D'Neurobiologie an d'Genetik vun Impulse Kontrollstéierungen: Bezéiungen zu Drogenofhängegen (2008)

Géi op:

mythologesch

Aféierung

ICDs an Sucht

ICDs goufen hypothetiséiert laanscht en impulsiv-zwanghafte Spektrum ze leien [4], representéiert obsessiv-zwanghaft (OC) Spektrum Stéierungen [5, 6]. Och wann Individuen mat ICDs a repetitive Verhalen engagéieren, dacks mat staarken assoziéierten Drang, sinn d'Behuelen dacks als agreabel oder egosyntonesch verbonnen, wärend repetitive Verhalen oder Ritualen an OC Stéierungen (OCD) allgemeng egodystonesch sinn. [7, 8]. Individuen mat ICDs score typesch héich op Moossname vun Impulsivitéit a verwandte Konstrukter wéi Sensatiounssich, wärend Individuen mat OCD typesch héich scoren op Moossname fir Schiedsvermeidung.8-12]. Diagnostesch Critèrë fir ICDs wéi PG iwwerlappt mat deene fir Substanzabhängegkeet, mat spezifesche Critèrë betreffend Toleranz, Réckzuch, widderholl net erfollegräich Versuche fir zréckzeschneiden oder opzehalen, an Interferenz a grousse Beräicher vum Liewensfunktioun [1]. Wéi hei ënnendrënner beschriwwe ginn, ginn et verschidde neurobiologesch a genetesch Ähnlechkeeten tëscht ICDs a Substanz Sucht. Also, ICDs kënnen als "Verhalenssucht ugesi ginn"[13-16].

Sucht: En Iwwerbléck

Extensiv Fuerschung gouf an der neurobiologescher Basis vun der Entwécklung an Ënnerhalt vun Ofhängegkeeten gemaach (iwwerpréift an17-19]). Emerging Usiichte vun der Sucht involvéiert en Drogen oder Verhalen, deen d'Salienheet iwwer d'Verstäerkung erliewt, mat spéider Iwwergäng duerch Belounungsbaséiert Léierprozesser an gewéinlech / compulsive Niveauen vun Engagement [19].

Appetitiv Konditioun ass eng wichteg Iwwerleeung an de fréie Stadien vum Suchtprozess. Appetitiv Konditioun, definéiert als "de Prozess duerch deen nei Belounungen geléiert ginn an hir motivational Salience kréien", enthält bedingt Ëmweltreizungen, déi enk an der Zäit mat Suchtprozesser verbonne sinn [20]. Verschidde neuroanatomesch Strukturen, déi an dësem Konditiounsprozess wichteg sinn, enthalen d'Amygdala, déi wichteg ass an der Aufgab vun emotionaler Bedeitung a geléiert Associatiounen tëscht motivational relevant an soss neutral Reizen.17, 21], den orbitofrontale Cortex (OFC), deen an Déierestudien virgeschloen gouf fir d'Resultaterwaardungen ze codéieren an iwwer seng staark anatomesch Verbindunge mat der basolateraler Amygdala (BLA) kann assoziativ Léieren an der Amygdala erliichteren, an den anterior cingulate cortex (ACC) déi ass an diskriminativ Léieren a kognitiv Kontroll implizéiert [22]. Zousätzlech Strukturen, déi an dësem Prozess wichteg sinn, enthalen den Hippocampus, deen kontextuell Gedächtnis relevant fir motivational Reizen ubitt, an hypothalamesch a septal Käre, déi Informatioun ubidden, déi relevant ass fir primitiv motivational Verhalen wéi sexuell Drive an Nährstoffvergëftung.23, 24]. Zesummen enthalen dës a verbonne Strukturen Neurocircuitry déi d'Engagement a motivéiert Verhalen ënnersträicht. Wéi motivéiert Behuelen ëmmer méi ënnergeuerdnet ginn zu de Suchtbezunnen während dem Fortschrëtt vum Suchtprozess, ass et méiglech datt Ännerungen an der Struktur an der Funktioun vun dëse Regiounen zum exzessive Engagement an Verhalen bäidroen, déi zentral fir ICDs sinn.

Och wichteg bei der Konditioun an der Sucht ass den Nukleus accumbens (NAcc), deen aus enger Schuel an engem Kär besteet. D'Schuel, iwwer géigesäiteg Innervatioun mam ventrale tegmental Gebitt, ass wichteg fir d'Motivatiounsqualitéit ze moduléieren, wärend de Kär méi mat Ausdrock vu geléierte Verhalen involvéiert ass an Äntwert op Reizen déi motivational relevant Eventer / bedingt Verstäerkung viraussoen.17, 19]. De ventrale tegmentale Beräich (VTA), mat sengen dopaminergesche Projektioune fir d'Amygdala, NAcc a prefrontal Cortex (PFC, déi den OFC an ACC enthält), erliichtert geléiert Associatiounen mat motivéierend wichtegen Eventer iwwer phasesch Dopamin (DA) Verëffentlechung.25, 26]. Dopaminergesch Neuronen ginn hemmt, méiglecherweis iwwer den dorsalen medialen Thalamus (Habenula), wann erwaart Belounungen net optrieden.27, 28]. Et gouf virgeschloen datt an de leschte Stadien vun der Sucht en dominante Afloss iwwer Verhalensfuerer Transitioune vu corticostriatal Circuiten, déi de ventralen Striatum involvéieren, op Circuiten déi den dorsalen Striatum involvéieren, wat laang an der Gewunnechtbildung implizéiert ass (kuckt hei ënnen) [29, 30].

