Eng nei Approche fir e gléckleche Verhalen an de Labour Ratten ze beurteelen: Intracranial Self-Stimulatioun als positiven Verstärker (2014)

Stephanie E. Tedford^1,2*, Nathan A. Holtz^1,2, Amanda L. Persounen^{1,2 †} an T. Celeste Napier^1,2,3

• ¹Department of Pharmacology, Center for Compulsive Behaviour and Addiction, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA
• ²Department of Pharmacology, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA
• ³Department of Psychiatry, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA

Pathologescht Spill ass eng Manifestatioun vun Impulskontrollstéierunge. Déi biologesch Ënnerstëtzung vun dëse Stéierunge bleift elusiv an d'Behandlung ass wäit vun ideal. Déieremodeller vun Impulskontrollerkrankungen sinn e kritescht Fuerschungsinstrument fir dës Bedingung ze verstoen a fir Medikamenterentwécklung. Modelléiere vun esou komplexe Verhalen ass beängschtegend, awer duerch seng Dekonstruktioun hunn d'Wëssenschaftler an Déieren kritesch Aspekter vum Glücksspiel recapituléiert. Een Aspekt vum Glücksspiels ass d'Käschte / Benefice-Entscheedung an deem een ​​déi erwaart Käschten an erwaart Virdeeler vun engem Handlungsverfahren weegt. Risiko / Belounung, Verzögerung-baséiert an Effort-baséiert Entscheedungsprozessioun representéieren all Käschten / Benefice Choixen. Dës Fonctiounen gi bei Mënschen studéiert a goufen op Déiereprotokoller iwwersat fir Entscheedungsprozesser ze moossen. Traditionell ass de positiven Verstärker deen an Déierestudien benotzt gëtt Liewensmëttel. Hei beschreiwen mir wéi intrakranial Selbststimulatioun ka benotzt ginn fir Käschten / Benefice-Entscheedung Aufgaben an iwwerblécken eis rezent Studien, déi weisen wéi pharmakologesch Therapien dës Verhalen an Laborraten änneren. Mir proposéieren datt dës Modeller Wäert hunn fir nei Verbindungen ze screenéieren fir d'Fäegkeet Aspekter vum Spillverhalen ze förderen an ze verhënneren.

Aféierung

Problem oder maladaptivt Spillen, inklusiv den extremen Zoustand genannt pathologescht Spillowend, ass geprägt vu Verhalen, déi dacks iwwer verlängert Perioden bestoe bleiwen. Spillproblem kann e wesentlechen negativen Impakt op perséinlecht, berufflech a finanziell Wuelbefannen hunn. An de leschten zwee Joerzéngte sinn Spillméiglechkeeten duerch Ännerungen an der Gesetzgebung an d'Aféierung vun neie Plazen eropgaang (zB Internet-Spiller). Deementspriechend ass d'Prévalenz vu Problemspillen eropgaang. Et gi keng FDA-approuvéiert Behandlungen fir dës Stéierung, an dofir ass et kritesch dës Verhalen besser ze verstoen fir efficace Therapien z'entwéckelen.

