Dopamine Moduléiert Risikoanhuelen als Funktioun vun Baseline Sensation-Seek Trait (2013)

J Neurosci. 2013 7. August; 33 (32): 12982-12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

mythologesch

Trait Sensatiounssich, definéiert als Bedierfnes fir variéiert, komplex an intensiv Sensatiounen, stellt e relativ underexploréierten hedonesche Fuerderung an der mënschlecher Verhalensneurowëssenschaftsfuerschung duer. Et ass am Zesummenhang mat erhéicht Risiko fir eng Rei vu Verhalen, dorënner Substanzverbrauch, Gambling a riskant sexuell Praxis. Individuell Differenzen am selbstberichterten Sensatiounssich goufen mat Gehirer Dopaminfunktioun verknëppt, besonnesch bei D2-ähnleche Rezeptoren, awer bis elo existéiert keng kausal Beweiser fir eng Roll vum Dopamin am Sensatiounssich Verhalen bei Mënschen. Hei ënnersicht mir d'Effekter vun der selektiv D2 / D3 agonist Cabergoline op Leeschtung vun engem probabilistic riskant Choix Aufgab an gesonde Mënschen mat engem sensiblen bannent Sujet, placebo-kontrolléiert Design.

Cabergoline beaflosst wesentlech d'Art a Weis wéi d'Participanten verschidde explizit Signaler betreffend Wahrscheinlechkeet a Verloscht kombinéiert hunn, wann se tëscht Äntwertoptiounen, déi mat onséchere Resultater verbonne sinn, auswielen. Wichteg sinn dës Effekter staark ofhängeg vun der Baseline Sensatioun-Sich Score. Am Allgemengen, Cabergolin erhéicht Empfindlechkeet vun der Wiel fir Informatioun iwwer d'Wahrscheinlechkeet fir ze gewannen; iwwerdeems Ofsenkung vun Diskriminatioun no Gréisst vun potentiell Verloschter verbonne mat verschidden Optiounen. TDéi gréissten Effekter vum Medikament goufen bei Participanten mat méi nidderegen Sensatiounssicher Scores observéiert. Dës Erkenntnisser liwweren Beweiser datt Risikoverhalen bei Mënschen direkt vun engem dopaminergesche Medikament manipuléiert ka ginn, awer datt d'Effektivitéit vun esou enger Manipulatioun hänkt vun der Basislinn Differenzen an der Sensatiounssichende Trai oft. Dëst ënnersträicht d'Wichtegkeet fir individuell Differenzen ze berücksichtegen wann Dir Manipulatioun vu riskanten Entscheedungsprozess ënnersicht, a ka Relevanz fir d'Entwécklung vun Pharmakotherapien fir Stéierungen hunn, déi exzessiv Risiko huelen bei Mënschen involvéiert, sou wéi pathologesch Spillowend.

Aféierung

Interessant Lücken existéieren tëscht normative Konten vun der Entscheedung an dem alldeegleche mënschleche Verhalen (Kahneman & Tversky, 1984). Zum Beispill, wat motivéiert d'Leit fir Sky-diving ze goen, schaarf Iessen ze iessen oder fir Stonnen an der Schlaang fir eng Aachterbunnsfahrt déi Minutten dauert? E Schlësselkonzept an der Studie vun der Perséinlechkeet war d'Existenz vun engem Trait betreffend hedonesch Fuerderung fir intensiv "Sensatiounen" ze sichen an d'Méiglechkeet vu aversive Resultater (Risiko) ze toleréieren fir sou sensoresch Erfarungen (Zuckerman, 1974).

Ënnerstëtzung fir d'Iddi vun engem eenzegen Trait am Zesummenhang mat der Motivatioun fir d'Intensitéit vun der Erfahrung iwwer sensoresch Modalitéiten ass ofgeleet vun der Beobachtung vun der Kovarianz vun Zigaretten, Alkohol a Kaffi Konsum; Drogen benotzen; a riskant sexuell Verhalen souwuel bei Erwuessener wéi och bei Jugendlechen (Carmody et al., 1985; Gillespie et al., 2012; King et al., 2012). Beweiser fir eng gläichzäiteg Ännerung vun der Risikotoleranz gëtt duerch eng Associatioun tëscht héijer selbstrapportéierter Sensatiounssich (SS) a verstäerkten Tauxe vum potenziell schiedleche Substanzkonsum, exzessive Spillowend, an aner maladaptive Verhalen (Coventry & Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche et al., 2010).

