mythologesch
Hannergrond
Stressor hunn negativ Auswierkungen op den emotionalen Zoustand an de Drogenantwécklung, deelweis duerch Moduléierung vun der Aktivitéit vum mesolimbesche Dopamine-System. Leider ass d'rapid Regulatioun vun Dopaminsignalisatioun vun den Aversive Reizen, déi Drogensucht verursaachen, ass net gutt charakteriséiert. An enger Rei vun Experimenten hu mir de subsecond Regulatioun vun Dopaminsignaliséierung duerch den Asteriséierter Repeche, Chinin geprägt an seng Fähëgkeet geprägt fir Kokain unzefroen. Zousätzlech hu mir d'Mëttelmierreeguléierung vun Dopaminsignaliséierung a Kokain un iwwerpréift duerch de stressbeזעedene Peptiden, den Corticotropin Freisetzungsfaktor (CRF).
Methoden
Eng kombinéiert séier scannen zyklische Voltammetrie mat Verhale vu Pharmakologie, hu mir den Effekt vun der intraorale Chininverabreichung am Nukleus Accumbens Dopaminsignal a hedonesch Ausdrock bei 21 Mann Sprague-Dawley Ratten unerkannt. Mir testen d'Roll vun der CRF bei moduléierend aversion-induzéierter Verännerungen vun der Dopaminnekonzentration a Kokain, déi duerch bilateraler Inforatioun vum CRF-Antagonist, CP-376395, an de ventral Tegmentalgebitt (VTA) benotzt gëtt.
Resultater
Mir hu fonnt datt Chinin schnell Dopaminsignal op zwou verschidde Skala reduzéiert. Mir hunn festgestallt, datt CRF an der VTA an der Reduktioun vun enger Reduktioun vun enger vun dësen Zäitwaasser beherrscht. Ausserdeem hu mer fonnt datt d'Reduktioun vum Dopaminduston a Chinin-induzéierter Kokain-Sich eliminéiert ginn, andeems d'Aktiounen vun CRF an der VTA während der Erfahrung vum aversiven Reiz blockéiert hunn.
Conclusiounen
Dës Donnéeën weisen, datt Stress induzéiert Medikamenter an engem terminalen Ëmfeld vu nidderegen Dopaminduston geschitt ass, deen ofhängeg vun enger CRF induzéiert Verloscht vun Midbrain Dopamin Aktivitéit.
Schlësselwieder:
Stressvoll Liewensdauer sinn potenziell Modulatoren vun der Stëmmung a kënnen eng Rei zerstéierend Verhale auswierken, dorënner Medikamenter (1). Während Sucht e méigleche Stéierungszeechen ass, gouf proposéiert datt aversibel Liewensereignisse Relaxe vun Affekter förderen kënnen andeems negativ Auswierkunge a Verléieren indirekt ginn (2, 3, 4, 5). Och d'Drogen-associated Stimuli bewierken e negativ Affektive Staat an abstinent Kokain Benotzer, déi préiftiv vum Réckwee (2, 4, 6). Endlech sinn dës Reiefele gedinn fir eng Spiral vu schlechte adaptéiertem Verhalen ze ënnerstëtzen, an deenen d'Substanz Abuseren, déi verspriechen bleiwe fir ze refuséieren, en ëmweltfrëndlecht negativt Staat duerch d'Widderhuelung vun der Drogenutzung ze korrigéieren (7, 8, 9, 10, 11).
Aversive Evenementer an hir Begleedungsstécker déi am meeschten wahrscheinlech Drogen drénken, déi op d'Mesolimbic-Dopamine-System befaasst sinn, awer d'Art a Weis wéi se se maachen, ass schlecht verständlech. An der Tatsaach, datt d'Beweiser déi op eng negativ Auswierkung bezeechent een e kriteschen Determinante vun der Widderhuelung vum Medikament déi folgend Perioden vun Abstinenz ugeet, D'Literatur ass op dee Grondkriibs iwwer d'Directionalitéit vun der Dopaminreaktioun op aversive Reizen (12, 13). Elektrophysiologesch a elektrochemeschen Studien, déi d'Dopamine-Neuronaktivitéit an d'Termin Dopamin-Verëffentlechung respektéieren, entspriechend der direkter Sensatioun an der Perceptioun vun der onreifender Reize routinéiert karakteriséiert Schnellsenkung bei Dopaminsignaliséierung als Reaktioun op onregelméissegen Reizen an hir Prädiktoren (14, 15, 16, 17, 18, 19). TD'Reduktioun vun der dopaminergescher Aktivitéit gëtt virgestallt indirectéiert, deelweis duerch Stressempfindlech Nuromodulatoren, wéi Kortikotropin-Releasedfaktor (CRF) (20, 21). Leider weisen d'elektrophysiologesch Opzeechnunge vun Dopamine-Neuronen net datt keng Aversion-induzéiert Verloschter vun Dopamin-Neuronaktivitéit nach an d'CRF-Regulatioun vun dëser Äntwert uniform (22, 23, 24, 25), an dat erfuerdert eng Approche, déi séier an d'Terminalsignaliséierung un Dopamin Neuronalprojektioun Ziler unhand.
Net wéineg bekannt ass iwwer d'Natur vu rapide, aversion-induced Dopamin-Freismuster an relevante Terminregiounen. Et ass net kloer, wéi esou Reizen kéint Reduktioun bei Dopaminsignalisatioun verursaachen a wéi reduzéiert Dopamin kann d'Belaaschtung vu Stressverhënnerte vermëttelen, wéi Drogenhënn. An der Nukleus accumbens (NAc), eng kritesch Locatioun vun der Belaaschtungsschaltung, erhéicht a niddereg an d'Dopamin-Konzentratioun selektiv aktivéiert D1- a D2-Rezeptor-expressive medium Spinnnuronen (MSNs) respektéiert, déi géint motivéiert Verhalen géint (26, 27). D'Aktivatioun vun dësen verschidde Kreises war laang bekannt fir verschidde Variatioune mat motivéierte Verhalensmechanismus ze reglementéieren, och Responsoën zu Drogen vu Mëssbrauch (28, 29, 30, 31, 32, 33). Dofir, a kennzeechend sinn, ob aversive Stimulatiounen d'Konzentratioun vun NAc Dopamin an d'Konzentraktioun vergréisseren oder falen, ass wahrscheinlech essentiell fir ze bestëmmen, wéi stresseg Eegeschafte vun der aktueller Striateschkreesekrankheet fir de Récktrëtt vun der Drogenutzung ze verursaachen. Virdrun hu mer festgestallt datt dës Kokainpräzis Stimuli e negativ affektive Staat induzéieren andeems d'Dopaminsignaliséierung am NAc gläichzäiteg reduzéiert gëtt (19). Allerdéngs bleiwt de Verhalensofschlag vun entweder vun dësen Observatiounen ze testen. Critësch Froen iwwer d'Affektive Stimuli negativ reglementéieren d'Dopaminsignalisatioun an ob dat Mechanismus eng ass, wat zu drogensohen-ähnlechen Verhalen an Nagetéier féieren kann. An dëser Etude hu mir d'präzis temporär Dynamik vun aversion-induced Reductions am Dopaminsignal unerkannt, d'Regulatioun duerch stressgestrooft CRF Verëffentlechung an de Ventral Tegmentalgebitt (VTA) an d'Verhalensofwier op hedonic Veraarbechtung an Drogenhëllef. Allgemeng verdeelen eis Ergebnisser temporär Komplexitéit an Dopaminsignaliséierung an d'Fähigkeit vun der CRF fir Dopamindustrie ze regelen a Medikamenter ze förderen
Methoden A Material
Themen
An enger Temperatur- an Feuchstoffer kontrolléiert Assoziatioun fir Bewäertung an Accreditation vun Laboratory Animal Care akkreditéiert Vivarium. Een zwanzegst Joer männlecht Sprague-Dawley Rass (275-300 g, Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri). Ratten goufen op enger 12 / 12-Stonn ofgekënnegt Zyklus (Liicht bei 7 am) gepflegt an hunn ad libitum Zougrëff (ausser anerem ugekënnegt) fir Waasser a Liewensmëttel (Teklad; Harlan Laboratories). All Experimentalprotokoller goufen vum Institutionelle Tierkeets- a Verwaltungscomité an der Marquette-Universitéit annoncéiert wéi d'National Institutes of Health Guide fir d'Pfleeg an d'Verwäertung vun Laboratoiren.
