精神病学中的N-乙酰半胱氨酸:目前的治疗证据和潜在的作用机制(2011)

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J精​​神病学神经科学。 2011 March; 36(2):78-86。 

DOI: 10.1503 / jpn.100057

PMCID:PMC3044191

 版权 ©2011加拿大医学会

Olivia Dean,理学士,博士,Frank Giorlando,MBBS,BMedSc和Michael Berk,MBBCh,MMed(Psych),博士

 伯克 - 帕克维尔心理健康研究所院长; 教授,Giorlando,Berk - Geelong墨尔本大学Barwon Health临床和生物医学科学系; 伯克 - 澳大利亚维多利亚州吉朗市迪肯大学医学,护理和行为科学学院,帕克维尔青年健康Orygen研究中心和医学院

 通讯作者:澳大利亚维多利亚州帕克维尔155 Oak St.心理健康研究所O. Dean博士; 电子邮件: [电子邮件保护] '+ reverseAndReplaceString('ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo','/ at /','@')+'')} catch(e){} // –>

 收到三月30,2010; 6月修订2,2010; 6月修订22,2010; 6月24,2010接受。

抽象

有一个不断扩大的研究领域,研究精神病学当前药物治疗替代品的益处。 N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为治疗精神疾病的有用药剂而出现。 像许多疗法一样,NAC的临床起源远远不同于目前在精神病学中的应用。 尽管NAC的机制才刚刚开始被理解,但NAC可能会发挥作用,而不仅仅是抗氧化剂,谷胱甘肽,调节谷氨酸能,神经性和炎症途径的前体。 本综述概述了目前关于NAC在成瘾,强迫和美容障碍,精神分裂症和双相情感障碍等疾病中的应用的文献。 N-乙酰半胱氨酸在患有这些疾病的人群中显示出有希望的结果,包括之前治疗效果有限的人群。 这种乙酰化氨基酸的治疗潜力开始出现在精神病学研究领域。

N-乙酰半胱氨酸的历史用途

N-乙酰半胱氨酸(NAC)已被用作谷胱甘肽(γ-谷氨酰半胱氨酰甘氨酸; GSH)的抗氧化剂前体,用于治疗对乙酰氨基酚过量超过30年。1 随着对NAC行动的了解越来越多,临床应用也越来越广泛。 N-乙酰半胱氨酸现在被广泛用作粘液溶解剂和治疗HIV,并且已报道在慢性阻塞性肺病和造影剂引起的肾病中有效。2 针对脑部疾病,NAC已经在阿尔茨海默病患者中进行了一些疗效试验。3 本综述将探讨NAC在精神疾病治疗中的作用以及这些疾病的可能获益机制。

在氧化动态平衡中的作用

NAC在恢复GSH水平中的应用已得到很好的证实(图。 1)。 谷胱甘肽是主要的内源性抗氧化剂。 谷胱甘肽通过直接和间接清除来中和细胞中的活性氧和氮物质。 作为最丰富和普遍存在的抗氧化剂,它负责维持细胞中的氧化平衡。 这通过形成和分解加合物直接除去活性物质而发生,并且还通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)依赖性反应中的谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)催化。 然后通过谷胱甘肽还原酶还原所得的氧化型谷胱甘肽以再次开始循环。4 胶质细胞含有比神经元细胞高得多的GSH水平并支持神经元GSH的产生。 星形胶质细胞将GSH释放到细胞外空间,γ-谷氨酰转肽酶将GSH分解成半胱氨酸 - 甘氨酸二肽和谷氨酸。 二肽水解成甘氨酸和半胱氨酸,然后所有3氨基酸都可用于神经元GSH合成。 认为神经元GSH产生主要由星形胶质细胞GSH释放介导,并且星形胶质细胞GSH产生受半胱氨酸和谷氨酸 - 半胱氨酸连接酶的限制。4,5

 

   

 

图。 1 

N-乙酰半胱氨酸(NAC)的作用机制。 从上到下:胱氨酸 - 谷氨酸逆向转运蛋白活性增加导致抑制性神经元上代谢型谷氨酸受体激活增加,促进囊泡多巴胺释放; (更多 …)