Mat Hëllef vum Striatum als Fokus kann e Modell generéiert ginn, an deem appetitiv Konditioun an der NAcc Schuel ufänkt iwwer Inputen vum Hippocampus, VTA (deen och Input vum zentrale Kär vun der Amygdala kritt), a PFC, "Iwwergäng" op bedingt Verstäerkung am NAcc Kär iwwer Inputen vum BLA a PFC, a schlussendlech evoluéiert zu Gewunnechtbildung am dorsalen Striatum iwwer Input vun de sensorimotoresche Cortices an aner Regiounen wéi de septal Hypothalamus [19, 23]. Dës Iwwergäng involvéieren limbesch, assoziativ a sensorimotoresch Regiounen vum Striatum, respektiv (kuckt Figur 1A). Den dorsale Striatum an de Globus pallidus (iwwer Input vum NAcc Kär) handelen op den Thalamus, deen dann an d'kortikale Strukturen zréckkënnt. An dësem anatomesche Kader ginn d'Genetik an d'Neurobiologie vun ICDs iwwerpréift. Zousätzlech, obwuel et vill Iwwerlappung an der Neurocircuitry an der Neurotransmitterbedeelegung a verschiddene Stadien vun der Sucht ass, ginn dës Systemer an enger Uerdnung präsentéiert ongeféier parallel zu der uewe genannter Iwwergangsbildung vun der Sucht.

  

Figure 1

a: Gehir Circuit implizéiert an Sucht. PFC = prefrontal cortex, VTA = ventral tegmental Beräich, SN = substantia nigra, NAcc = nucleus accumbens, OFC = orbitofrontal cortex

Populatiounsgenetik vu Sucht an ICDs

Genen liwweren am Wesentlechen den éischte Bäitrag zum Suchtprozess, well se d'fundamental Schwachstelle bestëmmen fir normal Verhalensprozesser schief ze goen. Genetesch Studien vun ICDs suggeréieren Ähnlechkeeten mat aner Ofhängegkeeten [31]. Famill an Zwilling epidemiologesch Studien hunn geschat datt genetesch Bäiträg bis zu 60% vun der Varianz am Risiko fir Substanz Sucht ausmaachen.32, 33]. Ähnlech robust genetesch Bäiträg goufen fir PG fonnt. Mat Hëllef vun Daten aus dem Vietnam Era Twin (VET) Registry, goufen genetesch Faktoren geschat fir tëscht 35% an 54% vun der Haftung fir DSM-III-R Symptomatologie am PG ze berechnen.34]. De Grad vun der Heritabilitéit ass ähnlech wéi déi vun anere psychiatresche Stéierungen, dorënner Substanzverbrauchskrankheeten: an der selwechter Probe, 34% vun der Varianz am Risiko fir Drogenofhängegkeet war ze genetesch Faktoren zougeschriwwen [35]. Eng aner Studie vum VET Registry huet d'Liewensdauer vun der PG an der Alkoholabhängegkeet duerch strukturéiert Interview beurteelt an d'Ausmooss quantifizéiert wéi d'Ëmwelt- a genetesch Risiko fir PG mat Alkoholabhängegkeet gedeelt gouf. D'Auteuren hu festgestallt, datt e wesentlechen Undeel vum Risiko fir subklinesch PG (12-20% vun der genetescher an 3-8% vun der Ëmwelt) duerch de Risiko vun der Alkoholabhängegkeet ausgeschwat gouf.36]. An enger spéider Etude vun der selwechter Bevëlkerung, Slutske a Kollegen hunn och eng bedeitend Associatioun tëscht PG an antisozial Verhalen fonnt, mat dëser Associatioun haaptsächlech duerch genetesch Faktoren erkläert [37]. Dës Studie suggeréieren datt ICDs wéi PG mat Alkoholabhängegkeet an antisozial Verhalen verbonne sinn, a kënnen iwwer allgemeng ënnerierdesch Weeër wéi Impulsivitéit verbonne sinn (kuckt hei ënnen). Obwuel virleefeg, suggeréieren dës Donnéeën datt wéi mat Drogenofhängeger, genetesch Faktoren wesentlech zur Pathophysiologie vun ICDs bäidroen. Spezifesch genetesch Bäiträg am Zesummenhang mat den Neurotransmitter, déi an ICDs implizéiert sinn, ginn hei ënnen beschriwwen.

Impulsivitéit

Impulsivitéit huet Relevanz fir vill psychiatresch Stéierungen, dorënner ICDs a Substanz Sucht.38]. Am Suchtprozess dréit Impulsivitéit zu fréie Stadien wéi Drogenexperimentatioun bäi. Trait Impulsivitéit huet verschidde Komponenten; zB, eng Studie huet véier Komponenten identifizéiert (Dréngend, Mangel u Viraussetzung, Mangel u Ausdauer, a Sensatiounssich [39]) wärend aner strukturéiert Moossnamen vum Impulsivitéitsfaktor an dräi Elementer (d'Barratt Impulsivitéit Skala fraktiounen a Kognitioun, Motor a Planungskomponenten an d'Eysenck Impulsivitéit Skala an Venturesomeness, Impulsivitéit an Empathie Beräicher [2]40, 41]). Moeller a Kollegen hunn Impulsivitéit definéiert als "eng Prädisposition fir séier, onplanéiert Reaktiounen op intern oder extern Reizen [mat reduzéierter] Bezuch op déi negativ Konsequenze vun dëser Reaktioun op den impulsive Individuum oder op anerer [42]." Zesummen suggeréieren dës Erkenntnisser datt Impulsivitéit e komplexe, villsäitege Konstrukt ass. Konsequent, Daten aus Mënsch- an Déierstudien suggeréieren datt verschidde Gehirregiounen an Neurotransmittersystemer zum impulsive Verhalen am ganzen Suchtprozess bäidroen [32, 43].

