Differenziell Expression vu FosB Proteinen an Potenzialziel Genes an Auswielen Brainregiounen vun Sucht a Depressionskrankeen (2016)

Paula A. Gajewski,
Gustavo Turecki,
Alfred J. Robison

Verëffentlecht: August 5, 2016

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355

mythologesch

Chronesch Belaaschtung fir Stress oder Drogen vu Mëssbrauch ass mat verännerter Genausdrock am ganze Kierper verbonne ginn, an Ännerungen am Genausdrock an diskrete Gehirregiounen ginn ugeholl datt vill psychiatresch Krankheeten ënnersträichen, dorënner grouss depressiv Stéierungen an Drogenofhängeger. Preklinesch Modeller vun dëse Stéierungen hunn Beweiser fir Mechanismen vun dësem verännerten Genausdrock geliwwert, dorënner Transkriptiounsfaktoren, awer Beweiser déi eng Roll fir dës Faktore bei mënschleche Patienten ënnerstëtzen ass lues opkomm. Den Transkriptiounsfaktor ΔFosB gëtt an der prefrontaler Cortex (PFC) an dem Hippocampus (HPC) vun Nager als Äntwert op Stress oder Kokain induzéiert, a säin Ausdrock an dëse Regioune gëtt geduecht fir hir "Top-down" Kontroll vu Belounungskreeslaf ze reguléieren, dorënner de Kär. accumbens (NAc). Hei benotze mir Biochemie fir den Ausdrock vun der z'ënnersichen FosB Famill vun Transkriptiounsfaktoren an hir potenziell Genziler an PFC an HPC postmortem Echantillon vun depriméierte Patienten a Kokain Sucht. Mir weisen datt ΔFosB an aner FosB Isoformen am HPC downreguléiert sinn awer net de PFC an de Gehirer vu béid depriméierten an süchteg Individuen. Weider weisen mir datt potenziell ΔFosB Transkriptiounsziler, dorënner GluA2, och am HPC downreguléiert sinn awer net PFC vu Kokain Sucht. Sou liwwere mir den éischte Beweis vun FosB Genausdrock am mënschleche HPC a PFC an dëse psychiatresche Stéierungen, an am Liicht vun de rezenten Erkenntnisser, déi déi kritesch Roll vum HPC ΔFosB an Nagermodeller vu Léieren a Gedächtnis demonstréieren, suggeréieren dës Donnéeën datt reduzéiert ΔFosB an HPC potenziell kognitiv Defiziter begleet vu chronesche Kokainmëssbrauch kéint ënnersträichen. oder Depressioun.

Zitat: Gajewski PA, Turecki G, Robison AJ (2016). PLoS EEN 11 (8): e0160355. doi:10.1371/journal.pone.0160355

Editeur: Ryan K. Bachtell, Universitéit vu Colorado Boulder, Vereenegt Staaten

Received: Februar 29, 2016; Akzeptéiert: Juli 18, 2016; Verëffentlecht: August 5, 2016

Copyright: © 2016 Gajewski et al. Dëst ass en Open Access Artikel verdeelt ënner de Bedéngungen vun der Creative Commons Attribution License, wat en uneegente Gebrauch, Verdeelung a Reproduktioun an iergendeng Medium erbréngt, wann de ursprénglechen Auteur a Quell wäert uginn.

Daten Disponibilitéit: All relevant Donnéeë sinn am Pabeier.

Finanzéierung: Auteur PAG krut e puer Pai Ënnerstëtzung vun engem Subventioun dem Auteur AJR vun der Whitehall Foundation. D'Finanzéierer hu keng Roll am Studiedesign, Datensammlung an Analyse, Entscheedung fir ze publizéieren oder d'Virbereedung vum Manuskript.

Interessante Concerten: D'Autoren hu deklaréiert datt keng konkret Interessen existéieren.