 除了为GSH生产提供半胱氨酸外,NAC还被证明可以直接清除氧化剂,尤其是羟基自由基,OH和次氯酸的还原。6

单独口服GSH不能充分恢复GSH水平。 它被肝脏和肠道迅速水解,7 并且通过血脑屏障的渗透很差。 类似地,由于首过代谢,口服L-半胱氨酸也显示对脑GSH水平几乎没有影响。810 口服NAC给药导致血浆半胱氨酸水平增加,最终导致血浆GSH增加。11,12 已显示N-乙酰半胱氨酸成功穿透血脑屏障并提高动物模型中的脑GSH水平,1315 这可能与精神病学有关,其中已经显示出脑GSH和其他氧化还原途径的改变。

与炎症介质的相互作用

已经报道了抑郁症患者中促炎和抗炎细胞因子的改变,包括白细胞介素(IL)-6,IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α,并且在较小程度上报道了双相情感障碍和精神分裂症。16,17 这些炎性细胞因子是这些疾病的潜在病理生理学的潜在贡献者。 N-乙酰半胱氨酸已被证明具有抗炎特性(图。 1)与氧化途径有关,这可能为NAC在精神病学中的益处提供另一种潜在的作用机制。

已显示N-乙酰半胱氨酸可降低血液透析患者的IL-6水平,18 尽管在创伤性脑损伤的大鼠模型中NAC治疗后未报告这些水平的变化。19 相反,在创伤性脑损伤和局灶性脑缺血的大鼠模型中,NAC处理后TNF-α和IL-1β水平增加。19,20 还显示N-乙酰半胱氨酸改善脂多糖炎症模型的结果。 NAC预处理预防了产前炎症后的氧化应激和长时程增强的丧失。21 此外,脂多糖处理导致抑制少突神经胶质细胞发育和髓鞘形成,其在大鼠混合胶质细胞培养物中通过NAC施用而减弱。22

通过NAC治疗减少炎性细胞因子可能是NAC调节精神疾病症状的潜在机制。 这可能与炎症途径直接相关,或通过与炎症相关的氧化过程起作用。 需要进一步的研究来阐明这些机制。

对神经传递的影响

谷氨酸

 除了对氧化平衡的影响外,还显示半胱氨酸水平的改变可调节神经递质通路,包括谷氨酸和多巴胺(DA; 图。 1).23,24 半胱氨酸通过胱氨酸 - 谷氨酸逆向转运蛋白协助调节谷氨酸的神经元细胞内和细胞外交换。 尽管这种反向转运蛋白在所有细胞类型中普遍存在,但在大脑中它优先位于神经胶质细胞上。25 二聚体胱氨酸被星形胶质细胞吸收并交换谷氨酸,谷氨酸被释放到细胞外空间。 这种游离谷氨酸似乎刺激谷氨酸能神经末梢上的抑制性代谢型谷氨酸受体,从而减少谷氨酸的突触释放。26 鉴于该关系,系统中半胱氨酸的量以及通过神经元产生GSH的反馈可以直接调节细胞外空间中存在的谷氨酸的量。 此外,已显示GSH本身可增强大鼠中谷氨酸的脑N-甲基-d-天冬氨酸受体反应。27,28 神经元GSH水平的变化不仅可以改变可用的谷氨酸水平,而且还对谷氨酸能功能有直接影响。

 多巴胺

 除了通过胱氨酸 - 谷氨酸反向转运蛋白调节谷氨酸水平外,NAC还被证明可以改变DA的释放。 在对大鼠纹状体切片进行苯丙胺处理后,NAC已显示在纹状体神经元中以低剂量促进囊泡DA释放并在毫摩尔浓度下抑制释放。29 在猴子中,NAC已被证明可以防止在重复使用甲基苯丙胺后DA转运蛋白水平的降低,30 提出了一种机制,即在之前的研究中促进了DA释放的增加。 谷胱甘肽还被证明可增加小鼠纹状体神经元中谷氨酸激动剂诱发的DA释放。23

用于精神病学

 越来越多的文献探讨了NAC在治疗精神疾病中的应用。 临时证据表明NAC在各种疾病中具有潜在的益处。 许多这些疾病在目前的治疗方法中具有有限的治疗选择或次优结果。 本综述概述了NAC在精神病学中的临床应用(摘要) 表1).