Dopamin, Impulsivitéit an ICDs

Wéi uewen beschriwwen, ass Dopamin relevant fréi am Suchtprozess wéi och a spéider Aspekter. Dopaminergesch Systemer goufen an Impulsivitéit an ICDs implizéiert. Psychostimulanten wéi Amphetamin beaflossen Dopamin an aner biogene Systemer a sinn effektiv Therapien fir Opmierksamkeetsdefizit Hyperaktivitéitskrankheeten (ADHD), eng Stéierung déi Impulsivitéit als zentral Feature huet. Dysregulatioun vum NAcc DA System ass an ADHD implizéiert ginn [44]. Dopaminergesch Systemer droen och zu Suchtprozesser bäi. Persistent niddereg D2 Rezeptor Verfügbarkeet ass och bei Kokainmëssbraucher e puer Méint no der Entgiftung gemellt ginn, an dës Disponibilitéit ass mat verréngert Metabolismus am OFC ënner anerem Gehirregiounen wéi de Cingulate Gyrus verbonne ginn.18, 45]. Niddereg Baseline Moossname vun striatal DA D2 Rezeptor Disponibilitéit an net süchteg Themen viraussoen d'Methylphenidat Medikament gär, ënnerstëtzen d'Hypothese datt d'niddereg D2 Rezeptor Verfügbarkeet Schwachstelle fir Sucht vermëttelt.46]. An Ënnerstëtzung, reduzéiert D2 Rezeptor Disponibilitéit (wahrscheinlech wéinst reduzéierter Rezeptor Zuelen anstatt erhéicht DA Verëffentlechung) gouf am ventralen Striatum vun héich impulsive Ratten beobachtet, an dës Disponibilitéit huet héich Tariffer vun der intravenöser Kokain Selbstverwaltung virausgesot.47]. Niddereg D2 Rezeptor Verfügbarkeet am Striatum huet och spéider erhéicht Kokain Selbstverwaltung vun Affen virausgesot [48]. D'Ausmooss wéi dës Erkenntnisser am Zesummenhang mat Impulsivitéit an ICDs erfuerdert direkt Untersuchung.

DA kann belounend oder verstäerkt Aspekter vum Glücksspiel vermëttelen, an DA ass an PG implizéiert ginn [49]. Verréngert Niveauen vun DA a verstäerkten Niveaue vun der Metaboliten 3,4-Dihydroxyphenylacetic Seier (DOPAC) an Homovanillinsäure (HVA) goufen an der CSF vu pathologesche Spiller fonnt.50], obwuel dës Erkenntnisser net méi observéiert goufen wann Dir fir CSF Flowrate korrigéiert [51]. Amphetamine, e Medikament dat extrazellulär Katecholamin a 5-HT Konzentratioune erhéicht duerch vesikulär Ausarmung, Reuptake Inhibitioun, Verbesserung vun der DA Synthese, a Monoaminoxidase (MAO) Hemmung.52], Kräiz-Prime fir Spillverhalen bei Problemgambler, awer net fir Alkoholkonsum bei Problemdrinker [53]. Dës Erkenntnisser suggeréieren eng Roll fir DA (an / oder aner aminergesch Weeër) an der Pathophysiologie vu PG als Drogen mat ähnlechen Handlungsmechanismen kënne Cross-Prime fir d'Wiederhuelung vun aneren Drogen bannent där Klass (dh Amphetamin fir Kokain)54, 55].

Verschidde Berichter hunn d'DA Agonist Notzung an der Parkinson Krankheet (PD) mat PG an aner ICD Verhalen verbonne wéi an de Beräicher vum Sex an Iessen [56-60]. Eng rezent Etude vun 272 PD Patienten, déi op ICDs gepréift a bewäert goufen, hunn ähnlech staark Associatiounen iwwer DA Agonisten mat PG an aner ICDs fonnt.61]. Eng Geschicht vun enger ICD virum PD Ufank war mat enger aktueller ICD assoziéiert. Deeglech Levo-Dopa Equivalenzdosen ware méi héich bei Patienten mat ICD wéi an deenen ouni. Eng prospektiv Studie vun 297 Patiente mat PD gescannt fir d'Liewensdauer Prävalenz vu PG huet och eng Associatioun tëscht DA Agonist Notzung a PG fonnt.62]. Och wa keng Associatioun mam Agonist-Subtyp observéiert gouf, gouf eng Associatioun mat der simultaner Administratioun vu Levodopa beobachtet, wat e Gesamtdosiseffekt oder priming Effekt vum Levodopa suggeréiert [62]. Als solch, existéierend Donnéeën suggeréieren datt DA Agonisten, besonnesch bei Individuen mat Risiko fir ICDs, mat PG an aner ICDs verbonne sinn, wat den DA System mat ICDs weider verbënnt.

Genetesch Studien hu verschidde Genen mat Impulsivitéit a Sucht verbonnen, dorënner Genen, déi den DA D4 Rezeptor codéieren (DRD4) an DA Transporter (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHD ass héich ierflech, mat enger genetescher Bäiträg, déi bal 80% vum Risiko fir d'Stéierung ausmécht, an ënnert de meescht implizéiert genetesch Varianten am Zesummenhang mat ADHD sinn DRD4 an SLC6A3 Varianten [65]. Aner DA Genen wéi DRD5 goufen och mat ADHD verbonnen [65]. Zwou Studien fonnt eng Associatioun vun polymorphisms vun DRD4 mat PG [66, 67] . Zousätzlech, de D2A1 allele vum D2 Rezeptor ass an Drogenmëssbrauch implizéiert, compulsive Iessen a Fëmmen [63, 68], a gouf an zweemol méi héijer Frequenz bei Themen mat PG am Verglach zu Kontrollen fonnt [69]. Déi uewe genannte Donnéeën suggeréieren, souwuel duerch genetesch Prädispositionen a funktionell Ausgab, dopaminergesch Bäiträg zu impulsive Komponenten vun ICDs an aner Sucht. Wéi och ëmmer, zousätzlech Studien sinn néideg fir dës Erkenntnisser ze replizéieren an ze verlängeren, besonnesch well Studien, déi DA Contributiounen un Perséinlechkeetsmoossnamen vun Impulsivitéit oder theoretesch verwandte Konstrukter ënnersicht hunn, wéi Neiheetssich, hunn ënnerschiddlech Resultater an hirer Bezéiung zu DA Genvarianten gewisen.70].