Aféierung

D'molekulare a Circuit-Niveau Mechanismen vu psychiatresche Krankheeten wéi Depressioun a Sucht sinn net voll verstanen, an dëst Wëssen ass entscheedend fir rational Entwécklung vun neien a bessere Behandlungen. Ännerungen am Genausdrock am Nukleus accumbens (NAc) an de Gehirregiounen, déi Top-down Kontroll iwwer NAc Funktioun ausüben, wéi prefrontal Cortex (PFC) an Hippocampus (HPC), goufen an der Pathogenese vu Sucht an Depressioun vu ville Studien implizéiert. a béid Modellorganismen an am postmortem mënschleche Gehir [1-5]. Vill aktuell Behandlungen fir Depressioun funktionnéieren duerch chronesch Verbesserung vun der serotonergescher an / oder dopaminergescher Signalisatioun, a praktesch all Drogen vu Mëssbrauch beaflossen Dopamin-Signaliséierung an NAc. Ausserdeem sinn Sucht an Depressioun héich comorbid, mat bal een Drëttel vu Patienten mat enger grousser depressiver Stéierung och Substanzverbrauchsstéierungen a Komorbiditéit, déi e méi héicht Risiko vu Suizid a méi grousser sozialer a perséinlecher Behënnerung erginn.6, 7]. Zesummegefaasst suggeréieren dës Donnéeën datt chronesch Maladaptatiounen am mesolimbesche Dopamin Circuit a verbonne Strukture souwuel Sucht wéi och Depressioun ënnersträichen, an datt Verännerungen am Genausdrock méiglecherweis eng entscheedend Roll bei dësen Maladaptatiounen spillen.

Well souwuel Depressioun wéi och Sucht mat der Zäit entwéckelen a kënne mat chronescher Belaaschtung fir Stress an / oder Drogen vu Mëssbrauch verbonne sinn [8, 9], a well typesch Antidepressiva, déi serotonergesch an dopaminergesch Signalisatioun zielen, Woche Behandlung erfuerderen fir effektiv ze sinn [10], schéngt et wahrscheinlech datt d'Pathogenese vun dëse Krankheeten an d'Mechanismen vun hirer Behandlung matenee verbonne sinn Laangzäit Ännerungen am Genausdrock. Esou Ännerunge kéinten aus epigeneteschen Modifikatioune vun der Genstruktur entstoen, an zwar Beweiser montéieren fir eng Schlësselroll fir DNA Methylatioun an Histon Modifikatioune bei Sucht an Depressioun.11-14]. Wéi och ëmmer, dëst schléisst net eng potenziell Roll fir Transkriptiounsfaktoren an dëse Prozesser aus, besonnesch stabile Transkriptiounsfaktoren, déi duerch chronesch neuronal Aktivatioun induzéiert ginn. Een esou Transkriptiounsfaktor ass ΔFosB [1, 15, 16], eng splice Variant aus dem FosB gen. Am Géigesaz zum FosB Protein mat voller Längt, ass ΔFosB bemierkenswäert stabil am Verglach mat aner direkt fréi Genprodukter (Hallefzäit vu bis zu 8 Deeg am Gehir [XNUMX]17]), haaptsächlech wéinst der Ofkierzung vun zwee Degron-Domänen am c-Terminus [18], souwéi eng stabiliséierend Phosphorylatioun bei Ser27 [19, 20]. ΔFosB gëtt am ganze Nager Gehir induzéiert, och den NAc a verbonne Strukturen, duerch Stress [21-23], Antidepressiva [22], an Drogen vu Mëssbrauch [24]. Ausserdeem implizéiere Nagermodeller ΔFosB Ausdrock am NAc a béid Sucht [20, 25] an Depressioun [26, 27], a rezent Studien suggeréieren eng Roll fir ΔFosB an dëse Krankheeten am PFC [21] an HPC [28]. Am NAc fördert den ΔFosB Ausdrock eng verstäerkte psychomotor Sensibiliséierung fir a Belounung vu Psychostimulanten bei Nager.20, 25]. NAc ΔFosB handelt och als Proresilienzfaktor am Maus chronesche soziale Néierlagmodell vun Depressioun, a säin Ausdrock do ass erfuerderlech fir antidepressiv Funktioun [26]. Am Géigesaz, Ausdrock vun ΔFosB am PFC fördert Empfindlechkeet fir sozial Néierlagstress bei Mais [21], suggeréiert datt ΔFosB ganz verschidde Rollen am Belounungskrees spillt an de Gehirregiounen déi et innervéieren. Schlussendlech gëtt ΔFosB an der Maus dorsalen HPC induzéiert duerch Léieren a seng Funktioun do ass erfuerderlech fir normal raimlech Erënnerungsbildung [28], e méigleche Mechanismus fir kognitiv Defiziter ubitt, déi dacks mat chronescher Drogenexpositioun an/oder Depressioun begleeden.29-31].

