Biol Psychiatrie. Auteur Manuskript; verfügbar am PMC 2015 1. Oktober.
Verëffentlecht am endgeleformt Form wéi:
Biol Psychiatrie. 2014 1 okt; 76 (7): 550-558.
Verëffentlecht online 2014 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Rachel J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Vum Scott J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 an William A. Carlezon, Jr.1
Den Editeur seng lescht geännert Versioun vun dësem Artikel ass verfügbar Biol Psychiatry
Kuckt aner Artikelen an PMC dat ze verëffentlechen den publizéierten Artikel.
mythologesch
Hannergrond
Chronesch sozial Néierlag Stress (CSDS) produzéiert persistent Verhalensadaptatiounen bei Mais. A ville Verhalensassays kann et schwiereg sinn ze bestëmmen ob dës Adaptatiounen Kär Zeeche vun Depressioun reflektéieren. Mir hunn Studien entwéckelt fir d'Effekter vun der CSDS op d'Sensibilitéit fir d'Belounung ze charakteriséieren, well Anhedonia (reduzéiert Empfindlechkeet fir Belounung) ass eng definéierend Charakteristik vun depressive Stéierunge bei Mënschen. Mir hunn och d'Effekter vun der striataler ΔFosB Iwwerexpressioun oder dem N-Methyl-D-Aspartat Antagonist Ketamin iwwerpréift, déi béid Widderstandsfäegkeet förderen, op CSDS-induzéiert Ännerungen an der Belounungsfunktioun a sozialer Interaktioun.
Methoden
Mir hunn intrakranial Selbststimulatioun (ICSS) benotzt fir CSDS-induzéiert Ännerungen an der Belounungsfunktioun ze quantifizéieren. Mais goufen mat lateralen hypothalamesche (LH) Elektroden implantéiert an ICSS-Schwellen goufen no all vun 10 deegleche CSDS Sessiounen gemooss, a während enger 5-Deeg Erhuelungsperiod. Mir hunn och iwwerpréift ob akuter Verwaltung vu Ketamin (2.5-20 mg / kg, intraperitoneal) CSDS-induzéiert Effekter op Belounung ëmgedréit oder, a getrennten Mais, sozial Interaktioun.
Resultater
CSDS erhéicht ICSS-Schwellen, wat d'Reduktiounen am belountende Impakt vun der LH-Stimulatioun (Anhedonia) ugeet. Dësen Effekt gouf bei Mais ofgeschwächt, déi ΔFosB am Striatum iwwerausdrécken, konsequent mat pro-resistente Handlungen vun dësem Transkriptiounsfaktor. Héich awer net niddereg Dosen vu Ketamin, déi nom Ofschloss vum CSDS Regime verwalt goufen, hunn d'sozial Vermeitung bei besiegten Mais ofgeschwächt, obwuel dësen Effekt transient war. Ketamine blockéiert net CSDS-induzéiert Anhedonie am ICSS Test.
Conclusiounen
Eis Erkenntnisser weisen datt CSDS persistent Anhedonie ausléist, a bestätegen datt ΔFosB Iwwerexpressioun Stresswidderstandsfäegkeet produzéiert. Si weisen och datt akut Ketamin net fäeg ass d'CSDS-induzéiert Anhedonie ze attenuéieren trotz der Reduktioun vun aner Depressioun-verwandte Verhalensabnormalitéiten.
dem Wieler
Chronesche Stress ass an der Etiologie a Pathophysiologie vun Besuergnëss an depressive Stéierungen implizéiert (1-3). Och wann dës Stéierungen ëmmer méi heefeg sinn (4) an éischter persistent a resistent géint aktuell Behandlungen (5,6), d'Mechanismen duerch déi Stress se ausléisen bleiwen schlecht verstanen (7). Validéiere vun Depressiounsmodeller ass entscheedend fir d'Konsequenze vum Stress besser ze verstoen, d'Neurobiologie vun affektive Stéierungen ze klären, an nei Anti-Stress an Antidepressiva Behandlungen z'entwéckelen.
Déiermodeller vun Depressioun vertrauen op hir Fäegkeet fir Kärsymptomer vun der Stéierung bei Mënschen ze mimikéieren oder ze produzéieren, dorënner sozial Vermeitung an Anhedonia (reduzéiert Empfindlechkeet fir Belounung) (8,9). Chronic Social Defeat Stress (CSDS) ass en ëmmer méi benotzte Modell deen d'ethologesch Relevanz vun der territorialer Agressioun ausnotzt (10,11) a produzéiert dës Kärsymptomer wéi bewäert an Tester déi sozial Interaktioun a Präferenz fir Saccharose an aner natierlech Belounungen quantifizéieren (12-14). Ausserdeem ginn d'CSDS Effekter ëmgedréit duerch chronesch awer net akuter Verwaltung vu Fluoxetin oder Imipramin (12,15,16), Standard Antidepressiva Medikamenter déi wäit benotzt gi fir depressiv Stéierunge bei Mënschen ze behandelen. Am Géigesaz, Standard anxiolytesch Medikamenter sinn net effikass (12). Also gëtt CSDS als Konstruktioun, Gesiicht a Prädikativ Validitéit ugesinn (10). Wéi och ëmmer, et gouf proposéiert datt CSDS-ausléist Verhalen hir Basis an Angscht hunn (17,18), a wat dacks als Anhedonie an Saccharose Präferenz Tester interpretéiert gëtt, kann tatsächlech Angstverstäerkt Neophobie reflektéieren.
