NAc输注和交配或处理会话后，NAc 7 d中ΔFosB-IR细胞的数量分析显示两个NAc壳组之间存在显着差异（F(3,29) = 18.070， p <0.001）和核心（F(3,29) = 10.017， p <0.001）。 首先，与未接受过性行为的对照相比，在接受盐水注射的对照中发生性行为会导致ΔFosB明显上调（图。 5A，外壳 p <0.001； 图。 5B：核心， p <0.001），确认上述结果。 D1R而非D2R的拮抗作用阻止或减弱了ΔFosB的这种上调。 在NAc外壳中，经D1R拮抗剂治疗的有性经历的男性与未接受性行为的对照组相比，未显示ΔFosB-IR细胞的增加（图。 5A: p = 0.110）和ΔFosB表达显着低于有性经验的盐水雄性（图。 5A: p = 0.002）。 在NAc核心中，D1R拮抗作用具有部分作用：与天然盐水对照相比，D1R拮抗剂治疗的雄性中ΔFosB显着增加（图。 5B: p = 0.031），但与经验丰富的盐水治疗的男性相比，这种上调显着降低（图。 5B: p = 0.012）。 D2R拮抗剂治疗不影响ΔFosB的诱导，因为接受D2R拮抗剂的性经验男性与天然盐水对照相比具有显着更多的ΔFosB-IR细胞（图。 5A： 贝壳， p <0.001； 图。 5B：核心， p <0.001）和D1R拮抗剂治疗的男性（图。 5A： 贝壳， p <0.001； 图。 5B：核心， p = 0.013），与性经验丰富的生理盐水男性没有区别。

图5。      

阻断NAc中的D1R减弱了性经历动物的NAc中ΔFosB-IR细胞数量的增加。 NAc壳中ΔFosB-IR细胞数量的倍数变化（A）和核心（B在性经验（黑色）动物中与性天真（白色）对照相比（Naive-Sal， n = 6; EXP-盐水， n = 7; Exp D1R Ant， n = 9; Exp D2R Ant， n = 8）。 数据是组平均值±SEM。 *p <0.05，与天真的对照组相比有显着差异。 #p <0.05，与盐水和D2R Ant经历过的动物相比有显着差异。 朴素Sal（C），Exp Sal（D），Exp D1R Ant（E）和Exp D2R Ant（F）。 ac，前连合。 比例尺，100μm。

为了控制D1R或D2R拮抗剂向背侧纹状体的潜在扩散，在远离NAc背侧并与侧脑室相邻的区域中分析ΔFosB表达，因为精神兴奋剂和阿片类药物对背侧纹状体中ΔFosB的诱导依赖于D1R。活动（Zhang等人，2002; Muller和Unterwald，2005）。 在经盐水治疗的男性中，性经验增加了背侧纹状体中ΔFosB-ir细胞的数量（Naive-Sal：35.6±4.8 vs Exp-Sal：82.9±5.1; p <0.001），确认我们之前的报告（Pitchers等，2010b）。 此外，无论是D1R还是D2R拮抗剂输注到NAc都不会影响性经验诱导的背侧纹状体中的ΔFosB（Exp-D1R：82.75±2.64 ir细胞; Exp-D2R：83.9±4.4 ir细胞; p 与Naive-Sal对照相比，<0.001）。 这些发现表明，拮抗剂输注的扩散主要限于NAc。

NAc中的D1R拮抗剂阻断致敏的Amph奖励

交配期间NAN中的D1R阻断也阻断了性经验诱导的增强的Amph奖励，在最后一次NAc输注后测试了7 d 和交配测试（F(3,29) = 2.956， p = 0.049）。 交配期间在NAc中接受盐水的性经验动物在性交天真的雄性中与Amph配对室相比花费了更多的时间（图。 6A, p = 0.025），确认上述结果。 相反，在交配期间接受NAc D1R拮抗剂的性经验动物不能形成Amph的CPP。 他们与性生活对照没有区别，与生理盐水相比，在Amph配对室中花费的时间明显更少（图。 6A: p = 0.049）或D2R拮抗剂（图。 6A: p = 0.038）注入性经验丰富的男性。 D2R拮抗剂输注并未影响增强的Amph奖励，因为与天然盐水对照相比，NAc D2R拮抗剂输注的性经验动物形成显着的Amph-CPP（图。 6A: p = 0.040）和D1R拮抗剂经验丰富的动物（图。 6A: p = 0.038），与性经验丰富的生理盐水男性没有区别。