Spillproblem ass e komplexe Phänomen, deen erhéicht Niveauen vun impulsiven Entscheedungsprozess enthält (Alessi and Petry, 2003; Dixon et al., 2003; Holt et al., 2003; Kraplin et al., 2014) déi aus benodeelegen Evaluatioune vu Käschten/Virdeeler kommen. Klinesch Bewäertunge vun der Entscheedung, déi dacks Ëmfro an interaktiv Computer-baséiert Tools benotzen, waren instrumental fir suboptimal Entscheedungsprofiler a verschiddene Pathologien ze bestëmmen, dorënner pathologesch Spiller (Ledgerwood et al., 2009; Madden et al., 2009; Michalczuk et al., 2011; Petry, 2011; Miedl et al., 2012). Klinesch Bewäertunge ginn dacks gemaach op Basis vun dräi ënnerschiddlechen, awer iwwerlappend, Aspekter vun der Käschte / Benefice-Entscheedung, dorënner déi folgend: (i) de Betrag vum Risiko fir eng Belounung ze kréien (Risiko-/Belounungs-Entscheedung), (ii) a Verspéidung erlieft virun der Belounung Liwwerung (Verspéidung-baséiert Entscheedungsprozess eng Roll), an (iii) de Montant vun Effort néideg fir eng Belounung ze kréien ( Efforten-baséiert Entscheedungsprozess eng Roll). Verschidde Aufgaben goufen entwéckelt fir dës kritesch Fonctiounen vun der suboptimaler Entscheedungsprozess ze moossen fir weider Prozesser ze verstoen déi Problemspill ausmaachen. An dësen Aufgaben wielt de Sujet tëscht enger klenger a grousser Belounung, jidderee mat spezifesche Äntwertskontingenzen assoziéiert. An der Risiko-/Belounungs-Entscheedung (dh Wahrscheinlechkeetsreduktioun), wielen d'Sujeten tëscht enger klenger Belounung, déi konsequent mat héijer Wahrscheinlechkeet geliwwert gëtt (zB 100% Probabilitéit fir $ 10 ze kréien) an enger grousser Belounung geliwwert mat ënnerschiddleche Wahrscheinlechkeeten (zB 10-80% Wahrscheinlechkeet $ 100 ze kréien). A klineschen a preklineschen Studien ass d'Feele vun enger erwaarter Belounung en aversivt Event dat entspriechend physiologesch Äntwerten ausléist (Douglas & Parry, 1994; Papini and Dudley, 1997). Präferenz fir déi gréisser, "riskéiert" Optioun iwwer déi kleng, bestëmmt Optioun gëtt ugesinn als suboptimal Risiko / Belounungs-Entscheedung ze reflektéieren, a gouf fir verschidde mënschlech Pathologien gemellt, déi verstäerkt Impulsivitéit weisen (Reynolds et al., 2004; Rasmussen et al., 2010; Dai et al., 2013). An der Verzögerungsbaséierter Entscheedung (dh Verzögerungsreduktioun, eng Moossnam vun impulsive Choix), gëtt déi kleng Belounung geschwënn no der gewielter Optioun geliwwert, wärend déi grouss Belounung no enger variabeler Verspéidung geliwwert gëtt (zB $10 elo oder $100 an 2 Wochen). Eenzelpersounen, déi héich Impulsivitéit weisen, weisen Präferenz fir direkt verfügbar Belounungen (och wa méi kleng), iwwer verspéit Belounungen (och wa méi grouss) obwuel déi lescht Optioun méi profitabel fir den Individuum ka sinn (Kranz et al., 2000; Reynolds et al., 2004; Bickel et al., 2012). An Effort-baséiert Decisioun, wielt de Sujet tëscht enger klenger Belounung geliwwert no klenge Quantitéiten vun Effort, oder enger grousser Belounung geliwwert no engem gréissere Betrag vun Effort ass. An dëser Aufgab, individuell Preferenze fir déi héich Efforten / grouss Belounung Optioun an de "Punkt" op déi eenzel schalt op déi niddereg Effort / kleng Belounung Optioun bestëmmt. Studien vun Effort-baséiert Decisioun-Mëtt spazéieren an de Mënsch gamblers nach net duerchgefouert ginn, mee wier vun bedeitendst Interessi fir eng bewäerten kognitiv Funktioun an dëser Populatioun.

Entscheedungsprotokoller, déi a klineschen Bewäertunge benotzt ginn, kënne geännert ginn fir Entscheedungsprozess bei Laborraten ze studéieren, an dës Modeller si kritesch fir d'Verhalens- an neuropharmakologesch Aspekter vum pathologesche Spill z'erklären. Bei Ratten kann d'Entscheedung beurteelt ginn andeems d'Déier an eng operant Konditiounskammer plazéiert gëtt an d'Déier erlaabt tëscht zwee Heber (oder zwee Nues-Poke Hoppers) ze wielen déi zur selwechter Zäit zur Verfügung gestallt ginn. Déi etabléiert Belounungsmodalitéit fir de positiven Verstäerker an dësen Nager Aufgaben ass Iessen (Stopper and Floresco, 2011; Eubig et al., 2014). Mir diskutéieren hei eng nei Method, déi an eisem Laboratoire benotzt gëtt, déi direkt elektresch Stimulatioun vu Gehirbelounungsweeër benotzt (intrakranial Selbststimulatioun; ICSS) fir d'Käschte / Benefice-Entscheedung bei Ratten an de Bäitrag vu monoaminergeschen Neurotransmitter an der Entscheedung ze bewäerten (Rokosik and Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Personen et al., 2013).