Dopaminergesch Reguléierung an ICDs: Rollen fir γ-Aminobutyrsäure (GABA) a Glutamat

γ-Aminobutyrsäure (GABA) ass den Haapthemmende Neurotransmitter am Gehir. Et gëtt synthetiséiert an Nerveterminalen aus Glutamat vum Enzym Glutamat Decarboxylase. Et gëtt Beweiser fir anatomesch a funktionell Konnektivitéit tëscht GABA an dopaminergesche Systemer wéi och d'Erhéijung vun der Ënnerstëtzung fir Effekter vun der Modulatioun vu GABAergesche Systemer op Substanzverbraucherkrankungen [71]. Zum Beispill, Tiagabin, e GABA Reuptake Inhibitor, deen haaptsächlech benotzt gëtt fir Krampelen ze behandelen, huet virleefeg Effizienz an der Kokain Sucht gewisen.72], an huet an engem Fallbericht gewisen, fir mat der Kontroll vun der impulsiver Agressioun ze hëllefen [73]. Glutamat, en excitatoreschen Neurotransmitter a Virgänger vu GABA ass och an Ofhängegkeeten wéi och ICDs implizéiert ginn.

A preklineschen Studien vermëttelen d'Niveaue vu Glutamat am NAcc Belounungssich Verhalen [74]. Nonvesikuläre Glutamat Verëffentlechung vu Cystein / Glutamat Antiporter gouf als Haaptquell vun extrazellulärem Glutamat am NAcc gewisen; et moduléiert d'Verëffentlechung vu vesikuläre Glutamat an Dopamin iwwer Stimulatioun vu Glutamat Grupp 2/3 metabotropesche Glutamat Rezeptoren [75, 76]. N-Acetylcystein (NAC), e Cystein Pro-Drogen, erhéicht extrazellulär Niveaue vu Glutamat, vläicht iwwer Stimulatioun vun hemmende metabotropesche Glutamatrezeptoren, sou datt d'synaptesch Verëffentlechung vu Glutamat reduzéiert gëtt. Et huet virleefeg Effizienz a béid Kokain Sucht gewisen.77] an PG [78]. Zesummegefaasst suggeréieren dës Daten méiglech Rollen fir glutamatergesch a GABAergesch Systemer a Substanz a Verhalenssucht.

Serotonin, Impulsivitéit an ICDs

Wéi DA, GABA a Glutamat, eng Roll fir Serotonin (5-HT) gëtt an Impulsivitéit, ICDs an Drogenofhängeger ënnerstëtzt. Serotonergesch Neuronenprojet bilden den dorsalen Raphe Kär am ganze Gehir a Regiounen dorënner den Hippocampus, Frontal Cortex an Amygdala. An Déiermodeller ass d'Forebrain 5-HT Ausschöpfung gezeechent datt et zu impulsive Choix féiert, während den indirekten 5-HT Agonist Fenfluramine sou Verhalen erofgeet.79, 80]. Zousätzlech resultéiert d'Läsioun vum Ratraphe zu transiente Präferenz fir direkt Belounungen [81]. Relativ net-selektiv 5-HT Antagonisten hu gewisen fir selbstkontrolléiert Wiel ze förderen [82]. Eng Roll fir spezifesch Serotonin System Komponente gëtt ënnerstëtzt duerch Erkenntnisser vu méi grousser Motorimpulsivitéit am 5-HT_1B ausklappen Mais [83]. Tryptophan Verarmung, déi 5-HT Niveauen senkt (mat gläichzäiteg Ofsenkungen vun 5-HT Metaboliten an der cerebrospinal Flëssegkeet (CSF)), erhéicht d'motorimpulsivitéit (kontinuéierlech Leeschtungstest-identesch Pairen), awer net impulsiv Wiel (Verzögerungsreduktioun) bei Mënschen [84, 85]. Bei Themen mat enger Famillgeschicht vun Alkoholismus, reduzéiert Tryptophan Ausarmung d'Verhalenshemmung (Stop Task) awer huet net d'Verzögerungsreduktioun beaflosst.84]. Niddereg Niveaue vun der 5-HT Metabolit 5-Hydroxyindolacetic Seier (5-HIAA) goufen an Individuen mat impulsive Charakteristiken fonnt.86, 87], a fréizäiteg Alkoholismus [64]. Niddereg Niveaue vu CSF 5-HIAA sinn och mat Risikoverhalen bei Primaten verbonne ginn; zB Afen déi méi laang Spréng am Dschungel huelen [88]. Zesummegefaasst ënnerstëtzen verschidde Beweislinnen eng Roll fir 5-HT bei der Mediatioun vun Impulsivitéit, obwuel méi Fuerschung gebraucht gëtt fir déi spezifesch 5-HT Systemkomponenten z'identifizéieren, déi zu spezifeschen Aspekter vun der Impulsivitéit bäidroen.

5-HT Systemer goufen an ICDs implizéiert. Och wa Männer mat PG versus déi ouni keng bedeitend Differenzen am 5-HT oder 5-HIAA an CSF Proben weisen [50, 89, 90], Niveaue vu 5-HIAA goufe méi niddereg bei deene mat PG fonnt wann se kontrolléiert fir d'Tappzäit (déi an der PG Grupp erhéicht gouf) [51]. Metachlorophenylpiperazin (m-CPP), e Metabolit vum Trazodon wierkt als partiellen Agonist an huet eng héich Affinitéit fir 5-HT Rezeptoren (besonnesch 5-HT2c, wat an der Mediatioun vun Aspekter vu Stëmmung, Besuergnëssverhalen an neuroendokrine Funktioun implizéiert gouf).91]). D'Verwaltung vu m-CPP gouf gemellt fir e Verhalens-"Héich" ze generéieren an d'Prolaktinniveauen z'erhéijen (e Prozess, dee geduecht ass duerch postsynaptesche 5-HT vermëttelt ze ginn_{1A / 2A / 2C} Rezeptoren) bei Themen mat PG am Verglach zu Kontroll Themen ouni PG [92]. Dës subjektiv Äntwert ass ähnlech wéi déi an anere Stéierungen gemellt, an deenen impulsiv oder compulsive Verhalen prominent sinn, dorënner antisozial Perséinlechkeetskrankheeten.93], Grenz Perséinlechkeetskrankheeten [94], Kokainabhängegkeet [95], an Alkoholmëssbrauch oder Ofhängegkeet [96].