Individuell Differenzen an der Sensatiounssich goufen mat der Gehir Dopamin (DA) Funktioun verknëppt, besonnesch bei D2-ähnlechen (D2 / D3 / D4) Rezeptoren. Bei Mënschen ass Trait SS mat genetescher Variatioun bei D2 an D4 Rezeptor loci assoziéiert (Ratsma et al., 2001; Hamidovic et al., 2009; Derringer et al., 2010), a striatal D2/3 Rezeptor "Verfügbarkeet", wéi geschat via 11C-Raclopride PET (Gjedde et al., 2010). Bei Nager ass e robusten Operant, deen op onbedingte sensoresch Belounungen reagéiert, empfindlech fir souwuel den antipsychotesche Flupenthixol (en D1-D5 Rezeptor Antagonist) wéi och Amphetamin (entwéckelt).Olsen a Winder, 2009; Shin et al., 2010). Wéi och ëmmer, et gëtt momentan keng kausal Beweiser bei Mënschen fir eng Roll vum DA beim Moduléiere vum Verhalen als Funktioun vum SS Trait.

An dëser Etude hu mir Cabergolin benotzt - e Medikament dat souwuel méi grouss Affinitéit wéi och méi grouss Relativ Spezifizitéit fir D2-ähnlech Rezeptoren huet wéi Agenten, déi a fréiere Studien benotzt goufen (Kvernmo et al., 2006) - fir virdru onkonklusiv Resultater iwwer d'pharmakologesch Manipulatioun vum Risiko-Verhalen vun D2 Agonisten ze verlängeren (Hamidovic et al., 2008; Ribe et al., 2008). Wichteg, mir hunn och d'Méiglechkeet vu Variatioun vun Drogeneffekter mat selbstberichterten SS-Trait berücksichtegt.

Baséierend op funktionnelle Imaging Beweiser vu Patientepopulatiounen déi chronesch Dopamin Agonistbehandlung ënnerhalen (Abler et al., 2009), hu mir virausgesot datt Cabergolin den Afloss vun Informatioun iwwer d'Wahrscheinlechkeet vu Belounungen erhéijen, wärend eventuell och den Effekt vu potenziellen negativen Konsequenzen reduzéiert, während riskant oder onsécherer Wiel. Och wa fréier Studien méi grouss Äntwerte op DAergic stimulant Medikamenter an héije SS (HSS) Fräiwëlleger gemellt hunn, ass et och virgeschloen datt manner Sensatiounssicher e relativ méi héije Gewënn Striatal DA System hunn (Gjedde et al., 2010; kuckt och Diskussioun), déi eng méi grouss Äntwert op spezifesch Agonisten an niddereg SS (LSS) Themen viraussoen. Mir hunn erausfonnt datt Cabergolin d'Wielempfindlechkeet fir Informatioun iwwer Wahrscheinlechkeet a potenziellen Verloscht wesentlech beaflosst, an datt, kritesch, d'Gréisst vun dësen Effekter staark vun der Basislinn Differenzen an der selbstberichterter SS ofhängeg war.

Materialien an Methoden

Participanten.

D'Participante waren 20 gesond Männercher (mëttleren Alter, 26.7 Joer; SD, 5.67 Joer). Exklusiounskriterien bestoung aus all aktueller grousser Krankheet, aktuellen oder historeschen Tëschefall vu psychiatrescher Krankheet an/oder Fräizäit-Drogennotzung bei méi wéi enger Geleeënheet an de leschte 6 Méint. All Themen hunn informéiert schrëftlech Zoustëmmung ginn an d'Etude gouf vum University College London Ethikkomitee guttgeheescht.

Design.

D'Etude gouf no engem innerhalb-Sujeten duebel-blannen placebo-kontrolléiert Design duerchgefouert. Op der éischter Sessioun goufen d'Participanten fir Drogenkontraindikatiounen gepréift, informéiert Zoustëmmung ginn a sech mam riskante Entscheedungsparadigma vertraut. D'Sujete hunn och d'Barratt Impulsivity Scale (BIS-11) an d'UPPS (Urgence; (Mangel u) Viraussetzung; (Feele vu) Ausdauer; Sensatiounssich) Selbstberichtmoossnamen (Patton et al., 1995; Whiteside a Lynam, 2001), eng Moossnam vun der Aarbechtsgediechtneskapazitéit (Forward Zifferspan no der Wechsler Adult Intelligence Scale-III; The Psychological Corporation, 1997), an eng standardiséiert netverbal Moossnam vu mentaler Fäegkeet (Raven's 12-Element Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010 ). Op der zweeter an drëtter (Test) Sessiounen sinn d'Participanten moies ukomm a kruten eng Tablet mat 20 mg Domperidon (en Antiemetikum), gefollegt 20 Minutte méi spéit vun entweder 1.5 mg Cabergolin oder e Placebo (Drogen a Placebo Pëllen waren net z'ënnerscheeden) ). Dës Dosis gouf gewielt fir méi grouss ze sinn wéi déi an enger fréierer Etude, wou onkonsequent Effekter op Verhalen observéiert goufen (1.25 mg; Frank and O'Reilly, 2006), mat der Zousatz vun Domperidon Maske fir géint potenziell kierperlech Nebenwirkungen ze reduzéieren.

