Diabetis Care. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337/dc11-2250. Epub 2012 19. Mäerz.
Dunn JP1, Kessler RM, Feurer ID, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
mythologesch
OBJECTIVE:
Midbrain Dopamin (DA) Neuronen, déi mat Belounung a Motivatioun involvéiert sinn, ginn duerch Hormone moduléiert déi d'Nahrungsaufnahme reguléieren (Insulin, Leptin, an Acyl Ghrelin [AG]). Mir hunn hypothetiséiert datt dës Hormone mat Defiziter bei DA Signaliséierung an Adipositas verbonne sinn.
RESEARCH DESIGN A METHODEN:
Mir bewäerten d'Relatiounen tëscht fasten Niveauen vun Insulin a Leptin, an AG, BMI, an Insulinempfindlechkeet Index (S(I)) mat der Disponibilitéit vum zentrale DA Typ 2 Rezeptor (D2R). Mir gemooss D2R Disponibilitéit mat Positron Emissioun Tomographie an [(18)F]fallypride (Radioligand déi mat endogenen DA konkurréiert) bei schlanker (n = 8) an fettleibeg (n = 14) Weibercher. Fasting Hormone goufen virum Scannen gesammelt an S (I) gouf duerch modifizéierten mëndleche Glukosetoleranztest bestëmmt.
RESULTATER:
Parametresch Bildanalysen hunn Associatiounen tëscht all metabolesche Mooss an D2R opgedeckt. Déi extensivst Erkenntnisser waren negativ Associatiounen vun AG mat Stärekéip, déi de Striatum involvéiert an ënnerierdesch temporal Cortices. Regional Regressiounsanalysen hunn och extensiv negativ Bezéiungen tëscht AG an D2R am Caudat, Putamen, Ventral Striatum (VS), Amygdala a temporal Lobes fonnt. S(I) war negativ mat D2R am VS assoziéiert, während Insulin net war. Am Caudat waren BMI a Leptin positiv mat der D2R Disponibilitéit assoziéiert. D'Richtung vun Associatiounen vu Leptin an AG mat D2R Verfügbarkeet si konsequent mat hiren entgéintgesaten Effekter op DA Niveauen (ofgoen an eropgoen, respektiv). No der Upassung fir BMI huet AG eng bedeitend Relatioun am VS behalen. Mir hypothetiséieren datt déi verstäerkte D2R Verfügbarkeet an fettleibeg Themen relativ reduzéiert DA Niveauen reflektéiert déi mat der Radioligand konkurréiere.
CONCLUSIONS:
Eis Erkenntnisser liwweren Beweiser fir eng Associatioun tëscht den neuroendokrinen Hormonen an DA Gehirnsignaléierung bei fettleibeg Weibercher.
Kontroll vun der Nahrungsaufnahme vum Gehir erfuerdert déi komplex Integratioun vun homeostatescher an hedonescher Informatioun, a seng Stéierung kann zu Adipositas féieren (1). Energiefuerderunge vermëttelt duerch peripher synthetiséiert neuroendokrine Hormonen, besonnesch Insulin, Leptin, an Acyl Ghrelin (AG), dréien homeostatesch Signaler am Hypothalamus. Behënnerte Insulin- a Leptin-Sensibilitéit droen zur Erhale vum fettleibege Staat bäi (2). De mesolimbesche Dopamin (DA) Wee, deen zentral fir Motivatioun a Belounung ass, ass och wesentlech fir d'hedonesch Kontroll vun der Nahrungsaufnahme. Et gëtt hypothetiséiert datt verréngert dopaminergesch Neurotransmission bei Adipositas exzessive Nahrungsaufnahme fërdere kann als Mëttel fir eng reduzéiert Sensibilitéit fir Belounung ze kompenséieren (1). Imaging Studien weisen datt d'DA Verëffentlechung am dorsalen Striatum mat Genoss vun der Nahrungsaufnahm assoziéiert ass (3) an datt fettleibeg Individuen d'neural Aktivatioun am dorsalen Striatum reduzéiert hunn wa se héich schmaacht Iessen verbrauchen am Verglach mat schlanke Sujeten (4). Bei extrem fettleibege Individuen (BMI >40 kg/m2), DA Typ 2 Rezeptor (D2R) Verfügbarkeet am dorsalen a ventralen Striatum gouf reduzéiert am Verglach mat schlanke Kontrollfäegkeeten a war ähnlech wéi Befunde bei mënschlechen Drogenmëssbraucher (5).