 

 表1 

N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗精神疾病的临床发现总结

 瘾

 有大量的文献表明成瘾中的谷氨酸能异常。47,48 最近,数据正在出现,表明氧化应激在滥用药物成瘾的病理生理学中的作用。32,4951 研究探索了NAC在临床前模型中对谷氨酸能通路的调节作用。52,53 已显示N-乙酰半胱氨酸通过胱氨酸 - 谷氨酸逆向转运蛋白逆转胱氨酸 - 谷氨酸交换的下降,从而有助于成瘾中谷氨酸能通路的恢复。32,52 这些特性使其成为治疗成瘾的潜在前景。 以下大部分文献都是基于小型临床试验,非随机队列或病例报告,但足以证明需要进行更大规模的精心设计研究。

大麻依赖

格雷及其同事最近的一项研究31 研究了NAC(2400 mg / d)在24依赖性大麻使用者的开放标签研究中的应用,该用户报告有兴趣减少其使用。 在治疗后,使用者报告使用天数/周减少“命中次数”。相反,尿液大麻素测量在治疗期间没有显着变化,尽管作者声称13使用者的尿中大麻素水平仍然高于检测范围。测试的结果,因此提供了关于使用减少的模糊结果。 除了总体使用外,还报告了大麻使用报告的强迫性,情绪和目的性的减少(用大麻渴望问卷测量),反映了3的4域的改进。31

尼古丁成瘾

还研究了N-乙酰半胱氨酸作为尼古丁成瘾的治疗方法。 除了调节谷氨酸以减少渴望和奖励行为外,NAC还可能在氧化应激明显的疾病中起抗氧化作用。 已经进行了1安慰剂对照研究(n = 29),研究2400 mg /天的NAC作为戒烟治疗。32 该研究记录了参与者对使用和渴望的评级以及确认报告使用的生化措施。 NAC和安慰剂组之间吸烟的数量或一氧化碳水平没有显着差异。 未报告治疗依从性和副作用。 作者指出,酒精是一种重要的协变量,在根据酒精消耗和使用尼古丁后去除2异常值后,NAC组中只有一种事后趋势是减少了吸烟数量,这与降低一氧化碳含量。 由于参与者被排除在分析之外,并且在酒精使用等外来因素方面存在样本的可变性,因此本研究的样本量太小,无法得出明确的结论。

还有另一项小规模研究,其中特别包括那些在NAC治疗后没有计划戒烟调查生物标志物的吸烟者。33 该研究的结果是评估NAC对吸烟的有害生物物理方面的影响。 参与者被随机分配到安慰剂或NAC(1200 mg / d)组并治疗6个月。 该研究发现,在NAC组中,基线和终点之间的亲脂性DNA加合物减少。 此外,8-OH-dG水平在基线和终点之间均降低,并与安慰剂组相比。 这些数据表明在研究过程中DNA损伤减少。 此外,与基线相比,治疗后NAC组口腔粘膜中存在的微核数量减少。

可卡因成瘾

在一项旨在确定耐受性和安全性的小交叉研究(n = 13)中,参与者(目前弃用可卡因)在2400天内给予2 mg NAC或安慰剂。34 四天后,参与者被交叉到替代手臂。 虽然与安慰剂相比,在减少渴望方面没有组间变化,但组内分析显示,与基线相比,NAC组的渴望,退出和自我报告使用显着减少,这在安慰剂中未见组。 虽然本研究的目的不是研究疗效,但发现的信号提供了一些证据证明进一步研究的合理性。

在后续研究中,用2400 mg NAC处理类似的样品。35 该研究的结果表明,基于提示反应性载玻片,NAC降低了对可卡因的需求和兴趣,并且还减少了观察可卡因相关载玻片所花费的时间。

在这些研究之后,该研究小组继续在3周内使用4剂量进行更大规模的NAC开放标签试验。36 最初,8参与者接受了1200 mg /天的NAC。 在该剂量下建立耐受性后,另外的9参与者接受1800 mg /天的NAC,最后6参与者接受3600 mg /天的NAC。 虽然没有统计学意义,但本研究发现可卡因花费的数量减少,使用天数和基于可卡因选择性严重程度评估的改进。 研究人员指出,这项研究的动力不足,需要安慰剂对照设计,以便就NAC治疗可卡因成瘾的效果作出具体断言。 考虑到这些结果,需要更大的精心设计的试验。

病态赌博

格兰特及其同事在一项涉及29参与者的开放性研究中,确认了对赌博的病态成瘾37 在1800周内施用8 mg(滴定剂量)的NAC。 然后在以下13周进行6应答者的随机试验(与安慰剂相比,1800 mg / kg NAC的恒定剂量)。 在开放标签研究期间,16参与者经历了显着的赌博行为减少。 其中,13同意参加随机研究。 继NN治疗6周后,NAC组的83%仍被视为应答者,安慰剂组仅有28%。