Fir d'Drogen Plasma Niveauen maximal Konzentratioun z'erreechen, huet d'Test 2 Stonnen no der Intake vun der zweeter Tablet ugefaang (Andreotti et al., 1995). Op all Testsessioun hunn d'Participanten visuell Analog Skala Moossname vu Stëmmung, Afloss, kierperlech Nebenwirkungen a Wëssen iwwer d'Drogen / Placebo Manipulatioun ofgeschloss. D'Drogen / Placebo Uerdnung gouf iwwer Themen ausgeglach, mat enger minimaler Wäschzäit vun 2 Wochen tëscht den zwou Testsessiounen.

Riskéiert Entscheedungsparadigma.

Riskéiert Entscheedungsprozess gouf ënnersicht mat der probabilistescher Wieltask, déi virdru vum Rogers a Kollegen beschriwwe gouf (Rogers et al., 2003; Murphy et al., 2008). Kuerz gesot, op all Prozess waren d'Sujete verlaangt tëscht zwee gläichzäiteg presentéiert Gambles ze wielen. All Gamble gouf visuell duerch en Histogramm vertrueden, d'Héicht vun deem d'relativ Wahrscheinlechkeet fir eng bestëmmten Zuel vu Punkten ze gewannen. D'Gréisst vu méigleche Gewënn gouf a gréng iwwer all Histogramm ugewisen, mat der Gréisst vu méigleche Verloschter drënner a rout uginn.

Op all Prozess bestoung een Gamble ëmmer aus enger 50:50 Chance fir 10 Punkten ze gewannen oder ze verléieren (d'Kontrollspill, erwaart Wäert 0). D'Alternativ ("experimentell") Gamble variéiert an (1) Wahrscheinlechkeet fir ze gewannen (0.6 oder 0.4), (2) Gréisst vu méigleche Gewënn (30 oder 70 Punkten), an (3) Gréisst vu méigleche Verloschter (30 oder 70 Punkten) .

Dës Gamble-Eegeschafte goufen komplett gekräizt, a ginn aacht Testtypen. Visuelle Feedback (gewannen / verléieren) gouf no all Choix gemaach, an de revidéierte Lafentotal vu Punkte gouf virum nächste Prozess presentéiert.

D'Sujete hunn véier Blöcke vun 20 Tester ofgeschloss, a goufen uginn datt den héchste Gesamtscore, deen se erreecht hunn, an Pence ëmgewandelt ginn an um Enn vun der Aufgab als Cashbonus bezuelt ginn. Iwwerleeung (Äntwert) Zäite goufen och opgeholl.

Wiel Daten Analyse.

D'Donnéeën goufen als proportional Wiel vun der "experimentell" Géigespiller als Funktioun vun Probabilitéit vun Gewënn analyséiert, Gréisst vun méiglech Gewënn, a Gréisst vun méiglech Verloschter. Spezifesch, proportional Wiel Donnéeën goufen an engem widderholl Moossnamen ANOVA mat bannent Sujeten Facteure vun Drogen aginn, Probabilitéit vun Gewënn, Gréisst vun erwaart Gewënn, a Gréisst vun erwaart Verloschter. Behandlung Uerdnung war als tëscht-Sujeten Faktor am Modell abegraff. Eng ähnlech Analyse gouf fir d'Äntwertzäitdaten gemaach. D'Wieler goufen och a punkto erwaarte Wäert a "Risiko" vu gewielte Spiller bewäert, mat deem Leschten definéiert als SD vun de méigleche Resultater vun all gewielte Spill. All gemellt einfach Effektanalysen waren iwwer Pairwise Vergläicher mat der Bonferroni Upassung fir verschidde Vergläicher. Date vun engem Sujet ware korrupt an dofir aus der Analyse ausgeschloss.

Resultater

Proportional Wiel Daten

Kee bedeitende Haapteffekt vun der Medikamentuerdnung, oder Interaktioun tëscht Faktoren vum Medikament an der Medikamentuerdnung, gouf fonnt (béid p > 0.09). Fir d'Muecht ze maximéieren, gouf Drogenuerdnung dofir aus dem Modell fir spéider Analysen verworf. Am Allgemengen hunn d'Participanten den "experimentellen" Spill wesentlech méi dacks gewielt wann seng Wahrscheinlechkeet fir ze gewannen héich war am Verglach mat wann et niddereg war (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Dëst Muster vun der Entscheedungsprozess war däitlech iwwerdriwwen ënner Kabergolin relativ zum Placebo (Drogen * Wahrscheinlechkeet fir ze gewannen; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

D'Sujete hunn och den "experimentellen" Spill wesentlech méi dacks gewielt wann erwaart Gewënn grouss waren wéi wann erwaart Gewënn kleng waren (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Wéi och ëmmer, et gouf kee staarke Beweis datt dëst Muster vun der Wiel ënner Cabergolin anescht war (Drogen * Gréisst vu méigleche Gewënn, F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Schlussendlech hunn d'Fräiwëlleger den "experimentellen" Spill wesentlech manner dacks gewielt wann seng erwaart Verloschter grouss waren wéi wann seng erwaart Verloschter kleng waren (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Dëst Muster vun der Entscheedung gouf wesentlech ënner Kabergoline ofgeschwächt (Drogen * Gréisst vu méigleche Verloschter, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Fir e Resumé vun dësen Effekter kuckt Figure 1.