图6。      

阻断NAc中的D1受体会消除敏感的Amph奖励并增加性经验动物的树突棘。 A，在测试后在Amph配对室中花费的时间减去性天真的预测试（CPP得分，秒）（白色， n = 6）和经验丰富的（黑色）动物接受盐水（n = 7），D1R拮抗剂（n = 9），或D2R拮抗剂（n = 8）。 数据是组平均值±SEM。 *p <0.05，与纯盐水对照组相比有显着差异。 #p <0.05，与D1R Ant经验丰富的动物有显着差异。 B，性天真的树突棘数量（每10μm）（白色， n = 7）和经验丰富的（黑色）动物接受盐水（n = 8），D1R拮抗剂（n = 8），或D2R拮抗剂（n = 8）。 数据是组平均值±SEM。 *p <0.05，与纯盐水对照组相比有显着差异。 #p <0.05，与有经验的生理盐水对照组有显着差异。

D1R拮抗剂治疗阻断性经验诱导的NAc spinogenesis

对这些相同动物的NAc中脊柱密度的分析表明，交配期间D1R激活是性经验后增加的NAc脊柱密度和性别奖励禁欲的7 d所必需的（图。 6B; F(3,26) = 41.558， p <0.001）。 具体来说，与有性行为的生理盐水对照组相比，有经验的生理盐水对照组和D2R拮抗剂动物的脊椎数目明显多于（图。 6B: p <0.001），证实了我们先前的发现（Pitchers等人，2010a）和上述GFP对照病毒载体的发现。 相比之下，经验丰富的D1R拮抗剂注入的动物与性生活盐水注射的对照没有区别（图。 6B）。 D2R拮抗剂输注有部分效果，因为D2R输注动物的脊柱密度显着低于经验丰富的盐水对照组（图。 6B: p = 0.02），但与性生活盐水对照组和经D1R治疗的经验丰富的男性相比，脊柱数量显着增加（p <0.001； 图。 6B）。 因此，在交配期间，NAN中的D1R阻断阻断了性经验和奖励禁欲对NAc脊柱发生的影响。

讨论

在目前的研究中，我们证明了自然奖励和药物奖励之间的交叉敏感，当自然奖励之后是一段禁欲期。 具体来说，我们发现性行为经验，其次是7或28 d禁欲，会增加Amph奖励。 这些发现与药物渴望孵化中滥用药物禁欲期的既定关键作用有相似之处（Lu等人，2005; Thomas等人，2008; Wolf，2010b, 2012; Xue等，2012). 此外，NAc中自然奖励诱导的ΔFosB对于自然奖励戒烟对精神兴奋剂奖励的交叉敏感效应至关重要，可能通过在戒毒期间NAc中的脊柱发生。 我们证明了性经验后NAc中ΔFosB的积累是持久的并且依赖于交配期间的NAc D1R活性。 反过来，NAc中这种D1R介导的ΔFosB上调对于增强Amph的奖励和增加NAc中的脊柱密度是至关重要的，尽管这些性经验的结果取决于对性奖励的禁欲期。 (Pitchers等人，2010a）。 最后，我们发现NAc spinogenesis可能有助于敏感的Amph奖励的短期表达的初始发展，但对于持续表达增强的药物奖励并不重要，因为NAc中脊柱密度的增加是短暂的并且在7 d后观察到，但是不是28 d，禁欲期。

人们早就知道，在自然奖励行为（包括性行为）期间，多巴胺在NAc中释放。 在引入接受性雌性后，NAc中的细胞外多巴胺增加并在交配期间保持升高（Fiorino等，1997). 目前的研究表明，在交配过程中将多巴胺受体拮抗剂注入NAc对性行为的起始或表现没有影响，这与多巴胺本身不涉及奖赏行为表达的观念是一致的，而是归因于与性相关的线索的激励显着性 (Berridge和Robinson，1998）。 实际上，预测性奖励的线索会引起中脑边缘多巴胺奖励系统内神经元的激活，包括腹侧被盖区域内的多巴胺能细胞及其靶标NAc（Balfour等人，2004). 反复的性行为诱导NAc中的ΔFosB，从而调节经验诱导的性行为强化（Pitchers等，2010b). 目前的结果表明，交配诱导的ΔFosB上调实际上取决于交配期间NAc中的D1R活化。 这一发现与先前的研究结果一致，表明重复的精神兴奋剂给药持续增加表达D1R的NAc中型多刺神经元中的ΔFosB (Lee等人，2006; Kim等人，2009并且这种ΔFosB上调依赖于D1R激活（Zhang等人，2002). 此外，通常在药物经历的动物中观察到的致敏药物反应可以在没有先前药物暴露的情况下通过在纹状体中表达D1R的神经元中过表达ΔFosB而产生。 (Kelz等人，1999）。 Ťhus，自然和药物奖励通过D1R依赖机制增加NAc中的ΔFosB以使奖赏行为敏感。