强迫症

在涉及成瘾和强迫症(OCD)的大脑区域中存在相似性,包括伏隔核和前扣带皮层。54,55 有报道称OCD人群的氧化应激,包括脂质过氧化增加;5659 维生素E减少,58 过氧化氢酶,GPx和硒;59 增加超氧化物歧化酶;59 和整体氧化状态的变化。60 其中一些改变与症状严重程度有关。57,59

OCD的标准一线疗法通常包括5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)和心理疗法的组合。 虽然这种治疗方案有一定疗效,但高达20%的OCD患者具有治疗抵抗性,并且收益甚微。61 有一些证据表明强迫症患者的谷氨酸能异常; 然而,需要进一步表征以确定这是否是其他途径中代谢亢进和改变的神经传递的主要,因果效应或副产物。62

目前,仅有关于强迫症患者使用NAC的1病例报告。38 该报告显示治疗难治性患者的显着益处。 参与者在使用13 g NAC(包括剂量滴定至3 g)的3周试验期间经历了使用氟伏沙明和持续的氟伏沙明的部分益处。 在试验过程中,参与者改善了耶鲁 - 布朗强迫症量表和汉密尔顿抑郁评分量表。 使用氟伏沙明和NAC持续治疗可显着改善强迫性洗涤和强迫性触发的控制。

拔毛癖和美容障碍

描述了OCD和拔毛癖(TTM)之间的光谱关系,并且报道了与OCD一样,SRM在TTM中的功效。63 然而,对于患有TTM的个体的SRI治疗的反应是不一致的。64 TTM和成瘾性疾病之间的比较也已经进行,因为冲动性和功能失调的奖赏途径可能在两种类型的疾病中起作用,并且用阿片类拮抗剂治疗TTM有一些益处。65 拔毛癖可能具有异质性,其中一个亚组与OCD更相似,另一个亚组更容易与成瘾相似。66 两个案例研究表明,在TTM患者中NAC治疗的益处。39 第一个是28岁的男性,第二个是40岁的女性。 这些作者报道,1800 mg NAC(滴定数周)改善了头发拉力。

已经进行了NN的1双盲,安慰剂对照试验,用于治疗TTM。40 在该研究中,50个体(45女性和5男性)给予1200 mg NAC或安慰剂用于6周,然后进一步6周2400 mg NAC或安慰剂。 一半的样本同时服用药物,包括SRIs,5-羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂和兴奋剂。 四名参与者正在接受心理治疗。 N-乙酰半胱氨酸与这些治疗组合施用。 在整个研究过程中,发现NAC治疗与安慰剂相比可以减少TTM的症状。 大多数(88%)参与者完成了12周研究。 在9周观察到治疗的效果,并且在整个研究的剩余时间内持续。 总体而言,NAC似乎在治疗TTM方面是有效的。

除了TTM之外,有希望的初步结果表明需要对其他修饰障碍进行对照研究,包括咬指甲和皮肤采摘。39,41 发表了一份关于患有TTM和咬指甲行为的个体的病例报告,其中在NN治疗9周后咬钉停止。39 参与者在治疗中断后复发,但NAC的重新开始导致症状缓解。39 据报道,在一项主要研究NAC(2000 mg / d)治疗情绪障碍的研究中,NAC治疗在减少指甲咬合方面的益处是偶然的。41 服用NAC的三名参与者报告在6月治疗期间明显减少了咬钉。 在NAC终止后的一个月内,所有3参与者仍然因为咬伤1而退出禁忌。

最后,有一个关于皮肤采摘和NAC治疗的病例报告。39 在未接受药物干预的妇女中,给予600 mg /天的NAC。 在随后的4周内,剂量增加至1800 mg /天,之后关于皮肤采摘的冲动和实际行为已完全缓解。

精神分裂症

尽管所有其他主要的神经递质系统,包括γ-氨基丁酸,5-羟色胺,乙酰胆碱,谷氨酸和去甲肾上腺素也被牵连,但多巴胺能异常在历史上一直是精神分裂症的研究目标。65 据报道,纹状体中多巴胺能代谢增加。 这种高多巴胺能状态已被证明与前额皮质中的hypodopaminergia呈负相关。 这些变化被认为可以介导执行功能的改变和这种疾病的许多阳性症状。