Figure 1.  

Proportional Auswiel vum "experimentellen" Gamble no Gamble Properties, ënner Placebo a Cabergolin. **p < 0.001, *p <0.05.

Et war keen Effekt vu Cabergolin op de Gesamtproportioun vu Choixen vum "experimentellen" Spill (p = 0.480), a keng bedeitend méi héich Uerdnung Interaktiounen mat de Faktor vum Medikament (all p > 0.2).

Interaktioun mat individuellen Differenzen

UPPS SS Ënnerscore gouf fonnt fir wesentlech mat béiden Effekter vum Medikament op Choixverhalen ze interagéieren [Drogen * Wahrscheinlechkeet fir ze gewannen (pwin) * SS Score, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; Drogen * Verloschter * SS Score, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; am Verglach, Alter, geschätzte IQ, Aarbechtsgediechtneskapazitéit, an total selbstrapportéiert Impulsivitéit waren all p > 0.3].

Tatsächlech, Drogeninteraktioune mat de Faktoren pwin a Gréisst vun erwaarte Verloschter schéngen haaptsächlech vun Themen mat méi nidderegen SS Scores gedriwwen ze ginn (Figebam. 2A). Einfach Effektanalyse huet opgedeckt datt wann LSS- an HSS-Gruppen duerch eng median Split vun SS-Scores definéiert goufen, LSSs méi "experimentell" Spiller gewielt hunn wann pwin héich war (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) a manner wann pwin niddereg war (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) op Medikament relativ zu Placebo. Am Géigesaz, huet d'HSS Grupp net ënnerscheet an hirer Wiel vun nidderegen oder héije Pwin-Optiounen tëscht Drogen- a Placebo-Konditiounen (p > 0.2).

Figure 2.  

A, Effekter vu Cabergolin op d'Wielverhalen vun de Sujeten, opgedeelt an HSS- an LSS-Gruppen iwwer eng median Split vun UPPS SS-Subscale Scores. Nëmme fir LSS Themen, Modulatioun vu Choixverhalen war wesentlech iwwerdriwwen am Aklang mat Informatioun iwwer ...

LSSs hunn och net bedeitend Trends gewisen fir manner Spillwette ze wielen wann potenziell Verloschter kleng waren (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546), a méi Spillwette wann potenziell Verloschter grouss waren (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Figebam. 2A), op Cabergolin am Verglach mam Placebo. Keen vun dësen Effekter hunn d'Bedeitung an der HSS Grupp ugesinn (p > 0.2). HSS an LSS Gruppen ënnerscheede sech net wesentlech a punkto all aner selbstrapportéiert Impulsivitéit Subscale Scores, Alter, Zifferspan oder geschätzten IQ (all p > 0.3).

Fir dës Effekter um individuellen Niveau ze quantifizéieren, goufen zwee Indizes vun der Gréisst vum Medikament Effekt op Choix fir all Thema berechent (Differenz an der Gréisst vum Effekt vun enger Verännerung vun der Probabilitéit vum Gewënn, oder der Gréisst vum méigleche Verloscht, op proportionaler Wiel vun der experimenteller Spill tëscht Drogen a Placebo Bedingungen). SS Score gouf als e wesentleche Prädiktor vu béiden Indizes fonnt (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; linear Regressiounsanalyse), awer net geschätzte IQ, Zifferspann oder aner selbstrapportéiert Impulsivitéit Score (all p > 0.1). A béide Fäll waren d'Participanten mat méi nidderegen Sensatiounssichscores méi beaflosst an hirem Verhalen vu Cabergolin (Figebam. 2B). Déi zwee Indizes selwer waren net wesentlech verbonnen (p = 0.117).

Iwwerleeungszäiten

Et waren keng bedeitend Auswierkunge vun der Wahrscheinlechkeet vum Gewënn, der Gréisst vu méigleche Gewënn oder der Gréisst vu méigleche Verloschter op d'Deliberatiounszäiten vun de Participanten (all F <1), a kee bedeitende Effekt vu Cabergolin op Äntwert Timing (p = 0.204). Et ware keng bedeitend Interaktiounseffekter vum Medikament, Gamble Eegeschafte, an SS Score op Iwwerleeungszäiten (all p > 0.3).

Erwaart Wäert a Risiko

Erwaart Wäert vun Gambles war wesentlech linear Zesummenhang mat proportional Wiel ënner souwuel Placebo a Cabergoline (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; Regressiounskoeffizienten net wesentlech anescht, p = 0.924). Gamble riskiness (SD) war net wesentlech mat der proportionaler Wiel ënner entweder Drogenbedingung verbonnen (p > 0.5). Et gouf kee bedeitende Effekt vum Medikament op de mëttleren erwaartene Wäert (p = 0.582) oder mëttlere Risiko vu gewielte Spiller (p = 0.376). Et waren och keng bedeitend Interaktioune vun Drogen an SS Score op dës Moossnamen (p > 0.2).