Déi homeostatesch an nethomeostatesch Weeër, déi an der Nahrungsaufnahm involvéiert sinn, interagéiere matenee. Hypothalamesch an dopaminergesch Käre sinn neuroanatomesch matenee verbonnen (6), an DA Neuronen am ventrale tegmentale Beräich (VTA) [Projet zum ventrale Striatum (Nageräquivalent ass den Nucleus accumbens]) an substantia nigra (Projet zum dorsale Striatum) express Rezeptoren fir Insulin, Leptin (2an AG (7). Insulin a Leptin, déi virum Iessen niddereg sinn an dann mat der Nahrungsaufnahm eropgoen, déngen als dominant anorexesch Signaler am Hypothalamus. Si reduzéieren och d'Sensibilitéit vun DA Weeër fir d'Liewensmëttelbelounung (2), wat d'Fäegkeet vum Insulin reflektéiere kann (8) a Leptin (9) fir d'Entfernung vum DA aus dem synaptesche Spalt vum DA Transporter ze verbesseren. Dës Aktiounen féieren zu enger reduzéierter DA Signaliséierung. Am Géigesaz, stimuléiert AG VTA DA Neuronen a verursaacht DA Verëffentlechung am Nukleus accumbens (6). AG ass dat primär orexigenescht Signal a klëmmt virum Iessen (10). Et ass essentiell fir Belounung vun net nëmmen héich-Fett Ernährung (11) awer och Drogen vu Mëssbrauch (12). Hei hu mir hypothetiséiert datt d'Verännerungen an der Insulinempfindlechkeet an an den Niveauen vun Insulin, Leptin, an AG, déi an der Adipositas optrieden, zu der Dysfunktioun vu mënschleche Gehirer DA Weeër bäidroen.
Fir dësen Zweck studéiert mir d'Relatioun tëscht neuroendokrinen Hormonen (fasting Insulin, Leptin, an AG Niveauen), periphere Insulinempfindlechkeet, a BMI mat dopaminergeschen Toun an 8 schlank a 14 fettleibeg weiblech Participanten. Dopaminergesch Toun gouf gemooss mat Positronemissiounstomographie (PET) mat [18F] fallypride, dat ass eng héich Affinitéit D2R Radioligand mat gudder Empfindlechkeet fir striatal an extrastriatal Regiounen ze quantifizéieren (dh Hypothalamus) (13) déi och sensibel ass fir Konkurrenz mat endogene DA fir D2R Bindung (14); dofir, de Begrëff Rezeptor Verfügbarkeet gëtt benotzt fir dës Messung vum radioligandbindende Potenzial (BPND) reflektéiert dëse Concours.
FORSCHEN DESIGN AN METHODEN
Protokoll Genehmegung gouf vum Vanderbilt University Institutional Review Board kritt, an all Participanten hunn schrëftlech informéiert Zoustëmmung ginn. D'Studie enthält 14 Weibercher (12 rietshänden, 2 lénkshändeg) mat Adipositas (BMI>30 kg/m²)2) an 8 gesond, rietshänden, schlank Weibercher (BMI <25 kg/m2). Screening Evaluatioun abegraff electrocardiogram, Labo Testen, Urin Drogenofhängeger Écran, an eng ëmfaassend Interview an Examen, dorënner Gewiicht Geschicht fir déi mat Schëlder oder Symptomer fir sekundär Ursaachen vun Obesitéit auszeschléissen (zB séier oder rezent Ufank vun Obesitéit a Striae). Beim Duerchmusterung a virun de PET-Scans hunn d'Weibercher, déi fäeg sinn, e Serum-Schwangerschaftstest ze maachen. Ausgrenzungskriterien enthalen d'Benotzung vun diabetesche Agenten (zB Metformin an Thiazolidinonen); bedeitend Krankheeten, wéi neurologesch, Nier, Liewer, Häerz oder Pulmonal; Schwangerschaft oder Stillen; Geschicht vu fréieren oder aktuellen Tubakmëssbrauch; Substanzmëssbrauch; schwéieren Alkoholkonsum; aktuell héich Koffeinopnahm (> 16 Oz Kaffi pro Dag oder gläichwäerteg); Benotzung vun zentral wierksam Medikamenter (zB Antidepressiva, Antipsychotika an anorexesch Agenten) an de leschte 6 Méint; Themen déi aktiv probéieren Gewiicht ze verléieren oder ze gewannen oder déi ≥10% Gewiichtsverännerung an de leschten 12 Méint haten oder déi momentan méi wéi moderéiert Niveauen trainéiert hunn (zB >30 min, fënnef Mol pro Woch Spazéieren oder gläichwäerteg); psychiatresch Stéierungen; a bedeitend depressiv Symptomer entweder während engem Interview oder mat Scoren ≥20 op der Beck Depression Inventory-II (BDI-II) (15).