Zousätzlech zu pharmakologeschen Erausfuerderungen hunn genetesch Studien den 5-HT System a béid Impulsivitéit an ICDs implizéiert. A TPH1 (Tryptophan-Hydroxylase 1, deen den Enzym fir den Taux-limitéierte Schrëtt an der 5-HT-Produktioun codéiert) Genvariant gouf fonnt mat reduzéierter 5-HIAA bei CSF a Suizidverhalen an impulsive gewaltsam kriminellen Täter [97]. Aner serotonergesch Genen goufen mat Impulsivitéit a Substanz Sucht verbonnen an enthalen SERT (SLC6A4) an MAOA [32]. E Polymorphismus an der Promoteurregioun vum mënschleche Serotonin Transporter Gen (SLC6A4) Kodéierung vu kuerzen a laange Forme vum Protein (mat der kuerzer Variant déi funktionell manner Protein produzéiert) ass mat verschiddenen Dimensioune vun der Psychopathologie assoziéiert, dorënner Neurotismus, Besuergnëss an Depressioun.98-102], obwuel méi rezent Studien Froen iwwer d'Stäerkt oder d'Validitéit vun dësen Associatiounen opgeworf hunn [103-105]. SLC6A4 Variatioun kann zu ICDs bäidroen wéi eng Associatioun tëscht dem gemellt gouf SLC6A4 kuerz Allele a PG bei Männercher awer net Weibercher [106]. Schlussendlech hunn Studien mat klenge Proben vun Themen inkonsistent Linken tëscht Serotonin a Monoaminoxidase Genen an ICDs wéi PG, compulsive Kafen an Trichotillomania gemellt [11]107-109]. Zousätzlech Studien mat gréissere Proben a virsiichteg (zB diagnostesch) Bewäertungen hëllefen d'Genetik vun der méi breeder Famill vun ICDs z'ënnersichen.

Behandlungsstudien vu serotonergeschen Agenten hu gemëscht Resultater iwwer d'Effizienz bei der Behandlung vun ICDs geliwwert.110-113]. Placebo-kontrolléiert, randomiséiert klinesch Studien (RCTs) vu selektiven Serotonin-Wiederuptake-Inhibitoren (SSRIs) hu gemëscht Resultater geliwwert, mat e puer RCTs déi super Effizienz iwwer Placebo weisen.114, 115] an anerer net [116, 117] . Déi meescht Studien weisen klinesch Verbesserung fréi an der Behandlung a béid Drogen- a Placebo-behandelte Gruppen. Dës Gewënn suggeréieren eng Behandlung oder Placebo Äntwert anstatt Gewënn spezifesch fir dat aktive Medikament, obwuel spéider Differenzéierung tëscht Gruppen an e puer Studien aktiv Medikamenter Effekter suggeréieren. A verschiddene Studien iwwer Trichotillomanie gouf kee signifikanten Ënnerscheed tëscht Fluoxetin a Placebo Behandlungen observéiert.111]. An enger randomiséierter Studie vu citalopram vs. Placebo bei 28 homosexuelle Männer mat compulsive sexuellen Verhalen, goufen keng Differenzen a Moossname vu compulsive sexuellen Verhalen tëscht Gruppen no 12 Wochen Therapie gesinn, obwuel et e wesentlechen Ofsenkung vun der sexueller Fuerderung am Zesummenhang mam aktive Medikament war.118]. Zwee Parallelarm, kontrolléiert Studien vu Fluvoxamin bei der Behandlung vu compulsive Kaafen hunn keen Ënnerscheed tëscht aktive Medikament a Placebo gewisen.119, 120], awer eng Studie vu siwe Wochen Open-Label Citalopram gefollegt vun néng Woche Randomiséierung huet Verbesserung vum aktive Medikament am Verglach zum Placebo gewisen [121]. E Fallbericht suggeréiert d'Effizienz vun Escitalopram, an SSRI bei der Behandlung vu problemateschen Internetverbrauch, awer weider Studien mussen iwwer d'Effizienz bei der Behandlung (an der Diagnostik) vun dëser Stéierung gemaach ginn.113]. Zesummegefaasst suggeréieren d'Resultater datt SSRIs fir e puer Leit mat ICDs funktionnéieren awer net anerer. Dës Erkenntnisser suggeréieren datt spezifesch individuell Features (zB genetesch Charakteristiken oder co-optriede Stéierunge wéi Besuergnëss oder Depressioun) hëllefe kënnen d'Auswiel vu passenden Behandlungen ze guidéieren [122].

Wéi uewen beschriwwen, dréit d'Impulsivitéit souwuel zu ICDs a Substanz Sucht bäi. Et ass méiglecherweis datt d'Impulsivitéit eenzegaarteg Bäiträg zu individuellen ICDs a Substanz Sucht huet, wéi de Fall fir Aspekter vum kognitiven Fonctionnement ass.123]. Zousätzlech, wéi mat Impulsivitéit, existéieren Ähnlechkeeten tëscht ICDs a Substanz Sucht an anere Beräicher, wéi Entscheedungsprozess a Stress Responsabilitéit, an dës Beräicher ginn hei ënnen ugesinn.

Risiko-Belounung Bewäertung, Entscheedungsprozess a Ventral Prefrontal Cortex (PFC)

Wann e Verhalen iwwer déi initial Etappe vum assoziativen Léieren geplënnert ass, gëtt d'exekutiv Kontroll iwwer seng Ausféierung ëmmer méi wichteg. Regioune vum PFC droen zur Entscheedung bei Stéierungen vun Impulskontrolle a Sucht bäi. Den OFC codéiert de relativen Wäert vu Belounungsreizungen [124, 125], e Prozess, deen deelweis vum 5-HT System vermëttelt gëtt. Den OFC erliichtert kognitiv Flexibilitéit andeems d'Aktualiséierung vun der assoziativer Kodéierung an downstream Gehirgebidder wéi d'Amygdala fördert.126]. Zousätzlech ass den inferior frontal gyrus / dorsolateralen PFC wichteg fir d'Opmierksamkeet ze verschwannen, wat zu der Fäegkeet bäidréit opdréngend Informatioun ze widderstoen wéi z.127]. Den OFC, inklusiv den iwwerlappenden ventromedialen PFC (vmPFC), dréit zur Belounungsveraarbechtung a Prognose bäi [128, 129] . Themen mat vmPFC Läsionen weisen charakteristesch Defiziter bei der Planung, dacks ëmmer erëm Entscheedungen huelen déi zu negativen Konsequenze féieren [130]. Weider Leeschtungen dës Sujeten och méi schlëmm wéi Kontroll Verglach Sujeten op der Iowa Gambling Task (IGT), eng Moossnam déi entwéckelt gouf fir kleng direkt Belounung an intermittierend Strof verbonne mat laangfristeg Gewënn versus grouss direkt Belounung an intermittierend Strof verbonne mat laangfristeg Bestrofung z'ënnersichen. Begrëff Verloscht [131].