befënnt
All Operatiounsprozesser goufen ënner Ketamin / Xylazin (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneal) Narkosesystem gemaach. Intraoral- an intrajugulare Katheterplantatioune goufen wéi virdrun beschriwwen (11). D'Cannulas fir Mikroinjektiounen (26-Spur, Plastics One, Roanoke, Virginia) goufen bilateral direkt iwwer de VTA implantéiert (anterior-posterior: -5.6; medial-lateral: ± 2.2 am 11º Winkel; dorsal-ventral: -7.0). Fir ze preparéieren fir voltammetresch Opzeechnunge sinn Elektroden-Guide Kanannen iwwer d'NAc Shell unilateral implantéiert (anterior-posterior: + 1.3; medial-lateral: ± 1.3), an eng Silber / Silber Chlors Referenzelektroden gouf kontralateriell an der Guidekanüle platzéiert. Zousätzlech gouf eng kombinéiert Bipolare stimuléiert Elektrode / Mikroinjektiouns Guide Kanül vir (Plastics One) direkt iwwer d'Ipsilateral VTA plazéiert, a eng Guillekannula gouf iwwer de kontralateralen VTA plazéiert. Fir all chirurgesch Prozeduren goufen Ratten mat der anti-inflammatorescher med-cam (1% oral suspension) den Dag vun a fir 2 Deeg no der Operatioun behandelt fir d'Entzündung an de postoperativen Schmerz ze reduzéieren. Fir d'Patenter ze erhalen, goufen déi intraoral a intrajuguläse Katheter all Dag duerch destilléiert Waasser (intraoral) oder heparinisé Salzin oder den Antibiotikum Cephazolin (intravenös [IV]) gesprengt.
Microinjections
Microinjektoren verlängeren .5 mm vum Enn vun der Guidekanounula. Den kierperlechen Cerebrospinal Flëss (aCSF) (.3 μL / min) oder de selektive CRF-Rezeptor-Antagonist CP-376395 (.3 μg / .3 μL / min) gouf bilateral an de VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 ass en selektiven CRF-R1-Antagonist, awer Interaktiounen mat R2 si wahrscheinlech bei dëser Dosis. Mikroinjektoren goufen fir 2 Minuten no der Injektioun fir Diffusion gestart. An zwou Prozeduren huet d'Kinnigin Liwwerung (nei) initiéiert direkt no der Injektioun.
Voltammetric Recordings
Nodeem d'Operatioun vu Chirurgie erhéiert gouf, hunn Ratten fir 2 Stonnen an der voltammetrischen Recordingvirus gewunnt, besteet aus enger klenger Plexiglas-Kammer (Med Associates, St. Albans, Vermont) an engem individuell designéierten Faraday Käfig. D'VTA-Stimulatiounselektroden goufen an engem rotierende Kommutator geschnidden (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), an eng intraoral Kanüle gouf an e Flëssdreift verbannen (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania), deen Flëssegkeet vun enger Sprëtzpompel kritt (Razel , St. Albans, Vermont). Den Dag drop hunn voltammetresch Opnahmen wéi virdrun beschriwwe (16). D'Detailer vun der Opnahmprozedur an Analyse ginn an der Rei Zousaz 1 ergänzen. Kuerz drop gouf eng Carbonfaser-Elektrode an d'NAc-Shell gesenkt, eng Liichtleit mat der intraoral Kanüle befestigt an d'Verhalenssession gouf initiéiert. D'Experiment bestoung aus enger 30-Minute Baseline Dopamin-Iwwerwaachungsphase (Phase 1); eng 30-minute Quinine Liwwerzäit (Phase 2); bilateral VTA- Mikroinjektiounen; an enger 50-Minute Postinjektioun Chinin Liwwerzäit (Phase 3). Während der Kinnigin Liwwerphasen gouf eng 6-zweet Infusioun vu .2 mL Chinin (.001 mmol / L) un ongeféier all Minutt geliwwert.
Voltammetry Daten Analyse
Analyten Identifikatiounsdetailer ginn a beschriwwe Zousaz 1 ergänzen. D'Daten vun all Versuch (-20 sek. A virum 30 sec Postinfusiounsexamen) goufe background subtrahéiert mat engem 1-zweeter Block am lokalen Minima an den 20 Sekonnen virum Infusiounsexamen. Fir all Ratte sinn d'Donnéeën iwwer d'Quinin Infusiounsversuchung an de 10 Sekonnen duerch d'Initiatioun vun der Chinin Infusiounszäit (Chinin) vergläicht mat der virdréierter 10-zweeter Period (Prequinin) an der nächster 10-zweeter Period (Postquinin). D'Resultater déi aktuell Verännerungen iwwert d'Zäit goufen analyséiert fir Dopamine Verännerungen mat Prinzipskompetenz-Regressioun. Fir all Ratten (n = 12), Reduktioun vum natierleche vereinten (non-time-locked) Dopaminduston quantifizéiert an analyséiert ginn duerch Verglach vun den éischten 5 Verspriechen (fréi) mat Verspriechen 11 bis 15 (mëttler) an de leschte 5 Verspriechen (spéider) an der Prequinin Period , 10 Sekonnen nom Chinin Infusioun, mat enger Wiederholter Mass Analyse vun Varianz (ANOVA). D'Verännerunge vun der Dopaminkonzentration iwwer d'Zäit, déi no der Quinininfusioun zougelooss goufen, goufen zweemol matmaachen ënnerschiddlech Moossnamen ANOVA huet variéiert Phase (Basis-, Chinin- a Chinin + Drogen aCSF oder CP-376395) periodesch (Prequinin, Chinin, Postquinin). Wa wesentlech wesentlech oder interaktive Effekter festgestallt goufen, goufen all Paarenzäit mat Tukey's post-hoc-Tester fir verschidde Vergläicher mat alpha festgeluecht am XXUMX.