Intrakranial Selbststimulatioun

En operante Verstärker ass e Reiz, dee wann ofhängeg vun enger Handlung gemaach gëtt, d'Wahrscheinlechkeet vum Widderhuelung vun där Handlung erhéicht. Intracranial Selbststimulatioun (ICSS) ass en operant Verhalen, an deem Déiere selwer elektresch Stimulatioun an Gehirregiounen verwalten, déi bekannt sinn an enger positiver Verstäerkung involvéiert ze sinn. ICSS gouf fir d'éischt an den 1950er Jore studéiert wéi James Olds a Peter Milner (Olds an Milner, 1954) festgestallt datt Ratten ëmmer erëm op eng Plaz an enger Këscht zréckkommen, wou se elektresch Stimulatioun fir Belounungsrelaterte Regiounen am Gehir kruten. Si hunn Ratten erlaabt fir dës elektresch Gehirstimulatioun (EBS) ze schaffen andeems se op en operant Manipulatioun reagéieren (zB engem Hiewel drécken, e Rad dréinen) (Olds an Milner, 1954). D'Entdeckung vun dëser Technik war instrumental fir d'Belounungsweeër am ganze Gehir ze kartéieren, a wärend et vill Regioune vum Gehir kënne benotzt ginn fir ICSS z'ënnerstëtzen (Olds an Milner, 1954; Wise a Bozarth, 1981; Wise, 1996), ass et gutt dokumentéiert datt d'Stimulatioun vum mediale Forebrain Bundle (MFB) déif an zouverlässeg Verhalensausgaben fördert (Corbett a Wise, 1980; Pirch et al., 1981; McCown et al., 1986; Tehovnik & Sommer, 1997). Stimulatiounsstroumparameter kënnen manipuléiert ginn fir de Verstäerkungswäert vun der EBS ze beaflossen an dofir ICSS Verhalen z'änneren. Dës Parameteren enthalen d'Intensitéit (dh Ampere) vum elektresche Stroum an der aktueller Frequenz (dh Hertz). Héichten a béide Parameteren resultéieren typesch zu enger verstäerkter Excitatioun vun de belount-relevante Neuronen déi stimuléiert ginn, entweder duerch d'Erhéijung vun der Unzuel vun Neuronen, déi vun der Stimulatioun (Ampere) engagéiert sinn (Keesey, 1962; Wise et al., 1992) oder duerch d'Erhéijung vun der Frequenz an där eng festgeluechte Bevëlkerung vun Neuronen brennt (Hertz) (Wise a Rompre, 1989; Wise, 2005). Manipulatiounen vun der aktueller Intensitéit änneren d'Zuel vun aktivéierten Neuronen, dh méi grouss Stroumintensitéiten beaflossen eng méi breet Bevëlkerung vun Neuronen wéi méi kleng Stroum. Also, wann dëse Parameter konstant gehale gëtt, ass d'Bevëlkerung vun Neuronen, déi vun EBS opgereegt sinn, relativ ähnlech onofhängeg vun der aktueller Frequenz. D'Stimulatiounsparameter Variabel vun der Wiel fir dës Protokoller ass déi aktuell Frequenz, well dës Auswiel eis erlaabt d'Feierrate vun der selweschter Grupp vun Neuronen mat minimalen Effekter op d'Zäit oder Raum vun der Stimulatiounsintegratioun ze manipuléieren. Duerch d'Manipulatioun vun dësen EBS-Parameteren hu mir raffinéiert Modeller vu Käschte / Benefice-Entscheedungen entwéckelt, déi ICSS benotzen (Rokosik and Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Personen et al., 2013). Dës Applikatioun stellt e radikalen Ofwiesselung vum traditionell benotzte Verstäerkungsreiz (dh Liewensmëttel) an Aufgaben, déi d'Entscheedung bei Nager bewäerten. ICSS kann e puer experimentell Virdeeler iwwer traditionell Verstäerkungsmethoden ubidden. Fir d'Operant Reaktioun op Iessen z'erliichteren, ass den deeglechen Opnahm dacks limitéiert (Feja & Koch, 2014; Hosking et al., 2014; Mejia-Toiber et al., 2014). Dës Praxis kann Resultatmoossnamen duercherneen bréngen, well et substantiell Iwwerlappung an den neurobiologesche Systemer gëtt, déi während chronescher Liewensmëttelbeschränkung geännert ginn an déi, déi impulsiv Entscheedungsprozess vermëttelen (Schuck-Paim et al., 2004; Minamimoto et al., 2009). Zousätzlech ginn Déieren, déi mat Liewensmëttel verstäerkt sinn, ëmmer méi satiéiert während enger Sessioun, wat de Wäert vun der Nahrungsverstäerkung erofgeet (Bizo et al., 1998), obwuel dësen Effekt vun der Verstäerkergréisst ofhängeg ka sinn (Roll et al., 1995). Am Géigesaz zu der Nahrungsverstäerkung bleift de Verstärkerwäert vun der EBS stabil während enger Sessioun, wat méi extensiv a konsequent Verhalensbewäertungen erlaabt (Trowell et al., 1969). Dës Fonktioun erlaabt Testsessiounen ëmmer erëm duerch den Dag ze stattfannen, wat gutt ka sinn wann Dir d'Effekter vun pharmakologeschen Therapien studéiert, speziell chronescher Drogenbehandlung. Eis publizéiert Probabilitéit Discounting Studien (ënner diskutéiert) goufen e puer Mol am Dag duerch chronesch Dopamin Agonist (Pramipexol) Behandlungen duerchgefouert. Mir proposéieren datt dëse prozedurale Virdeel méi applicabel ass fir de mënschlechen Zoustand an doduerch verstäerkte Iwwersetzungsbefunde gëtt. Bis haut hunn ähnlech Studien, déi d'Dopamin-Agonist Effekter op impulsiv Entscheedungsprozess mat Hëllef vu Liewensmëttelbelounung beurteelen, nëmmen akut Drogenbehandlungen bewäerten (St Onge an Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden et al., 2010; Johnson et al., 2011; Koffarnus et al., 2011) an et wäert e wesentlechen Interessi sinn fir d'Verhalensresultater no akuter a chronescher Drogenbehandlung tëscht dëse verschiddene Verstäerker ze vergläichen. Wärend ICSS verschidde Virdeeler iwwer Liewensmëttelverstäerkung ubitt, huet ICSS och e puer Nodeeler. Zum Beispill, ICSS erfuerdert invasiv Gehirchirurgie an Erhuelung, a krank gepasst Kappstadien kënnen zu Verloscht vu Sujeten am ganze Verhalensparadigma féieren. Trotz dësen Nodeeler hale mir datt ICSS eng liewensfäeg Alternativ zu Liewensmëttelverstäerkung ass a bedeitend Virdeeler fir Liewensmëttelverstäerkung an dëse Verhalensaufgaben presentéiert.