Well ΔFosB en Transkriptiounsfaktor ass, gëtt et allgemeng ugeholl datt et seng biologesch Effekter duerch Modulatioun vum Ausdrock vu gewielte Zilgenen ausübt, a vill vun dësen Zilgenen goufen an Depressioun a Sucht implizéiert. ΔFosB reguléiert den Ausdrock vu multiple Ënnerunitéiten vun α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure (AMPA)- an N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Typ Glutamat Rezeptoren [25, 26, 32], an dës Rezeptoren goufen direkt an der Sucht implizéiert [33, 34], Depressioun [35, 36], an antidepressiv Funktioun [36, 37]. ΔFosB reguléiert och den Ausdrock vu Signalmoleküle, wéi Kalzium / Calmodulin-ofhängeg Proteinkinase II α (CaMKIIα), wat mat ville psychiatresche Stéierunge verbonne gouf [38], a mir hu gewisen datt dës Reguléierung vum CaMKII Ausdrock bei Mais psychomotor Sensibiliséierung fir Kokain féiert [20] an antidepressiv Funktioun [27]. Zousätzlech reguléiert ΔFosB den Ausdrock vun der cyclin-ofhängeger Kinase 5 (cdk5) [39], déi am Striatum duerch psychostimulant Belaaschtung a Stress induzéiert gëtt [40-42] a reguléiert déi psychomotoresch a motivational Äntwerten op Kokain [43]. Also gëtt et staark Beweiser bei Nagermodeller datt d'Induktioun vun ΔFosB a multiple Gehirregiounen duerch Stress, Antidepressiva, an Drogen vu Mëssbrauch Verhalen am Zesummenhang mat Depressioun a Sucht reguléiere kënnen andeems se den Ausdrock vu gewielte Zilgenen an diskrete Gehirregiounen moduléieren.

Och wa preklinesch Modeller vu Sucht an Depressioun zimmlech fruchtbar waren, ass et essentiell fir Erkenntnisser vun Déieremodeller mat Beweiser aus mënschlechen Studien z'ënnerstëtzen, wa mir erwaarden potenziell molekulare Mechanismen an nei Behandlungsoptiounen ze iwwersetzen. Mir hu virdru bewisen datt ΔFosB am NAc vu mënschleche Kokain Sucht upreguléiert ass [20] a reduzéiert am NAc vun depriméierte Mënschen [26]. Allerdéngs Regulatioun vun FosB Genprodukt Ausdrock an HPC a PFC, kritesch Reguléierer vun der NAc neuronaler Aktivatioun, gouf net virdru am mënschleche Gehir studéiert, an och net Reguléierung vum potenziellen ΔFosB Zilgen Ausdrock. Mir ënnersicht also den Ausdrock vun FosB Genprodukter, souwéi den Ausdrock vu potenziellen ΔFosB Zilgenen, am PFC an HPC vu Patienten, déi ënner enger grousser depressiver Stéierung oder Kokain Sucht leiden.