D'Haaptziel vun den haitege Studien war d'Fäegkeet vun der CSDS z'ënnersichen fir Anhedonie ze produzéieren, e Kär Feature vun depressiven awer net Angststéierungen (8). Mir hunn intrakranial Selbststimulatioun (ICSS) benotzt, en operant Paradigma an deem Mais selwer belountend elektresch Gehirstimulatioun verwalten, fir direkt d'Effekter vun der CSDS op Belounungsempfindlechkeet ze bewäerten (19,20). ICSS Verhalen gëtt bei Nager ënner Bedéngungen ofgeschwächt, déi depressivähnlechen Zoustand bei Mënschen verursaachen, dorënner Drogenentzéiung (21-25), onberechenbaren a chronesche milden Stress (26,27), an d'Verwaltung vu Kappa-Opioid Rezeptor Agonisten (28,29). Speziell erhéijen dës Behandlungen d'Schwellfrequenz, bei där d'Stimulatioun ënnerstëtzt ze reagéieren, en Indikator vun Anhedonia (19). Ausserdeem erlaabt d'ICSS Paradigma d'Studie vu Manipulatioun-induzéierten Ännerungen an der Belounungsempfindlechkeet iwwer Zäit, an ass impervious fir Besuergnëss- a Sättigungsbezunnen Faktoren, déi aner Paradigme verwiesselen, déi benotzt gi fir d'Funktioun vum Belounungssystem ze bewäerten (zB Saccharose Präferenz, Geschlecht, Drogen vun Mëssbrauch) (19).
Parallel hu mir d'Fäegkeet vu Ketamin iwwerpréift, en NMDA Rezeptor Antagonist (30), fir d'Effekter vun der CSDS op sozialer Vermeidung an ICSS-Schwellen ze reduzéieren. Wärend Standard Antidepressiva Behandlungen d'therapeutesch Effizienz verspéit hunn (dacks e puer Wochen), rezent Studien weisen datt eng eenzeg Dosis Ketamin séier (awer transient) antidepressiv Äntwerte bei depriméierte Patienten produzéiere kann (31-37) - abegraff Patienten déi Behandlungsresistent sinn (32,34,38,39) - an antidepressivähnlech Effekter a ville Modeller vun Depressioun (40-51). Fir ze bestëmmen ob déi therapeutesch-ähnlech Handlunge vu Ketamin vun amnesteschen (Léier- a Gedächtnisstéierend) Effekter begleet ginn, déi dacks mat NMDA-Antagonisten verbonne sinn (52,53) oder anxiolytesch Effekter (43) Mir hunn d'Performance an de passive Vermeiden an erhöhte Plus Maze (EPM) Tester iwwerpréift. Als Wee fir ze evaluéieren ob et méiglech ass d'Effekter vun der CSDS op ICSS ze reduzéieren, hu mir Studien abegraff mat ΔFosB-iwwerexpressende Mais, déi manner sensibel (resiliant) fir CSDS sinn (54).
MATERIAL A METHODEN
Déieren an Drogen
Männlech C57BL /6J Mais (6-8 Wochen) goufen aus Jackson Laboratoiren (Bar Harbor, ME) kaaft, a männlech CD1 Mais (pensionnéiert Ziichter) goufen aus Charles River Laboratories (Wilmington, MA) kaaft. Induzéierbar bitransgen männlech Mais déi ΔFosB iwwerausdrécken, goufen aus Kräizunge vun NSE-tTA (Linn A) an TetOP-ΔFosB (Linn A11) Mais generéiert, a voll zréck op e C57BL / 6J Hannergrond gekräizt, mat engem tetracyclin-geregelte Genausdrock System (55). ΔFosB Mais goufen op Waasser opgewuess mat Doxycyclin (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, St. Louis, Missouri), wat den transgenen Ausdrock dréckt. Experimenter goufen ~ 8 Wochen no der DOX Stéierung duerchgefouert, wann transgen Ausdrock vun ΔFosB maximal ass (ΔFosB-ON Grupp) (55). D'Halschent vun de Mais blouf op DOX fir d'Dauer vum Experiment fir als Kontrollen ze déngen (ΔFosB-Control Group). Mais haten gratis Zougang zu Iessen a Waasser a goufen op engem 12-h Liicht / donkel Zyklus gehal. All Prozedure goufen am Aklang mat National Instituter vun Gesondheet a McLean Spidol Politik gehaal. Ketamine war aus Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) kritt, an 0.9% Salins (Gefier) opgeléist an intraperitoneally (IP) bei 10 ml /kg verwalt. Kontroll Mais kruten identesch Behandlungen wéi besiegt Mais.
Behuelen Manipulatioun an Tester
CSDS gouf gemaach wéi virdru beschriwwen (10,12). CD1 Mais (Awunner) goufen fir konsequent aggressivt Verhalen gescannt (Attacklatenz <30 Sekonnen fir 3 konsekutiv Screening Tester). Op jiddereng vun 10 Deeg hannereneen, gouf d'Abriecher (besiegt) Maus an der Homecage vun enger Resident Maus gesat an 10 min vu sozialen Néierlagstress ënnerworf. No der Néierlag-Sessioun goufen d'Mais am Käfeg mat engem perforéierte Plexiglas-Divider getrennt, wat eng kontinuéierlech geschützte sensoresch Belaaschtung erlaabt. Besiegt Mais goufen all Dag un engem neien Awunner a Käfeg ausgesat. Kontroll Mais goufen all Dag gehandhabt an an identesche Käfegopstellunge gehal wéi déi besiegt Mais, awer vis-à-vis vun enger spezifescher Maus. Separat Kohorten goufen fir ICSS a sozial Interaktioun (SI) Experimenter benotzt.
