D'Reversal vum Dopamine System Dysfunktioun op Répertoire op héich Fett Ernärung (2013)

. Auteur Handschrëft; am PMC 2014 Jun 1.

Verëffentlecht am endgeleformt Form wéi:

PMCID: PMC3700634

NIHMSID: NIHMS435903

mythologesch

Zil

Fir ze testen ob d'High-Fett Diät (HFD) den dopaminergesche Ton an de Belounungsregioune vum Gehir reduzéiert an ze evaluéieren ob dës Verännerungen no der Entfernung vun der HFD ëmgedréint ginn.

Design a Methoden

Männlech a weiblech Mais goufen e 60% HFD fir 12 Wochen gefiddert. Eng zousätzlech Grupp gouf 4 Wochen no der Entfernung vun der HFD bewäert. Dës Gruppe goufen mat Kontroll gefiddert verglach, Alter-matched Kontrollen. Sucrose a Saccharin Präferenz gouf zesumme mam mRNA Ausdrock vun Dopamin-verwandte Genen duerch RT-qPCR gemooss. Dopamin an DOPAC goufen mat High-Performance Flëssegkeetschromatographie gemooss. DNA methylation vun der DAT Promoteur war vun methylated DNA immmunoprecipitation an RT-qPCR gemooss.

Resultater

No chronescher HFD, Sucrose Präferenz gouf reduzéiert, an dann normaliséiert no der Entfernung vun der HFD. Verréngert Ausdrock vun Dopamingenen, verréngert Dopamingehalt an Ännerungen an der DAT Promoteur Methylatioun gouf observéiert. Wichteg ass d'Äntwert op HFD an d'Persistenz vun de Verännerungen ofhängeg vum Geschlecht a Gehirregioun.

Conclusiounen

Dës Donnéeën identifizéieren verréngert Dopamin-Toun no fréizäiteg chronescher HFD mat engem komplexe Muster vu Réckgang a Persistenz, déi vu Geschlecht a Gehirregioun variéiert. CNS Verännerungen, déi net nom HFD Réckzuch ëmgedréit hunn, kënnen zu der Schwieregkeet bäidroe fir Gewiichtsverloscht no Diätinterventioun z'erhalen.

Schlësselwieder: Dopamin, High-Fat Diät, DAT, Geschlecht Differenzen, Adipositas, Réckzuch, DNA Methylatioun

Aféierung

Iwwerverbrauch vu wäit verfügbaren, kaloriendichte schmackhafte Liewensmëttel gëtt als e wichtege Faktor ugesinn, deen zu den héijen Tariffer vun Adipositas an den USA bäidréit (). Well schmackhafte Liewensmëttel dacks verbraucht ginn nodeems d'Energiefuerderunge erfëllt sinn, kënnen déi belountend Eegeschafte vu schmackhafte Liewensmëttel homeostatesch Sattheetssignaler iwwerschreiden. Vill Neurotransmitter spillen eng Roll beim Ernärungsverhalen (zB Opioiden, Dopamin, GABA, Serotonin) wéi och d'Integratioun vu periphere Nährstoffsignaler (zB Leptin, Insulin, Ghrelin). Dopamin Signaliséierung ass e Schlësselvermëttler a béid Liewensmëttelbelounung a Belounungssich Verhalen, well Dopamin an der mesolimbescher / mesokortescher Regioun mat de belountende Eegeschafte vu Liewensmëttel, Sex an Drogen vun der Sucht assoziéiert ass.). Akut, schmaacht Iessen verursaacht e Burst vun Dopamin am zentrale Belounungssystem (,). Mat chronesche Konsum vu belountend Iessen kann déi verstäerkte Dopamin Verëffentlechung iwwer Zäit zu Adaptatiounen féieren, déi mat der Belounung Hypo-Funktioun assoziéiert sinn.

Verschidde Beweislinnen ënnerstëtzen d'Hypothese vun der verännerter Dopaminfunktioun an der Adipositas. Mënschlech Imaging Studien hunn eng stumpf Aktivéierung an Belounungsregiounen vun fettleibege Patienten opgedeckt wärend se eng héich schmaacht Léisung (Milkshake) drénken (). Déi stompeg Belounungsreaktioun war mat manner Gehir Dopamin Rezeptor D2 Verfügbarkeet assoziéiert. Tatsächlech sinn Mutatiounen am mënschlechen Dopamin D2 Rezeptor mat Obesitéit a Sucht verbonne ginn (). Dopamin Inhalt an der Synapse gëtt gréisstendeels kontrolléiert duerch Dopamin Transporter (DAT) Opname. Dopamin Transporter Niveauen sinn negativ mam Kierpermass Index korreléiert an genetesch Varianten vun DAT sinn och mat Adipositas assoziéiert (,). Déiermodeller vun der Adipositas hunn Ofsenkungen am basal extrazellulären Dopamin a reduzéierter Dopaminneurotransmissioun am Nukleus accumbens a ventralen tegmentale Beräich bewisen (,,). Ofsenkungen vun Dopamin-verwandte Genen no chronescher héich Fett (HF) Diät suggeréieren ofgeholl Signaliséierung a Belounungsregiounen (, ,,). Dës Ofsenkung vun der Dopaminaktivitéit no chronescher héich-Fett Diät kann d'Sensibilitéit fir natierlech Belounungen reduzéieren an eng weider Iwwerkonsum a weider Gewiichtsgewënn erliichteren.

Fréier Liewen ass eng kritesch Period an der Gehirentwécklung, an déi fréi Ernärungsëmfeld kann d'Gehirweeër beaflossen déi d'Nahrungsaufnahme an den Energiemetabolismus kontrolléieren. Fréier Belaaschtung vu Mais op eng héich Fett Diät fir sou wéineg wéi eng Woch verännert erwuessent Kalorienaufnahme an Ausdrock vun Dopamin-relatéierte Signalmoleküle (). Weider, fréi postnatal iwwer Ernärung bei Mais, gedriwwe vun enger klenger Dreckzuel während der Laktatioun, predisponéiert d'Nofolger fir Adulthood Adipositas andeems d'Hypothalamus Entwécklung verännert (). Och wann et kloer ass datt fréi Liewensernährung d'Gehirentwécklung an d'Adipositasrisiko beaflosse kann, ass wéineg iwwer d'relativ Permanenz vun dësen Ännerungen iwwer d'Liewensdauer bekannt. Zousätzlech goufen fréier Studien bei männlechen Déieren gemaach, awer Weibercher goufen selten an dësem Kontext studéiert. Fir dës Zwecker goufen souwuel männlech wéi weiblech Mais studéiert fir Verännerungen am Genausdrock an Dopamin Metabolismus nodeems se am fréie Liewen fettleibeg gemaach goufen duerch chronesch Konsum vun enger HF Diät vu Gebuert bis 8 Wochen Alter. D'Dopamin-System gouf och evaluéiert 4 Wochen no der Entfernung vun der HF-Diät, fir z'iwwerpréiwen ob d'Verännerunge bestoe bleiwen oder ëmgedréint sinn.