Individuell Differenzen an der Basis

Wann Dir Daten aus der Placebo Sessioun eleng berücksichtegt, waren et keng bedeitend Interaktiounen tëscht SS Score an den Effekter vun Gamble Eegeschafte (Pwin, Gréisst vun erwaart Gewënn a Verloschter) op Choix (all p > 0.1). Et waren och keng bedeitend Relatiounen tëscht all eenzelne Choix Parameteren (dh mëttlerer gewielte Gamble Risiko, mëttlerer gewielte Gamble erwaart Wäert, an Total Punkten gewonnen) an SS Score (all p > 0.1). Et war awer eng bedeitend negativ Korrelatioun tëscht SS Score a mëttlerer Iwwerleeungszäit op Placebo (r = -0.479, p = 0.038; Figebam. 3A), wat ënner Cabergolin net evident war (p > 0.5). Eng Widderhuelungsmoossnamen ANOVA vun der mëttlerer Iwwerleeungszäit mam tëscht-Sujete Faktor vun der SS-Grupp huet opgedeckt datt niddereg SS-Sujete en Trend weisen fir wesentlech méi lues ze reagéieren nëmmen op der Placebo Sessioun (Drogen * SS Grupp Interaktioun, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Figebam. 3B).

Figure 3.  

A, Duerchschnëtt Wiel Iwwerleeungszäit op Placebo ass negativ mat UPPS SS Score korreléiert (r = -0.479, p = 0.038). B, LSS Sujete weisen méi lues Wiel Iwwerleeungszäiten wéi HSS Sujeten nëmmen op Placebo Sessiounen. **p < 0.001, *p = 0.023. ...

Subjektiv Effekter

Bei enger onkorrigéierter Schwell waren d'Participanten wesentlech méi roueg (p = 0.033) an schlëmm (p = 0.017), an och e bësse méi Kappwéi gemellt (p = 0.020), op Cabergolin relativ zu Placebo. Wéi och ëmmer, d'Ännerung vun enger vun dëse Moossname war net wesentlech mat engem vun den Drogeneffekt Indizes, oder selbst mellt SS Score (all) verbonnen. p > 0.4), wat suggeréiert datt dëst weder zu den Haapteffekter vu Cabergolin oder zu individuellen Differenzen am Effekt vu Cabergolin bäigedroen huet. Keng bedeitend Effekter vum Medikament goufen op all aner potenziell kierperlech Nebenwirkungen fonnt (p > 0.25), Stëmmung oder Aflossskalen (p > 0.16; 26 Moossnamen am Ganzen) an d'Wëssen iwwer d'Drogen / Placebo Manipulatioun gouf net fonnt wesentlech tëscht Testsessiounen ze ënnerscheeden (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

Diskussioun

In dëser Etude, mir fonnt bedeitendst Auswierkunge vun enger eenzeger Dosis vun der D2 /D3 agonist cabergoline op Entscheedungsprozess eng Roll ënner Konditiounen vun Onsécherheet oder Risiko, déi, entscheedend, op baseline Differenzen am Self-rapportéiert SS Trait ofhängeg.. Insgesamt war den Effekt vu Cabergolin d'Modulatioun vum Choixverhalen am Aklang mat explizit Signaler iwwer d'Wahrscheinlechkeet vum Gewënn ze iwwerdreiwen, a gläichzäiteg d'Modulatioun vun der Wiel am Aklang mat Informatioun iwwer d'Gréisst vu méigleche Verloschter ofzeschwächen (Figebam. 1). Wichteg ass datt d'Gréisst vum Medikament Effekt wesentlech moderéiert gouf duerch d'Basislinn UPPS SS Score (Figebam. 2) - déi e wesentlechen Undeel vun der Varianz an der Gréisst vu béiden Effekter vu Kabergolin op riskant Entscheedungsprozess (~23-34%). A béide Fäll hunn Individuen, déi méi niddereg Niveaue vun der Trait SS gemellt hunn, e méi staarken Afloss vu Cabergolin op hire Choixverhalen gewisen.

E Kierper vu Beweiser vu mënschlechen an Déierstudien implizéiert Variatioun an der D2R-mediéierter Neurotransmissioun an individuellen Differenzen am SS Verhalen (Ratsma et al., 2001; Blanchard et al., 2009; Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Wéi och ëmmer, fréier Versuche fir geféierlech Wiel direkt bei Déieren a Mënschen ze manipuléieren mat D2ergic Drogen hunn onkonsequent Resultater produzéiert (Hamidovic et al., 2008; Ribe et al., 2008; St. Onge and Floresco, 2009; Simon et al., 2011). Dëst kann deelweis un Differenzen an Definitioune vum Risiko zouzeschreiwen (zB Variabilitéit an der potenzieller Belounungsgréisst vs Chance fir aversivt Resultat), oder wéinst Dosis-ofhängegen Effekter an der Drogenaktioun.