ICSS gouf gemaach wéi virdru beschriwwen (19,28). Kuerz gesot, Mais (25-30 g) goufen mat monopolare Elektroden implantéiert, déi op de lateralen Hypothalamus (LH) riicht. Mais goufen trainéiert mat enger erofgaangend Serie (oder "Pass") vu 15 Stimulatiounsfrequenzstudien (0.05 Log)10 Eenheetsschrëtt), 4 pro Dag, um Minimum effektiv Stroum. CSDS a Kontrollgruppen haten gläichwäerteg Mindeststroum (~ 75 μA). ICSS-Schwellen (Theta-0) goufen berechent mat enger mannst Quadratlinn vun der Best-Fit Analyse (19,56). Nodeem stabile Baseline-Schwellen etabléiert goufen (+/- 15% fir 5 Deeg hannereneen; BL1-5), goufen d'Mais fir 10 Deeg CSDS ënnerworf (D1-10). D'Mais goufen ufanks an zwou Gruppen getrennt fir ze testen ob d'Effekter vun der CSDS op ICSS-Schwellen vum Zäitintervall tëscht der Néierlagsession an der ICSS-Test ofhänken: Mais an der Long Interval (LInt) Grupp goufen am ICSS ~ 16 Stonnen no der Néierlag getest, wärend Mais an der kuerzer Intervall (ShInt) Grupp am ICSS getest goufen ~ 6 Stonnen no der Néierlag (Figure 1A). No CSDS goufen d'Mais an hir Heemkäfeg zréckgezunn an no der Néierlag am ICSS fir 5 Deeg (P1-5) getest. Fir Ketamin Experimenter kruten d'Mais entweder Gefier oder Ketamin (20 mg / kg) 1 Stonn no der leschter Néierlag Sessioun.
Fir Ketamin Effekter op SI ze bewäerten, kruten d'Mais Gefier, eng niddreg (2.5 mg / kg), oder eng héich (20 mg / kg) Dosis Ketamin 24 Stonnen virum éischten Dag vun CSDS (Dag 0) oder 1 Stonn no der Finale Néierlag Sëtzung (Dag 10). D'Mais goufen an d'Interaktiounsarena a roude Luucht fir 15 min op Deeg 8-10 vun CSDS gewinnt. Véieranzwanzeg Stonnen no der leschter Néierlag Sessioun (Dag 11), sozial Approche Verhalen a Präsenz vun enger onbekannter CD-1 an engem Drot Käfeg zougemaach gouf bewäert wéi virdru beschriwwen (12, 57), mat klengen Ännerungen. SI Partituren goufen definéiert wéi d'Quantitéit vun der Zäit déi d'Maus no bei engem Gebitt verbruecht huet mat engem CD-1 (sozial Zil) iwwer eng 2.5 min Period am Verglach zum wann d'Zilgebai eidel war. Well d'Kontrollmais méi Zäit verbréngen fir mat engem präsenten sozialen Zil ze interagéieren, gouf e SI Score vun 1 (gläich Zäit no sozialem Zil versus eidel Gebaier) als Ofschnëtt benotzt: SI Scores > 1 goufen als "stress-resistent" ugesinn a Scores < 1 goufen als "Stress-empfindlech" ugesinn (13). D'Segregatioun vu besiegt Mais an ufälleg a elastesch Ënnerpopulatiounen gëtt ënnerstëtzt duerch extensiv Verhalens-, neurobiologesch an elektrophysiologesch Analysen (13,54).
Passiv Vermeidungskonditioun gouf an engem Gemini Vermeiden System Apparat (San Diego Instruments, San Diego CA) duerchgefouert wéi virdru beschriwwen (50) mat klengen Ännerungen. Wärend der Ausbildung kruten d'Mais 1 min Acclimatioun zum Liichtfach virum Zougang zum donkelen Fach. Eemol e Kräiz an d'donkelt Fach gemaach gouf, goufen d'Mais mat zwee konsekutiv 2 Sekonnen (inévitabel) Foussschocken (0.2 mA) bedingt, gefollegt vun engem 1 min Time-out. D'Mais kruten entweder Gefier oder Ketamin (20 mg / kg) 1 Stonn no Konditioun. Schrëtt-duerch latencies goufen 24 Stonnen méi spéit gemooss. Fir d'Effekter vun eisem Ketamin op ängschtlech Verhalen ze bewäerten, gouf eng separat Kohort vu Mais entweder Gefier oder Ketamin (20 mg / kg) 24 Stonnen virum EPM Test kritt. D'Mais goufen am Zentrum vun engem erhiewte Plus-Labyrinth (all Aarm 33 cm laang a 5 cm breet, mat 2 entgéintgesate Waffen zougemaach duerch 16.5 cm héich Maueren, Labyrinth 81 cm vum Buedem erhéicht) a roude Liicht gesat an erlaabt fir 5 min ze entdecken. .