Käschte / Benefice-EntscheedungsAufgaben erfuerderen Choixen tëscht Optiounen, déi mat ënnerschiddleche Belounungsgréissten verbonne sinn. Deementspriechend sollten d'Verstäerker, déi an dësen Aufgaben benotzt ginn, d'Fäegkeet weisen fir sou Ännerungen an der Belounungsgréisst ze produzéieren an duerno musse Ratten fäeg sinn tëscht dem klenge Verstärker (SR) a grousse Verstäerker (LR) Optioun ze ënnerscheeden. A Prozeduren déi Liewensmëttelverstäerkung benotzen, gëtt dëst erreecht andeems d'Zuel vun de Liewensmëttelpellets geännert gëtt, déi no enger Äntwert kritt ginn. Am ICSS kann d'EBS variéiert ginn andeems d'Stimulatiounsstroumintensitéit oder d'aktuell Frequenz geännert gëtt. Figur 1 illustréiert Hiewel-Press Äntwert kritt wann déi aktuell Intensitéit variéiert ass (dh déi aktuell Frequenz gouf konstant gehal; Figure 1A) oder wann déi aktuell Frequenz variéiert ass (dh d'Stromintensitéit gouf konstant gehal; Figur 1B). Wann entweder Parameter geännert gëtt, weisen Ratten moderéiert Hiewel dréckt fir kleng EBS Wäerter a weisen erhéicht Hiewelpressraten fir grouss EBS Wäerter, suggeréiert datt de Verstäerkungswäert vun der gréisserer Stimulatioun méi grouss ass (onofhängeg ob aktuell Intensitéit oder Frequenz manipuléiert gëtt). EBS kann dofir ugepasst ginn fir de klengen a grousse Verstärker noutwendeg fir Käschten / Benefice-Entscheedungsprotokoller. Dës Verstäerkungswäerter kënnen an eenzelne Ratten bestëmmt ginn andeems se stabile Hebeldréckend Taux Äntwertkurven fir all Déier generéieren (Rokosik and Napier, 2011, 2012). Alternativ kann eng Populatiounskurve aus enger Grupp vu Ratten generéiert ginn, aus deenen e standardiséierte SR- an LR-Wäert bestëmmt ka ginn (Tedford et al., 2012; Personen et al., 2013). Dës lescht Approche bitt e méi Zäiteffizient an awer zouverlässeg Mëttel fir de SR an LR ofzeleeën. An enger zweeter Serie vu Studien hu mir entweder Manipulatioune vun der aktueller Intensitéit oder der Frequenz benotzt fir SR / LR Wäerter an enger Wahrscheinlechkeet Discounting Aufgab ze etabléieren (dh Risiko / Belounung Entscheedungsprozess). Ännerungen an der aktueller Intensitéit Verstäerkungswäerter (dh d'Stroumfrequenz gouf konstant gehal) an d'aktuell Frequenzwäerter (dh d'Stroumintensitéit gouf konstant gehal) produzéiere béid bedeitend Discountverhalen bei Ratten (Figuren) 1C, D). Deelweis baséiert op der Steilheet vun der Discounting Curve, gouf d'aktuell Frequenz bestëmmt als de passenden Parameter fir d'Verstäerkungswäerter ze manipuléieren. Wann et festgestallt gëtt datt Ratten tëscht de standardiséierte Stroumfrequenzen, déi fir den SR an LR benotzt ginn, ënnerscheeden, kënne se an engem vun eisen ICSS-mediéierten Entscheedungsparadigme getest ginn: (i) Risiko / Belounung Entscheedungsprozess (I)Rokosik and Napier, 2011, 2012), (ii) Décisioun baséiert op Verzögerung (Tedford et al., 2012), oder (iii) Effort-baséiert Entscheedungsprozess (Personen et al., 2013).