Methoden a Prozeduren

Déieren an experimentell Modell

C57BL / 6J Weibercher goufen mat DBA / 2J Männercher geziicht (D'Jackson Laboratoire, Bar Harbor, ME). All Damm goufe Standard Kontroll Diät (#5755; 18.5% Protein, 12% Fett, 69.5% Kohlenhydrat) bis zur Gebuert gefiddert, wann d'Halschent vun de Staudammen/Litter op eng héich Fett Diät gesat goufen (Test Diät, Richmond, IN #58G9; 18% Protein, 60% Fett an 20.5% Kuelenhydrater). Nofolger goufen am Alter vun 3 Wochen ofgeschwächt a bloufen entweder op der Kontroll-Diät oder der Fett-Diät bis 12 Wochen. Kierpergewiicht goufen wöchentlech opgeholl, a béid männlech (n = 5-10) a weiblech (n = 5-10) Mais goufen benotzt. Den Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) vun der University of Pennsylvania huet all Prozedure guttgeheescht.

Sucrose a Saccharin Präferenz

An getrennten Experimenter goufen d'Mais individuell (n = 8-10 / Grupp) a Standard Käfeg fir 3 Deeg mat enger Fläsch vun 200 ml vun der Testléisung (4% Saccharose oder 1% Saccharinléisung (w/v)) an enger anerer ënnerbruecht. Fläsch mat 200 ml Krunnewaasser. House Chow war verfügbar ad libitum. Sucrose (ml), Waasser (ml), a Liewensmëttelverbrauch (g), goufen gemooss an d'Placement vun de Fläschen gouf all Dag ëmgedréint. Präferenz gouf mat der Moyenne vun de Miessunge vun de leschten 2 Deeg berechent wéi follegt: Präferenz% = [(Saccharoseverbrauch / Sucrose + Waasserverbrauch) × 100].

Genomesch DNA a Total RNA Isolatioun vum Gehir

Déieren (n = 5 / Grupp) sech mat enger Iwwerdosis Kuelendioxid euthanized, gefollegt vun cervical dislocation; eng Method recommandéiert vum Panel iwwer Euthanasie vun der American Veterinary Medical Association. D'Gehirer goufen duerno séier geläscht an an RNAlater (Ambion, Austin, TX) fir 4-6 Stonnen virun der Dissektioun plazéiert. Gehirdissektiounen fir de prefrontale Cortex, den Nukleus accumbens an de ventralen tegmentale Beräich ze isoléieren goufen virgeformt wéi virdru beschriwwen (,, ). Genomesch DNA an total RNS goufen gläichzäiteg mat AllPrep DNA /RNA Mini Kit (Qiagen) isoléiert.

Genausdrock Analyse duerch quantitativ Real-Time PCR

Fir all eenzel Prouf, 500ng vun Ganzen RNS war an ëmgedréint Transkriptiouns benotzt High Capacity ëmgedréint Transkriptiouns Kit (ABI, Foster City, CA) benotzt. Ausdrock vun Zil Genen war duerch quantitative RT-Hinnen alleguer mat Genspezifesch Taqman Probes mat Taqman Gentherapie Ausdrock Master Mix (ABI) op der ABI7900HT Real-Time Hinnen alleguer Cycler bestëmmt. Gen Sonden sinn opgezielt an zousätzlech Material. Relativ Betrag vun all Transkript gouf mat Delta CT Wäerter bestëmmt wéi virdru beschriwwen an (). Ännerungen am Genausdrock goufen géint en onverännert GAPDH Standard berechent.

Ex vivo Dopamin an Dopamin Metaboliten

High Performance Liquid Chromatography (HPLC) gouf benotzt fir den Inhalt vun Dopamin a seng Metaboliten an de mesolimbesche Belounungsberäicher vum Gehir (n = 8-12) ze moossen, wéi virdru beschriwwen (,). Gehirer goufen aus Déieren gesammelt an a riets a lénks Hemisphär opgedeelt. D'NAc a PFC goufen ausgeschnidden a séier duerch dréchent Äis gefruer a bei -80 ° C gelagert. Den Tissu gouf fir Analyse duerch Homogeniséierung an 0.1 N Perchlorsäure virbereet, centrifugéiert bei 15,000 Rpm fir 15 min bei 2-8 ° C, an de Supernatant gefiltert. Echantillon waren vun engem Bioanalytical Systems HPLC (West Lafayette, IN, USA) mat engem LC-4C elektrochemesche Detektor analyséiert. Echantillon (12 ul) goufen op eng ëmgedréint Phase microbore Kolonn bei engem Flux Taux vun 0.6 ml / min injizéiert an electrodetection gesat op +0.6 V. Trennung fir Dopamin an Dopamin Metaboliten war vun enger mobiler Phase aus 90-mM Natrium acetate erreecht, 35-mM Zitrounesaier, 0.34-mM Ethylendiamin-tetraacetic Seier, 1.2-mM Natrium octyl sulfate, an 15% Methanol v/v bei engem pH vun 4.2. Peak Héichte vun de Proben goufen gemooss a verglach mat Norme fir Dopamin a seng Metabolit 3,4-Dihydroxyphenylacetic Seier (DOPAC).

Methylated DNA Immunoprecipitation (MeDIP) Assay

MeDIP assay war mat MagMeDIP Kit preformed (Diagenode, Denville, NJ). Methylated DNA war immunoprecipitated benotzt 0.15ul vun Magnéitfeld Perlen Beschichtete mat Anti-5methylcytidine antibody (Diagenode) oder Maus Pre-immun serum. D'Beräicherung an der MeDIP Fraktioun gouf duerch quantitativ RT-Hinnen alleguer mat ChIP-qPCR Assay Master Mix (SuperArray) op der ABI7900HT Real-Time Cycler bestëmmt. Fir all iwwerpréift Genen, goufen Primer aus SuperArray (ChIP-qPCR Assays (-01) kb Fliesen, SuperArray) kritt fir d'Verstäerkung vu genomesche Regiounen, déi d'CpG Siten iwwer 300-500 BP Upstream vun den Transkriptiounsstartplazen iwwerspanen. MeDIP Resultater goufen als klappt Beräicherung vun immunoprecipitated DNA fir all Site ausgedréckt. Fir differenziell Besetzungsfalt änneren (% Beräicherung) ze berechnen, goufen d'MeDIP DNA Fraktioun CT Wäerter normaliséiert op Input DNA Fraktioun CT Wäerter.