Statistesch Analyse
Zwee- an Dräi-Wee widderholl Moossnamen ANOVA gouf fir CSDS, ICSS, a passiv Vermeidungsdaten gemaach. Bedeitend ANOVAs goufen weider mat Bonferroni Post hoc Tester analyséiert. Effekter vu Ketamin op SI goufen analyséiert mat preplanned Kontraster (Bonferroni Tester) tëscht Kontroll a besiegt Mais bannent all Behandlungsgrupp, baséiert op enger spezifescher priori Hypothes datt d'Ketaminbehandlung depressiv-ähnlech Verhalen bei besiegten Mais géif reduzéieren. Effekter op EPM Verhalen goufen analyséiert mam Student's t-Test. D'SI an d'EPM Tester goufen op Video gefilmt a geschoss vu Bewäertungen, déi op d'Behandlungsbedingunge blann sinn.
RESULTATER
D'Effekter vun der sozialer Néierlag op ICSS-Schwelle goufen no all Episod vun der Néierlag evaluéiert, wat et eis erlaabt Ännerungen an der Reaktiounsfäegkeet iwwer de ganze CSDS-Regime ze verfolgen (Figure 1A, B). LInt a ShInt Daten ginn zesumme presentéiert fir e Side-by-Side Verglach vun Intervalldauer Effekter op ICSS Schwellen ze erliichteren (Bild 1B, C). D'Effekter vum CSDS op ICSS-Schwellen hänkt vun der Grupp of [F(2,22)=13.53, p<0.001] an Dag [F(15,330)=2.98, p<0.001], mat enger marginaler Grupp X Dag Interaktioun (p= 0.054). CSDS bedeitend erhéicht duerchschnëttlech ICSS-Schwellen (ausgedréckt als % Baseline) a béid LInt a ShInt besiegt Mais am Verglach mat Kontrollen um zweeten Dag vun der Néierlag (LInt: p<0.05, Schint: p<0.001). ShInt Mais haten méi héich Schwellen am Verglach mat LInt Mais nëmmen op P1 (p& Si besteet;Figure 1B). E klengen Undeel vu Mais war resistent géint d'Effekter vun CSDS op Anhedonia am ICSS (net gewisen), konsequent mat Erkenntnisser an aneren Tester (13). Well et keng allgemeng Differenzen an ICSS-Schwellen tëscht Kontrollmais an de LInt- a ShInt-Gruppen waren (Daten net gewisen), goufen dës Donnéeën konsolidéiert. Wann d'Donnéeën als eenzeg Mëttel fir BL1-5, D1-10, a P1-5 fir all Grupp ausgedréckt ginn, sinn d'Effekter vun der CSDS op ICSS-Schwelle vun der Néierlag ofhängeg [F(2,22)=9.68, p<0.01], Dag [F(2,44)=21.57, p<0.001], an eng Néierlag X Dag Interaktioun [F(4,44)=5.09, p<0.01] (Figure 1C). Bannent Gruppevergläicher hunn opgedeckt datt ICSS-Schwellen a béid LInt a ShInt besiegt Mais op D1-10 a P1-5 erhéicht goufen am Verglach zum BL1-5 (p<0.001). Tëscht Gruppevergläicher hunn opgedeckt datt ICSS-Schwellen wesentlech erhéicht goufen an LInt a ShInt besiegt Mais op D1-10 (p<0.001), an an besiegt ShInt Mais op P1-5 (p<0.01), am Verglach zu Kontrollen (Figure 1C). Matière Daten vun eenzelne Vertrieder Kontroll a besiegt (LInt) Mais illustréieren wéi CSDS eng riets Verréckelung an ICSS Rate-Frequenz Funktiounen op D1-10 am Verglach zu BL1-5 verursaache kann (Figure 1D).
Well Mais déi ΔFosB induktiv iwwerexpresséieren a striatal Regioune si resistent géint CSDS (54) a stressähnlech Konditiounen (58), hu mir hypothetiséiert datt ΔFosB-ON Mais, awer net ΔFosB-Control Mais, resistent géint d'Effekter vun CSDS op ICSS Schwellen wieren. Wann d'Donnéeën als eenzeg Mëttel fir BL1-5, D1-10, a P1-5 fir all Grupp ausgedréckt ginn, sinn d'Effekter vun der ΔFosB Iwwerexpressioun op CSDS-mediéiert Verännerungen an ICSS Schwellen ofhänkt vun der DOX Behandlung [F (1,4) = 13.25 , p<0.05], Dag [F(2,8)=23.89, p<0.001], an eng DOX Behandlung X Dag Interaktioun [F(2,8)=16.40, p<0.01] (Figure 2). CSDS erhéicht ICSS-Schwellen an ΔFosB-Control Mais op D1-10 a P1-5 am Verglach zum BL1-5 (p<0.001) an op D1-10 a P1-5 am Verglach mat ΔFosB-ON Mais (p<0.05), wärend ΔFosB-ON Mais resistent géint déi anhedonesch Effekter vun CSDS waren. ΔFosB Iwwerexpressioun hat keen Effekt op Mindeststroum, bestätegt datt erhéicht ΔFosB selwer keng Sensibilitéit fir LH Stimulatioun beaflosst (58).