 

Figur 1. Effekter vun Gehir Stimulatioun Parameteren op Hiewel-Press reagéieren an Wahrscheinlechkeet Discount. Déi zwee EBS-Parameteren, déi getest goufen, waren aktuell Intensitéit an aktuell Frequenz. Ratten Hiewel gedréckt fir EBS (an engem fixen Verhältnis-1 Zäitplang vun der Verstäerkung) wou all 2 Minutten ee Parameter vun EBS manipuléiert gouf an deen anere Parameter konstant gehal gouf. (A) Manipulatioun vun der aktueller Intensitéit. Aktuell Intensitéiten rangéiert vun 10 bis 350 μA goufen an randomiséierter Uerdnung presentéiert (n = 6); aktuell Frequenz war op 100 Hz ofgehalen. (B) Manipulatioun vun aktuell Frequenz. Aktuell Frequenzen tëscht 5 an 140 Hz goufen an randomiséierter Uerdnung presentéiert (n = 3); déi aktuell Intensitéit gouf konstant op engem Niveau gehal, deen a fréiere Trainingssitzungen individuell a bestëmmt gouf. Manipulatioun vun aktuell Intensitéit oder aktuell Frequenz produzéiert ähnlech Mustere vun Hiewel-Press Äntwert. Daten ginn als mëttler ± sem fir déi lescht dräi hannereneen Sessiounen ugewisen. Ratten goufen duerno an der Wahrscheinlechkeet Discounting Aufgab trainéiert a Wäerter fir déi kleng a grouss Verstäerker goufen individuell fir all Déier festgeluegt andeems d'effektiv Stimulatiounsstroumintensitéiten an aktuell Frequenzen aus der EBS vs Hiewel-Press-Reaktiounskurve ausgerechent ginn, déi 60 an 90% ausgeléist hunn. vun maximal Hiewel-Press Äntwert Tariffer, respektiv. Variéieren der Gréisst vun der aktueller Intensitéit (C) oder aktuell Frequenz (D) resultéiert an der Discounting vun der grousser Verstäerker (LR) well d'Wahrscheinlechkeet vun der Liwwerung ofgeholl gouf (dh Ofsenkung vun der Prozent Auswiel vum Hiewel, deen mat der LR assoziéiert ass iwwer total Selektiounen). D'Donnéeë ginn als mëttler ± sem fir Dag eent vun der Discounting mat der aktueller Intensitéit an 2 Deeg vun der Discount mat der aktueller Frequenz gewisen. Figur geännert aus Rokosik and Napier (2011) a mat Erlaabnis vum Verlag nei gedréckt.