Statistiken

Gene Ausdrock Analyse war mat Student T-Test gesuergt am Alter reagéiert Kontrollen ze HF an HF + Erhuelung Gruppen Verglach. Den Alpha-Niveau gouf fir déi verschidde Gehirregiounen ugepasst. D'Bedeitung vun engem Gen, deen an enger Gehirregioun benotzt gëtt, war p = .05; fir zwou Regiounen, p = 0.025, fir 3 Gehirregiounen p = .016. Sucrose Präferenz, Saccharin Präferenz, HPLC a MEDIP, Kierpergewiicht a Corticosteron Assay analyséiert mat engem eenzegen ANOVA fir Kontroll, HF, an HF + Erhuelungsgruppen ze vergläichen. Post-hoc Bonferonni Multiple Comparison Tests goufen benotzt fir Pair-weise Differenzen tëscht Gruppen ze vergläichen. Bedeitung fir dës Tester war op engem Alpha Niveau vun p = .05 gesat.

Resultater

D'Mais haten kontinuéierlech Zougang zu Kontroll Diät (Kontroll) oder 60% Fett Diät (HFD) bis 12 Wochen Alter. Am Alter vun 12 Wochen goufen d'Halschent vun den HF-gefütterten Déiere fir 4 Wochen op d'Hauschow gesat (HF + Erhuelung). Bei Männercher a Weibercher waren HFD Déieren (Krees) méi schwéier wéi Kontrollen déi am Alter vun 9 Wochen ufänken (p<.05) a bloufen méi schwéier wéi Kontrollen während der Erhuelungsperiod (Supplemental Figure 1).

Sucrose an Saccharin Präferenz Tester goufen verwalt fir d'Äntwert vun den Déieren op natierlechen an net-nährstoffaarme belountend Reizen ze bewäerten. Sucrose Präferenz awer net Saccharin Präferenz gouf no HF Diät Belaaschtung geännert an zréck op normal Niveauen no HFD Erhuelung bei Männercher a Weibercher. One-way ANOVA huet opgedeckt datt d'Saccharose Präferenz bei Männercher wesentlech reduzéiert gouf (Figur 1A) an Trend zu enger Ofsenkung vun de Weibercher (Fig. 1B) no HFD-Beliichtung (F(2,16)=4.82, p<.05; F(2,16)=5.41, p<.06, respektiv). No der Entfernung vun der HFD huet dëst Verhalen normaliséiert an d'Saccharose Präferenz huet sech net méi vun de Kontrollen ënnerscheet. Saccharin Präferenz gouf net bei Männercher geännert (Abb. 1C) oder weiblech (Fig. 1D) als Resultat vun der HFD Belaaschtung.

Figure 1 

Sucrose Präferenz awer net Saccharin Präferenz gëtt geännert no High-Fat Diät (HFD) Belaaschtung a geet zréck op Kontrollniveauen no HFD Erhuelung bei Männercher a Weibercher

Well Dopamin e Schlësselregulator vum Belounungsverhalen ass, gouf Dopamin-verbonne Genausdrock an der Belounungsschaltung vun enger separater Kohort vu Männercher a Weibercher no 12 Wochen op der HFD ënnersicht, an an enger zousätzlecher Grupp, no 4 Wochen Erhuelung vun der HFD. Table 1 resüméiert d'Genexpressiounsmuster a statistesch Analyse am VTA, PFC an NAc. Am VTA goufen dräi Genen wichteg fir d'Reguléierung vun Dopaminniveauen op synaptesche Terminaler gemooss: Katecholamin Methyltransferase (COMT) inaktivéiert an der Inaktivéierung vu Katecholamin Neurotransmitter; Dopamintransporter (DAT), Membranspannungspompel déi Dopamin aus der Synapse läscht, an Tyrosinhydroxylase (TH), den Taux-limitéierten Enzym fir Dopamin-Synthese. Fold Ännerung Wäerter fir all Grupp goufen mat Alter ugepasst Kontrollen bestëmmt (zB béid Kontroll Zäit Punkte sinn op 1 gesat, a fir Kloerheet nëmmen d'Kontroll fir HFD op der Grafik duergestallt). Student T-Test (n=5/Grupp) huet am männlechen VTA opgedeckt datt COMT, DAT, an TH mRNA wesentlech reduzéiert goufen duerch HFD Belaaschtung (Figur 2A) an zréck op oder iwwerschratt d'Kontrollniveauen no enger Erhuelungsperiod vun der Diät (HF + Erhuelung).

Figure 2 

Chronesch héich-Fett Diät (HFD) an Erhuelung no HFD verännert Dopamin-relatéiert Genausdrock bei Männercher a Weibercher
Table 1 

Gene Expression Resumé a Statistike bei Männercher

Am PFC an NAC, Genen wichteg fir Dopamin Signaliséierung an Dopamin Ëmsaz goufen iwwerpréift (n = 5 / Grupp): COMT; Protein phosphatase 1 reglementaresche Ënnerunitéit 1B (DARPP-32), e Downstream Signalprotein geregelt duerch Rezeptor Stimulatioun; Dopamin Rezeptor D1 (DRD1), e postsynaptesche G-Protein gekoppelt Rezeptor deen Adenylyl Cyclase stimuléiert; an Dopamin Rezeptor D2 (DRD2), e postsynaptesche G-Protein gekoppelt Rezeptor deen Adenylyl Cyclase hemmt. Am männlechen PFC (Fig. 2B), DARPP-32 gouf erhéicht, während DRD1 an DRD2 no der HFD Belaaschtung ofgeholl goufen, an dës Verännerungen bestoe no der Entfernung vun der HFD (obwuel d'Erhéijung vun der DARPP-32 mRNA net statistesch zouverlässeg war). Am männlechen NAC (Abb. 2C), COMT, DRD1, an DRD2 goufen duerch HFD Belaaschtung ofgeholl, a blouf ënner Kontrollniveauen no der Entfernung vun der HFD. DARPP-32 Niveauen goufen duerch HFD erhéicht, awer wesentlech vun de Kontrollen erofgaang no 4 Woche vum HFD.