CSDS produzéiert sozial Vermeidung bei besiegte Mais behandelt mat Gefier oder enger gerénger Dosis Ketamin (2.5 mg / kg) (p ass<0.05) awer net bei besiegte Mais behandelt mat enger héijer Dosis Ketamin (20 mg / kg) (Figure 3A); et war en Haapteffekt vun der Grupp [F(1,60)=15.75, p<0.001], awer keen Haapteffekt vun der Dosis oder der Dosis X Grupp Interaktioun. E Komplott vun individuellen SI Scores fir besiegt Mais weist datt eng kleng Unzuel vu Mais, déi mat Gefier behandelt goufen (n=3/12) oder eng geréng Dosis Ketamin (n=2/10) Widderstandsfäegkeet ausgestallt hunn, wärend e méi groussen Undeel vu Mais behandelt mat eng héich Dosis Ketamin (n=8/11) huet Widderstandsfäegkeet gewisen (Figure 3A, inset). Et ware keng bedeitend Differenzen an weder gereest Distanz oder Geschwindegkeet wärend dem SI Test (Bild 3B,C). Mais goufen 1 Woch méi spéit getest fir ze bestëmmen ob d'antidepressivähnlech Effekter vun der héijer Dosis Ketamin, wéi am SI-Test gemooss, persistent sinn. Béid besiegt Mais déi Gefier kruten an besiegt Mais déi Ketamin (20 kg / kg) kruten, hunn sozial Vermeitung gewisen wann se 1 Woch méi spéit getest goufen (Gefier: p<0.001, Ketamin: p& Si besteet;Figure 3D); et war en Haapteffekt vun der Grupp [F(1,36)=21.10, p<0.0001], awer keen Haapteffekt vun der Dosis oder der Dosis X Grupp Interaktioun. Eng eenzeg Administratioun vu Ketamin (20 mg / kg) 24 Stonnen virum éischten Dag vun der CSDS huet d'sozial Vermeidung net ofgeschwächt. CSDS produzéiert sozial Vermeidung bei besiegte Mais, déi virdru mat Gefier oder enger héijer Dosis Ketamin behandelt goufen (20 mg / kg) (p ass& Si besteet;Figure 3E); et war en Haapteffekt vun der Grupp [F(1,21)=1.57, p<0.001], awer keen Haapteffekt vun der Dosis oder der Dosis X Grupp Interaktioun.
Fir festzestellen, ob Ketamin-Effekter op CSDS-induzéierter sozialer Vermeidung wéinst amnesteschen Effekter vun dëser Doséierung kéinte sinn, hu mir d'passiv Vermeidungs-Erënnerung an enger separater Kohort vu Gefier a Ketamin-behandelte Mais verglach. All Mais hunn erhöhte Schrëtt-duerch latenzen um Memory Retention Test Dag [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Figure 4A). Et gouf keen Haapteffekt vun der Behandlung op d'Erhale vun der Angscht Erënnerung [F(1,28)=0.14, ns] oder Dag X Behandlungsinteraktioun [F(1,28)=0.24, ns]. An der EPM waren et keng Differenzen tëscht Gefier a Ketamin-behandelte Mais an oppenen Aarm Zäit (t(20)=0.61, ns) (Figure 4B) oder Zuel vun oppenen Aarm Entréen (t(20)=0.34, ns) (net gewisen).
Mais kruten Ketamin oder Gefier no der leschter Néierlag Sessioun, a weider ICSS Testen no der Behandlung (D10, P1-5). ICSS-Schwellen, déi op Pre-Behandlungsdeeg (D1-9) kritt goufen, goufen fir all Grupp zesummegesat. D'Schwellen op D10 a P1-5 goufen analyséiert fir d'temporär Effekter vu Ketamin ze bewäerten. Déiselwecht Dosis Ketamin (20 mg / kg), déi d'sozial Vermeitung bei besiegten Mais am SI-Test ofgeschwächt huet, huet d'Anhedonia am ICSS-Test net ofgeschwächt (Figure 5); et war en Haapteffekt vun der Grupp [F(1,45)=48.65, p<0.0001], awer keng bedeitend Grupp X Behandlung X Dag Interaktioun. ICSS Elektrodenplacementer waren net z'ënnerscheeden vun deene virdru duergestallt (28).
Diskussioun
CSDS produzéiert Anhedonia am ICSS Paradigma bei Mais. Spezifesch weisen mir datt dës CSDS de belountende Impakt vun der LH Stimulatioun reduzéiert, wéi gemooss duerch Héichten an ICSS Schwellen (19), mat Effekter déi bis zu 5 Deeg no der CSDS bestoe bleiwen. Dës Resultater si breed konsequent mat de Resultater vu fréiere Studien bei Ratten (59) an Hamsteren (60), déi aner Methodologien benotzt hunn fir d'Gehirstimulatioun Belounungsstäerkt ze quantifizéieren. Wéi erwaart op Basis vu fréierer Aarbecht (54), déi bewisen hunn datt Mais déi ΔFosB iwwerausdrécken resistent géint d'Entwécklung vu sozialer Vermeidung an Saccharose Präferenzdefiziter sinn, hu mir fonnt datt d'Mais och widderstandsfäeg waren géint d'anhedonia-induzéiert Effekter vun CSDS am ICSS Test.. Zousätzlech hu mir d'antidepressivähnlech Eegeschafte vu Ketamin am CSDS Paradigma iwwerpréift. Akute Ketaminbehandlung bei besiegten Mais huet d'sozial Vermeidung am SI Test ofgeschwächt. Dësen akuten Effekt ass bemierkenswäert well ähnlech Effekter nëmmen no chronescher Behandlung mat Fluoxetin oder Imipramin observéiert ginn (12,16). Wéi och ëmmer, akut Ketamin hat keen Effekt op Anhedonie am ICSS Test. Eis Erkenntnisser ergänzen fréier Aarbecht déi weisen datt CSDS d'Präferenz fir natierlech Belounungen reduzéiert (12,13,15), an uginn datt ICSS eng sensibel, zouverléisseg a quantifizéierbar Method ass fir anhedonesch Effekter vun CSDS iwwer Zäit bei Mais z'entdecken. D'Resultater weisen och datt Ketamin séier antidepressivähnlech Effekter op e puer - awer net all - CSDS-induzéiert Verhalensabnormalitéiten huet.