此外，目前的研究结果表明，ΔFosB是自然奖励经验和精神兴奋剂奖励之间交叉敏感的关键中介。 如上所述，NAc中的ΔFosB活性先前已涉及致敏药物反应，因为NAc中的ΔFosB过表达使先前急性或重复给药后对可卡因的运动激活敏感（Kelz等人，1999），增加对可卡因和吗啡CPP的敏感性（Kelz等人，1999; Zachariou等，2006），并导致低剂量可卡因的自我管理（Colby等，2003）。 目前的研究表明，在交配过程中阻断了NAN中的D1R或ΔFosB活性，废除了性经验引起的Amph奖励致敏。

目前的研究表明，Amph奖励和NAc spinogenesis的敏感性需要从性奖励的禁欲期。 我们假设在这个禁欲期内ΔFosB通过改变下游基因表达来启动脊柱发生和改变突触强度来影响神经元功能。. 实际上，在交配期间阻断NAc中ΔFosB的诱导阻止了在奖励戒烟后检测到的NAc中的脊柱密度增加。 此外，在每次交配期间将D1R拮抗剂输注到NAc中防止性经验诱导的ΔFosB增加和随后增加的脊柱密度。

ΔFosB是一种转录因子，可作为转录激活因子或抑制因子，影响无数靶基因的表达，从而影响NAc中的脊柱密度和突触强度。 (Nestler，2008）。 进一步来说， ΔFosB激活环状依赖性激酶-5 (Bibb等，2001; Kumar等人，2005), 核因子κB（NF-κB） (Russo等人，2009b), 和谷氨酸AMPA受体的GluA2亚基 (Vialou等人，2010）和r表达立即早期基因c-fos的转录 (Pitchers等，2010b) 和组蛋白甲基转移酶G9 (Maze等，2010）。 Cyclic依赖性激酶-5调节细胞骨架蛋白和神经突向外生长 (Taylor等人，2007). 此外，激活NF-κB可增加NAc中树突棘的数量，而NF-κB的抑制可减少基底树突棘并阻断可卡因诱导的刺突增加 (Russo等人，2009b). 因此，性奖励增加NAc中的ΔFosB，这可能通过多个靶标（即，环状依赖性激酶-5，NF-κB）改变NAc脊柱密度，并且总体结果是致敏药物奖励，如假设的 Russo等人。 （2009a）对于重复可卡因的行为。

在目前的研究中出乎意料的观察结果是，NAc中脊柱密度增加是短暂的，并且在性经历后不再在28 d检测到。 因此，增加的脊柱密度与增强的Amph奖励的开始相关，并且可能有助于敏化的Amph反应的初始发展或短期表达。 然而，长时间禁欲后持续存在致敏的Amph奖励并不需要增加脊柱密度。 我们之前已经证明性经验导致NAc中NMDA受体亚单位NR-7的短期（28，但不是1，最后一次交配后数天）增加，在长期戒毒后恢复到基线水平。 (Pitchers等，2012). 假设这种增加的NMDA受体表达指示性经历诱导的沉默突触 (Huang等，2009; Brown等人，2011; Pitchers等，2012), 并提示性经验引起的脊柱生长依赖于增强的NMDA受体活性的可能性 (Hamilton等人，2012).

总之，目前的研究强调了通过自然奖励（性）对药物奖励的交叉敏感性及其对奖励戒烟期的依赖性。 此外，这种行为可塑性由ΔFosB通过NAc中的D1R激活介导。 因此，数据表明，在奖励经历之后丧失自然奖励可能使个体易受药物成瘾的发展，并且这种易感性增加的中介者是ΔFosB及其下游转录目标。

脚注

  • 10月收到16，2012。
  • 修订于12月收到12，2012。
  • 12月接受23，2012。

  • 这项工作得到了加拿大卫生研究院（LMC），国家精神卫生研究所（EJN）和加拿大自然科学与工程研究委员会（KKP和LMC）的支持。 我们感谢Catherine Woolley博士（西北大学）对diOlistic标记技术的帮助。

  • 作者声明没有竞争性的经济利益。

  • 通讯应发给密西西比大学医学中心生理学和生物物理系Lique M. Coolen博士，2500 North State Street，Jackson，MS 39216。 [电子邮件保护]

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文章引用了这篇文章

  • Aplysia中新型突触可塑性对哺乳动物大脑的奖赏，记忆及其功能障碍的可能贡献 学习与记忆，18年2013月20日，10（580）：591-XNUMX