Allgemeng Studieprotokoll
D'Participanten hunn d'Basislinn strukturell Magnéitresonanz Imaging (MRI) gemaach fir mat de PET Biller ze koregistréieren. Zwee Deeg virum an um Dag vun der PET-Studie goufen d'Participanten opgefuerdert sech vun der Ausübung an Alkohol drénken ze refuséieren an de Kaffi op ≤8 oz deeglech ze beschränken. Um Dag vum PET-Scan hunn d'Sujete Frühstück giess an duerno e klengt Iessen just virun 1000 h a Waasser nëmmen duerno. Ongeféier 30 bis 60 Minutte virum Start vum PET Scan, gouf e Bluttprobe gesammelt fir fasting Hormonniveauen. PET-Scans goufe bei ongeféier 1830 h gestart an 3.5 h méi spéit fäerdeg. Nom Scannen goufen d'Participanten e Gewiicht Ënnerhalt Iessen virum 2300 h gefiddert an duerno gefrot fir ze schlofen.
Oral Glukosetolerance Test
Vun ongeféier 0730 Stonnen un (Zäit 0) hunn d'Sujeten eng 75-g Glukosebelaaschtung ofgeholl, mat Bluttprobe kritt iwwer eng arterialiséierter Handvene bei Zäiten 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, an 300 min. Den Insulinempfindlechkeetsindex fir Glukosentsuergung (SI) gouf geschat aus Plasma Glukos an Insulin kritt während dem modifizéierten Oral Glukosetoleranztest (OGTT) mam mëndleche Glukose Minimum Modell (16).
Neuroimaging
MRI strukturell Scans vum Gehir goufen fir Koregistréierungszwecker kritt. Dënn-Sektioun T1-gewiicht Biller goufen entweder op engem 1.5T (General Electric; 1.2- bis 1.4-mm Scheckdicke, a Fliger Voxelgréisst vun 1 × 1 mm) oder engem 3T MRI Scanner (Philips Intera Achieva; 1-mm) gemaach. Slice Dicke a Fliger Voxel Gréisst vun 1 × 1 mm). PET scannt mam D2/D3 receptor radioligand [18F]fallypride goufen op engem General Electric Discovery STE Scanner mat engem dreidimensionalen Emissiounsacquisitioun an enger Iwwerdroungsattenuatiounskorrektur gemaach, déi eng rekonstruéiert Opléisung vun 2.34 mm am Fliger huet, ~5 mm axial, a stellt 47 Fligeren iwwer 30 cm axial Gesiichtsfeld. Serial PET Scans goufen während enger 3.5-h Period kritt. Déi éischt Scanssequenz (70 min) gouf mat enger Bolusinjektioun während enger 15-s Period initiéiert fir 5.0 mCi ze liwweren.18F] fallypride (spezifesch Aktivitéit> 2,000 Ci/mmol). Déi zweet an drëtt Scanssequenzen hunn op 85 an 150 min ugefaang, respektiv 50 an 60 min, mat 15-min Pausen tëscht Scanssequenzen.
Imaging Analyse
PET Imaging Analysë goufen ofgeschloss wéi virdru vun eisem Grupp beschriwwen (17). Zwee Approche goufen geholl fir Gebidder vum Gehir ze identifizéieren déi bedeitend Associatiounen mat DA D2R BP hatenND an déi gewielte metabolesch Moossnamen: 1) Regioun vun Interessi (ROI) Analyse an 2) parametresch Bildanalyse. Vill ROI am Gehir goufen a priori ausgewielt fir eng héich Dicht vun DA D2R an Relevanz fir Belounung an / oder Iessverhalen ze hunn. Fir d'Analyse vum ROI hu mir univariate Analyse fir all eenzel metabolesch Mooss gemaach a multivariable Regressiounsanalyse benotzt fir Bezéiungen onofhängeg vum BMI ze bestëmmen. Parametresch Bildanalyse gouf benotzt fir bedeitend Associatiounen op enger Voxel Basis am ganze Gehir mat all eenzel metabolesche Mooss ze bestëmmen. Dëst erlaabt d'Bestëmmung vun Relatiounen an Beräicher net a priori ausgewielt.
Déi seriell PET-Scans goufen matenee registréiert an op dënn Sektioun T1-gewiicht MRI Scans a goufen mat engem géigesäitege Informatiounssteife Kierperalgorithmus coregistréiert. Biller goufen op d'anterior commissure-posterior commissure Linn reorientéiert. D'Referenzregiounsmethod gouf benotzt fir regional DA D2R BP ze berechnenND (18) mam Cerebellum als Referenzregioun. ROI abegraff riets a lénks caudate, putamen, ventral striatum, Amygdala, substantia nigra, temporal Lobes, a medial thalami, déi op de MRI Scans vum Gehir ofgeleet goufen an op d'coregistréiert PET Scans transferéiert ginn. Mir hunn och den Hypothalamus ofgeschnidden wéi virdru detailléiert (13). Fir Regiounen déi bilateral delineéiert goufen, ass de BPND vu riets- a lénkssäiteg Regioune goufen duerchschnëttlech fir Analyse gemooss well eis Grupp souwuel an fettleibeg gewisen huet (13) an nonobese Sujeten limitéiert Lateralitéit Effekter (17).