Am CSDS Paradigma weisen ufälleg Mais Defiziter an der Saccharose Präferenz déi dacks als Anhedonia interpretéiert ginn. Wéi och ëmmer, vill Faktore komplizéiere d'Benotzung vun Saccharose Tester als Mooss fir Anhedonia. Éischtens, si feelen Zouverlässegkeet: CSDS gouf gemellt ze reduzéieren (14-18), Erhéijung (61,62) oder hunn keen Effekt (63,64) op Saccharose Präferenz, mat ähnlechen Ënnerscheeder gemellt mam chronesche mëllen Stress Paradigma (65,66). Zweetens, Saccharose Tester kënne verwiesselt ginn duerch d'Neiheet vun der Saccharoseléisung, well chronesch Stressuren Neophobie verursaache kënnen (67,68). Schlussendlech ass hir Iwwersetzungsrelevanz onkloer, well et keng Differenzen an der Präferenz fir séiss Léisungen tëscht Individuen mat enger grousser depressiver Stéierung a gesonde Kontrollen sinn (69,70), an Depressioun a chronesche Stress kënnen zu Gewiichtsverloscht oder Gewënn féieren (8,71-73). Dës Faktore suggeréieren datt Saccharose Präferenz a Konsum Tester eleng net eng Gesiichtsgülteg Approche duerstellen fir d'Anhedonia ze bewäerten. Och wann eis ICSS Studien net adresséieren ob dës sucrose-relatéiert Tester Belounungsfunktioun reflektéieren, bestätegen se datt CSDS tatsächlech Anhedonie produzéiert.
Ee Virdeel vum ICSS Test ass datt et alldeeglech Miessunge vun der Belounungsfunktioun erméiglecht, präzis Analyse vun der Quantitéit vun der CSDS erfuerderlech fir Anhedonia ze produzéieren. Widderholl Tester sinn net machbar an SI oder Saccharose Präferenz Tester, well d'Erfahrung d'Resultater beaflosse kann. Hei beweise mir datt CSDS ufänkt ICSS-Schwellen duerch déi zweet Néierlagsessioun wesentlech ze erhéijen. D'Schwelle bleiwe während der CSDS-Period erhöht a fir bis zu enger Woch no senger Kënnegung, beweist persistent Anhedonie. Dës Schwellerhéijungen si konsequent mat den Effekter vun anere pro-depressive Behandlungen, dorënner chroneschen onberechenbaren Stress (26,27), Drogenabzug (22-25a Kappa-Opioid Rezeptor Agonisten (29,58). Och wann d'Schwelle bei Kontrollmausen stabil bliwwen wärend D1-10, kënnen d'nominal Héichten während P1-5 wéinst enger Idiosynkratie vum experimentellen Design sinn. Spezifesch, goufen Kontroll Mais iwwer eng Trennung vun engem conspecific während D1-10 ënnerbruecht, mä (wéi all Sujeten) sech sozial isoléiert während P1-5. Et ass festgestallt datt d'sozial Isolatioun vun erwuessene Nager anhedonia-verbonne Schëlder produzéiert (74).
Wichteg, mir weisen datt et méiglech ass CSDS-induzéiert Anhedonie am ICSS Test ze reduzéieren. Mais déi ΔFosB an D1-Typ mëttel spiny Neuronen vum Striatum iwwerausdrécken (55) si manner empfindlech op CSDS-induzéiert Erhéijunge vun ICSS-Schwellen. Dëst ass konsequent mat fréiere Berichter datt se och manner sensibel sinn fir CSDS-induzéiert sozial Vermeidung (54) an un der Schwell Erhéijung Effekter vun U50488, e Kappa-Opioid Rezeptor Agonist bekannt fir Dysphorie ze produzéieren (58). D'Fäegkeet vun ΔFosB Iwwerexpressioun fir déi anhedonesch Effekter vu béide CSDS a KOR Agonisten ze blockéieren suggeréiert potenziell Iwwerlappung a molekulare Mechanismen, wéi virdru proposéiert (75,76). Ee méigleche Mechanismus, duerch deen ΔFosB Stress-Widderstandsfäegkeet vermëttele kann ass iwwer Induktioun vu GluR2 am Nucleus accumbens (NAc), wat den glutamatergeschen Toun dämpt. (54). Och wann ΔFosB-Control Mais méi grouss Erhéijunge vun ICSS-Schwellen weisen am Verglach zu deenen, déi an C57BL / 6J Mais gesi ginn, kann dëst wéinst engem aneren Hannergrond vun de Grënnerstämme sinn; Tatsächlech sinn ΔFosB-Control Mais och méi sensibel fir CSDS-induzéiert sozial Vermeidung (54).