Materialien an Methoden

Mënsch Echantillon

Post-mortem mënschlech Gehirgewebe goufen vun der Douglas Bell-Canada Brain Bank (Douglas Mental Health University Institute, Montreal, Québec, Kanada) kritt. Substanzverbrauchsinformatioun betreffend mënschlech Kokain Sucht, Depressiounspatienten, a passend Kontrollen kënnen fonnt ginn Table 1. D'Erhaalung vu Gewëss ass wesentlech weidergaang wéi beschriwwen [44]. Kuerz gesot, eemol extrahéiert, gëtt d'Gehir op naass Äis an enger Styroporbox gesat an an d'Douglas Bell-Canada Brain Bank Ariichtungen gerannt. Hemisphäre ginn direkt getrennt duerch e sagittale Schnëtt an der Mëtt vum Gehir, Gehirstamm a Cerebellum. Bluttgefässer, Pineal Drüs, Choroid Plexus, hallef Cerebellum, an hallef Gehirstamm ginn typesch vun der lénker Hemisphär dissektéiert, déi dann koronal an 1 cm décke Scheiwen geschnidden gëtt ier se gefruer gëtt. Déi lescht Halschent Cerebellum gëtt virum Afréiere sagittally an 1 cm décke Scheiwen geschnidden. Tissue gi gefruer an 2-Methylbutan bei -40 ° C fir ~ 60 Sekonnen. All gefruer Stoffer ginn getrennt a Plastikstuten bei -80 ° C fir laangfristeg Lagerung gelagert. Spezifesch Gehirregiounen ginn aus gefruerene Coronal Scheiwen op enger Edelstahlplack mat trockenem Äis ronderëm d'Temperatur vun der Ëmwelt kontrolléiert. PFC Echantillon kommen aus Brodmann Beräich 8/9, an HPC Echantillon ginn aus Zentrum Mass vun der Hippocampal Formatioun geholl (Figur 1).

eroflueden:

PPT

PowerPoint Slide

PNG

méi grousst Bild (1.61 MB)

TIFF

Originalbild (1.59MB)

Fig 1. Diagramm vun dissection Regiounen fir mënschlech Gehir Echantillon.

Zeechnunge representéieren anterior (A) a posterior (B) koronal Sektioune vum mënschleche Gehir, déi fir d'Dissektioun vu PFC Proben benotzt ginn, an (C) HPC Proben. Rout Këschte markéieren Gebidder vun der Dissektioun. SFG: superior frontal gyrus; MFG: Mëtt frontal gyrus; IG: insular gyrus; FuG: fusiform gyrus.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g001

eroflueden:

PPT

PowerPoint Slide

PNG

grousst Bild (529KB)

TIFF

Originalbild (1.02MB)

Table 1. Substanz Ofhängegkeet, Toxikologie a Gebrauch vun Antidepressiva Medikamenter bei mënschleche Kokain Sucht, Depressiounspatienten a passend Kontrollgruppen.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t001

Maus Echantillon

D'Etude gefollegt Richtlinnen an der beschriwwen Guide fir d'Betreiung an d'Benotzung vun Laboratoiren, aachte Editioun (Institut vun Laboratoire Déieren Ressourcen, 2011). Virun all Tester goufen all experimentell Prozedure vum Institutional Animal Care and Use Committee vun der Michigan State University guttgeheescht. Wann en Déier Mangel u Pfleeg, Infektioun, schwéier Gewiichtsverloscht oder Immobilitéit weist, gëtt d'Déier euthaniséiert. Keng Déieren erfuerderen esou Euthaniséierung virum experimentellen Endpunkt an der aktueller Studie. No der Arrivée an d'Facilitéit, 7 Wochen al C57BL / 6 männlech Mais (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) goufen Grupp bei 4 pro Käfeg an engem Kolonieraum op enger konstanter Temperatur (23 ° C) fir op d'mannst gehal. 3 Deeg virun Experimenter an engem 12 h Liicht / donkel Zyklus mat ad libidum Iessen a Waasser. D'Mais goufen chronesch (7 Deeg) oder akut (eenzeg Injektioun) Kokain (15 mg / kg) oder steril Salzlinn (0.9% Salins) iwwer eng intraperitoneal (ip) Injektioun gegeben, an duerch Gebärmutterhëllef eng Stonn no der leschter Injektioun geaffert. Tissue gouf direkt gesammelt (Figur 2) oder op verschidden Zäitpunkten nom Opfer (Figur 3).

eroflueden:

PPT

PowerPoint Slide

PNG

grousst Bild (649KB)

TIFF

Originalbild (878KB)

Fig 2. Verglach vu Mënsch a Maus FosB Proteinen.