Parametresch Biller vun DA D2R goufen iwwer all Themen mat engem elastesche Verformungsalgorithmus coregistréiert (19). Korrelatioune vu Kovariaten (BMI, Insulinempfindlechkeet, an Insulin, Leptin, an AG Niveauen) mat parametreschen DA D2R Biller an all Themen goufen op enger Voxel-fir-Voxel Basis (4 × 4 × 4 mm Voxel) mat Pearson Produktmoment Korrelatioun berechent , a Bedeitung gouf mat zwee-tailed bewäert t Tester. Korrekturen fir verschidde Vergläicher wéi proposéiert vum Forman et al. (20) goufen benotzt fir d'Bedeitung vu Stärekéip vu bedeitende Korrelatiounen ze bewäerten. Cluster goufen mat engem cutoff vun delineated P < 0.01 fir all Voxel an P <0.01 fir all Cluster mat enger minimaler Clustergréisst vun 21. Cluster mat <21 Voxel haten e Bedeitungsniveau ofgeschnidden vun P < 0.05 ausser wann kleng Volumen Korrektur ofgeschloss gouf, wat fir Bedeitungsniveau vun P <0.01 (17). Iwwer grouss Stärekéip gouf de mëttleren Korrelatiounskoeffizient gemellt.
Assays
Echantillon goufen fir Plasma Glukos, Insulin, Leptin, an AG gesammelt. Eng 10-ml Probe gouf a Réier gesammelt mat 10 µL /ml Ser Protease-Inhibitor Pefabloc SC (4-amidinophenylmethanesulfonylfluorid; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Plasma fir AG gouf mat 1 N Salzsäure (50 μL / ml Plasma) sauer gemaach. Plasma Insulin Konzentratioun gouf duerch radioimmunoassay mat engem intra-assay Koeffizient vun Variatioun vun 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO) bestëmmt. Leptin an AG Konzentratioune goufen och duerch radioimmunoassay (Linco Research, Inc.) bestëmmt. Insulin, Leptin, an AG goufen duplizéiert. Plasma Glukos gouf an triplicate gemooss iwwer d'Glukoseoxidase Method mat engem Beckman Glukoseanalysator.
Statistesch Methoden
Student t Tester goufen benotzt fir deskriptiv a metabolesch Moossnamen tëscht de schlanken an fettleibege Gruppen ze vergläichen. Resumédaten ginn als Moyenne an SD an als Frequenzen duergestallt. Fir d'Bezéiungen vun individuellen metabolesche Moossnamen mat DA D2R BP z'entdeckenND, Pearson Produktmoment Korrelatiounskoeffizienten goufen benotzt fir parametresch DA D2R Biller op enger Voxel-vun-Voxel Basis ze berechnen an och mat a priori ausgewielte ROIs. Multivariable Regressioun gouf benotzt fir d'Relatioun tëscht D2R BP ze definéierenND mat OGTT SI a fasting Hormon Niveauen no Kontroll fir BMI. Well fréier Literatur bericht bedeitend Bezéiungen tëscht BMI an DA D2R BPND (5,21), hu mir gezielt ze bestëmmen ob eng bedeitend Relatioun tëscht fasten neuroendokrinen Hormonen oder Insulinempfindlechkeet onofhängeg vum BMI geschitt ass. Fir deskriptiv Statistiken an tëscht-Grupp Vergläicher, statistesch Bedeitung war mat nondirectional Tester um 0.05 α-Niveau évaluéieren. Fir d'ROI Analyse vun aacht Regiounen, setzen mir e Schwell vun ≤0.006 fir statistesch Bedeitung fir Famill-schlau Feeler ze berechnen an d'Wahrscheinlechkeet vun engem Typ I Feeler ze reduzéieren (falsch Positiver). Analysë goufen mat SPSS Versioun 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY) gemaach.
RESULTATER
Demographesch a metabolesch Moossnamen
D'Studie enthält 22 Weibercher (6 schwaarz, 16 wäiss), 8 an der schlanker Grupp (BMI = 23 ± 2 kg/m²)2) an 14 an der fettleibeger Grupp (BMI = 40 ± 5 kg/m2), déi am Alter vergläichbar waren (P = 0.904) a Punkten op der BDI-II (P = 0.430) (Table 1). Fasting hormonell Wäerter ware fir all Themen verfügbar, während d'Insulinempfindlechkeet vum OGTT fir all mager an 12 vun den fettleibege Themen verfügbar war. Een fettleibeg Sujet hat Diät-kontrolléiert Typ 2 Diabetis. Déi fettleibeg Themen ware manner Insulinempfindlech wéi déi schlank Themen wéi gemooss vum OGTT SI (P < 0.001) an, concordant, déi fettleibeg Themen haten méi héich Plasma Insulin Konzentratioune (P = 0.004). Wärend duerchschnëttlech fasting Glukosniveauen méi héich waren an der fettleibeger Grupp, si ënnerscheede sech net wesentlech vun deenen an der schlanker Grupp (P = 0.064). Déi fettleibeg Participanten haten och méi héich Leptinniveauen (P < 0.001) a manner AG Konzentratioune (P = 0.001) am Verglach mat de schlanke Participanten.