D'Dopamine-Verëffentlechung huet onofhängeg vun allgemenge Stimulatiounen oder Experimenter kontrolléiert Verhalensaktioun an der Basiszeeche. Fir festzeleeën, wéi aversive Reiefele behalen d'Wahrscheinlechkeet vun enger Dopamine-Verhale vu grousser Konzentraktioun beaflosst, ass all 100-msec-Probe op all Versuch fir all Rass ze bestueden wann seng Konzentration 40 nmol / L oder méi héich ass. Dëse Schwéierpunkt läit am Verglach vun Affinitéite fir D1-Rezeptoren mat héich Affinitéit an ass den ongewechselnden Duerchschnëttswäert vun spontan Dopamine-Release-Evenementer (34, 35). Vun dëser Charakteriséierung sinn d'transient Frequenz an d'Amplitude quantifizéiert a analyséiert. Eng zwee-Wee ANOVA gouf benotzt fir Haupteeffekter vun der Period (Quinin versus Postquinine) a Drogen (aCSF vs CP-376395) ze identifizéieren. Tukey's Post hoc Tester fir verschidde Vergläicher gi benotzt fir signifikant Ënnerscheeder am Period an Drogen z'identifizéieren. An all deene Fäll war de Alpha-Niveau fir Bedeitung .05. Statistesch Vergläicher hu mat kommerziell disponibel Software (Statistika, StatSoft, Tulsa, Oklahoma) gemaach.
Reaktivéiert Analyseschutz Analyse
D'Reaktiounsknacker goufen an enger Frame-by-Frame-Analyse analyséiert mat digitalem Video, deen am Test gi war an aCSF- a CP-376395-Injektiounen ratifizéiert (n = 5 an all Grupp). Appetitlech an Aversiounsreaktivitéit ass an de Prequinin- a Chinin Perioden gezielt ginn mat der Technik vum Grill an Norgren (36). Mouthmouvementer, déi mat der Dreieck Form fir eng Dauer vu méi wéi 90 msec waren, goufen als Aversioun gezielt. Dës Critèren excluséiert all Neutralen a vernoléissegen Mound Bewegungen, déi separat gezielt getrennt sinn. Instanzen, an deenen d'Zong aus der Mëtt vun der Mëttelplaz erausgestallt goufen als appetitlech gezielt. De weider Läffelverhalen war als neutraler Leedung gezielt. Statistesch Analysen vun all Verhalensdaten sinn duerch kommerziell disponibel Software (Statistica) ausgezeechent ginn.
Selbstverwaltung an Entretien
Mëll Nahrungsbeschränkte Ratten (15-18 g / Dag) goufen trainéiert fir en Hiewel fir Saccharosepellets ze drécken. Beim Acquisitioun vum Hiewel dréckt (~ 3-5 Deeg) goufen intraoral an intravenös Katheter implantéiert wéi uewe beschriwwen. No der Genesung ware Ratten erëm Liewensmëttel beschränkt an trainéiert fir Kokain selwer ze verwalten (.3 mg / .2 ml / Infusioun, IV) op engem fixen-Verhältnis 1 Zäitplang a Computer-interfaced operant Konditionéierungskummeren ageschloss an Tounofschwongkabelen (Med Associates). Wéi d'Kokain Sessioun ugefaang huet, huet en Hausliicht d'Kammer beliicht, an eng Kue Luucht iwwer dem aktive Hiewel signaliséiert Kokain Disponibilitéit. All Kokain-Infusioun gouf begleet andeems d'Hausliicht a Cue Liicht ausgeschalt gouf, an eng Time-out Period déi 20 Sek dauert, wärend deem den Hiewel verlängert blouf an d'Äntwerten opgeholl goufen awer keng Verstäerkung bruecht hunn. Äntwert op en zweeten inaktiven Hiewel gouf och opgeholl. No der Time-out Period goufen d'Hausliicht an d'Cue Liicht ugeschalt a Kokain Disponibilitéit signaliséiert. Selbstverwaltungssitzunge sinn an enger Serie vu véier Experimenter kontrolléiert 6-Deeg Zyklen entstanen aus 3 Deeg Kokain Selbstverwaltung an 3 Deeg ouni Kokain am Heem Käfeg. Nom drëtten Zyklus kruten all Ratten VTA Kanulatiounsoperatioun an hunn hire véierten Zyklus no 2 Woche vun der Genesung ugefaang. All deeglech Kokain Sessioun ass op en Enn gaang wéi Ratten eng fix maximal Unzuel u Kokain Infusiounen erreechen (25 Infusiounen fir déi éischt 9 Deeg Zougang virum VTA Kanulatioun an 30 Infusiounen fir déi lescht dräi Kokain Sessions no der VTA Kanulatioun). Ausstierwen bestoung aus deeglechen 2-Stonne Sessiounen wärend all Hiewelpress zu enger Salzléisung infuséiert huet awer keng Luucht signaliséiert oder Kokain Liwwerung. Wann d'Ausstierwungskriterium erfëllt gouf (<15 aktive Hiewel Äntwerte fir den Terminal 2-Deeg Duerchschnëtt; Table S1 in Zousaz 1 ergänzen), all Rass gouf gepréift fir eng Chininindustrie erëmgeworf. Fir d'potenziell Verwiessung vu spontaneous Erhuelung ze verhënneren, gouf d'Wiederkuckungstest fir all Déier am Dag nach Ausléisungskriterien agefouert. Virun all Renseignementer hunn Ratten Intra-VTA-Mikroinjektioune vun aCSF (n = 4) oder CP-376395 (n = 5). D'Wiederhuelungssitzungen hunn ugefaang mat 15 intraoral Infusiounen vu Chinin, déi an der Kokain-Selbstverwaltungskammer geliwwert goufen an der selwechter Manéier wéi an dem fréiere Experiment fir 15 Minuten. Fënnef Minutten nodeems d'Kinnigin Liwwerung waren d'Heber verlängert an d'Response waren ugewise fir 1 Stonn.
Reorganisatioun Daten Analyse
D'Verännerunge vum Heber drécke Verhalen an der éischter Stonn vun all Sessioun analyséiert mat engem Two-Way ANOVA déi de Faktor vun den Drogen (aCSF, CP-376395) × de Faktor vum Dag (Extinktioun, Retourung, Posttest) variéieren. . Ausstierwen, déi reagéiert gouf, ass definéiert als de leschte Dag vum Aussterneen Training, an de Posteproblem gouf eng lescht Sessioun ënner Extinktiounsbedingungen ouni Quininverabreichung getest. Wichteg Ënnerrieder an Drogensucht Verhalen waren identifizéiert wann se duerch Tukey 's post hoc Tester fir e puer Vergläicher mat alpha festgeluegt hunn .05.
Histologie
No der Ausféierung vun experimentelle Prozeduren goufen all Sujeten mat Kuelendioxid euthanéiert. Fir Préiftelung vun den Aufnahmen Elektroden ze bestätegen, goufen kleng elektrolytesch Läsionen gemaach, déi duerch e Stroum (250 μA) duerch eng elektresch Edelstahlelektrode gezeechent hunn op der Tiefe ageholl, op där d'Ofschrëft gemaach gouf. Brains goufen dann an 10% Formaldehyd fir 14 Deeg ofgeschaaft. Si goufen duerno an 40-μm Sektiounen geschnidden, montéiert, gefierft mat .25% Thionin, a Coverlipp. D'Prouf vun der Kanülen a Elektrodenplaze mat der Voltammetrie- a Wiedergewënnungsexperimente ginn agefouert S1 an S2 in Zousaz 1 ergänzen, respektiv (37).