Déiselwecht Gehirregiounen an Genen goufen a weiblech Mais (n = 5 / Grupp) iwwerpréift. Wéi gewisen an Table 2, Et waren bedeitend Differenzen am Muster vum Genausdrock an der Äntwert op d'HFD observéiert, wéi och op d'Erhuelung vun der Diät. Ähnlech wéi Männercher, an der VTA, goufen mRNA Niveaue vu COMT, an TH wesentlech erofgaang no HFD Belaaschtung (Fig 2D). Wéi och ëmmer, am Géigesaz zu de Männercher, sinn dës Ännerunge bestoe no der Entfernung vum HFD. Weider, an direkter Oppositioun zum Muster, dat bei Männercher observéiert gouf, huet d'HFD Belaaschtung den DAT mRNA Ausdrock an der VTA bei Weibercher erhéicht, an no der Entfernung vun den HFD Niveauen waren nach méi niddereg wéi Alterskontrolle. Am PFC war nëmmen DARPP-32 duerch chronesch HFD beaflosst, mat enger signifikanter Erhéijung vun de mRNA Niveauen no 12 Wochen HFD, an e Retour op d'Kontrollniveauen no der Entfernung vun der HFD. Béid COMT an D1R mRNA goufen no 4 Woche vun der HFD wesentlech ofgeholl. An der weiblech NAC, COMT, DRD1, an DRD2 goufen all no der HFD Belaaschtung erofgaang (Fig. 2F). DRD1 an DRD2 erholl fir d'Niveauen no der Diätentfernung ze kontrolléieren, während COMT bleift Niveauen wesentlech erofgaang no 4wk Erhuelung.

Table 2 

Gene Expression Resumé a Statistike bei Weibercher

Wéinst der konsequent Ofsenkung vum Genausdrock fir Dopamin-Reguléierungsgenen am VTA, goufen Dopamin- an Dopamin-Metaboliten a Regiounen quantifizéiert, déi Projektioune vum VTA, dem PFC an NAC kréien. Figure 3 weist Dopamin (DA) an den Dopamin Metabolit (DOPAC) vum PFC an NAC bei Männercher (Fig. 3A, 3C) a Weibercher (Abb. 3B, 3D). Bei Männercher huet d'Belaaschtung vun der HFD eng Ofsenkung vun Dopaminniveauen am PFC produzéiert (Figur 3A) und NAC (Figur 3C) (F(2,13)=3.95; F(2,18)=3.536, p<.05), déi sech nom HFD-Entfernung nëmmen am NAC erholl huet. Dopamin Ëmsaz (DOPAC:DA Verhältnis) erhéicht bei männlechen PFC (F(2,12)=3.85, p<.05) an NAC (F(2,17)=4.69, p<.05). Am Géigesaz, war den Effekt vun HFD op DA an DOPAC bei Weibchen qualitativ anescht wéi bei Männercher. Am PFC huet HFD keen DA oder DOPAC Niveauen beaflosst. Am NAc goufen DA Niveauen an HFD gefüttert Déieren erofgaang a blouf erofgaang och no der Entfernung vun der HFD (Fig. 3D, F(2,23)=4.79, p<.05). DOPAC Niveauen waren onverännert an der NAc vu Weibchen, wat zu enger Erhéijung vum DA Ëmsaz (DOPAC: DA Verhältnis) (F (2,23) = 7.00, p <.01) gefouert huet.

Figure 3 

Ofsenkung vun Dopaminniveauen am PFC an NAC no HFD vun der Gebuert a gemëschter Erhuelung no der HFD Entfernung

Gitt datt d'DAT Transkriptioun duerch differenziell DNA-Methylatioun an d'Observatioun vun engem bemierkenswäerte Geschlechtdifferenz am Ausdrock vun DAT am VTA geregelt ka ginn, gouf DNA-Methylatioun an der Promoteurregioun vun DAT iwwerpréift. An Figur 4A, 4C DAT Genausdrock am VTA gëtt erëm fir Kloerheet presentéiert (vun Abbildung 2A an 2D). DAT Promoteur Methylatioun gouf wesentlech erhéicht bei Männercher (Fig. 4B) no HFD an zréck op Kontrollniveauen an HFD + Erhuelung Männercher (F (2,11) = 23.64, p <.01). Bei Weibercher, DAT Promoteur methylation trended Richtung Ofsenkung vun HFD Déieren (D) a war bedeitend ofgeholl an HFD + Erhuelung Weibercher (Lalumi 5D, F (2,12) = 5.70, p <.05).

Figure 4 

Ännerungen am DNA Methylatiounsstatus vum DAT Promoteur parallel Ännerungen am Genausdrock an der VTA

Fir ze bewäerten ob d'Entfernung vun der HFD an der Erhuelungsperiod e Stressor war, goufen Baseline Plasma Corticosterone Niveauen (ug/dl) a Kontroll geholl, HFD ausgesat (12 Wochen), HFD +1wk Erhuelung an HFD + 4wk Erhuelung Gruppen (n=5) /Grupp, Zousaz Fig. 2). One-way ANOVA huet keng signifikant Differenzen tëscht Gruppen bei männlechen Déieren opgedeckt (F (3,16) = 3.21, ns).

Diskussioun

Chronesch Konsum vun enger héijer Fett Diät (HFD) ugefaang am fréie Liewen gouf benotzt fir Diät-induzéiert Adipositas bei Mais z'etabléieren. Mais weisen ofgeholl Saccharose Präferenz a Beweis vu reduzéierten dopaminergeschen Toun a Belounungsregioune vum Gehir. No 4 Woche vun der HFD ass d'Saccharose Präferenz normaliséiert a béid Männercher a Weibchen, awer e puer Dopamin-Gen-Expressiounsverännerungen bestoe bliwwen. Dës Experimenter liwweren wichteg nei Donnéeën, déi den Effekt vun chronescher HFD op de Gehirbelounungssystem beschreiwen, d'Kapazitéit fir d'Erhuelung a Schlëssel Geschlecht Differenzen tëscht männlechen a weibleche Mais beliicht.