Parametresch Imaging Analysen
Korrelatiounen tëscht D2R BPND an déi individuell metabolesch Moossnamen (BMI, Insulinempfindlechkeet, a fasting Insulin, Leptin, an AG Niveauen) goufen mat parametresche Bildanalyse bestëmmt (Table 2). Déi gréisste Cluster vu bedeitende Korrelatiounen mat DA D2R BPND ware mat AG Niveauen. AG hat negativ Relatioune mat bilaterale Stärekéip (Figebam. 1A-C) déi de ventralen Striatum abegraff an an de ventralen caudate an de putamen erweidert. Och AG Niveauen waren negativ mat grousse bilaterale Cluster verbonnen, jidderee> 400 Voxel, an den ënneschten temporalen Lappen, déi sech an d'temporal Pole an d'Portiounen vun der isoléierter Cortex bilateral an déi richteg Amygdala verlängeren.
D'Korrelatiounen mat BMI an DA D2R BPND ware vill méi limitéiert wéi déi mat AG observéiert. Et war eng positiv Associatioun mat engem klenge Stärekoup, deen de bilateralen ventralen Kaudat involvéiert huet (20 a 26 Voxel, lénks a riets, respektiv) (Ergänzlech Fig. 1A) an e klengt Gebitt an der lénkser temporaler Lobe (33 Voxel) laanscht de Collateral sulcus (Ergänzlech Fig. 1B). Insulinempfindlechkeet (Ergänzlech Fig. 2A an B) hat eng negativ Korrelatioun mat engem Cluster am lénksen Kapp vum Caudat. Fasting Insulin Niveauen haten keng Relatioun am Striatum awer si positiv verbonne mat engem Cluster zentréiert wou den dorsalen medialen Thalamus läit (Ergänzlech Fig. 3A) an e méi klenge Stärekoup am rietsen Insulär Cortex (Ergänzlech Fig. 3B). D'Niveaue vum Leptin ware positiv korreléiert mat DA D2R BPND am Hypothalamus (Ergänzlech Fig. 4A an B), bilateral Gebidder an de Collateral Sulci (Ergänzlech Fig. 4C), an de lénksen ventralen Striatum a caudat (Ergänzlech Fig. 4D).
ROI Analyse fir d'Associatiounen tëscht metabolesche Moossnamen a regionalen DA D2R BPND
Associatiounen vun regional DA D2R BPND bestätegt vill vun de Befunde vun de parametreschen Imaging Analysen wéi detailléiert an Zousaz Table 1. Déi extensivst Erkenntnisser waren erëm mat AG Niveauen. AG Niveauen haten bedeitend negativ Associatiounen mat D2R BPND am Caudat (r = -0.665, P = 0.001), putamen (r = -0.624, P = 0.002), ventral striatum (r = -0.842, P < 0.001), amygdala (r = -0.569, P = 0.006), an temporal Lobes (r = -0.578, P = 0.005). Regional Analysen hunn och positiv Associatiounen mat béide BMI ënnerstëtzt (r = 0.603, P = 0.003) a Leptinniveauen (r = 0.629, P = 0.002) am Caudate. Déi positiv Associatioun mam BMI weist datt Adipositas mat erhéicht DA D2R BP verbonne warND am Caudat (representéiert als Punktplott an Ergänzlech Fig. 5). Insulinempfindlechkeet hat eng negativ Relatioun mat D2R BPND am ventralen Striatum (r = -0.613, P = 0.004). Insulin Niveauen hu keng bedeitend Relatioun mat all regionalen D2R BPND.
Multivariable Regressiounen mat regionale DA D2R BPND
No Upassung fir BMI, nëmmen AG Niveauen behalen all bedeitend Associatiounen mat der regionaler Rezeptor Disponibilitéit (Table 3), wärend Regressiounen mat Insulinempfindlechkeet an Insulin- a Leptinniveauen all net bedeitend waren (Zousaz Table 2). No Upassung fir BMI hunn AG Niveauen eng bedeitend negativ Korrelatioun mat DA D2R BP behalenND nëmmen am ventrale Striatum (P & Si besteet;
CONCLUSIONS
Eis Erkenntnisser weisen staark Associatiounen tëscht DA D2R Disponibilitéit a metabolesche Moossnamen, dorënner neuroendokrine Hormonen, Insulinempfindlechkeet, a BMI, déi vu béide parametreschen Imaging Analysen a ROI Analyse bestätegt goufen (17). Déi bedeitend Erkenntnisser mat ROI Analyse waren net sou extensiv wéi déi mat parametreschen Imaging Analysen observéiert; awer, dëst war net onerwaart well mir fir Famill-schlau Feeler an eiser Interpretatioun ugepasst P-Wäertschwelle fir d'ROI Analysen. Wärend Korrelatioune mat BMI an all de metabolesche Parameteren kritt goufen, waren déi stäerkst an extensiv Korrelatiounen mat AG Niveauen.