Sujete mat Substanzverbraucherkrankungen weisen typesch eng schlecht Leeschtung op der IGT [132], an dës schlecht Leeschtung ass mat verréngert Bluttfluss an de vmPFC an aner kortikale Regiounen korreléiert ginn [133-136]. Individuen mat PG wielen och Nodeel am Verglach mat Kontrollen op der IGT [12, 137]. Eenzelpersoune mat PG wielen méi liicht méi niddereg monetär Belounungen, déi direkt versprach ginn, iwwer méi héich monetär Belounungen, déi no verspéiten Intervalle versprach ginn ("Verzögerungsreduktioun") am Verglach mat Kontrollsujeten [138]. Temporär Discounting vu Belounungen ass méi séier bei Individuen mat PG mat komorbiden Substanzverbraucherkrankungen gewise ginn, konsequent mat Mechanismen, déi zu all Stéierungen op eng additiv oder synergistesch Manéier bäidroen [138]. Dysfunktioun vu vmPFC Circuit kann zu dësen Differenzen am Behuelen tëscht PG a Kontroll Themen bäidroen, sou wéi et schéngt de Fall an der Drogenofhängeger ze sinn. Verréngert Aktivatioun vum vmPFC gouf bei PG Themen während der Presentatioun vu Glücksspiele beobachtet [9], Leeschtung vun der Stroop Color-Word Interferenz Task [139], a simuléiert Glücksspiele [140]. An dëser leschter Studie ass d'Aktivatioun vum vmPFC ëmgedréint mat der Schwieregkeet vum Spill tëscht PG Themen korreléiert. Zesummen suggeréieren dës Donnéeën eng wichteg Roll fir de vmPFC am PG. Zukünfteg Studien hëllefen d'Ausmooss z'erklären, wéi dës Erkenntnisser sech op aner ICDs verlängeren.

Substanz-ofhängeg Individuen weisen Anomalie am OFC. Ähnlech wéi Individuen mat Schied un der OFC, Sujete mat stimulant Ofhängegkeet weisen sub-optimal Entscheedungsprozess, mat méi laanger Iwwerleeung virun der Wiel Auswiel [141]. Verréngert Aktivatioun vum OFC a Cingulate Gyrus ass mat chronescher Kokainverbrauch assoziéiert ginn.142]. Schlecht Leeschtung op engem Faarfwort Medikament Stroop Task korreléiert mat Hypoaktivéierung vum OFC bei Kokain-süchteg Individuen.142]. Zesummegefaasst suggeréieren dës Donnéeën datt Regioune vum PFC wichteg sinn an der Entscheedung.

Entscheedungsprozess, Impulsivitéit an Amygdala

Amygdala Funktioun dréit bedeitend zur Entscheedung an Impulsivitéit bäi. D'Amygdala kritt serotonergesch an dopaminergesch Input vum Raphe respektiv VTA, a seng Aktivatioun gëtt geregelt duerch e Gläichgewiicht tëscht glutamat-induzéierter Excitatioun an GABA-mediéierter Hemmung [143, 144]. D'Amygdala bedeelegt sech un der Veraarbechtung an der Erënnerung vun emotionalen Reaktiounen. Laut der somatesch Markerhypothese (déi seet datt d'Entscheedung op neurale Substrater hänkt déi Homeostasis, Gefill an Emotiounen regelen), ginn affektive Äntwerte op Reizen duerch viszeral Motorstrukture wéi den Hypothalamus an aner autonom Gehirnstammkären erwächt.127]. D'Amygdala schafft a Verbindung mat der vmPFC / OFC an der Entscheedung, mat all Regioun bäidréit op eng ënnerschiddlech Manéier. Bei Nager, excitotoxesch Läsionen vun der BLA förderen impulsiv Wiel an enger Verzögerungsverstäerkungsaufgab [145]. Bei Mënschen, Themen mat vmPFC Schued a Sujete mat Amygdalar Schued weisen souwuel Mängel an der Entscheedungsprozess an der IGT [146]. Wéi och ëmmer, autonom Äntwerten (gemooss duerch d'Hautleitungsreaktioun) op grouss monetär Gewënn oder Verloschter sinn defizit bei Individuen mat bilateralen amygdalar Läsionen; am Géigesaz, sinn dës Äntwerte intakt bei Patienten mat vmPFC Schued [146]. Allerdéngs, oppassen Haut conductance Äntwerte während IGT Leeschtung weisen eng aner Muster: Sujeten mat vmPFC Schued weisen Mängel, iwwerdeems déi mat amygdalar Schued weisen normal Äntwerte. Zesumme kënnen dës Erkenntnisser datt anormal Amygdala-Ventral Striatum Aktivitéit Impulsivitéit bei Suchtprozesser beaflossen, méiglecherweis duerch en Effekt op Ureizwäert Attributioun vun Zeechen [148]. Bei Drogenofhängeger Persounen, iwwerdriwwen autonom Äntwerte ginn duerch Drogenstécker ausgeléist [149]. Abnormal amygdalar Aktivitéit kann duerch genetesch Varianten an 5-HT Genen beaflosst ginn [100]. D'Roll vun der Amygdala an ICDs ass net direkt ënnersicht ginn.