(A) Western Blot vun Hippocampal Proteine mat FosB Antikörper weist verschidde zousätzlech Bands an typesch mënschleche Kokain Sucht HPC Probe am Verglach zu enger chronescher Kokain-behandelt (15 mg / kg fir 7 Deeg) Maus HPC. Roman Bands sinn anscheinend bei 20 kDa, 23 kDa (wäisse Pfeil), an 30 kDa (schwaarze Pfeil). (B) Korrelatioun a linear Regressiounsplot vum Proteinausdrock fir all Band an de mënschleche Proben mat dem Postmortem-Intervall (Zäit tëscht Doud a Gehirerafréieren) fir all mënschlech Probe. Punkte Linnen representéieren 95% Vertrauensintervall; keng linear Regressiounshang ënnerscheet sech wesentlech vun 0.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g002

eroflueden:

PPT

PowerPoint Slide

PNG

grousst Bild (214KB)

TIFF

Originalbild (317KB)

Fig 3. Ausdrock vun FosB Proteinen an Maus HPC no verlängert postmortem Intervalle.

D'Gehirer vu Mais, déi eng akuter Injektioun vu Kokain kruten (15 mg / kg ip) goufen lénks situatioun fir 0, 1 oder 8 Stonnen nom Affer virum Ernte HPC. Western Blot verréid Opbau vun enger 23 kDa Band an den 8 Stonnen Déieren, awer weist keng aner Bands, déi a mënschlechen HPC Proben fonnt goufen.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g003

Western Blotting

Maus Gehirer goufen séier op Äis extrahéiert an duerno an 1 mm Sektiounen geschnidden, an dorsalen Hippocampus gouf mat engem 12 Jauge Punch geläscht an direkt op dréchent Äis gefruer. Béid Mënsch- a Mausproben goufen duerch liicht Sonikatioun a modifizéierten RIPA-Puffer homogeniséiert (10 mM Tris-Basis, 150 mM Natriumchlorid, 1 mM EDTA, 0.1% Natriumdodecylsulfat, 1% Triton X-100, 1% Natriumdeoxycholat, pH 7.4, Protease- a Phosphatase-Inhibitoren [Sigma Aldrich]). D'Konzentratioun gouf mat DC Protein Assay (BioRad) gemooss a Gel Echantillon goufen fir Gesamtprotein normaliséiert. Proteinen sech op 4-15% polyacrylamaide Gradient gels getrennt (Critère System, BioRad), a Western blotting war mat chemiluminescence gesuergt (SuperSignal West Dura, Thermo Wëssenschaftlech). Total Protein gouf mat Swift Membrane Stain (G Biosciences) analyséiert a Proteine goufen mat ImageJ Software (NIH) quantifizéiert. Primär Antikörper goufen benotzt fir FosB Isoformen z'entdecken (5G4; 1:500; Zellsignaléierung, 2251), GluA2/3 (1:1,000; Millipore, 07-598), CaMKIIα (1:1,000; Millipore, 05-532), cdk5 (1:1,000; Santa Cruz, sc-173), GAPDH (1:20,000; Zell Signalisatioun, 21185).

Statistiken

All statistesch Analysë goufen mat der Prism 6 Software Package (GraphPad) gesuergt. Linearschrëft Réckgang Analyse war benotzt ze bestëmmen ob den Ausdrock vun FosB Genprodukter war mat postmortem Intervall korreléiert. Den Hang vun all linearer Regressiounslinn gouf fir bedeitend Ënnerscheed vun Null getest. D'T-Tester vum Student goufe fir all Pair-weise Vergläicher tëscht Kontroll a Kokain süchteg Individuen benotzt (ugewisen an de Resultater wou t Wäert uginn ass). One-Way ANOVAs goufen fir all Multiple Vergläicher tëscht Kontrollen benotzt, depriméiert Individuen mat Antidepressiva u Bord oder depriméiert Individuen ouni Antidepressiva (an de Resultater uginn wou F Wäert uginn ass). D'One-Manéier ANOVAs goufen vum Tukey gefollegt hoc Test. P & Si besteet; 0.05 war bedeitendst als.