Bei den HFD gefütterten Déieren gouf eng reduzéiert Saccharose Präferenz beobachtet, déi no enger Erhuelungsperiod ëmgedréit gouf. Dës Erkenntnisser verlängeren eise fréiere Bericht vun der HFD-Intake mat enger reduzéierter Saccharose Präferenz () duerch ze demonstréieren datt dëst mat enger méi kuerzer Dauer vun der HFD Belaaschtung ka geschéien (12 Wochen versus 22 Wochen), an Wichteg, datt d'Äntwert sech an der Verontreiung vun HFD erholl. Weiblech Mais hunn déiselwecht Äntwertmuster wéi Männercher bewisen. Dës Entdeckunge si konsequent mat aneren an der Literatur, déi duerch d'Inklusioun vun enger Pair gefüttert Grupp gewisen hunn datt chronesch HFD, an net Adipositas per se, d'Äntwert fir Saccharose an enger operant Aufgab ofschwächen (). Ähnlech, an der aktueller Etude, huet d'Saccharose Präferenz sech no 4 Woche vun der HFD erholl, während d'Kierpergewiicht wesentlech erhéicht blouf, d'Konklusioun ënnerstëtzen datt d'verréngert Saccharose Präferenz duerch d'HFD Belaaschtung gedriwwe gouf an net de begleetende Kierpergewiichtsgewënn. Et war besonnesch interessant datt et keng Ännerung vun der Saccharin Präferenz war. Dëst kann uginn datt chronesch HFD differenziell d'Äntwert op kaloresch an net-kaloresch séiss Belounungen beaflosst. Post ingestive Effekter hu gewisen datt d'Präferenz onofhängeg vun der Geschmackegkeet beaflosst, well d'Saccharose-Intake gewise gouf Dopamin-Verëffentlechung an "séissblannen" Geschmaachrezeptor Knockout-Mais ze induzéieren (), Ernärungswäert ass erfuerderlech fir Belounung a Verstäerkung () a Goût-onofhängege metabolesche Sensungsweeër goufen an Drosophila definéiert (). Saccharin ass wesentlech méi séiss wéi Saccharose, sou datt en Effort gemaach gouf fir Äquivalenz an der Séissegkeet z'etabléieren (typesch 4-10x méi héich Konzentratioun vun Saccharose)) awer d'allgemeng Präferenz fir Saccharin war méi niddereg wéi déi fir Saccharose bei dësen Déieren. Dofir kann eng alternativ Erklärung sinn datt HFD d'Saccharose Präferenz differenziell beaflosst well et relativ méi belountend war wéi Saccharin (héich vs. Low Value Belounung), obwuel Déieren nach ëmmer eng staark Präferenz fir Saccharin bewisen hunn (~ 75-80% Präferenz fir Saccharin am Verglach bis ~85-90% Präferenz fir Saccharose).

Insgesamt gouf dopaminergesch Genausdrock bannent der VTA, NAc a PFC bei männleche Mais no chronescher HFD ofgeholl. Dës Erkenntnisser si konsequent mat anere Studien déi Ofsenkungen vun Dopamin-verwandte Genen observéiert hunn als Äntwert op HFD (,,). Ofsenkungen am Dopamin D2 Rezeptor Ausdrock a Funktioun goufen a mënschlech Imaging Studien observéiert (, ) an Nager Adipositas Modeller (, ). Verréngert Dopamin-Signaliséierung reduzéiert d'Sensibilitéit fir natierlech Belounungen a kann dofir weider Iwwerkonsum vu schmackhafte Liewensmëttel a weider Gewiichtsgewënn erliichteren (,). Weider, gestéiert Dopamin Homeostasis gedriwwen duerch verréngert DAT Surface Ausdrock ass bekannt fir d'Erhéijung vun der Intake vun héijer Fett Diät ze féieren (). Eng Ausnam zu dësem Muster gouf gesi mat DARPP-32, engem Dopamin- a zyklesche AMP-geregelte Phosphoprotein, deen no HFD an NAc a PFC erhéicht huet. DARPP-32 spillt eng Schlësselroll bei der Integratioun vun enger Vielfalt vu biochemeschen a Verhalensreaktiounen, déi vun Dopamin kontrolléiert ginn. Et kann sinn datt d'DARPP-32 Upregulatioun kompensatoresch war als Äntwert op d'chronesch Downregulatioun vun D1R. An engem ähnleche Modell (12 wk HFD bei Mais), gouf gewisen datt d'D1R Down-Regulatioun mat enger Erhéijung vun der Phosphorylatioun vun DARPP-32 am NAc ().

Puer Studien hunn d'Kapazitéit fir d'Erhuelung vun dësen Ännerungen no der Entfernung vun der HFD ënnersicht. Wéi och ëmmer, an zwee rezent Berichter, Genausdrock Ännerungen a Belounungssystem Mängel bestoe no enger kuerzer Réckzuchsperiod (14-18d) (, ). Am Géigesaz, Studien an fettleibeg Patienten virun an no gastric Contournement Chirurgie hunn e Réckgang vun dopaminergic Ännerungen no enger längerer Period vun Gewiichtsverloscht gewisen.). Bei Männercher variéiert d'Muster vun der Erhuelung no Gehirregioun. Am VTA goufen déi observéiert Ofsenkungen am COMT, DAT an TH all normaliséiert mat der Entfernung vun der HFD. Am Géigesaz, all Genausdrock Ännerungen, déi am NAc a PFC observéiert goufen, hunn net normaliséiert. An der aktueller Studie huet chronesch HFD zu bedeitende Gewiichtsgewënn gefouert an no 4 Wochen vun der Diät waren d'Déieren nach ëmmer wesentlech méi schwéier wéi d'Kontrollen. Dofir waren déi spéider metabolesch an hormonell Verännerungen, déi Adipositas begleeden (zB erhéicht Leptin, erhéicht Adipokine) wahrscheinlech nach ëmmer präsent op 4 Wochen vun der Diät. Dofir kënnen d'Genexpressiounsverännerungen déi normaliséiert (zB am VTA) haaptsächlech vun der HFD gedriwwe ginn, während déi, déi erhale goufen (an NAc an PFC) méi enk mat Adipositas gekoppelt sinn. Ënnerhalt vum Gewiichtsverloscht duerch Diät ass charakteristesch niddereg (mat 67% () op 80% () vu Patienten, déi de verluerene Gewiicht erëmkréien). Dës Persistenz vu Genausdrock Ännerungen an Belounungsregiounen kéint wichteg sinn fir dëst gemeinsamt Optriede deelweis z'erklären. Et ass och wichteg ze bemierken datt déi observéiert Verhalens- an Genausdrock Ännerungen net wahrscheinlech wéinst Stress verbonne sinn mat der Verännerung vun Diäten, well et keng wesentlech Verännerungen am basale Plasma Corticosteronniveauen op der HFD oder no 1wk oder 4wk Erhuelung waren.

Interessant Geschlecht Differenzen goufen opgedeckt, souwuel an der Äntwert op chronesch HFD, wéi och als Äntwert op Diätentfernung. Weibercher waren ähnlech wéi Männercher fir eng allgemeng Ofsenkung vun Dopamin-verwandte Genen ze weisen, déi eng Ofsenkung vun der DA Aktivitéit viraussoen, besonnesch an der VTA an der NAc. Ee bemierkenswäert Geschlecht Ënnerscheed war d'Erhéijung vum DAT mRNA Ausdrock an der weiblech VTA no HFD. Dësen Ënnerscheed am Genausdrock, gekoppelt mat ähnlechen Ofsenkungen am TH Genausdrock a béide Geschlechter, géif bedeitend Differenzen an der Dopamin Neurotransmissioun bannent der NAc suggeréieren, souwuel um Enn vun der HFD Beliichtung wéi och no der Erhuelungsperiod. Eng méi grouss Valorisatioun fir déi funktionell Bedeitung vun dësen Differenzen ass e wichtege Fokus vun zukünfteg Fuerschung.