Validéiere vun der Notzung vun ICSS fir Moossname vun Impulsivitéit an Entscheedungsprozess ze evaluéieren

D'Entwécklung vun neien Déieremodeller erfuerdert suergfälteg Iwwerleeung iwwer d'Gëltegkeet. Also, beim Design vun dësen ICSS-mediéierten Entscheedungs-Aufgaben, hu mir versicht d'Gesiicht z'iwwerpréiwen an d'Gëltegkeet ze konstruéieren, an d'Wahrscheinlechkeet fir prévisiv Validitéit z'erkennen.

Gesiichtsvaliditéit bezitt sech op d'Ausmooss an deem en Test subjektiv schéngt säi geplangte Phänomen ze moossen. Den Design vun all ICSS-vermittelten Entscheedungsprozess war baséiert op aktuellen Protokoller, déi bei Mënschen agestallt gi fir Verspéidung a Wahrscheinlechkeetsreduktioun (Rasmussen et al., 2010; Leroi et al., 2013) an aner Effort-baséiert Entscheedungs-Aufgaben (Treadway et al., 2009; Buckholtz et al., 2010; Wardle et al., 2011). Bei Mënschen gi Moossname fir d'Käschte / Benefice-Entscheedung ofgeleet vun Individuen ze froen tëscht verschiddene verfügbare Optiounen ze wielen mat spezifesche Kontingenten op all Selektioun (dh Risiko, Verspéidung oder Effort). Mir emuléieren dëst Szenario andeems Dir Ratten mat zwee gläichzäiteg erweiderten Heber presentéieren, woubäi eng Auswiel vun entweder Hiewel mat klengen oder gréissere Belounungen assoziéiert ass, déi och ënner bestëmmte Parameteren vun der Onfall geliwwert ginn. Also, jidderee vun eisen ICSS-mediéierten Entscheedungs-Aufgaben weist Gesiichtsvaliditéit.

Konstrukt Validitéit bezitt sech op d'Fäegkeet vum Paradigma fir präzis ze bewäerten wat et proposéiert ze moossen. A Risiko / Belounung a Verzögerungs-baséiert Entscheedungsprozess, gëtt Präferenz fir déi grouss Belounung erofgaang wéi d'Wahrscheinlechkeet vun der Liwwerung erofgesat gëtt, oder d'Verzögerung fir d'Belounungsliwwerung gëtt erhéicht, respektiv. An Effort-baséiert Entscheedungsprozess eng Kéier, weisen Individuen initial Präferenz fir déi héich Effort / grouss Belounungsoptioun wann den Effort verbonne mat der grousser Belounung als raisonnabel ugesi gëtt. Eng Verréckelung an der Präferenz fir déi niddreg Effort / kleng Belounung gëtt beobachtet wann déi héich Ustrengung d'Energieausgaben net méi wäert ass. Et ass gutt dokumentéiert datt Nager ähnlech Mustere vu Risiko / Belounung, Verzögerung-baséiert an Effort-baséiert Entscheedungsprozess am Verglach zu Mënschen (Rachlin et al., 1991; Buelow & Suhr, 2009; Jimura et al., 2009), a mir hunn dës Profiler an all eisen Aufgaben observéiert (Rokosik and Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Personen et al., 2013) (zum Beispill, kuckt Figur 2).

 

Figur 2. Effekter vun pramipexole op Risiko / Belounung Entscheedungsprozess eng Roll mat enger Wahrscheinlechkeet Discount Aufgab. Chronesch (±) PPX reduzéiert Remise bei PD-ähnlechen (A) an sham Kontroll (B) Ratten. Kuerz beschreift d'Aufgab, PD-ähnlech (n = 11) an sham Kontroll (n = 10) Ratten goufen an der Wahrscheinlechkeet Discounting Task mat ICSS trainéiert. Wahrscheinlechkeeten, déi mat der Liwwerung vum grousse Verstärker (LR) verbonne sinn, goufen an enger pseudo-randomiséierter Uerdnung presentéiert. Eemol stabilt Verhalen observéiert gouf, goufen d'Ratten chronesch mat zweemol deegleche Injektiounen vun 2 mg / kg (±) PPX fir 13 Deeg behandelt. Gewise Donnéeën goufen aus dem Zäitpunkt gesammelt an deem mir den Héichpunkt Effekt op de leschten Dag vun der Behandlung observéiert hunn (dh 6 h Post Injektioun) a gi mat der Pretreatment Baseline (BL) verglach. Gewise gëtt de Prozentsaz Auswiel vun der LR (dh fräi-Wiel Verhältnis) vs. A Zwee-Way rmANOVA mat hoc Newman-Keuls huet bedeitend Erhéijunge vun % Selektioun vun den onsécheren, LR no chronescher PPX Behandlung opgedeckt (*p <0.05) fir béid PD-ähnlech a sham Rattegruppen. Obwuel d'Grupp-Duerchschnëtt eng PPX-induzéiert Erhéijung vun der suboptimaler Risiko- / Belounungs-Entscheedung beweist, hunn zwee Ratten an all Grupp manner wéi eng 20% ​​Erhéijung vun der Baseline bei der niddregsten Probabilitéit getest; dofir, e puer Ratten schéngen onsensibel zu der Fähegkeet vun der Drogenofhängeger Wahrscheinlechkeet Remise ze änneren. Figur geännert aus Rokosik and Napier (2012) a mat Erlaabnis vum Verlag nei gedréckt.