Resultater

Eis rezent Studie weisen datt déi dräi grouss Produkter vun der FosB Gen am Gehir, voll Längt FosB (~ 50 kDa), ΔFosB (~ 35-37 kDa), an Δ2ΔFosB (~ 25 kDa), ginn differentiell induzéiert a Maus Gehir Belounungs-assoziéiert Regiounen an Äntwert op Stress an antidepressiv Behandlung [22], an aner Fos-Zesummenhang Antigene wahrscheinlech produzéiert vun der FosB Gen sinn och am Mausgehir observéiert ginn [45-47]. Dofir hu mir als éischt probéiert ze bestëmmen ob mënschlecht Gehir e Muster ausdréckt FosB Genprodukter ähnlech wéi déi am Mausgehir fonnt. Mir verglach eng typesch HPC Probe vun engem mënschleche Kokain Sucht (Table 2) op HPC vun enger Maus déi chronesch Kokain kritt (15 mg/kg, ip fir 7 Deeg). All dräi grouss FosB Genprodukter goufen souwuel a Maus wéi och am mënschleche Gehirngewebe fonnt, awer zousätzlech Bande goufen an der mënschlecher Probe observéiert am Verglach mat der Maus (Figur 2A). Am meeschte prominent sinn Bands bei ~ 30 kDa, ~ 23 kDa, an ~ 20 kDa a mënschleche Proben opgetaucht awer goufen net a Mausproben observéiert. Mir postuléiert datt dës Bands proteolytesch Produkter kënne representéieren, déi aus der Degradatioun vu FosB oder ΔFosB resultéieren wéinst dem erweiderten Postmortem Intervall (PMI) an eise mënschleche Proben (Table 2). Wéi och ëmmer, keng Korrelatioun gouf tëscht der Intensitéit vun dësen neie Bands a PMI fonnt (Figur 2B), oder tëscht PMI an de grousse Genprodukter, FosB, ΔFosB, an Δ2ΔFosB (Figur 2B), dh keng vun de Regressiounslinnen hat en Hang wesentlech anescht wéi Null. Also kënnen dës nei Bands keng proteolytesch Degradatiounsprodukter sinn, déi aus längerer Zäit tëscht Doud an Tissueafréiere resultéieren.

eroflueden:

PPT

PowerPoint Slide

PNG

grousst Bild (279KB)

TIFF

Originalbild (504KB)

Table 2. Demographie vu mënschleche Kokain Sucht, Depressiounspatienten a passend Kontrollgruppen.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t002

Fir dëst weider z'ënnersichen, hu mir d'Mais eng eenzeg Injektioun vu Kokain (15 mg / kg, ip) oder Salins ginn an hunn se eng Stonn méi spéit duerch zervikal Dislokatioun geaffert. D'Gehirer goufen dunn verlooss situatioun fir null, eng oder aacht Stonnen ier Echantillon geholl goufen. Mir hunn e puer Degradatiounsprodukter bemierkt (Figur 3), déi prominentst ass ~ 23 kDa, awer dat resultéierend Muster huet net mimikéiert dat a mënschlechen HPC Proben gesi gouf. Zesummegefaasst weisen dës Donnéeën datt et zousätzlech Fos-verwandte Antigene am mënschleche Gehir sinn, déi Roman duerstellen kënnen FosB Genprodukter a sinn onwahrscheinlech d'Resultat vun der Proteolyse vu FosB oder ΔFosB.

Mir hunn duerno probéiert ze bestëmmen ob Kokain Ofhängegkeet, onbehandelt Depressioun oder Depressioun gekoppelt mat der Belaaschtung vun Antidepressiva mat Verännerungen am FosB Genprodukter am Mënsch HPC oder PFC. D'Patienten an d'Kontrollpersoune goufe sou gewielt datt et keng bedeitend Differenzen am Duerchschnëttsalter, Geschlecht, Gehir pH oder PMI waren (Table 1). An Echantillon vu Kokain-ofhängeg Patienten, Western Blot huet keng Differenzen am Ausdrock vun all FosB Isoform am PFC am Verglach zu Kontrollen (Fig 4A an 4B). Wéi och ëmmer, mir beobachtet eng markant Ofsenkung vum HPC vu Kokain-ofhängegen Individuen a voller Längt FosB (t(35) = 2.67, p = 0.012), ΔFosB (t(31) = 2.81, p = 0.009), souwéi an allen dräi Roman Bands, 30 kDa (t(34) = 2.71, p = 0.011), 23 kDa (t(15) = 2.7, p = 0.016), an 20 kDa (t(13) = 2.43, p = 0.031), an en Trend zu enger Ofsenkung vun Δ2ΔFosB (t(29) = 2.03, p = 0.052). Ähnlech, a Proben vu Patienten, déi un Depressioun leiden, waren et keng Differenzen am Ausdrock vun all FosB Isoform am PFC, während den HPC Ofsenkungen an der Volllängt FosB gewisen huet (F(2,35) = 1.98, p = 0.048) an ΔFosB (F(2,30) = 1.38, p = 0.027), souwéi an der 23 kDa Band (F(2,21) = 2.05, p = 0.022) an der 20 kDa Band (F(2,18) = 0.97, p = 0.028) (Abb. 4C an 4D). Dës Donnéeë proposéiere dat FosB Genausdrock am HPC gëtt a multiple psychiatresche Bedéngungen reduzéiert, während de PFC Ausdrock net beaflosst ass.