Zousätzlech, wärend COMT an TH Ofsenkungen an der männlecher VTA erholl goufen, sinn dës Ofsenkungen bei de Weibercher bestoe bliwwen no 4-Woche vun der HFD. Et ass nach ze bestëmmen ob dës Differenzen mat enger méi laanger Zäit vun der Diät ëmgedréint ginn, awer et ënnerstëtzt d'Konklusioun datt Weibercher op d'mannst méi lues erholen, wa se iwwerhaapt erholen. Weider, Genausdrock Ännerungen vun D1R an D2R an NAc a PFC ware ganz anescht tëscht Männercher a Weibercher. Bei Männercher gouf et eng allgemeng Ofsenkung vum Genausdrock a béide Regiounen, déi gréisstendeels no der Diätentfernung bestoe bliwwen ass. Bei Weibchen goufen D1R an D2R am NAc erofgeholl an duerno erëmfonnt, awer et war keen Effekt vun HFD op Dopaminrezeptoren am PFC. An den aktuellen Studien goufen weiblech Déieren geaffert ouni d'Estrusstadium ze berechnen. Wärend e puer vun den observéierten Endpunkte bekannt sinn iwwer den Estruszyklus ze variéieren, hunn weiblech Déieren an dëser Etude keng erhéicht Varianz iwwer d'Endpunkte bewisen, besonnesch am Verglach zum Effekt vun den Diätmanipulatiounen.

Fir d'Genexpressiounsbefunde ergänzen, gouf Dopamin an de primäre Projektiounsregiounen vun der VTA gemooss, nämlech de PFC an den NAc. Dopaminniveauen tendéieren zu parallele Verännerungen am TH mRNA an der VTA gesinn. Am NAc vu béide Männercher a Weibchen hunn d'Niveauen vun DA an der Äntwert op d'HFD Diät erofgeholl; eng Äntwert déi sech bei Männercher erholl huet, awer net bei Weibchen. Am PFC goufen Dopaminniveauen och duerch HFD ofgeholl, awer et gouf keng Erhuelung vun der Diät am PFC. Zousätzlech haten d'Weibchen manner Dopaminniveauen am prefrontale Cortex wéi Männercher. Geschlecht Differenzen am DAT Ausdrock a Funktioun si gutt an der Literatur bekannt, mat Weibercher déi erhéicht DAT Ausdrock weisen () an d 'Funktioun (), an dës Differenzen kënnen zu de verschiddene Basisniveauen vun Dopamin tëscht Männercher a Weibchen bäidroen. D'Untersuchung vum DOPAC:DA Verhältnis ass och informativ. Eng Erhéijung vun dësem Verhältnis kann eng kompensatoresch Äntwert reflektéiert hunn duerch Ofsenkungen vum DA. Déi laangfristeg funktionell Bedeitung vun dësen Ännerungen am Dopamin Metabolismus géif beliicht ginn andeems d'Verännerungen an der Dopamin Verëffentlechung gemooss ginn an vivo Mikrodialyse.

Ausserdeem identifizéieren dës Donnéeën dynamesch Regulatioun vun der DNA Methylatioun am Promoteur vum DAT Gen, besonnesch bei de Männercher. Viru kuerzem hu mir bewisen datt DAT Ausdrock dynamesch geregelt ka ginn duerch differenziell DNA Methylatioun an Äntwert op HFD (), an datt erhéicht DAT Promoteur Methylatioun korreléiert mat enger Ofsenkung vum Genausdrock. Hei identifizéieren mir d'Plastizitéit vun dëser Äntwert, well déi verstäerkte DNA Methylatioun (a verréngert Ausdrock vun der mRNA) bei Männercher gesi bei der Entfernung vun der HFD ëmgedréit. Epigenetesch Genreguléierung, zum Beispill duerch Verännerungen an der DNA Methylatioun, stellt e Wee vir, wou Organismen sech einfach un Ëmweltproblemer upassen. Epigenetesch Marken kënnen iwwer d'Liewensdauer erhale bleiwen (), an a kultivéierte embryonale Stammzellen, béid reversibel a persistent Mustere vun der differentieller DNA Methylatioun goufen als Äntwert op verännert Ëmweltbedéngungen observéiert (). Dës Donnéeë sinn déi éischt ze demonstréieren an vivo en dynamescht Methylatiounsmuster dat ännert mat der Präsenz oder der Verontreiung vun enger Ëmweltfuerderung. Et war bemierkenswäert datt datselwecht Muster net bei Weibercher observéiert gouf. Wärend déi initial Äntwert op den HFD war wéi virausgesot (verréngert DNA-Methylatioun féiert erhéicht Genausdrock), gouf dëst Muster net während der Erhuelungsperiod erhale gelooss. Dëst hindeit datt d'DNA Methylatioun an d'Genexpressioun während de véier Woche vun der HFD ofkoppelt kënne ginn oder et kann virschloen datt DAT mRNA mat anere Mëttelen bei Weibercher geregelt gëtt.

Bei Männercher, Saccharose Präferenz, DA-bezunnen Genausdrock am VTA, an Dopamin am NAc verfollegen e konsequent Muster, vun Ënnerdréckung als Äntwert op d'chronesch HFD, déi sech no der Entfernung vun der Ernährung erholen. Interessanterweis, wärend d'Verhalensreaktiounen op Saccharose bei de Weibercher ähnlech sinn, souwuel d'Genexpressiounsmuster wéi och d'NAc Dopaminniveauen weisen e Manktem un Erhuelung bei der Entfernung vun der HFD. Belounungsrelatéiert Verhalen si kloer beaflosst vun zousätzlechen Neurotransmittersystemer wéi d'Opioiden, a vläicht bei Weibercher ass d'Verhalensreaktioun op Saccharose méi staark mat Verännerungen an Opioiden verbonnen. Insgesamt suggeréieren déi aktuell Donnéeën datt Geschlechtsënnerscheeder souwuel an der initialer Äntwert op HFD, wéi och fir d'Erhuelung no der Entfernung vun der HFD, wat d'Dopamin-relatéiert Genausdrock ugeet, eng wichteg Richtung duerstellen fir zukünfteg Fuerschung riicht op wéi chronesch Konsum vun en HFD beaflosst de Gehir Belounungssystem. Virun allem dës Donnéeën identifizéieren bedeitend Plastizitéit an der dopaminergescher Äntwert op HFD, suggeréiert datt wärend déi negativ Auswierkunge vum chroneschen HFD Konsum an / oder Adipositas bedeitend sinn, de Potenzial fir Erhuelung existéiert.