在精神分裂症患者中,已报道谷氨酸代谢功能障碍和前额叶皮质中谷氨酸水平降低。68 已显示添加半胱氨酸通过谷氨酸 - 胱氨酸交换调节谷氨酸水平,并且已显示GSH调节谷氨酸与N-甲基-d-天冬氨酸受体的结合。69 通过靶向氧化应激和谷氨酸能功能障碍,N-乙酰半胱氨酸可能有益于治疗精神分裂症,表明该表型是多种神经递质通路相互作用的结果。70 与氧化和炎症系统相互作用,这些系统还与疾病有关。

有越来越多的证据表明精神分裂症患者出现氧化应激,氧化应激症状严重程度与诊断亚型之间存在联系。45,7174 这些影响是否与改变的神经传递同步或这些异常的结果需要进一步研究。 在精神分裂症患者群体中氧化应激作用的证据包括关键GSH途径基因的多态性和抗氧化剂水平的改变(症状水平和严重程度之间的相关性)。75 氧化应激可能导致脂质膜,线粒体功能障碍和DNA和蛋白质改变的变化。 在患有精神分裂症的个体中,据信尽管神经元细胞体几乎没有变化,但是连接和树突发芽可能受到影响。 这是氧化应激参与该病症的一种潜在机制。 类似地,已经报道了线粒体功能的变化,并且与能量产生的关联可以提供精神分裂症的潜在病理学的线索。 此外,开始确定精神疾病中氧化应激和神经传递之间的联系。

一项大规模研究调查NAC作为精神分裂症的辅助治疗方法,42 除1000月以外的现有药物外,还使用6 mg,每日两次方案(与安慰剂相比)。 总之,140参与者参加了这项双盲,安慰剂对照的随机试验。 其中,60%完成了6月治疗试验。 根据阳性和阴性症状量表测量的阴性症状有所改善。 此外,还报告了全球功能的改善和异常运动的改善,尤其是静坐不振。 这些效应大小适中,并且在停止治疗后1月恢复了改善。 该样本被认为是治疗难治性的,平均病程为12年,超过60%用氯氮平治疗的患者。 鉴于此,增加NAC的结果值得注意。 胃肠道副作用最常见; 然而,NAC和安慰剂组在统计学上没有差异。

参与者数据的定性分析进一步支持了这些发现。 在本报告中,使用新方法,以盲法方式对患者报告和临床医生观察进行定性分析,并比较NAC和安慰剂组。 新兴主题表明,接受NAC治疗的参与者表现出洞察力,自我保健,社交互动,动机,意志,精神运动稳定性和情绪稳定性方面的改善。76 在初步研究的一个子集中,NAC似乎调节听觉感觉处理,使用错配负性,谷氨酸能功能的标记和精神病的内表型进行测量。 与健康对照相比,精神分裂症患者在基线时的错配消极性降低。 在8周的NAC治疗(2000 mg / d)后,显示错配阴性显着改善。12 最近一例病例报告显示,在患有抗治疗精神分裂症的年轻女性中,600 mg /天NAC后症状有显着改善。 但是,未提供总治疗时间的详细信息。43

躁郁症

在患有双相情感障碍的人群中也已经描述了氧化代谢的改变。61,77 与精神分裂症相似,已经报道了抗氧化剂水平的变化,脂质过氧化和蛋白质羰基化的标志物的增加。 这些变化似乎与状态有关,特别是在躁狂症中,其中氧化应激增加似乎是显而易见的。 这与躁狂发作期间的高多巴胺能状态报告一致。46 此外,还发现了氧化状态和疾病持续时间之间的联系。78

进行了一项双盲,随机,安慰剂对照的NAC治疗75双相障碍患者的试验。44 这项6月试验包括像往常一样在治疗中加入2000 mg / d NAC或安慰剂。 在6月期间,辍学率组间没有差异,总样本的64%完成了试验。 Montgomery-Åsberg抑郁评定量表(MADRS)和双相抑郁评定量表的评分分数显示抑郁症状大幅下降(NAC与安慰剂组之间MADRS的9点在终点)。 类似于精神分裂症试验,全球改善,严重程度和功能量表均有所改善; 然而,这些影响成比例地增大,大多数措施的影响大。 再次,在停止NAC治疗后,NAC和安慰剂组之间的分数趋于一致,显示洗脱后的益处丧失。