eroflueden:

PPT

PowerPoint Slide

PNG

méi grousst Bild (1.19 MB)

TIFF

Originalbild (1.98MB)

Fig 4. Ausdrock vu FosB Proteinen an HPC an PFC vu mënschleche Kokain Sucht an Depressiounspatienten.

(A) Western Blot vu FosB Proteinen aus dem HPC a PFC vu mënschleche Kokain Sucht (Coc) a Kontrollen (Con). (B) Quantitatioun weist eng Kokain-ofhängeg Ofsenkung vu ville FosB Proteinen am HPC awer net PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Western Blot vu FosB Proteinen aus dem HPC a PFC vu mënschlechen Depressiounspatienten aus (Dep) oder op Antidepressiva (Dep + AD) a Kontrollen (Con). (D) Quantitatioun weist eng depressiv ofhängeg Ofsenkung vun e puer FosB Proteinen am HPC awer net PFC (*: p <0.05). Feeler Baren weisen heescht +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g004

Direkte Beweis fir Genziler vun der ΔFosB Transkriptiounsreguléierung am HPC ass knapp, mat nëmmen cyclin-ofhängeg Proteinkinase 5 (cdk5) e bestätegt Zil no elektrokonvulsiver Stimulatioun bei Mais [39]. Wéi och ëmmer, vill aner Genen si bekannt Ziler fir ΔFosB Transkriptiounsreguléierung an anere Gehirregiounen, besonnesch an NAc. Dës enthalen eng Zuel vun Genen essentiell fir Hippocampal Zellfunktioun a synaptesch Plastizitéit, sou wéi GluA2 [48] an CaMKII [20]. Dofir hu mir Western Blot benotzt fir d'Niveaue vu potenziellen Genziler vun ΔFosB an HPC a PFC vu Kokain-ofhängeg an depriméierte Patienten ze bewäerten. Mir hunn keng bedeitend Differenzen an de Proteinniveauen vun de Kandidatenzielgenen an der PFC vu Kokain-ofhängeg Individuen fonnt, während den HPC e wesentleche Réckgang am GluA2 (t(34) = 2.31, p = 0.027) an e staarken Trend zu enger Ofsenkung an CaMKII Niveauen (t(35) = 1.99, p = 0.053) Ausdrock, während cdk5 onverännert bliwwen ass (Fig 5A an 5B). Am PFC an HPC vun depriméierte Patienten goufen et keng Ännerungen am Ausdrock vun den ΔFosB Zilgenen (Abb. 5C an 5D). Dës Donnéeë suggeréieren datt ΔFosB den Ausdrock vu potenziellen Zilgenen am mënschleche HPC reguléiere kann, an dës Reguléierung ka Gehirregioun a Krankheet spezifesch sinn.

eroflueden:

PPT

PowerPoint Slide

PNG

grousst Bild (546KB)

TIFF

Originalbild (1.01MB)

Fig 5. Ausdrock vu méiglechen ΔFosB Gen-Zielproteinen an HPC an PFC vu mënschleche Kokain Sucht an Depressiounspatienten.