Resultater
Fir d'Temporärdynamik vun Dopaminreduktiounen ze verdroen, déi duerch aversive Evenementer ausgeléist gouf, hunn mir séier Rapid-Scan-zyklische Voltammetrie bei fräi verwandelten Ratten agespaart, déi kuurzt intraoresch Infusiounen vum onberechlechen, bittere Geschmaach vum Quinin. Dëse Design erlaabt eng simultan Iwwerwaachung vun enger affektiven Reaktioun vun engem Thier mat der Beurdeelung vun der terminaler Dopamine-Verëffentlechung an der NAc op engem Ënnerdeem ze halen (16, 19). Wéi erwaart hunn, quinine Exposure iwwert d'30-Minute Test Sessioun (1 Infusioun / Min) evokéiert den Ausdrock vun der aversive Geschmacksreaktivitéit ze gespaart fir d'Reduktioun vun de Termin Dopamine Release Events (Figure 1B;; Phase 2, Prequinin am Verglach zu Chinin / Postquinin Perioden, lénks a riets; Figure S3 in Zousaz 1 ergänzen). D'Dopamine-Reduktiouner goufen 2 diskrete temporär Ënnerschrëften ungewisen: e direkt visuosen, transienten Réckgang bei all Expositioun vum Chinin, wéi och eng laang dauerhaft Reduktioun am natierleche véier Dopamintong, deen erst nach e puer Wieder Belästigung vum Quinin erauskoum. Dëse Effekt gouf als wesentlech Reduktioun am Mëttel quantifizéiert (Verspriechen 11-15) a Verspéidung (Verspriechen 26-30), am Verglach mat de fréien (éischt 5) Verspriechen am Prequinin-Zeitraum 10 Sekunden virum Kinnigin Infusioun (Figure 1B, riets). Dës Donnéeën bestätegen d'Fähigkeit vun der onreifender Reiefele fir d'Ënnerpolitesch Dopaminskonzentratioun ze weisen an eng zeitlech Komplexitéit vun dëser Äntwert ze weisen.
Figure 1
Kortikotropin-Releasingfaktor Regulatioun vun Dopaminsignaliséierung während der Erfahrung vun engem onvermeetsbaren Aversiounsreiz. (A) Vertriederende Schwankungen bei der natierlech Dopaminnekonzentration an der Muschel vum Nukleus accumbens an enger Behaviorskontrolle (lénks) an experimenteller (richteger) Rattheet an der Basisphase (Phase 1). (B) Altered Dopaminsignaliséierung als Reaktioun op d'intraorale Veruerteung vu Chinin (Phase 2). Reduktioune kënnen souwuel am Respekt op Chinin (X-Achsen) bezeechent ginn an och breet iwwer Verspriechen (y-Achse, Prequinin [Pre Q] Period). (B) (wäit riets) Intraoral Liwwerung vu Chinin reduzéiert Tonic Dopamin Konzentratioun iwwert d'Prozesser an der Prequinin Periode vun der Phase 2 (Analyse vum Varianz Haupteffekt: Verspriechen F2,22 = 11.73, p <.01; Dem Tukey säi Post hoc, *p <.05, bedeitend Reduktioun vu mëttel- a spéite Verspriechen am Verglach mat fréie Verspriechen). (C) Quinine induzéiert Reduktioune beim Dopaminsignal vun de Dopamins goufen vun intraventralen Tegmentalzuel Injektiounen vum Kortikotropin-Releasefaktorantagonist, CP-376395 (Phase 3) geschwächt. aCSF, kënschtlech Cerebrospinal Flëss; DA, Dopamine; Post Q, Postquinin.
Mir wäerte weider gefuerdert ob dësen Aversion-induzéiert Tropfen an de terminal Dopamine beaflosst gëtt duerch CRF-Signalatioun am VTA (21). An der Phase 3 hunn d'Déieren intra-VTA-Mikroinjektioune vum CRF-Antagonist CP-376395 (.3 μg / .3 μL / min) oder aCSF (.3 μL / min) erhielt, während intraoral Quinine Liwwerung a séier scannen zyklischen Voltammetriemonzeplett (Figure 1C, riets; Figure S1 in Zousaz 1 ergänzen). CRF-Antagonismus am VTA huet keen Effekt op d'Fäegkeet vu Chinin fir eng séier a transiente Verloschter vun der Dopaminkonzentration während der Chinasintraorescht Infusioun ze verursaachen (Figure 1C). Am Géigesaz zu engem CRF-Antagonismus am VTA huet d'Inhibitorioun vum Chinin op on-Zeitverriehlten Dopamintone während der Prequinin- a Postquininperioden abgeschafft (Figure 1C). Duerch d'Duerchschnëttung vun de Prozesser kéint e periodesch Dopamin Konzentratioun visualiséiert ginn (Figure 2A, B), zesumme mat der akuter Reduktioun déi duerch Chinininfusioun entsteet. Eng Dämpfung vun dëser Äntwert kann no dem CRF-Antagonismus visualiséiert ginn (Figure 2D) a quantifizéierter chemometrescher Analyse (Figure 3A, B).
Figure 2
D'Zäit-duerchschnëtt Dopamin Konzentrationsverännerung während Chinininfusioun an déi folgend Kortikotropin-Releasingfaktor Receptorblockaden. Déi zweedimensional Faarfvirstellunge vu cyclistesche voltammetresch Daten, déi fir 50-Sekonnen ongeféier Quinin infusiounen gesammelt goufen, iwwer all Prozesser fir all Phase vum Experiment gemittlech ginn. D'Ordinatioun ass d'Applikatioun Spannung (Eapp) an d'Abszisse sinn Zäit (Sekunden [s]). Verännerungen um aktuellen an der Kuelestoffelektrode ginn a Faarf uginn. An der Phase 2 huet d'Chinininfusioun d'Zäit-duerchschnëtt Dopamin-Konzentratioun an der Kontroll reduzéiert (A) an experimentell (B) Déieren. (C) Dës Reduktioun huet sech an de Ratifizéierunge bestätegt, déi kënschtlech Cerebrospinal Flëss (ACSF) Infusiounen bilateral an d'Ventral Tegmentalgebitt erhéijen. (D) Bilaterielle Instrumenter vum Corticotropin-Released Faktorantagonist CP-376395 schwätzen dës Reduktioun. Vertikal gestrichelt Linnen agoen Zäitplang, bei deenen zyklescht Voltammogramm opgedeckt ginn fir d'Präsenz vu Dopamin (lénks) ze verdeelen, hir Reduktioun duerch Chinin (Zentrum) an den pH-Changement no der intraorescher Infusioun (riets).
Figure 3
Intraoral Liwwerung vum Aermerlecht Geschmaach, Chinin, reduzéiert Dopamin-Konzentratioun bei engem Corticotropin-Freisetzung Faktor onselbstänneg Manéier. D'Verännerunge vun der Konzentratioun vu Dopamin (DA), déi duerch d'Haaptkomponentanalyse festgeluegt goufen, ginn agefouert (A) an (B). (A) Quinin reduzéiert Dopamins Konzentratioun staark vu Baseline (Phase 1) an kierperlech zerebrospinalen Flëss (aCSF) -infektionéiert Ratten (Analyse vun Varianzperiod = Drogeninteraktioun; F4,20 = 10.683, p <.001; Dem Tukey säi Post hoc, *p <.05). (B) D'Chinin-induzéiert Dopaminreduktioun gouf verstoppt an CP-376395-Injektiounsraten (Analyse vun Varianzperiod = Drogeninteraktioun; F4,20 = 6.77, p <.01; Dem Tukey säi Post hoc, *p <.05, bedeitend Reduktioun vun CP-376395-behandelte Déieren nëmmen a Quininperiod). D'Dopamin Reduktioun gouf ëmgedréint duerch intraventral tegmental Regioun Injektiounen vu CP-376395 awer nëmmen an der Prequinine (Pre-Q) a Postquinine (Post-Q) Perioden an deenen d'Qinine net präsent war. Daten ginn als mëttler + SEM presentéiert.