讨论

N-乙酰半胱氨酸似乎在治疗几种精神疾病方面很有前途。 所讨论的许多精神疾病仅显示了关于NAC在其治疗中的功效的初步数据,并且需要进一步的研究。 然而,NAC似乎是一种有前途的治疗靶点,并且在当前治疗受限或仍然不是最理想的领域中提供了治疗机会的窗口。

NAC在初始研究中明显缺乏特异性是有趣的,并且表明它可能靶向在疾病中常见的途径; 在一系列精神病理学中,氧化应激似乎是一种相当非特异性的发现,谷氨酸,炎症通路和DA的失调也同样被广泛报道。 鉴于目前的诊断系统是基于现象学的,并且没有其他医学分支是现象学和病理生理学线性相关的,这可能反映了我们的分类系统的内在局限性。 由于其他治疗方法和生物标志物在各种疾病中存在广泛的重叠,因此这一点很突出。 由于证据主体目前是许多疾病的临时证据,随着证据基础的扩大,某些领域的疗效可能会比其他领域更大。 此外,NAC的精确剂量仍有待确定。 剂量发现研究可能显示更高剂量或更低剂量时相同疗效的更大功效。 尽管NAC的耐受性特征似乎是良性的,但需要强调的是,没有广泛的证据基础可以长期使用。 在非常高剂量的动物研究中报道了一些不良事件,例如肺动脉高压,但在人类研究中尚未见到。79 而NAC在低剂量时似乎是抗癫痫药,80 癫痫发作报告过量。81 警惕是必要的。

鉴于许多这些疾病具有许多相互作用的潜在病理生理学途径,因此需要进一步研究以确定NAC如何发挥益处。 生物标记和神经影像平台有能力阐明这些问题。 在诸如成瘾之类的疾病中,谷氨酸一直是作用机制的主要候选者,而在精神分裂症和情绪障碍中,GSH假设被假定为解释NAC作用机制的假设。 然而,鉴于谷氨酸,最丰富的神经递质和其他神经递质途径(包括DA和5-羟色胺)之间的相互作用,患有抑郁症和精神分裂症等疾病的个体可通过谷氨酸能功能的变化间接调节这些途径而受益。 治疗功效的共同联系可以是氧化应激,已经显示在大多数这些疾病中已经改变。 然而,在可卡因成瘾中,大多数关注作用机制的研究表明NAC调节胱氨酸 - 谷氨酸逆向转运蛋白是最有可能的益处。26,82,83 鉴于这些疾病的相似性,氧化生物学和神经传递的改变,以及谷氨酸依赖性长期增强和神经元可塑性的变化,84 或许潜在病理的异质性,特别是涉及的大脑区域,可能会导致NAC的不同行为的发现取决于病症。

类似地,炎症途径的调节也可以在NAC治疗后看到的益处中起作用。 炎症在抑郁症中的作用受到了最大的关注; 然而,炎症途径涉及其他疾病的病因,例如精神分裂症。 与非典型抗精神病药一样,新的数据显示多种作用机制,包括炎症,85 脑源性神经营养因子86 和氧化应激,87 功效可能会成为各种途径影响的总结性互动。

总体而言,这种不太可能的治疗工具正在暗示新的途径作为可行的治疗靶标。 这为开发其他基于假设的理性疗法开辟了道路。 NAC似乎安全,可容忍且价格合理且易于获得,这增加了它的兴趣。

脚注

相互竞争的利益:这项工作部分得到了澳大利亚国家健康与医学研究委员会(OD和MB,NHMRC No. 509109)和墨尔本大学墨尔本研究奖学金(FG)的资助。 Berk博士宣布成为AstraZeneca,Eli Lilly,GlaxoSmithKline,Janssen Cilag和Servier的顾问; 他的机构已获得斯坦利医学研究所,MBF,国家健康与医学研究委员会,Beyond Blue,吉朗医学研究基金会,Bristol Myers Squibb,Eli Lilly,GlaxoSmithKline,Organon,Novartis,Mayne Pharma和Servier的资助; 他获得了Astra Zeneca,Eli Lilly,Janssen Cilag,Lundbeck,Pfizer,Sanofi Synthelabo,Servier,Solvay和Wyeth的酬金; 他有来自Janssen Cilag,Astra Zeneca,Wyeth和Pfizer的旅行资金。

 贡献者:Drs。 Dean和Berk设计了这项研究。 迪恩博士获得了数据并与Drs进行了分析。 Giorlando和Berk。 所有作者撰写并审阅了该文章并批准了其出版物。

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