Habit Formatioun

Wéi e Verhalen vum aktive Léieren op d'Gewunnecht Äntwert verännert, verännert d'Kontroll vun engem assoziativen Cortico-Basal Gangliennetz, deen de PFC a ventralen Striatum involvéiert op dorsomedial Striatum / Caudate an dann op e méi sensorimotoresch Cortico-Basal Gangliennetz mat dem dorsolaterale Striatum / Putamen ( gesinn Figure 1b) [29]. Iwwertraining vu Behuelen verännert d'Aktivatioun vum dorsolaterale PFC a Caudate op Putamen a Motorcortices [150, 151]. An der Sucht, widderholl Kokain Selbstverwaltung bei Affen ass verbonne mat engem Fortschrëtt vun der Aktivatioun vum ventralen Striatum zu der Beteiligung vum dorsalen Striatum.152]. Wéi Verhalen gewinnt gëtt, bedingt Reizen, wichteg Komponente vum Suchtprozess, tendéieren d'Gewunnechtsreaktiounen ze potentiéieren anstatt zielgeriicht Aktivitéit [153]. Dës differenziell Äntwert kann indirekt vum NAcc iwwer seng Projektiounen op d'VTA / substantia nigra beaflosst ginn mat spéider dopaminergeschen Input vum Leschten zum sensorimotoresche Netzwierk [154]. Infusioun vum gemëschten DA Rezeptor Antagonist Alpha-Flupenthixol am dorsalen Striatum awer net an den NAcc Kär reduzéiert etabléiert Kokain sicht an Déiermodeller vun der Sucht.155]. Down-Regulatioun vun D2 DA Rezeptoren gouf fir d'éischt am ventralen an dann dorsalen Striatum bei Kokain huelen Affen observéiert, konsequent mat Observatioune mat mënschleche chronesche Kokainmëssbraucher gemaach [156, 157].

ICDs goufen a punkto Gewunnechtbildung beschriwwen [158]. Wéi mat Drogenofhängeger ass d'Dysreguléierung vum striatal Circuit an dëse Stéierungen implizéiert. Zum Beispill, an enger Etude vu simuléierten Glücksspielen, hunn Individuen mat PG Differenzen an der striataler Aktivatioun gewisen am Verglach mat Kontrollfäegkeeten, an d'Aktivatioun war mat der Schwieregkeet vum Glücksspiel verbonnen.140]. Virleefeg Donnéeën implizéieren ähnlech striatal Funktioun am Spilldrang am PG an a Kokain Verlaangen an der Kokain Ofhängegkeet [159]. Relativ reduzéiert putamenal Volumen ass bei Themen mat Trichotillomanie beobachtet ginn am Verglach mat Kontroll Themen, obwuel d'funktionell Relevanz vun dësem anatomeschen Ënnerscheed zousätzlech Untersuchung erfuerdert.160]. Vun dësen Donnéeën kann eng Hypothese konstruéiert ginn datt Zilgeriicht Handlungen vum aktive Léieren op eng méi dysfunktionell, Gewunnecht-baséiert Äntwert an ICDs op eng ähnlech Manéier wéi bei Substanz-süchteg Individuen observéiert ginn.

Stress Responsabilitéit an ICDs

Stressvoll Eventer a psychologesch Nout droen dacks zum Réckwee zum Drogekonsum bei Individuen mat Opiat- a Kokainabhängegkeet bäi.161, 162]. Preklinesch Beweiser weisen datt akute Stress zu enger Erhéijung vun der Selbstverwaltung vun Drogen wéi Amphetamin féiert [163], Kokain [164, 165], an Alkohol [166, 167]. Mechanismen am Zesummenhang mam Stress si kritesch bei der Grënnung vun Ofhängegkeeten an hir Verbreedung als chronesch Stéierungen [168]. Stressbelaaschtung produzéiert e verstäerkten Erhuelungszoustand ähnlech wéi Drogen selwer [169]. Eng Zuel vun Drogen vu Mëssbrauch, wéi psychostimulants [170-172] an Alkohol [173] aktivéieren Stress Circuit an der HPA Achs. Bei Nager stimuléieren Opioiden d'HPA Achs, awer de Géigendeel Effekt gëtt bei Primaten gesi, och Mënschen (iwwerpréift an174]). Zousätzlech goufe Benzodiazepine bewisen datt d'HPA Aktivéierung bei Mënschen ofschwächen [175] Wéi d'Aktivatioun vun der HPA Achs géigesäiteg d'mesolimbesch Dopaminiwwerdroung erhéicht, kann d'Belaaschtung vu Stress e gemeinsame neurale Substrat ubidden, duerch deen Stress d'Drogen-Sich Verhalen verbessert [169]. Stressrelatéierte Reizen, wéi zB Behënnerung a Foussschock, erhéijen d'NAcc DA Verëffentlechung [176, 177]. Stress-induzéiert Verlaangeparadigme bei Behandlung-engagéierten süchteg Individuen aktivéieren de Striatum a reduzéieren d'Aktivatioun am anteriore Cingulat. Dës Erkenntnisser suggeréieren eng Roll fir Stress an der prefrontaler Dysfunktioun a concurrent Engagement vu Gewunnechtkreesser an der Sucht [178]. D'Ausmooss wéi dës Ännerunge mat Impulsivitéit an / oder Nodeeler Entscheedungsprozess bezéien, erfuerdert weider Enquête [179].

Studien vun Individuen mat ICDs hunn ënnerschiddlech Resultater betreffend d'Bedeelegung vu Stressweeër an dëse Stéierunge geliwwert.180]. Zum Beispill, CSF Niveauen vum Corticotrophin-Release Hormon (CRH) ënnerscheede sech net bei Themen mat PG am Verglach mat Kontrollen [89]. Transient Erhéijunge vum Cortisol goufen a Spillstudien vu Fräiwëlleger bemierkt, déi aus Casinos rekrutéiert goufen mat Problemgambler, déi eng ähnlech Gréisst vun der Äntwert op Kontrollen weisen [181-183]. Stressvoll Liewensevenementer wéi fréi Liewen Trauma goufen an PG implizéiert wéi se an Drogenofhängeger hunn [177]. Zesummen suggeréieren dës Donnéeën datt et wichteg wäert sinn déi präzis Mechanismen weider z'ënnersichen, an deenen Stress a Stressweeër zu der Pathophysiologie vun ICDs bäidroen.