D'Verännerunge vun der terminal Dopaminnekonzentraktioun beim Déier behandele kënne vun Ännerungen an der Frequenz oder der Amplitude vun den Dopamine-Fräeleurien (38). Hei hu mer observéiert datt Chinin reduzéiert Dopaminnond duerch selektive Reduktioun vun der Frequenz vu Fremdeffekt huet, an dësen Effekt gouf zréckgezunn andeems en CRF-Rezeptor am VTA blockéiert gouf (Figure 4A). Kombinéiert sinn dës Donnéeë kloer datt onreeler Stimulatioun, d'CRF-Signaliséierung am VTA dopaminnert an der NAc d'Ënnerdréckung andeems d'Frequenz vun Dopamine-Verëffentlecher eventuell moduléiert.
Figure 4
Quinine reduzéiert d'Frequenz vun Dopamine-Verëffentlecher. (A) Den Asteroiden Chinin Stimulus reduzéiert Dopamine transient Frequenz an der Period no der intraorescher Infusioun, a gouf duerch den Kortikotropin-Releasefaktor Antagonist [artificial cerebrospinal fluid (aCSF) baseline verglach mat aCSF-Postquinin (F1,10 = 10.21, Tukey Post hoc, *p <.05]. (B) D'Chinininfusioun huet keen Effekt op d'Amplitude vun der Verëffentlechung während därselwechter Period (F1,10 = .75, p > .05). Daten ginn als mëttler + SEM presentéiert.
Aversive Stimuli reguléieren regelen net nëmmen affektive Staat, awer och de schlecht adaptéierte motivéierte Verhalen vu Medikamenter (3, 9, 39, 40), wat intim mat dem Dauertherapie Signal (41, 42) a geregelt vu CRF (43, 44, 45, 46). Mir hunn also gefrot, ob Kinnigin Belichtung a säi Begleetste vu NAc Dopamin ausreest, fir Medikamenter ze fuerderen an engem Retabléirungsparadigma ze drécken. Ratten ginn trainéiert fir e Heber fir eng IV Kokainin infusioun ze pressen. No enger Period vu bestëmmter Selbstverwaltung huet de Heber dréit Verweigerungsfähegkeet ausgeléist fir d'Kokainstabilitéit ofzeschléissen. No der Ausstierwen kritt de Ratten onkompatibel intraoral Quinin infusiounen (1 Infusioun / min fir 15 Minuten), gefollegt vun der Geleeënheet, den Heber ze drécken, deen virdrun Kakain ubelaangt huet. D'Quinine Administratioun erhéicht den Hebel dréit nëmmen op den aktiven Hebel (Figure 5A; Figure S4 in Zousaz 1 ergänzen), dat weist datt een onrealistesche Stimulatioun, dat Dopaminnert dréit drun dréit kann och Drogensucht Verhalen erëmgewinnen. Ausserdeem gouf et ëmmer erëm verhënneren datt CRF Receptoren am VTA blockéiert ginn (Figure 5A; Figure S2 in Zousaz 1 ergänzen). Eng interessant, obwuel d'CRF-Antagonismus d'Wiederbefleegungsverhënner blockéiert huet, huet d'Erfaassung vun de Chinathe erfaasst, wéi et vun der persistent Ausdrockung vun der erneierbarer Geschmacksreaktivitéit bezeechent gëtt (Figure 5B). Duerch dës Donnéeën beweist dës Daten datt een onregelméissege Reiz dréit Dopaminnert ze dréien fir Drogenhéirensverhalen ze retten, a béid dës Äntwerten ze verhënneren, andeems de CRF-Rezeptor am VTA blockéiert.
Figure 5
Motivational Prozesser, awer net hedonesch Ausdréck, goufen reglementéiert vum Kortikotropin-Releasedfaktor. (A) No der Aussterneung (Ext), intraoresch Infusiounen vu Chinin verursaagt Kokain an der Rekonstruktioun Test (Rein) an der künstlech zerebrospinalen Flëss (aCSF) -behandelte Ratten, e Effekt, deen duerch intraventresch Tegmentalzuch vun Injektiounen vu CP-376395 ëmgewandelt gouf (Analyse vum Varianz × Interaktioun; F2,16 = 5.83, p <.05; Dem Tukey säi Post hoc, *p <.05). (B) Intraoral Liwwerung vum Aermerlecht Geschmaach, Chinin, bewierkt de Expression vun der reversiblen Geschmacksreaktivitéit an ACSF-behandelt Ratten. Dëse Effekt gouf net vun intraventreschen Tegmental Injektiounen vu CP-376395 geännert (t1,9 = .98, p > .05). Daten ginn als mëttler + SEM presentéiert. Post, Postquinine.
Diskussioun
Dëse Rapport markéiert e Mechanismus, duerch wat dezidéiert Reizen d'Motivatiounskreesser z'ermëttelen fir Drogenhéicht Verhalen z'entwéckelen. Intraoresch Infusiounen vum Aversiounsgeescht, Chinin, verursaache sowohl phasesch a Tonicreduktiounen am terminalen Dopaminsignal (dh Reduktioune vu Sekonnen a ganzer Minutten). Déi viregt Rapport beschreift Rapid, phasesch, aversion-induzéiert Verloschter am Dopamine (16). Awer ouni direkt Direkt Afer Stimulatioun sinn déi transienten Ausléiseraktiounen, déi e Toniksignal ausmaachen, och ze laang iwwer averend (47). Mat dësem Approche hu mir fest fonnt datt dës Kokainpräzis Stimuleren negativ Auswierkunge bewirken an gläichzäiteg manner Phasesch a Tonic Dopaminsignaliséierung an der NAc reduzéieren (19). Interessanterweis hu mer festgestallt dass d'Tonic, awer net d'phasesch Reduktioun ëmgedreift gouf andeems d'CRF-Rezeptoren am VTA blockéiert. Dës Manipulatioun huet d'wahrscheinlech Erënnerungseigenschaft vum Chinin net beaflosst. Si huet Chinamindo induzéiert Kokain fonnt, déi demonstrieren, datt Aversiounsreizelen Drogen drénken an engem nidderegen Dopaminnondyp hunn. Zousätzlech Etüde ginn néideg fir de Mechanismus a potenzéierte Verhalensbezeechnung vun der phasescher Reduktioun vum Dopamin als Reaktioun op onregelméissegen Reizen.
Dës Entdeckungen ënnerstëtzen d'Notwendegkeet, d'scheinbar komplex Manéier ze scrutiniséieren, duerch déi Afer stimuléiert op d'Belaaschtung vun der Schaltung, fir d'Verhalen ze motivéieren, d'Dopaminsignaliséierung an e puer Situatiounen ze erhéigen an d'Dopaminsignaliséierung an aneren z'ënnerhuelen. Zum Beispill, flott elektresch Footshock ass gezeechent datt d'CRF Aktivitéit am VTA erhéicht (45, 46), déi am Zuch d'Dopaminn'uron Aktivitéit erhéijen (25, 44, 45, 48) anet ginn d'Medikamenter erhalen (43, 45, 46). Obwuel dës Erkenntnes scheinbar mat der aktueller Rapport zoufälleg sinn, sinn se konsistent mat terminalen Mesuren vun Dopaminsignaliséierung mat der Mikrodialysis, déi typesch Berodungen bei der Dopamin-Konzentratioun während e puer Minutten während a no aversive Stimulatioun rapportéiert, déi d'Dug Sich (49, 50, 51, 52). TDéi aktuell Donnéeën sinn provoziell, well se weisen, datt Aversiounsreizen, déi d'Dopaminsignalisatioun verringeren, och Drogensucht drénken an datt déi Phänomen ënner der Kontroll vum CRF sinn.