Et ass méiglech datt déi akut schmerzhafte Effekter vun der CSDS zu Erhéijunge vun den ICSS-Schwellen bäidroen, wann Dir bedenkt datt akuter Schmerz d'ICSS-Schwellen erhéijen (77). Et schéngt onwahrscheinlech datt déi beobachtet ICSS-Schwellerhéijunge wéinst Schmerz eleng sinn, awer aus verschiddene Grënn. Éischtens, Belaaschtung fir stresseg Reizen inklusiv CSDS produzéiert dacks Stress-induzéiert Analgesie (75,78). Zweetens, ICSS-Schwellen bloufen erhiewen no der Ofschloss vun der Néierlag, wat beweist datt d'Effekter vun der CSDS verlängert an onofhängeg vun akuter Schmerz sinn. Drëttens, Mais, déi sozial Néierlagsessions "zeien" weisen depressiv-ähnlech Verhalen trotz dem Mangel u kierperleche Kontakt (79). Schlussendlech huet d'CSDS net fäerdeg bruecht Anhedonie bei Mais ze produzéieren déi ΔFosB am Striatum iwwerausdrécken, wou et Stressresistenz vermëttelt (54). Déi aktuell Resultater suggeréieren datt CSDS Adaptatiounen an de Gehirbelounungsweeër produzéiert (12,13,15,54) déi am anhedonesche Phänotyp resultéieren.
Och wann Standard Antidepressiva d'Verhalenseffekter vun CSDS ëmgedréint kënnen, ass chronesch Behandlung erfuerderlech (12,16). Well akut Ketamin séier antidepressiv Effekter bei Mënschen huet (31-39), hu mir beurteelt ob akuter Ketaminbehandlung d'Effekter vun CSDS bei Mais ëmdréit. Mir hu festgestallt datt eng eenzeg Dosis Ketamin (20 mg / kg, IP) séier (~ 24 Stonnen) antidepressivähnlech Effekter am SI-Test no der Belaaschtung vu CSDS verursaacht. Dëst ass konsequent mat ville Studien déi séier Effekter (bannent Stonnen) vun subanästheteschen Dosen Ketamin bei Mënschen beschreiwen (31-39), och bei Patienten mat Behandlungsresistente Depressioun (32,34,38,39). Ketamin huet och séier antidepressivähnlech Effekter an aneren Déieremodeller, dorënner de forcéierten Schwammentest (FST) an de Schwanzsuspensionstest (TST) (40,41,42,43,44,48,50), geléiert Hëllefslosegkeet Paradigma (45,50,51), a chronesch mëll Stress Paradigma (46,47,49). Weder CSDS nach akut Ketamin beaflosst d'Lokomotoraktivitéit, e wichtege Faktor fir net spezifesch Effekter op Bruttomotoroutput auszeschléissen, déi d'Dateninterpretatioun komplizéiere kënnen. Bedenkt datt Ketamin amnestesch Effekter bei Nager produzéiert (52,53), hu mir d'Méiglechkeet beurteelt datt Ketamin mat stressbezunnen Léieren a Gedächtnis interferéiert. Konsequent mat virdrun Aarbecht (50), hu mir festgestallt datt 20 mg / kg Ketamin net mat der Leeschtung am passive Vermeitungstest stéiert, wat suggeréiert datt d'antidepressivähnlech Effekter vum Medikament an eise Studien net wéinst Gedächtnisbehënnerung sinn. Mir weisen weider datt d'akute Ketaminbehandlung déi d'sozial Vermeitung reduzéiert net d'Verhalen an der EPM beaflosst, obwuel fréier Berichter onkonklusiv sinn (42,43). Zesummen, eis Erkenntnisser suggeréieren datt d'Effekter vum Ketamin am SI-Test vun Effekter op Léieren a Gedächtnis oder Besuergnëss differenzéiert kënne ginn.
Interessanterweis huet eng eenzeg Injektioun vun 20 mg / kg Ketamin 24 Stonnen virum Dag 1 vun CSDS keen Effekt op sozial Vermeitung, wat suggeréiert datt d'Onméiglechkeet d'Entwécklung vu widderholl Stress-induzéierten Adaptatiounen ze verhënneren, op d'mannst mat dëser eenzeger Dosis. Zousätzlech waren d'antidepressivähnlech Effekter vu Ketamin am SI-Test net persistent: Mais, déi XNUMX Woch méi spéit getest goufen, hu keng weider Dämpfung vun der CSDS-induzéierter sozialer Vermeidung gewisen. Dës Entdeckung ass breed konsequent mat klineschen Studien, déi berichten datt Patienten, déi op akut Ketamin reagéieren, dacks e Réckwee bannent e puer Deeg erliewen (31,39,80) a mat preklinesche Berichter iwwer akuter awer net persistent antidepressivähnlech Effekter vu Ketamin an der FST an TST bei Mais (41,51,81), obwuel et och Berichter iwwer persistent Effekter ginn (45,49,50,82). Dës Differenzen kënne wéinst der Intensitéit oder der Aart vu Stress sinn (zB soziale Stress versus FST oder TST) oder Belaaschtungsdifferenzen (41). Widderholl Ketaminbehandlung kann néideg sinn fir zouverlässeg persistent Effekter ze induzéieren. Et gouf viru kuerzem gemellt datt widderholl Ketaminbehandlung bei Ratten noutwendeg war fir e laang dauerhafte elastesche Phänotyp am chroneschen onberechenbaren Stressparadigma ze produzéieren (81). Ausserdeem gëtt et Beweiser datt chronesch Ketaminverwaltung antidepressivähnlech Effekter induzéiert bei Dosen déi net akut effektiv sinn (83). Et gi Berichter datt widderholl Infusioune bei Patienten mat Behandlungsresistenter Depressioun zu enger méi nohalteger Antidepressiv Äntwert am Verglach mat enger eenzeger Infusioun féieren (84-86). Wéi och ëmmer, déi verbreet Notzung vu Ketamin als Therapeutik kann duerch Mëssbrauchverantwortung an aner Nebenwirkungen limitéiert ginn (87-89). Charakteriséierung vum Zäitverlaf vu Ketamin Effekter an Déieremodeller kann hëllefen, klinesch Behandlungsregimen ze optimiséieren.