D'Existenz vu béide presynapteschen a postsynapteschen D2 Rezeptoren bedeit datt d'Zousatz vum Medikament potenziell entgéintgesate Effekter op dopaminergesch Iwwerdroung kann hunn (Usiello et al., 2000). Wärend presynaptesch D2 Autorezeptoren negativ phasesch DA Äntwerte reguléieren, postsynaptesch D2Rs reguléieren d'tonic DA Signaliséierung implizéiert an der Representatioun vum Risiko (Grace, 1991; Fiorillo et al., 2003; Schmitz et al., 2003; Schultz, 2010). Dëst féiert zu Schwieregkeeten bei der Interpretatioun vun Drogeneffekter, besonnesch bei niddregen Dosen, wou nëmme méi héich Affinitéit inhibitoresch Autorezeptoren stimuléiert kënne ginn. Mir hu probéiert Stimulatioun vu postsynapteschen D2Rs ze garantéieren andeems d'High-Affinitéit D2 / D3 Agonist Cabergoline benotzt (Kvernmo et al., 2006), bei enger méi héijer Dosis wéi eng fréier Studie wou onkonsequent Drogeneffekter observéiert goufen (Frank and O'Reilly, 2006). Domperidon Masking gouf benotzt fir potenziell onblindend Nebenwirkungen ze minimiséieren, wéi Iwwelzegkeet, an allgemeng Sujete waren sech net bewosst vun der Medikament / Placebo Manipulatioun. Mir hunn och keng Beweiser fir verstäerkten negativen Afloss op d'Drogen fonnt, wat virdru als Indikator vun der haaptsächlech presynaptescher Drogenaktioun geholl gouf (zB, Hamidovic et al., 2008).

Eis Entdeckung vun engem gréisseren Effekt vu Cabergolin an LSSs kéint e bëssen iwwerraschend schéngen no virdru Berichter datt HSSs erhéicht physiologesch a subjektiv Äntwerte op dopaminergesche Stimulanzer weisen, wéi Amphetamin (Kelly et al., 2006; Stoops et al., 2007), an datt SS Score positiv korreléiert mat Amphetamin-induzéierter DA Verëffentlechung am Striatum (Riccardi et al., 2006). Wéi och ëmmer, Gjedde a Kollegen hunn viru kuerzem op Basis vu PET Beweiser argumentéiert datt LSSs souwuel méi niddereg D2 / D3 Rezeptor Dicht hunn wéi och endogene DA Niveauen wéi hir HSS Kollegen, sou datt de "Gewënn" vum DA System (Reaktivitéit op Dopamin) an de Striatum ass ëmgekéiert mat der SS Score (Gjedde et al., 2010). Also LSS Participanten kënnen héich DA Gewënn hunn. Direkt D2 Agonisten, wéi an eiser Etude benotzt, géif also erwaart ginn méi Effekter an dësen Individuen ausüben.

Fir dës Hypothese z'ënnerstëtzen, gëtt et e puer Beweiser datt LSSs méi niddereg endogen DA Niveauen hunn wéi HSSs. LSSs weisen méi héich Plaquettenniveauen vu Monoaminoxidase (en DA Katabolist; Zuckerman, 1985; Carrasco et al., 1999), an de LSS-Status ass mat relativ niddereger Aktivitéit Dopa-Decarboxylase (DDC; e Rate-limitéierten Enzym fir DA Synthese) am Striatum assoziéiert ginn; via souwuel Variatioun an der DDC Gen selwer (Derringer et al., 2010) an den Taq1a Polymorphismus (Ratsma et al., 2001; Laakso et al., 2005; Eisenberg et al., 2007). Wéi och ëmmer, et gëtt momentan keng Beweiser fir erhéicht "Gewënn" (zum Beispill iwwer Rezeptor Hypersensibilitéit) bei DA Neurotransmission bei LSS Individuen als Konsequenz dovun.

Eis Etude huet e puer Aschränkungen. Als éischt ass Cabergolin net absolut spezifesch a senger D2R Affinitéit. Et huet och limitéiert agonistesch Aktivitéit bei 5-HT2A, 5-HT2Ban D1 Rezeptoren (Kvernmo et al., 2006). Dofir ass et net méiglech ganz sécher ze sinn iwwer de Mechanismus deen seng Verhalenseffekter ënnerläit. Zweetens, obwuel mir keng Beweiser fonnt hunn fir en Effekt vun der Basislinn individuellen Differenzen oder dem verstäerkten D2 Agonismus op d'Wiel "Risiko" a punkto Varianz vu potenziellen Resultater ze ënnerstëtzen, op véier Niveauen war dëse Verglach méiglecherweis ënnermuecht, sou datt dëst Resultat net als schlussendlech geholl ginn ass. . Zukünfteg Experimenter mat enger méi grousser Palette vu Gamble Risiken kënnen dëst weider ënnersichen. Zousätzlech, mat eiser Probe vun 20 Themen, kann d'Etude net optimal ugedriwwe ginn a seng Conclusiounen géife vun der zukünfteger Replikatioun profitéieren.