Eng méiglech Erklärung fir wéi d'Zuel an d'Dopaminsignaliséierung an d'Dopaminsignaliséierung kënne féieren zu engem Drogensucht a kënnen an der Zellorganisatioun vun Dopaminzielregiounen feststellen.
Phenotypesch Ënnerscheeder Striatal Neuron-Populatiounen sinn opgestallt fir differenzempfindlech sinn ze erhéigen oder d'Vergréisserung vun der Dopamin-Konzentratioun.
- Am dorsalen Striatum sinn déi niddreg Affinitäre D1-Rezeptor-expriméierende MSN, déi de direkte Motor Outputweeër auswierken, duerch Erweigungen vu Dopamin aktivéiert ginn, déi fräiwëlleg Bewegung ënnerstëtzen.
- D'D2-Receptor-expriméierende MSN, déi den indirekten Motorausgangswee erreechbar sinn, ginn hänkt mat héich Dopaminné, awer si sinnempfindlech op a aktivéiert duerch phasesch Pauses an Dopamin, déi d'Behuelen iwwerpréift [fir Iwwerpréiwung, kuckt (26)].
THei ass d'Beweisungsmolitioun datt d'Organisatioun parallel zu engem wesentleche Grad am ventralen Striatum paralleléiert ass. An der NAc, phasesch Erhéijunge vun Dopaminsignaliséierung aktivéieren Low-Affinitäre Dopamine-Rezeptor-expriméierende MSNs, déi d'Belohnungsluder förderen.
Engersäits ginn d'Dopaminsignalitéit verringert aktiv Dopamine-Rezeptor-expriméierende MSNs an d'Affinitéit vun Dopamin (27, 30, 53).
An den aktuelle Studien huet de Kinnigin wahrscheinlech dee leschter Circuit engagéiert, deen als energesche Stress hëllefe kann, dee d'Dopaminsignaliséierung an enger CRF-onselbstänneger Manéier verréngert a gefördert Medikamenter. Aner ethologesch relevante Ëmweltvirusë kënnen d'Dopaminsignaliséierung an der NAc erhéijen a kënnen an déi selwecht Verhalensresultat féieren andeems Dir verschidde Schaltungsäleven berücksichtegt.
NAc Dopaminsinissignatioun ass staark an de Mechanismen involvéiert, déi Sucht erfuederen. NAc Dopamin ass essentiell fir d'Belounungsbedingung (54) an déi entspriechend Äntwerten op incentive signes (55), déi d'Iddi ënnerstëtzen, datt d'Dopaminsiallingfirma en Incentive fir oder Stempel am motivationalen Wäert vu verstärkt Reegele gëtt (42) a bedeitend signifikant géint Compulsive Medikamenter (41, 56).
D'Akzeptatioun dovun, kann et intuitiv sinn virstellen datt Dopamin-Reizengrëppele fir Drogen op der Sich sinn, awer manner manner, fir virzeien, wéi aversive Reizungen, déi d'Dopaminsinéierung reduzéieren, dat erreechen.
E puer vun de fréierste Theorien vum Substanzmëssbrauch schlussendlech datt d'Dréckelzuelung duerch negativ Bewäertungsmechanismen aktiv ass fir de Récksubstanz vun den Substanzabsorpteren ze versuergen, d'Hellegkeet ze bleiwen (57, 58, 59). Obschonn déi spéider Tester vun dësen Theorië gefroot hunn, ob en akuten Entzug kéint zu enger Stierfegkeet bezeechent ginn duerch de chronesche Réckfall no der längerer Zäit vun der Drogen Abstinenz (60, 61, 62, 63), negativ Bewäertungsmechanismen eng kloer Roll.
Den Host vun Neuroadaptatiounen, déi chronesch Drogen benotzen a Bénéficiair Insensibilitéit an Toleranz ënnerstëtzen (7, 56, 64, 65, 66) kënnen d'Sensibilitéit fir Ëmweltstressuren e méi wichtege Faktor bei der Promotioun vum Rezidiv an der Drogensopstännege Populatioun maachen.
ID'Tatsaach, och Moment-zu-Moment Kokain-Selbstverwaltung scheint eng negativ Verstärkung ze léieren, déi duerch striatal Dopaminsignaliséierung vermittelt gëtt. Wéi d'Dopamins Konzentratioun fällt, gëtt d'Selbstverwaltung zouverlässeg rezuléiert an d'Déieren titrat op de Kokain un d'Erhéijung vun der erwuesseter Gehiringdopamins konzentrieren (67, 68). Während der Selbstverwaltung kënnen d'Déiere léieren a reagéieren, e Status vun engem Dopamine ze vermeiden. D'Produkt vun dësem negativ Verstärkung kann duerno vun onregelméissegen Ausléiser eng méi dopaminnert Toun maachen. De aktuelle Rapport identifizéiert ee potentiell dopaminergique Mechanismus vun dëser Aversioun Motivatioun déi CRF bezeechent, e Stress-aktivéierten Neuromodulator.
Aversive Reize reduzéieren d'Dopaminsignalisatioun, engagéieren dës Mechanismus an hir begleet emotionalen Zoustänn (zB negativ Auswierkunge oder Verléiere) bei der Ofwécklung vun Drogenstaatecher. D'aktuell Erkennunge behaapten datt d'Substanz Abuseren léieren, d'Stress induzéiert d'Vergréisserung vun Dopaminsignaliséierung an der effizientsten Manéier ze korrigéieren, duerch Selbstverwaltung Kokain.
Erkenntnesser An Uschlëss
Dës Aarbecht ass finanzéiert vun den US National Institutes of Health (R01-DA015758, JRM, an R00-DA025679, RAW).
Mir soen de M. M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans, an E. Hebron fir Bäiträg zu der Manuskript.
D'Autoren deklaréieren net biomedizinesch finanziell Interessien oder potenziell Konflikter vu Interesse.