Predictive Validitéit bezitt sech op d'Fäegkeet vu Modeller fir zukünfteg Bezéiungen virauszesoen, a mir stellen datt eis Modeller kënne benotzt ginn fir d'Kapazitéit vun neien pharmakologesche Behandlungen virauszesoen fir d'Käschte / Benefice-Entscheedung ze änneren. Dat ass, andeems mir Beweis vum Konzept demonstréieren andeems d'Effekter vun pharmakologeschen Agenten op Entscheedungsbehuelen, déi scho bei Mënschen etabléiert goufen, proposéiere mir datt eis Modeller effizient kënne viraussoen wéi aner Medikamenter dës Verhalen an der Klinik vermëttelen. . Zum Beispill, eng Ënnergrupp vu Patienten mat der Parkinson Krankheet (PD), déi mat Dopamin Agonist Therapien behandelt ginn, weisen eng erhéicht Prävalenz vum Spillverhalen (Weintraub et al., 2010) a verstäerkte Remise bei der Verzögerungsbaséierter Entscheedung (Housden et al., 2010; Milenkova et al., 2011; Voon et al., 2011; Leroi et al., 2013; Szamosi et al., 2013). Also huet eise Laboratoire sech virgestallt fir PD bei Ratten ze modelléieren an d'Effekter vu Pramipexol ze studéieren, en allgemeng beschäftegten Dopamin Agonist verbonne mat Spillverhalen (Weintraub et al., 2010), iwwer Käschte / Benefice-Entscheedung an der Rat mat der Wahrscheinlechkeet Discounting Task (Risiko / Belounung Entscheedungsprozess) (Rokosik and Napier, 2012). Fir dat ze maachen, goufen d'Ratten "PD-ähnlech" gemaach duerch selektiv Läsion vun dopaminergesche Terminaler am dorsolaterale Striatum via bilateral Infusioune vu 6-OHDA, wärend Kontrollraten Infusioune vum 6-OHDA Gefier kruten (Rokosik and Napier, 2012). Neuronen am dorsolaterale Striatum vun nëmmen de 6-OHDA behandelte Ratten weisen eng Ofsenkung vun der Tyrosinhydroxylase (Rokosik and Napier, 2012), e Marker vun Dopamin. PD-ähnlech Ratten weisen motoresch Stéierungen ähnlech wéi Mënschen mat fréizäitegen PD, wat d'Dosis-ofhängeg mat der Pramipexolbehandlung ëmgedréit ka ginn. D'Dosis Pramipexol, déi mir verwalt gi fir d'Risiko-/BelounungsEntscheedung ze studéieren, erliichtert motoresch Defiziter, an ass dofir therapeutesch relevant (Rokosik and Napier, 2012). Wärend mir keen Ënnerscheed am baseline "riskéierten" Verhalen tëscht Kontrollraten a PD-ähnleche Ratten fannen, erhéicht chronesch Pramipexolbehandlung d'Selektioun vum riskante LR a béide Rattengruppen wann d'Liwwerwahrscheinlechkeeten kleng waren (Figuren 2A, B), wat beweist datt Pramipexol suboptimal Risiko / Belounung Entscheedungsprozess induzéieren. Dës Donnéeë stëmme mat Studien déi d'Effekter vum Pramipexol bei Mënschen bewäert hunn (Spengos et al., 2006; Pizzagalli et al., 2008; Ribe et al., 2008). Trotzdem, ofgeleent mir d'predictive Gültegkeet vun eise Nagermodeller fir aner pharmakologesch Agenten ze weisen, déi d'Käschte / Benefice-Entscheedung bei Mënschen vermëttelen.