Wat ass schonn iwwer dëst Thema bekannt

  • Dopamin Rezeptor Ausdrock a Funktioun ginn bei fettleibeg Patienten ofgeholl
  • Chronesch Belaaschtung fir héich Fett Diät verursaacht Ännerungen an Dopamin-verbonne Genen a Belounungsverhalen
  • Dopamin Neurotransmissioun gëtt an fettleibeg Nager geännert.

Wat dëst Manuskript zum Thema bäidréit

  • Identifikatioun vu Geschlecht Differenzen an der ZNS Äntwert op héich Fett Diät.
  • Evaluatioun vun der Plastizitéit vun dopaminergesche Verännerungen bei der Entfernung vun der Fett Diät.
  • Identifikatioun vun dynamesche DNA-Methylatiounsverännerungen als Äntwert op héich Fett Diät

Ergänzungsmaterial

Arbeschterlidder

Dës Aarbecht gouf vun de folgende Subventiounen ënnerstëtzt: MH087978 (TMR), MH86599 (IL), an T32 GM008076 (JLC).

Noten

 

Interessekonflikter Erklärung

D'Auteuren hu keng Konflikter ze verroden.

 

Referenze

1. Swinburn B, Sacks G, Ravussin E. Erhéije Liewensmëttel Energieversuergung ass méi wéi genuch fir d'US Epidemie vun Adipositas z'erklären. Am J Clin Nutr. 2009;90:1453–1456. [PubMed]
2. Fibiger HC, Phillips AG. Mesocorticolimbic Dopamin Systemer a Belounung. Ann NY Acad Sci. 1988;537:206–215. [PubMed]
3. Hernandez Luis, Hoebel Bartley G. Food Belounung a Kokain Erhéije extrazellulär Dopamin am Nucleus Accumbens wéi gemooss duerch Mikrodialyse. Life Sciences. 1988;42(18):1705–1712. [PubMed]
4. Sahr Allison E, Sindelar Dana K, Alexander-Chacko Jesline T, Eastwood Brian J, Mitch Charles H. American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 255582 Aug 2008;1(295):R2–R463. [PubMed]
5. Stice E, Spuer S, Bohon C, kleng DM. D'Relatioun tëscht Adipositas a stompere Reaktioun op Liewensmëttelen gëtt duerch Taqia A1 Allele moderéiert. Wëssenschaft. 2008; 322: 449-452. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
6. Noble EP, Blum K, Ritchie T, Montgomery A, Sheridan PJ. Allelic Association of D2 Dopamin Rezeptor Gen mat Rezeptor-bindende Charakteristiken am Alkoholismus. Arch Gen Psychiatr. 1991;48:648–654. [PubMed]
7. Chen PS, Yang YK, Yeh TL, Lee IH, Yao WJ, Chiu NT, et al. Korrelatioun tëscht Kierpermass Index a striatal Dopamin Transporter Disponibilitéit bei gesonde Fräiwëlleger - Eng SPECT Studie. Neurobild. 2008;40(1):275–279. [PubMed]
8. Brauchen AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Obesitéit ass mat genetesche Varianten assoziéiert déi Dopamin Verfügbarkeet änneren. Annals of Human Genetics. Mee 2006;70(Pt 3):293–303. [PubMed]
9. Geiger BM, Frank LE, Caldera-siu AD, Stiles L, Pothos EN. Defizit vum zentrale Dopamin a multiple Adipositasmodeller. Appetit. 2007;49(1):293.
10. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Defiziter vu mesolimbescher Dopamin Neurotransmission bei Ratten Diät Adipositas. Neurowëssenschaften. 2009 Abrëll 10;159(4):1193-119. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
11. Cone JJ, Robbins HA, Roitman JD, Roitman MF. Konsum vun enger héich Fett Ernährung beaflosst phasesch Dopamin Verëffentlechung a Wiederopnam am Nukleus accumbens. Appetit. 2010 Jun;54(3):640.
12. Vucetic Zivjena, Carlin Jesselea, Totoki Kathy, Reyes Teresa M. Epigenetesch Dysregulatioun vum Dopaminsystem an der Diät-induzéierter Adipositas. Journal vun Neurochemie. 2012 Jan 5; [PMC gratis Artikel] [PubMed]
13. Alsiö J, Olszewski PK, Norbäck AH, Gunnarsson ZEA, Levine AS, Pickering C, Schiöth HB. Dopamin D1 Rezeptor Genausdrock fällt am Nukleus Accumbens bei laangfristeg Belaaschtung fir schmaacht Iessen an ënnerscheet sech ofhängeg vun der Diät-induzéierter Adipositas-Phänotyp bei Ratten. Neurowëssenschaften. 2010 Dezember 15;171(3):779-787. [PubMed]
14. Johnson Paul M, Kenny Paul J. Dopamin D2 Rezeptoren an Suchtähnlech Belounungsdysfunktioun a Compulsive Iessen an Obese Ratten. Natur Neurowëssenschaften. Mee 2010;13(5):635–641. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
15. Huang Xu-Feng, Yu Yinghua, Zavitsanou Katerina, Han Mei, Storlien Len. Differential Ausdrock vun Dopamin D2 an D4 Rezeptor an Tyrosin Hydroxylase mRNA bei Mais ufälleg oder resistent géint chronesch héich-Fett Diät-induzéiert Adipositas. Molekulare Gehirfuerschung. 2005 Abrëll 27;135(1–2):150–161. [PubMed]
16. Teegarden SL, Scott AN, Bale TL. Fréi Liewen Belaaschtung fir eng héich Fett Ernährung fördert laangfristeg Ännerungen an Diätvirstellungen an zentral Belounungssignaliséierung. Neurowëssenschaften. 2009 Sep 15;162(4):924-932. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
17. Bouret SG. Roll vun fréi Hormonal an Ernärungserfarungen am Gestalt vum Fütterungsverhalen an der Hypothalamescher Entwécklung. The Journal of Nutrition. 2010 Jan 1; [PubMed]
18. Vucetic Z, Kimmel J, Totoki K, Hollenbeck E, Reyes TM. Maternal High-Fat Diät ännert d'Methylatioun an d'Genexpressioun vun Dopamin an Opioid-Zesummenhang Genen. Endokrinologie. 2010 Okt;151(10):0000–0000. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
19. Reyes Teresa M, Walker John R, DeCino Casey, Hogenesch John B, Sawchenko Paul E. Kategoresch Distinct Akute Stressoren Elicit Ongläiche Transkriptiounsprofile am Paraventrikuläre Nukleus vum Hypothalamus. The Journal of Neuroscience: Den Offiziellen Journal vun der Society for Neuroscience. 2003 Jul 2;23(13):5607-5616. [PubMed]
20. Cleck Jessica N, Ecke Laurel E, Blendy Julie A. Endokrine a Genausdrock Verännerungen no der gezwongener Schwämm Stress Belaaschtung während der Kokain Abstinenz bei Mais. Psychopharmakologie. 2008 Nov;201(1):15–28. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