Am ventrale Striatum war d'Insulinempfindlechkeet negativ mat der D2R Disponibilitéit verbonnen, während fasting Insulin Konzentratioune net waren. Dës Erkenntnisser sinn konsequent mat engem virege Bericht datt Insulin-evokéiert neuronal Aktivitéit am DA-räiche ventrale Striatum reduzéiert gëtt bei deenen mat Insulinresistenz (22). Den negativen Effekt vum Insulin op Belounung ass zënter enger Zäit bekannt (2), wärend méi rezent Studien weisen datt den zweete Messenger Signaliséierung vum Insulin den Zelloberflächeausdrock vum DA Transporter moduléiert (23). Am Géigendeel, d'Verbesserung vun der DA Signaliséierung verbessert d'Insulinempfindlechkeet bei fettleibeg Nager (24). Ausserdeem, a klineschen Studien, eng séier Verëffentlechungsformuléierung vun engem Bromocriptin, engem DA D2R Agonist, verbessert Insulinempfindlechkeet a glycemesch Kontroll am Typ 2 Diabetis (25). Eis Donnéeën ënnerstëtzen datt eng Bezéiung tëscht Insulinempfindlechkeet an zentrale DA Signalisatioun relevant ass bei Mënschen; weider Studien sinn néideg dës Relatioun ze definéieren.
Béid fasting Leptin an AG Konzentratioune virausgesot D2R Disponibilitéit am dorsalen Striatum, awer a Géigendeel Richtungen. Dëst ass konsequent mat de Géigendeel Effekter vu Leptin an AG op DA Signaliséierung. Spezifesch reduzéiert Leptin VTA DA Neuronefeier an Nucleus accumbens DA Verëffentlechung (26), wärend AG erhéicht VTA DA Neuronefeier an Nucleus accumbens DA Verëffentlechung (27). Als Mooss vun DA D2R Disponibilitéit an dëser Etude benotzt, [18F]fallypride BPND ass sensibel fir extrazellulär DA Niveauen; Erhéijunge oder Ofsenkungen vun extrazellulären DA Niveauen produzéieren scheinbar Ofsenkungen oder Erhéijunge vum BPND, respektiv (14). Zënter der Direktioun vun den Associatiounen tëscht Leptin an AG mat D2R BPND si konsequent mam Effekt vun dësen Hormonen op DA Niveauen, mir hypothetiséieren datt d'Associatiounen duerch Differenzen an den extrazellulären DA Niveauen gedriwwe ginn anstatt duerch Differenzen am Ausdrock vun D2R Niveauen. Dëst géif d'verstäerkte D2R Verfügbarkeet erkläre mat Erhéijung vum BMI wéi an dëser Etude gesi ginn. A fréiere preklineschen Studien hu mir gewisen datt erwuesse fettleibeg Ratten, am Verglach mat schlanke Kollegen, méi héich striatal D2R Verfügbarkeet haten wéi bewäert mat PET an [11C] racloprid (radioligand sensibel fir Konkurrenz mat endogenen DA) a reduzéiert D2R Niveauen wéi bewäert mat Autoradiographie an [3H]spiperone (Methode onsensibel fir Konkurrenz mat endogenen DA) (28). Dëst gouf interpretéiert fir unzeginn datt fettleibeg Ratten eng verréngert DA Verëffentlechung weisen an doduerch reduzéiert Konkurrenz fir [11C] Raclopride fir un D2R ze binden, wat zu enger verstäerkter striataler Bindung vum Radioligand resultéiert. Dëst ass konsequent mat eisen aktuellen Erkenntnisser. Weider mënschlech Studien sinn néideg fir reduzéiert DA Niveauen an der Adipositas ze bestätegen.