Trotz sengen Effekter op sozialer Vermeidung huet akut Ketamin net d'anhedonesch Effekter vun CSDS am ICSS Test blockéiert. Dëst war onerwaart wann Dir virdru Berichter berécksiichtegt datt Ketamin stressbezunnen Ofsenkungen vun der Saccharose-Präferenz ëmdréit (45,48), a erhéicht Dopamin-Eflux am NAc (90), en Effekt dacks mat erhéierter Stëmmung assoziéiert (91). Fir déi bescht vun eisem Wëssen ginn et keng Berichter iwwer d'Fäegkeet vun Standard Antidepressiva fir d'Effekter vun CSDS op ICSS ëmzegoen. Mir kënnen d'Méiglechkeet net ausschléissen datt d'Ketaminbehandlung CSDS-induzéiert Anhedonie am ICSS-Test mat anere Behandlungsregimen (zB verschidden Dosen, widderholl Administratioun) oder Mausstämm ëmgedréint kéint, obwuel esou Studien iwwer den Ëmfang vun dësem Bericht sinn, wann Dir d'Zuel vu méigleche berécksiichtegt. Permutatiounen am experimentellen Design. Wéi och ëmmer, Déierstudien, déi widderholl Ketaminverwaltung involvéieren, kënne vu limitéierte Wäert sinn fir ze verstoen firwat d'Medikament klinesch effektiv ass no akuter Verwaltung bei Leit (31).
CSDS induzéiert och robust Besuergnëss-ähnlech Verhalen wéi gemooss an explorativen Assays wéi den erhöhten Plus Labyrinth oder oppenen Feld (12,13). Wéi och ëmmer, eng wichteg Feature vum CSDS Paradigma ass datt et dës ängschtlech Moossname vu méi depressivähnleche Schëlder wéi sozial Vermeidung oder Saccharose Präferenzdefiziter z'ënnerscheeden. Speziell, sozial Vermeidung an Saccharose Präferenzdefiziter ginn effektiv mat Standard Antidepressiva behandelt awer net Anxiolytika (12). Ausserdeem, Mais déi e elastesche Phänotyp weisen (dh déi, déi sozial Vermeidung an Saccharose Präferenzdefiziter feelen) weisen gläichwäerteg Niveaue vu ängschtlechem Verhalen (15), wéi gesi bei Mais déi ΔFosB iwwerausdrécken (54). Ähnlech weisen mir datt akut Ketamin (20 mg / kg) eng Dimensioun vum depressive Verhalen (sozial Vermeiden) beaflosst huet, awer net anerer (Anhedonie, Besuergnëss, Léieren a Gedächtnis), suggeréiert datt dës Verhalen ënnerscheedlech Beräicher representéieren, geregelt duerch separat, awer iwwerlappend. Kreesleef am Gehir (92). Déi molekulare Mechanismen, duerch déi Ketamin dës antidepressivähnlech Effekter produzéiert, sinn net gutt verstanen, awer kënne Verännerungen an der Glutamatfunktioun oder der Proteinsynthese bannent Gehirregiounen involvéieren, dorënner Hippocampus a Frontal Cortex (45,46,47,50).
Arbeschterlidder
Dës Fuerschung gouf finanzéiert duerch Stipendien vun den National Instituter vun der Gesondheet (MH063266 zu WC; R01MH51399 an P50MH096890 zu EJN; MH090264 zu SJR). RJD gouf vun engem Training Grant (T32MH020017) vum National Institute of Health ënnerstëtzt.
Noten
FINANSIELL DISCLOSURES
D'Autoren mellen net biomedizinesch finanziell Interesse oder potenziell Konflikter vu Interesse.
Verzichterklärung vum Verlag: Dëst ass eng PDF-Datei vun engem net verworfene Manuskript deen fir d'Publikatioun akzeptéiert gouf. Als Service fir eis Cliente këmmeren mir dës fréie Versioun vum Manuskript. De Manuskript wäert d'Kopieveraarbechtung, d'Setzgarantie an d'Iwwerpréiwung vum entstinnende Beweis ënnerwerfen, ier se an der Final citat Form publizéiert gëtt. Maacht weg datt während dem Produktiounsfehler eventuell Décisiounen entdeckt kënne ginn, déi d'Inhalter beaflosse kënnen, an all gesetzlech Verännerungen, déi op d'Zäitschrëft gelidden sinn.
Referenze