21. Pfaffl MW. En neie mathematesche Modell fir relativ Quantifikatioun an Echtzäit rt-pcr. Nukleinsäuren Res. 2001;20:e45. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
22. Mayorga AJ, Dalvi A, Page ME, Zimov-Levinson S, Hen R, Lucki I. Antidepressantähnlech Verhalenseffekter an 5-Hydroxytryptamin (1A) a 5-Hydroxytryptamin (1B) Rezeptor mutant Mais. J Pharmacol Exp Ther. 2001;298:1101-110. [PubMed]
23. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Chronesch High-Fat Diät fiert Postnatal Epigenetesch Reguléierung vum μ-Opioid Rezeptor am Gehir. Neuropsychopharmakologie. 2011 doi: 10.1038/npp.2011.4. viraus online Publikatioun 16 Februar 2011. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
24. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschöp MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. D'Belaaschtung fir erhöhte Niveauen vun Diätfett attenuéiert psychostimulant Belounung a mesolimbesch Dopamin Ëmsaz an der Rat. Behuelen Neurosci. 2008;122(6)PMC gratis Artikel] [PubMed]
25. de Araujo Ivan E, Oliveira-Maia Albino J, Sotnikova Tatyana D, Gainetdinov Raul R, Caron Marc G, Nicolelis Miguel AL, Simon Sidney A. Neuron. 2008 Mar 27;57(6):930-941. [PubMed]
26. Beeler Jeff A, McCutcheon James E, Cao Zhen FH, Murakami Mari, Alexander Erin, Roitman Mitchell F, Zhuang Xiaoxi. Geschmaach unkoppelen vun der Ernährung feelt d'Verstäerkungseigenschaften vum Iessen z'erhalen. European Journal of Neuroscience. 2012 Aug;36(4):2533–2546. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
27. Dus Monica, Min SooHong, Keene Alex C, Lee Ga Young, Suh Greg SB. Geschmaach-onofhängeg Detektioun vum Kaloresche Inhalt vun Zocker an Drosophila. Proceedings vun der National Academy of Sciences vun de Vereenegte Staate vun Amerika. 2011 Jul 12;108:11644-11649. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
28. Wang Gene-Jack, Volkow Nora D, Logan Jean, Pappas Naoml R, Wong Christopher T, Zhu Wel, Netusll Noelwah, Fowler Joanna S. Gehir Dopamin an Obesitéit. De Lancet. 2001;357(9253):354–357. [PubMed]
29. Huang XF, Zavitsanou K, Huang X, Yu Y, Wang H, Chen F, et al. Dopamin Transporter an D2 Rezeptor bindend Dicht bei Mais ufälleg oder resistent géint chronesch héich Fett Diät-induzéiert Adipositas. Behuelen Gehir Res. 2006;175(2):415–419. [PubMed]
30. Fortuna Jeffrey L. D'Obesitéit Epidemie a Liewensmëttel Sucht: Klinesch Ähnlechkeeten zu Drogenofhängeger. Journal of Psychoactive Drugs. März 2012;44(1):56–63. [PubMed]
31. Koob George F, Moal Michel Le. Sucht an de Brain Antireward System. Annual Review of Psychology. 2008;59:29–53. [PubMed]
32. Speed ​​Nicole, Saunders Christine, Davis Adeola R, Anthony Owens W, Matthies Heinrich JG, Saadat Sanaz, Kennedy Jack P, et al. Behënnerte Striatal Akt Signaliséierung stéiert Dopamin Homeostasis a erhéicht d'Ernährung. PLoS ENG. 2011 Sep 28;6(9) doi: 10.1371/journal.pone.0025169. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
33. Sharma S, Fulton S. Diät-induzéiert Adipositas fördert depressiv-ähnlech Verhalen, dat mat Neural Adaptatiounen am Brain Reward Circuitry assoziéiert ass. International Journal vun Obesitéit 2005. 2012 17. Abrëll; [PubMed]
34. Steele Kimberley E, Prokopowicz Gregory P, Schweitzer Michael A, Magunsuon Thomas H, Lidor Anne O, Kuwabawa Hiroto, Kumar Anil, Brasic James, Wong Dean F. Ännerungen vun Central Dopamine Receptor virun an no Gastric Contournement Chirurgie. Obesitéit Chirurgie. 2009 Okt 29;20(3):369-374. [PubMed]
35. Phelan Suzanne, Wing Rena R, Loria Catherine M, Kim Yongin, Lewis Cora E. Prävalenz a Prädiktoren vu Gewiichtsverloscht Ënnerhalt an enger Biracial Kohort: Resultater vun der Coronary Artery Risk Development bei Young Adults Study. American Journal of Preventive Medicine. 2010 Dez;39(6):546–554. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
36. Field AE, Wing RR, Manson JE, Spiegelman DL, Willett WC. Bezéiung vun engem grousse Gewiichtsverloscht zu laangfristeg Gewiichtsverännerung ënner jonken a Mëttelalter US Fraen. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders: Journal of the International Association for the Study of Obesity. 2001 Aug;25(8):1113–1121. [PubMed]
37. Morissette M, Di Paolo T. Geschlecht an Estrous Cycle Variatiounen vun Rat Striatal Dopamin Opname Siten. Neuroendokrinologie. 1993 Jul;58(1):16–22. [PubMed]
38. Bhatt Sandeep D, Dluzen Dean E. Dopamine Transporter Funktioun Differenzen tëscht männlech a weiblech CD-1 Mais. Gehir Fuerschung. 2005 Februar 28;1035(2):188-195. doi: 10.1016/j.brainres.2004.12.013. [PubMed] [Kräiz Ref]
39. Ollikainen Miina, Smith Katherine R, Joo Eric Ji-Hoon, Hong Kiat Ng, Andronikos Roberta, Novakovic Boris, et al. DNA Methylatiounsanalyse vu Multiple Tissue vun Neigebuerenen Zwillinge weist souwuel genetesch wéi och intrauterine Komponenten op Variatioun am Mënsch Neonatal Epigenome. Mënschlech Molekulare Genetik. 2010 Nov 1;19(21):4176-4188. [PubMed]
40. Tompkins Joshua D, Hall Christine, Chen Vincent Chang-yi, Li Arthur Xuejun, Wu Xiwei, Hsu David, et al. Epigenetesch Stabilitéit, Adaptabilitéit a Reversibilitéit a mënschlechen Embryonal Stammzellen. Proceedings vun der National Academy of Sciences vun de Vereenegte Staate vun Amerika. 2012 Jul 31;109(31):12544-12549. [PMC gratis Artikel] [PubMed]