Opioiden, Stress an ICDs

Opioiden moduléieren mesolimbesch DA Weeër an der VTA andeems μ Opioid Rezeptoren op sekundären Interneuronen aktivéiert ginn, déi Hyperpolariséierung an Inhibitioun vun der GABA Verëffentlechung op primär Neuronen (déi dopaminergesch Ausgangsneuronen) verursaachen mat der konsequenter erhéichter DA Verëffentlechung.184]. Wéi och ëmmer, d'Aktivatioun vun κ Opioid Rezeptoren op primäre Neuronen verursaacht hir direkt Hemmung.185]. Viru kuerzem gouf gewisen datt d'Opioid Rezeptor Aktivatioun (κ vs. μ) differenziell mesolimbesch Neuronen hemmt ofhängeg vun hiren Zilprojektiounen (Nacc vs. BLA) [186]. Den endogenen Opioid System, iwwer béid μ an κ Opioid Rezeptoren, hemmt d'HPA Achs tonesch, wat suggeréiert datt atypesch Reaktiounsfäegkeet zu Sucht bäidréit.32]. Fir dës Hypothese z'ënnerstëtzen, Mais déi de mu opioid Rezeptor Gen feelen (OPRM1) weisen keng Morphin Analgesie oder Plaz Präferenz [187].

Polymorphismen an OPRM1 si verbonne mat differentielle Bindung un Endorphinen (zum Beispill, d'A118G Variant codéiert fir e Rezeptor mat dräifach méi grousser Bindung an Aktivéierung vu sengem G-Protein-gekoppelten bannenzege rectifiéierende Kaliumkanal.188]). D'A118G Variant ass mat opioid Ofhängegkeet verbonne ginn [32], an Themen mat dëser Variant hu méi gënschteg Äntwerten op Naltrexon fir d’Behandlung vun Alkoholabhängegkeet gewisen [64, 189]. Haplotypen vum Kappa Opioid Rezeptor Gen (OPRK1) an d'Promotorregioun vu sengem endogene Ligand Virleefer, Prodynorphin, sinn och mat Opiatabhängegkeet an aner Ofhängegkeet verbonne ginn [33].

Gambling oder verwandte Verhalen si mat erhöhte Bluttniveauen vum endogene opioid β-Endorphin verbonne ginn [190]. Wéinst hirem Handlungsmechanismus [191] an Effizienz bei der Behandlung vun Alkohol an Opiatabhängegkeet [192], Opioid Rezeptor Antagonisten goufen an der Behandlung vun ICDs iwwerpréift. Naltrexone huet Iwwerleeënheet zu Placebo an enger Single-Site Etude vun PG gewisen.193], an nalmefene, e laangwieregen Opioidantagonist, huet Iwwerleeënheet zu Placebo an enger grousser duebelblanner, multizentréierter Studie vu Sujete mat PG gewisen.194]. Naltrexon huet e Benefice bei Fallstudien vum compulsive sexuellen Verhalen gewisen [195] an oppen-Label Prozesser vun adolescent sexuell Täter [196]. Naltrexon huet virleefeg Effizienz am compulsive Kaf gewisen [121]. Dës Donnéeë suggeréieren datt opioid Systemer wichteg sinn a béid chemesch a Verhalenssucht. Wéi Opioiden beaflossen verschidde neural Netzwierker a Stress-verbonne Weeër, wäerten zukünfteg Studien hir präzis Handlungsmechanismen an ICDs definéieren.

Conclusiounen an déi zukünfteg Direktioun

Emerging Daten iwwer d'Neurobiologie vun Impulsivitéit an ICDs proposéiere Parallelen mat Drogenofhängeger. Och wa vill manner Studien ICDs ënnersicht hunn wéi Drogenofhängeger (an déi meescht existent Studien hunn PG ënnersicht), genetesch, Verhalens- a Behandlungsdaten implizéiere verschidde Neurotransmittersystemer an neuronale Circuiten an der Grënnung an Ënnerhalt vu Verhalenssucht. Trotz dëse Fortschrëtter bleift d'Kontrovers iwwer d'Nosologie an d'Basisdatenpathophysiologie vu spezifesche ICDs.

Endophenotypen liwweren Abléck an d’Ätiologie vu Stéierungen an esou Informatioune kënnen d’Kategoriséierunge vu Stéierungen informéieren. Endophenotypesch Meenunge vu psychiatresche Stéierunge wéi Depressioun a Schizophrenie entstinn.197, 198]. Endophenotypen sinn "messbar Komponenten, déi net vun engem Aen gesi ginn" a kënnen neuropsychologesch, endokrinologesch, kognitiv, neuroanatomesch oder biochemesch an der Natur sinn. Endophenotypen informéieren d'Verstoe vu genetesche Faktoren, déi Krankheetsprozesser ënnersträichen, andeems se op spezifesch biologesch Feature fokusséieren anstatt diagnostesch Kategorien, déi an der Psychiatrie typesch heterogen an der Natur sinn.198]. Wéi méi iwwer d'Natur an d'Charakteriséierung vun ICDs bekannt gëtt, kënnen endophenotypesch Meenungen vun hiren ënnerierdesche Komponenten entstoen. Zum Beispill Impulsivitéit, differentiell endokrine Reaktiounen op Stress, oder Komponenten dovun kënne wichteg Endophenotypen fir PG, aner ICDs a Substanz Sucht duerstellen. Endophenotypen z'identifizéieren sollen hëllefen Ënnerklassen vu Stéierungen z'ënnerscheeden (genetesch baséiert an soss), schlussendlech d'Charakteriséierung, d'Diagnostik an d'optimal Behandlung honing. Ännerungen an ähnlechen endophenotypesche Moossname kënnen erwaart ginn fir d'Symptomverbesserung fir béid ICDs a Substanz Sucht ze begleeden. Klinesch relevant Endophenotypen kënnen och d'Entwécklung vun Déiermodeller vun dëse Krankheeten guidéieren, déi eis schlussendlech hëllefen d'Etiologie vun ICDs a Substanz Sucht ze verstoen, méi effektiv Präventiounsstrategien entwéckelen an Verhalens- an pharmakologesch Behandlungen optimiséieren.

Arbeschterlidder

Noten

Referenze