Anhang A. Ergänzungsmaterial
Referenze
- Amerikanescher Psychiatrie Associatioun. Diagnostesch a statistesch Handbuch vu mentale Stéierungen. 5. Editioun. Amerikanesch Psychiatresch Associatioun, Arlington, VA; 2013
- Paliwal, P., Hyman, SM an Sinha, R. De Craving erzielt Zäit fir Kokainrëmpe weider: Weider Validatioun vun de Now a Kuerz Versiounen vum Kokainhierfrager. Drogen Alkohol Depend. 2008; 93: 252-259
- Kuckt an Artikel
- | mythologesch
- | Komplette Text
- | Volltext PDF
- | PubMed
- | Scopus (56)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (240)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (247)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (176)
- Kuckt an Artikel
- | mythologesch
- | Komplette Text
- | Volltext PDF
- | PubMed
- | Scopus (29)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (389)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (521)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (62)
- Kuckt an Artikel
- | mythologesch
- | Komplette Text
- | Volltext PDF
- | PubMed
- | Scopus (67)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (50)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (28)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (452)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (344)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (116)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (28)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (26)
- Kuckt an Artikel
- | mythologesch
- | Komplette Text
- | Volltext PDF
- | PubMed
- | Scopus (35)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (23)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (9)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (215)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (331)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (67)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (92)
- Kuckt an Artikel
- | mythologesch
- | Komplette Text
- | Volltext PDF
- | PubMed
- | Scopus (341)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (3)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (146)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (99)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (188)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (41)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (3)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (187)
- Kuckt an Artikel
- | mythologesch
- | Komplette Text
- | Volltext PDF
- | PubMed
- | Scopus (80)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (522)
- Kuckt an Artikel
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (80)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1293)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (777)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (497)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (25)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (32)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (172)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (93)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (42)
- Kuckt an Artikel
- | mythologesch
- | Komplette Text
- | Volltext PDF
- | PubMed
- | Scopus (150)
- Kuckt an Artikel
- | PubMed
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (280)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (12)
- Kuckt an Artikel
- | PubMed
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1727)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (5)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (605)
- Kuckt an Artikel
- | PubMed
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (3491)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (78)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (665)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (90)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (120)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (7)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (10)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (77)
- Kuckt an Artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (262)
- Sinha, R., Catapano, D. an O'Malley, S. Stress induzéierter Hoffnung an Stressreakt bei de Kokain-Abhängige Leit. Psychopharmacologie (Berl). 1999; 142: 343-351
- Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR, an O'Malley, SS Psychologescher Belaasung, Drogenkonsum'en a Kokainhëllef. Psychopharmacologie (Berl). 2000; 152: 140-148
- Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM a Kreek, MJ Hypothalamic-Hypothéik-Adrenalaxis an Sympatho-Adreno-Medullairreaktoren bei stressgeginnen oder Drogen-Cueinduzéierte Kokainwierkstaten. Psychopharmacologie (Berl). 2003; 170: 62-72
- Robbins, SJ, Ehrman, RN, Kaffi, AR, Cornish, JW, an O'Brien, CP Mood-Staat an de leschte Kokainnutz sinn net am Level vun der Kokainreaktivaktivitéit ass. Drogen Alkohol Depend. 2000; 59: 33-42
- Koob, GF a Le Moal, M. Addiction an de Gehir vum antireward System. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53
- Manch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR an Blacktop, JM Neurobiologesch Mechanismen, déi zu Stress-bezogenen Kokain benotzt ginn. Neuropharmacologie. 2014; 76: 383-394
- Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR an Fiore, MC Motivatioun vun der Motivatioun vun der Sucht: Eng Affektive Veraarbechtung Modell vun negativ Verstärkung. Psychol Rev. 2004; 111: 33-51
- Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K. an Sinha, R. Verbesserte Sensibilitéit fir Stress an Drogen / Alkohol drénken an abstinent Kokain-abhängige Leit am Verglach zu sozialen Drénken. Neuropsychopharmacologie. 2008; 33: 796-805
- Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS an Carelli, RM Verhalen a elektrophysiologesch Indizes vun negativem Afloss vermëttelen Kokain an der Selbstverwaltung. Neuron. 2008; 57: 774-785
- Cabib, S. an Puglisi-Allegra, S. De mesoaccumbens dopamine bei der Bewäertung vu Stress. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79-89
- McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL, Roitman, MF Kodéierung vun Aversioun duerch Dopamin an den Nukleus accumbens. Front Neurosci. 2012; 6: 137
- Mirenowicz, J. a Schultz, W. Präferentiell Aktivatioun vun Midbrain Dopamins Neuronen duerch anno helleg wéi aversibel Reizen. Natur. 1996; 379: 449-451
- Onglécklech, MA, Magill, PJ, a Bolam, JP Uniformer Inhibitioun vun Dopamin-Neuronen am ventralen Tegmentalgebitt duerch aversive Reizen. Wëssenschaft. 2004; 303: 2040-2042
- Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM an Carelli, RM Real-time chemesch Response am Nukleus accumbens differenzéiert belountend a flüstere Stéier. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377
- Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC an Cheer, JF Subsecond Dopamine Freies am Nukleus accumbens predigt bedingte Strof a seng erfollegräich Vermeitung. J Neurosci. 2012; 32: 14804-14808
- Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S. an Aragona, BJ Aversive Stimuli moduléieren d'Echtzäit Dopamine-Transmissionsdynamik am Kärel accumbens core a Shell. J Neurosci. 2012; 32: 15779-15790
- Wenger, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. et al. Kokain probéiert d'Kontexter ofhängeg Verännerungen an d'Belounung vun der Belounung an den emotionalen Zoustand. Biol Psychiatry. 2011; 69: 1067-1074
- Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP a Williams, JT CRF Enhärung vu GIRK Kanal-vermittelten Transmissioun an Dopamin-Neuronen. Neuropsychopharmacologie. 2009; 34: 1926-1935
- Wanat, MJ, Bonci, A., an Phillips, PE D'CRF handelt an der Mëtt vum Briet um Accumbens Dopamin ze verginn an awer net hir Prognosen. Nat Neurosci. 2013; 16: 383-385
- Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI an Ungless, MA Phasesch Anregung vun Dopaminn'non'en am ventralen VTA duerch schaarf Reizen. Proc. Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894-4899
- Matsumoto, M. an Hikosaka, O. Zwee Typen vum Dopamin-Neuron vermëttelen positiven a negativen motivational Signaler. Natur. 2009; 459: 837-841
- Anstrom, KK, Miczek, KA a Budygin, EA Enger Phasic-Dopaminsinissignatioun am mesolimbic Weeër während sozialer Néierlag an Ratten. Neurowissenschaft. 2009; 161: 3-12
- Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE a Bonci, A. De Kortikotropin-Releasingfaktor erhöht d'Maus ventral Tegmentalgebitt Dopamin-Neuron fir duerch e Protein Kinase C-abhängige Verbesserung vun Ih. J Physiol. 2008; 586: 2157-2170
- Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M. a Hikosaka, O. Dopamin an der Motivatiounskontrolle: Goutend, Aversioun an Alarm. Neuron. 2010; 68: 815-834
- Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S. an Nakanishi, S. Afferenverhalen, déi duerch optogenetesch Inaktivéierung vun ventraler Tegmentalgebitt induzéiert gëtt, gëtt Dopamin-Neuronen duerch Dopamin D2-Rezeptoren am Nukleus accumbens vermittelt. Proc. Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 6455-6460
- Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR an Wang, Z. Nucleus accumbens dopamine differenziell vermëttelt d'Bildung an Ënnerhalt vu monogamous Paarbandelen. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139
- Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Transiente neuronale Hemmung verdeelt de Géigendeel vun indirekter a direkter Weeër an der Sensibiliséierung. Nat Neurosci. 2011; 14: 22-24
- Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sonn, H., Damez-Werno, D. et al. Zortypspezifesch Verloscht vun BDNF-Signaliséierung mimics optogenetesch Kontroll vun der Kokainbeloun. Wëssenschaft. 2010; 330: 385-390
- Lobo, MK an Nestler, EJ D'Striatesch Balancatiounsprozedur an der Drogenubannung: Ënnerscheeder Rollen vu direkten an indirekten Weeër Medium Spinneweer. Neuroanat. 2011; 5: 41
- Self, DW a Stein, L. Rezeptor Subtypen an opioid an stimulant Belounung. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87-94
- Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Dag, JJ an Aragona, BJ D'Entwécklung vu Verhalenspräferenzen fir déi optimale Auswiel un der Erwaardung vun onerwaarten Belohnung gëtt duerch eng Reduktioun vun D2-ähnlechen Rezeptor Ton am Nukleus accumbens vermittelt. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572-2588
- Richfield, EK, Penney, JB, a Young, AB Anatomesch a Affinitostausso Verglach tëscht Dopamin D1 a D2 Receptoren am Zentralnervensystem. Neurowissenschaft. 1989; 30: 767-777
- Stuber, GD, Wightman, RM an Carelli, RM Ausstierwen vun der Kokain-Selbstverwaltung verroden funktionell a temporär Distanzen dopaminerge Signaler am Nukleus accumbens. Neuron. 2005; 46: 661-669
- Grill, HJ an Norgren, R. De Reaktivkeets Test. I. Mimetesch Äntwerten op gustative Reizen an neurologesch normal Ratten. Brain Res. 1978; 143: 263-279
- Swanson, LW Gehir Maps. 3. Editioun Elsevier Academic Press, Oxford, UK; 2004
- Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Dag, JJ, Carelli, RM a Wightman, RM D'Präferenzerhéiung vun der Dopamine-Transmissioun am Nukleus Accumbens Shell by Kokain ass duerch direkten Zuel vun de Phasic-Dopamine-Release-Eegeschaften attributéiert ginn. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831
- Koob, GF a Le Moal, M. Drogenmëssbrauch: Hedonesch homogenatesch Dysregulatioun. Wëssenschaft. 1997; 278: 52-58
- Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., a Stewart, J. D'Wiederbezéiungsmodell vun den Drogenhëllef: Geschicht, Methodologie a Majorfeeler. Psychopharmacologie (Berl). 2003; 168: 3-20
- Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM an Carelli, RM Ënnersecond Dopamine Release befördert Kokain. Natur. 2003; 422: 614-618
- Wise, RA Dopamine, Léieren a Motivatioun. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483-494
- Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN a Manch, JR Augmentéierter Kokain deen an der Reaktioun op Stress oder CRF ausgeliefert ass, deen an de ventralen Tegmentalgebitt geliwwert gëtt, no enger Long-Access Self-Administration, gëtt duerch CRF-Receptor Typ 1 vermëttelt, awer net CRF-Rezeptor-Typ 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396-11403
- Hahn, J., Hopf, FW a Bonci, A. Chronic Cocaine verbessert Corticotropin-Releasingfaktor-abhängige Potenziatioun vun der exitatorescher Iwwermëttlung am ventralen Tegmentalgebitt Dopaminnellons. J Neurosci. 2009; 29: 6535-6544
- Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA an You, ZB Kokainer Experienz kontrolléiert Kontroll vu Midbrain-Glutamat a Dopamin vu Kortikotropin-Releasefaktor: Eng Roll am Stress-induzéierten Récksäit fir Medikamenter. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396
- Wang, B., Dir, ZB, Rice, KC a Wise, RA Stress-induzéiert Rückfall op Kokain un der Sich: Rollen fir den CRF (2) Receptor a CRF-bindender Protein am ventralen Tegmental vun der Rass. Psychopharmacologie (Berl). 2007; 193: 283-294
- Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Quellen, déi zu der duerchschnëttter extrazellulärer Konzentraktioun vu Dopamin am Nukleus accumbens befaassen. J Neurochem. 2012; 121: 252-262
- Onglécklech, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D. an Bonci, A. Kortikotropin-Releasiounsfaktor erfëllt CRF-bindende Protein fir potentiell NMDA-Rezeptoren duerch CRF-Rezeptor 2 an Dopamin-Neuronen ze potenzéieren. Neuron. 2003; 39: 401-407
- Kalivas, PW an Duffy, P. Ëmlafzäit vum extrazellulären Dopamin a Verhalenssensibiliséierung op Kokain. I. Dopamine Axon Terminals. J Neurosci. 1993; 13: 266-275
- Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G., an Glowinski, J. Selektiv Aktivatioun vu mesokortesche DA System duerch Stress. Natur. 1976; 263: 242-244
- Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS an Zigmond, MJ Differenziell Auswierkunge vum Stress op In-vivo-Dopamin-Freisetzung am Striatum, Nukleus accumbens, a medial Frontal-Cortex. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658
- McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC a Kalivas, PW Limbic a Motorradschiirung de fundamentalen Footshock-induced Wiedergewäertung vum Kokain-Sich Verhalen. J Neurosci. 2004; 24: 1551-1560
- Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y. an Nakanishi, S. Pathway spezifesch Modulatioun vum Nukleus accumbens a Belounung an Aversiounsverhalen iwwer selektive Sender Rezeptoren. Proc. Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 342-347
- Smith-Roe, SL an Kelley, AE Zousätzlech Aktivatioun vun NMDA a Dopamine D1 Receptoren am Nukleus Accumbens Kär ass néideg fir appetitiv Instrumentalléift. J Neurosci. 2000; 20: 7737-7742
- Berridge, KC an Robinson, TE Wat ass d'Roll vun Dopaminn an der Belounung: Hedonesch Impakt, Belaaschtungslabel oder Präispolenz ?. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369
- Wise, RA an Koob, GF D'Entwécklung an Ënnerhalt vun der Drogenabhängegkeet. Neuropsychopharmacologie. 2014; 39: 254-262
- Salomon, RL an Corbit, JD Eng Opmiessen-Prozess-Theorie vun der Motivatioun. II. Zigarettebedingung. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158-171
- Salomon, RL an Corbit, JD Eng Opmiessen-Prozess-Theorie vun der Motivatioun. I. Temporär Dynamik um Afloss. Psychol Rev. 1974; 81: 119-145
- Wikler, A Rezent Fortschrëtter an der Fuerschung iwwer d'neurophysiologesch Basis vun der Morphinopentioun. Am J Psychiatry. 1948; 105: 329-338
- Robinson, TE a Berridge, KC D'neural Basis vun Drogenhëllef: Eng Incentive Sensibiliséierungstheorie vu Sucht. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247-291
- Stewart, J. Conditionnéiert an onbedingte Drogeeffekter am Réckwee op Opsiicht a stimulant Droge-Selbstverwaltung. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie. 1983; 7: 591-597
- Stewart, J., de Wit, H., a Eikelboom, R. Roll vun onbedingten a bedingten Drogeneffekter an der Selbstverwaltung vun Opiater an Stimulanzer. Psychol Rev. 1984; 91: 251-268
- Stewart, J. a Wise, RA Wiederherrschung vun Heroin fir d'Selbstverwaltung: Déi Morphinneschen Zeechen an d'Naltrexon entfessert d'Verlängerung no der Aussterfnirung. Psychopharmacologie (Berl). 1992; 108: 79-84
- Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A., a Koob, GF Conditionnéierten Entzug treibt Heroin-Konsum a reduzéiert d'Belaaschtungsempfindlechkeet. J Neurosci. 2006; 26: 5894-5900
- Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA a Phillips, PE Iwwerdeegend Kokainnutzungsresultater aus verréngert Phasendopaminsignaliséierung am Striatum. Nat Neurosci. 2014; 17: 704-709
- Koob, GF Negativ Verstéissung bei der Drogenubhaschkeet: Däischtersten. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559-563
- Tsibulsky, VL an Norman, AB Séissesystem: Ee quantitative Modell vun der Kokain-Selbstverwaltung. Brain Res. 1999; 839: 85-93
- Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., a Justice, JB Jr. Schwankungen am Nukleus Accumbens Dopamin Konzentraktioun bei intravenöser Kokain-Selbstverwaltung bei Ratten. Psychopharmacologie (Berl). 1995; 120: 10-20