Mir hunn och Mirtazapin getest, en atypescht Anti-Depressivum, an der Effort-baséiert Entscheedungsprozess. Verhalenssucht a Substanzmëssbrauch deelen vill iwwerlappend Charakteristiken, ënner anerem suboptimal Entscheedungsprozess, an nei Studien bei Mënschen an net-mënschlechen Déieren illustréieren datt Mirtazapin effektiv ass fir Verhalen ze reduzéieren motivéiert vu mëssbrauchten Drogen (zB Opiaten a Psychostimulanten) och déi déi verbonne sinn. mat Réckwee während Perioden vun Abstinenz (fir Iwwerpréiwung, kuckt Graves et al., 2012). Daten gesammelt vun eiser ICSS-vermittelten Effort-baséiert Entscheedungs-Aufgab beweist datt mirtazapin effektiv Präferenz fir en héijen Effort / LR reduzéiert huet, op e nidderegen Effort / SR wiesselt, suggeréiert datt de Betrag vun Effort fir den LR net méi wäert war et", oder datt de Belounungswäert vum LR reduzéiert gouf (Personen et al., 2013). Dës Resultater suggeréieren datt et interessant ka sinn d'Effekter vum Mirtazapin op suboptimal Entscheedungsprozess bei Problemgambler an der Klinik ze studéieren.

Konklusioun

Zesummegefaasst hu mir ICSS als positiven Verstäerker an e puer neien Aufgaben benotzt fir getrennten, awer iwwerlappend, Aspekter vun der Käschte / Benefice-Entscheedung ze moossen, déi am Spillproblem ausgestallt sinn. Dës Moossname kënne benotzt ginn fir de Bäitrag vu verschiddenen neuroanatomesche Substrate an Neurotransmittersystemer am Problemspillen weider ze entdecken. ICSS-mediéiert Aufgaben bidden eng viabel Alternativ zu Liewensmëttelverstäerkung an dëse komplexe operante Paradigmen. Mir gleewen datt d'Validitéit vun dësen Aufgaben beweist datt se hëllefe kënnen d'Drogen duerchzeféieren fir hir Potenzial fir Impulskontrollstéierunge z'induzéieren, wéi zum Beispill Spillproblem, an ze hëllefen Medikamenter z'identifizéieren déi dës Stéierunge reduzéieren.

Konflikt vun der Zënssazéierung

Dr Napier huet Fuerschung Ënnerstëtzung vun den National Instituter vun Gesondheet kritt, der Michael J. Fox Foundation an der National Center fir Responsabel Spill. Dr Napier huet Kompensatioun fir déi folgend kritt: Berodung fir eng net-fir-Gewënn Gesondheet Ausbildung Zentrum a fir Affekot Büroen iwwer Problemer am Zesummenhang mat Ofhängegkeeten an Impulsreferater Kontroll Stéierungen; schwätzt iwwer Ofhängegkeeten op Communautéit Stadhaus Reuniounen, ëffentleche Lycée, Communautéit-baséiert net-fir-Gewënn, a berufflech Reuniounen vun Drogenofhängeger Geriichter; d'Subventiounsbewäertunge fir d'National Instituter vun der Gesondheet an aner Agenturen ubidden; an akademesch Virliesungen a grouss Ronnen. Dr.. Napier ass Member vun der Illinois Alliance on Problem Gambling, a si liwwert Expert Berodung iwwer Medikamenterentwécklung un der Cures Within Research Foundation. Dr Holtz, Dr Persons, a Madame Tedford erklären datt d'Fuerschung an der Verontreiung vu kommerziellen oder finanzielle Bezéiungen duerchgefouert gouf, déi als potenziell Interessekonflikt ausgesat kënne ginn.

Arbeschterlidder

Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vum National Center for Responsible Gaming, der Michael J. Fox Foundation, der Daniel F. an Ada L. Rice Foundation, an USPHSGs NS074014 zu T. Celeste Napier an DA033121 zu Stephanie E. Tedford an T. Celeste Napier .

Referenze

Edited by:

Patrick AnselmeUniversité de Liège, Belsch

Review vun:

Christelle Baunez, Centre National de la Recherche Scientifique, Frankräich
Yueqiang Xue, D'Universitéit vun Tennessee Health Science Center, USA