Déi positiv Associatioun déi mir tëscht BMI an D2R Verfügbarkeet observéiert hunn, déi de Striatum involvéiert hunn, ass entgéintgesate vu virdru gemellten Erkenntnisser (5,21). Mir de Verdacht datt dëst mat de Bedéngungen vun der Imaging verbonnen ass, besonnesch d'Zäit vum Dag. Eis Participanten goufen an der Nuecht no enger 8 h Fasten fotograféiert, anerer hunn d'Bildung haaptsächlech moies ofgeschloss entweder mat enger relativ kuerzer Fast (minimum 2 h) (5) oder no enger Iwwernuechtung séier (21). D'Zäit vum Dag gëtt als relevant ugesinn well DA D2R-mediéiert Neurotransmissioun an DA Clearance all Dag variéieren, sou wéi d'Belounungsverhältnisser (29). Neuroendokrine Reguléierer vun DA Neurotransmissioun, dorënner Insulin, Leptin, an AG, verfollegen och circadian Musteren, an hir circadian Sekretioun gëtt an der Adipositas geännert (30). Zousätzlech ënnerstëtzt d'Relevanz vum zirkadianesche Rhythmus vun der DA-Signaliséierung, d'Effizienz vu Schnell-Release-Bromocriptin fir d'Behandlung vum Typ 2 Diabetis gëtt als bedingt ugesinn op seng Mueresverwaltung, déi e "Reset" vun den zentrale Rhythmen verursaacht. Wann Dir moies geholl gëtt, ginn d'Bluttzockerniveauen de ganzen Dag erofgaang trotz der séierer Clearance vum Medikament. Wéi och ëmmer, d'Entwéckler vun dësem Agent schléissen datt "zousätzlech Studien gebraucht ginn" fir de Mechanismus bei Mënschen ze verstoen (25). Schlussendlech hu mir hypothetiséiert datt d'Lat-Dag Imaging zu eise Resultater bäigedroen huet, déi relativ Differenzen an DA Niveauen tëscht fettleibeg a schlanker Themen reflektéieren. Dës Erkenntnisser kënne spezifesch fir de fasted Staat sinn. D'Interpretatioun datt eis Daten Differenzen an extrazellulären DA Niveauen reflektéieren gëtt ënnerstëtzt vun der Direktioun vun den Associatiounen vu Leptin an AG Niveauen mat D2R Disponibilitéit. Niddereg DA Niveauen ginn an Déieremodeller vun Adipositas gemellt (28,31) a bei Mënschen Drogenofhängeger (32), en aneren Zoustand vu behënnerte hedonesche Prozesser. Dofir ass eis Interpretatioun vu reduzéierten DA Niveauen mat Adipositas konsequent mat aktuellen Hypothesen datt Adipositas e Staat vu reduzéierter DA Signaliséierung a Belounungs- a Motivatiounskreesser ass (1).
Nëmmen AG Konzentratioune haten eng bedeitend Relatioun mat DA D2R Disponibilitéit onofhängeg vum BMI, wat am ventralen Striatum geschitt ass. AG Niveauen erhéijen virum Iessen a sinn e wichtege Faktor bei der Initiatioun vum Iessen andeems d'Motivatioun verbessert gëtt fir Iessen ze sichen (10). Virdrun mënschlech Neuroimaging ënnerstëtzt datt de ventrale Striatum besonnesch wichteg ass fir d'Erwaardung vu Liewensmëttel a manner fir déi aktuell Nahrungsaufnahme (33). Eis Participanten goufen fir 8 h virum Imaging séier a ware bewosst datt si um Enn vun der Scanner Prozedur iessen. AG Niveauen ginn an der Adipositas reduzéiert, an e puer hunn hypothetiséiert datt niddereg AG Signaliséierung bei Adipositas eng passend Downregulatioun ass fir den Appetit ze reduzéieren (34). Wéi och ëmmer, Beweiser ënnerstëtzen AG huet aner Rollen nieft den Appetit ze féieren, well et essentiell ass fir de belountende Wäert vun héichfett Liewensmëttel (11) an och fir Drogen vu Mëssbrauch (12). Eis Interpretatioun datt méi niddereg AG Niveauen optrieden mat nidderegen endogenen DA Niveauen ass konsequent mat enger Roll vun AG an der Belounung. Mir hypothetiséieren datt op d'mannst am fasted Staat AG eng wichteg Roll am dopaminergeschen Toun huet an domat d'Belounung, déi zu enger verännerter Empfindlechkeet fir Liewensmëttelbelounungen predisponéiere kann.
D'parametric Bild Analysë verroden AG d'Associatioun mat der temporärer Lobes méi spezifesch fir déi ënnescht temporal Lobes an temporal Pole ze sinn. Dëst sinn evolutiv fortgeschratt Regioune vum Neocortex, déi u verschiddene kognitiven Funktiounen deelhuelen, dorënner Erënnerungssensorintegratioun, déi virdru bei Adipositas implizéiert waren (35) an Drogenmëssbrauch (36). Déi ënnescht temporal Cortex ass mat visueller Perceptioun involvéiert (37) mee bedeelegt sech och un der Satisatioun (38). Déi temporär Pole sinn involvéiert fir emotional Saliency vu verschiddene Reizen ze vermëttelen (39). Wann Dir dës Funktiounen berécksiichtegt, ass dës Regioun méiglecherweis relevant wann Dir en Ëmfeld vun exzessive Liewensmëttelstécker an héich schmaachtem Iessen konfrontéiert. Wéi och ëmmer, nodeems d'BMI ugepasst gouf, war d'Associatioun an den temporalen Loben tëscht AG Niveauen an D2R Disponibilitéit net méi bedeitend. Weider Studien sinn néideg fir dës Perspektiv ze bestätegen.