Trotz senger kloerer klinescher Relevanz ass d'pharmakologesch Manipulatioun vun der Entscheedungsprozess ënner Risiko am Moment relativ ënner exploréiert souwuel bei Mënschen an Déieren (Winstanley, 2011). An dëser Etude liwwere mir fir d'éischte Kéier zu eisem Wëssen Beweiser Baseline Differenzen am SS Trait beaflossen d'Art a Weis wéi eng pharmakologesch Manipulatioun d'Risikoverhalen ännert. Dës Erkenntnisser ënnersträichen d'Wichtegkeet fir individuell Differenzen ze berücksichtegen, sou wéi SS, wann Dir riskant Entscheedungsprozess ënnersicht, a kënne Relevanz fir d'Entwécklung vun Pharmakotherapien fir Stéierungen hunn, déi exzessiv Risiko huelen, sou wéi pathologesch Spillerinne.

Noten

Dës Aarbecht gouf vum Wellcome Trust an dem United Kingdom Medical Research Council ënnerstëtzt.

D'Auteuren deklaréieren net konkurréiere finanziell Interesse.

Referenze

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Gehir. 2009;132:2396–2402. doi: 10.1093/brain/awp170. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Pharmakokinetik, Pharmakodynamik an Tolerabilitéit vu Cabergolin, e Prolaktin-Senkungsmedikament, no der Verwaltung vun erhéijen mëndlechen Dosen (0.5, 1.0 an 1.5 Milligramm) bei gesonde männleche Fräiwëlleger. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:841-845. doi: 10.1210/jc.80.3.841. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, Stamp JA. Den HR / LR Modell: weider Beweiser als Déieremodell vu Sensatiounssich. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33:1145-1154. doi: 10.1016/j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Co-aktuell Notzung vun Zigaretten, Alkohol a Kaffi bei gesonden, Gemeinschaftsliewende Männer a Fraen. Gesondheet Psychologie. 1985;4:323–335. doi: 10.1037/0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Niddereg Thrombozyten Monoaminoxidase Aktivitéit bei Sensatiounssich Stierfechter. CNS Spektr. 1999;4:21–24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Sensatiounssich, Glücksspielsucht a Glücksspielsucht. Sucht. 1993;88:541-554. doi: 10.1111/j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, et al. Bierut LJ, Bierut LJ. Virauszesoen Sensatioun sichen aus Dopamin Genen. Eng Kandidat-System Approche. Psychologie Sci. 2010;21:1282–1290. doi: 10.1177/0956797610380699. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Saison vun der Gebuert an Dopamin Rezeptor Gen Associatiounen mat Impulsivitéit, Sensatiounssich a reproduktive Verhalen. PLoS One. 2007;2:e1216. doi: 10.1371/journal.pone.0001216. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Drogenofhängeger Endophenotypen: Impulsiv versus Sensatiounssich Perséinlechkeetseigenschaften. Biol Psychiatrie. 2010;68:770–773. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.06.015. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Diskret Kodéierung vu Belounungswahrscheinlechkeet an Onsécherheet duerch Dopaminneuronen. Wëssenschaft. 2003;299:1898-1902. doi: 10.1126/science.1077349. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. E mechanesche Kont vun der striataler Dopaminfunktioun an der mënschlecher Erkenntnis: psychopharmakologesch Studien mat Cabergolin an Haloperidol. Behuelen Neurosci. 2006;120:497-517. doi: 10.1037/0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Zwee-Deel zoufälleg Effekter Wuesstumsmodelléierung fir Risiken ze identifizéieren verbonne mat Alkohol a Cannabis Initiatioun, initial Moyenne Notzung an Ännerungen am Drogenkonsum an enger Probe vun erwuessenen, männlechen Zwillinge. Drogen Alkohol hänkt. 2012;123:220–228. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;107:3870–3875. doi: 10.1073/pnas.0912319107. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Grace AA. Phasesch versus Tonic Dopamin Verëffentlechung an d'Modulatioun vun der Dopamin System Responsabilitéit: Eng Hypothese fir d'Ätiologie vu Schizophrenie. Neurowëssenschaften. 1991;41:1–24. doi: 10.1016/0306-4522(91)90196-U. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effekter vu gerénger bis moderéierter akuter Dosen vu Pramipexol op Impulsivitéit an Erkenntnis bei gesonde Fräiwëlleger. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:45–51. doi: 10.1097/jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Evaluatioun vun der genetescher Variabilitéit am Dopaminrezeptor D2 a Relatioun mat der Verhalensinhibitioun an der Impulsivitéit / Sensatiounssich: eng Exploratiounsstudie mat D-Amphetamin bei gesonde Participanten. Exp Clin Psychopharmacol. 2009;17:374–383. doi: 10.1037/a0017840. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kahneman D, Tversky A. Choixen, Wäerter a Frames. Am Psychol. 1984;39:341-350. doi: 10.1037/0003-066X.39.4.341. [Kräiz Ref]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Individuell Differenzen an Drogenmëssbrauch Schwachstelle: D-Amphetamin a Sensatiounssich Status. Psychopharmacology (Berl) 2006;189:17–25. doi: 10.1007/s00213-006-0487-z. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • King KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Co-Optriede vu sexueller Risikoverhalen a Substanzverbrauch iwwer opkomende Adulthood: Beweiser fir Staat- a Trait-Niveau Associatiounen. Sucht. 2012;107:1288-1296. doi: 10.1111/j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Clin Ther. 2006;28:1065–1078. doi: 10.1016/j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. Pharmacogenet Genomics. 1;2:2005-15. doi: 387/391-10.1097-01213011. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. D'Roll vum Serotonin an der netnormativer riskanter Wiel: d'Effekter vun Tryptophan Ergänzungen op den "Reflexiounseffekt" bei gesonden erwuessene Fräiwëlleger. J Cogn Neurosci. 2008;21:1709–1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. Operant Sensatioun Sich engagéiert ähnlech neural Substrate wéi operant Medikament Sich an C57 Mais. Neuropsychopharmakologie. 2009;34:1685–1694. doi: 10.1038/npp.2008.226. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Faktor Struktur vun der Barratt Impulsivitéit Skala. J Clin Psychol. 1995;51:768–774. doi: 10.1002/1097-4679(199511)51:6<768::AID-JCLP2270510607>3.0.CO%3B2-1. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld A, Boudewijn Gunning W. Alkoholismus. 3;2:1–2001. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Munte TF. Dopamin Agonist erhéicht d'Risiko huelen, awer stompelt d'Belounungsrelatéiert Gehiraktivitéit. PLoS One. 2008;3:e2479. doi: 10.1371/journal.pone.0002479. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. : eng PET-Studie. Am J Psychiatrie. 18;2006:163–1639. doi: 1641/appi.ajp.10.1176. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Robert JW. Eng Iwwerpréiwung vu Verhalens- a biologesche Korrelate vu Sensatiounssich. J Res Pers. 2004;38:256–279. doi: 10.1016/S0092-6566(03)00067-9. [Kräiz Ref]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Tryptophan Verarmung verännert d'Entscheedung vun gesonde Fräiwëlleger duerch verännert Veraarbechtung vu Belounungszeechen. Neuropsychopharmakologie. 2003;28:153–162. doi: 10.1038/sj.npp.1300001. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. J Neurochem. 2003;87:273-289. doi: 10.1046/j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Schultz W. Dopamin Signaler fir Belounungswäert a Risiko: Basis a rezent Daten. Behuelen Gehir Funktioun. 2010;6:24. doi: 10.1186/1744-9081-6-24. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Amphetaminverwaltung an de ventralen Striatum erliichtert Verhalensinteraktioun mat onbedingte visuelle Signaler bei Ratten. PLoS One. 2010;5:e8741. doi: 10.1371/journal.pone.0008741. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Dopaminergesch Modulatioun vu riskant Entscheedungsprozess J Neurosci. 2011;31:17460–17470. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3772-11.2011. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • St Onge JR, Floresco SB. Dopaminergesch Modulatioun vu Risiko-baséiert Entscheedungsprozess. Neuropsychopharmakologie. 2009;34:681–697. doi: 10.1038/npp.2008.121. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. D'Verstäerkung, Thema-bewäertte, Leeschtung a kardiovaskulär Effekter vum D-Amphetamin: Afloss vum Sensatiounssich Status. Addict Behuelen. 2007;32:1177-1188. doi: 10.1016/j.addbeh.2006.08.006. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Natur. 2;2000:408-199. doi: 203/10.1038. [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Whiteside SP, Lynam DR. De Fënnef Faktor Modell an Impulsivitéit: Mat engem strukturelle Modell vun der Perséinlechkeet fir Impulsivitéit ze verstoen. Pers Indiv Ënnerscheed. 2001;30:669-689. doi: 10.1016/S0191-8869(00)00064-7. [Kräiz Ref]
  • Winstanley CA. D'Utilitéit vu Rattemodeller vun der Impulsivitéit bei der Entwécklung vun Pharmakotherapien fir Impulskontrollerkrankungen. Br J Pharmacol. 2011;164:1301–1321. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Zuckerman M. D'Sensatioun sicht Motiv. Prog Exp Pers Res. 1974;7:79–148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Sensatiounssich, Manie a Monoaminen. Neuropsychobiologie. 1985;13:121–128. doi: 10.1159/000118174. [PubMed] [Kräiz Ref]