Aschränkungen vun eiser Etude och déi relativ kleng Prouf Gréisst. Mir hunn nëmme Weibercher studéiert, während aner Berichter béid Männercher a Weibercher enthalen (5,21). Och hu mir keng Differenzéierung gemaach op Basis vun Iessverhalen, déi als relevant fir DA Signaliséierung gemellt goufen (40). Wéi uewen diskutéiert, hypothese mir datt eis Erkenntnisser vun der verstäerkter D2R Verfügbarkeet relativen Ofsenkungen vun extrazellulären DA Niveauen bei fettleibege Weibercher reflektéieren am fasten spéiden Dag Staat. Studien, déi synaptesch DA Niveauen moossen, sinn noutwendeg fir eis Erkenntnisser ze bestätegen, sou wéi Studien déi fréi a spéider Miessunge vun DA Signaliséierung involvéieren.
Hei berichte mir Bezéiungen tëscht DA D2R-mediéiert Signaliséierung am Striatum a BMI, Insulinempfindlechkeet, a fasting Leptin an AG Niveauen. Mir interpretéieren déi positiv Korrelatioun mam BMI fir ze reflektéieren datt am fasten Zoustand, fettleibeg Weibercher kënnen d'Dopaminergesch Toun reduzéiert hunn an dëst kann spezifesch sinn fir de spéiden Dag. Déi stäerkst Relatioun ass tëscht AG Niveauen an DA D2R Disponibilitéit am ventralen Striatum geschitt, wat suggeréiert datt am fasted Staat AG Niveauen besonnesch wichteg sinn fir DA Signaliséierung. Dës Erkenntnisser ënnerstëtzen d'Erhéijung vun der Unerkennung vun der Roll vun der AG bei der Belounung an der Motivatioun. Obesitéit ass resistent géint déi meescht aktuell verfügbar Therapien trotz Individuen déi en héije Wonsch hunn hiren Zoustand z'änneren. E bessert Verständnis vun den Interaktiounen tëscht neuroendokrinen Hormonen, déi d'Nahrungsaufnahme reguléieren an d'Gehir DA Neurotransmission regelen, wäert d'Entwécklung vu verbesserten therapeutesche Approche fir Adipositas erliichteren.
Arbeschterlidder
Dës Studie gouf ënnerstëtzt vun National Institutes of Health Grants UL1-RR-024975 vum National Center for Research Resources (Vanderbilt Clinical and Translational Science Award), DK-20593 vum National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK; Vanderbilt Diabetes) Research and Training Award), DK-058404 vum NIDDK (Vanderbilt Digestive Disease Research Center), P30-DK-56341 vum Washington University Nutrition and Obesity Research Center, K12-ES-015855 vum National Institute of Environmental Health Sciences (Vanderbilt) Environmental Health Science Scholars Program) op JPD, an DK-70860 vum NIDDK op NNA
Kee potenziell Konflikter vu Wëssenschaft, déi fir dësen Artikel relevant sinn, goufen gemellt.
JPD kritt Finanzéierung; d'Etude konzipéiert, geleet an iwwerwaacht; Acquisitioun, analyséiert an interpretéiert Donnéeën; a geschriwwen, kritesch iwwerschafft an d'Manuskript guttgeheescht. RMK krut, analyséiert an interpretéiert Daten a kritesch iwwerschafft an guttgeheescht d'Manuskript. D'IDF huet statistesch Analyse gemaach a kritesch iwwerschafft an d'Manuskript guttgeheescht. NDV interpretéiert Donnéeën a kritesch iwwerschafft an guttgeheescht d'Manuskript. BWP analyséiert an interpretéiert Daten a kritesch iwwerschafft an guttgeheescht d'Manuskript. MSA an RL hunn technesch Ënnerstëtzung geliwwert an d'Manuskript kritesch iwwerschafft an guttgeheescht. PM-S. Donnéeën opkaf, administrativ Ënnerstëtzung geliwwert, a kritesch iwwerschafft an d'Manuskript guttgeheescht. NNA kritt Finanzéierung; d'Etude konzipéiert, geleet an iwwerwaacht; analyséiert an interpretéiert Donnéeën; a kritesch iwwerschafft an d'Manuskript guttgeheescht. JPD an NNA sinn d'Garanten vun dëser Aarbecht an haten als solch vollen Zougang zu all Daten an der Studie an iwwerhuelen d'Verantwortung fir d'Integritéit vun den Donnéeën an d'Genauegkeet vun der Dateanalyse.
D'Autoren wëllen d'Personal vum Vanderbilt Clinical Research Center a Marcia Buckley, RN, an Joan Kaiser, RN, Vanderbilt University School of Medicine, Department of Surgery, Merci soen fir hir klinesch Ënnerstëtzung vun dëser Etude.
Noten
Klinesch Studie Reg. Nee. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Dësen Artikel enthält Ergänzungs data online http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
E Rutsch-Set deen dësen Artikel resuméiert ass online verfügbar.
Referenze
;