(A) Western Blot vu potenziellen ΔFosB Gen Zilproteine vum HPC a PFC vu mënschleche Kokainmëssbraucher (Coc) a Kontrollen (Con). (B) Quantitatioun weist eng Kokain-ofhängeg Ofsenkung vun all GluA2 a CaMKII am HPC awer net PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Western Blot vu potenziellen ΔFosB Gen Zilproteine vum HPC a PFC vu mënschlechen Depressiounspatienten aus (Dep) oder op Antidepressiva (Dep + AD) a Kontrollen (Con). (D) Quantitatioun weist keng Depressioun-ofhängeg Ännerungen. Feeler Baren weisen heescht +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g005

Diskussioun

Hei presentéiere mir déi éischt Compilatioun vun FosB Genprodukt an ΔFosB-Zielproteinanalyse am Hippocampus a prefrontale Cortex vu Kokain Sucht an depriméiert Patienten. Dës Gehirregiounen si bekannt fir Schlësselrollen an der Pathophysiologie vun dëse Krankheeten ze spillen, an d'Benotzung vu mënschleche postmortem Proben erlaabt eis: 1) festzestellen, ob d'molekulare Verännerungen, déi a gutt studéierte Nagermodeller vun dëse Krankheeten fonnt goufen, am Mënsch recapituléiert sinn. ; 2) identifizéieren nei Weeër fir Studie an Nagetiermodeller fir potenziell therapeutesch Interventioun. Eis Analysen konzentréiert sech op den Ausdrock vun FosB Genprodukter, well hiren Ausdrock an dëse Regioune virgeschloen ass eng Roll an Depressioun ze spillen an duerch Kokainbelaaschtung an Nagermodeller induzéiert gëtt [21, 22, 24]. Wann ursprénglech d'FosB Proteinniveauen an eise mënschleche Proben ënnersicht goufen, war et kloer datt eise FosB Antikörper méi Bands entdeckt huet wéi virdru gemellt goufen an Nager Gehir Echantillon vun eisem Grupp a vill anerer [1, 22]. Well mënschlech Gehirer Stonnen nom Doud gefruer sinn, während Mausproben bannent zwou Minutte vum Affer ewechgeholl a gefruer sinn, hu mir d'Maus Gehirer verlooss situatioun no Affer fir bis zu aacht Stonnen fir ze bestëmmen ob ähnlech Bands entstinn. Wéi och ëmmer, well mir net datselwecht Muster vu FosB Proteine beobachten, déi an de mënschleche Proben fonnt goufen, a well mir och keng Korrelatioun tëscht der Längt vum PMI an den Niveauen vun de verschiddene Bands a mënschleche Proben fonnt hunn, hu mir ofgeschloss datt vill vun de Bands an de mënschleche Gehir Echantillon sinn onwahrscheinlech d'Resultat vun proteolytic Degradatioun vu gréissere FosB Isoformen ze sinn. Och wa mir Differenzen an der proteolytescher Maschinn tëscht Arten net ausschléissen kënnen, géife mir proposéieren datt e puer vun de mënschleche Bands aus differentiellen Splicing vun der FosB mRNA resultéiere kënnen, an zukünfteg Studien aus eisem Grupp wäerten dës Fro beäntweren.

Virdrun Resultater vun Nager Studien hunn eng Erhéijung vun FosB Isoformen an HPC an PFC no chronescher Kokain fonnt.24]. Wéi och ëmmer, aus eiser Kohort vu Kokain-ofhängegen Individuen hu mir eng Ofsenkung vun all FosB Isoformen am HPC fonnt, ouni Ännerung am PFC am Verglach mat Kontrollindividen. Mir gleewen datt dëst wéinst den inherenten Ënnerscheeder tëscht Nagerstudien a Fäll vu mënschlecher Sucht kann sinn. Studien vu Kokain Sucht daueren nëmme fir e klengen Deel vum Liewen vum Nager, a keng ΔFosB Induktiounsstudien bis elo sinn iwwer 14 Deeg kontinuéierlech Kokainbelaaschtung gaangen [1, 20]. Mënsch Kokain Benotzer kënne fir vill méi laang Zäitperioden Sucht sinn, wat homeostatesch Effekter induzéieren kann FosB Gen, deen am HPC ënnerdréckt gëtt. Ausserdeem hu vill Studien bewisen datt laangfristeg Sucht zu Psychostimulanten duerch reduzéiert kognitiv Funktioun begleet gëtt.9, 49]. Eis rezent Aarbecht weist datt HPC ΔFosB eng kritesch Roll am Léieren spillt [28], an domat der Ofsenkung vun HPC FosB Genausdrock bei Kokain Sucht, déi hei gewisen gëtt, kann e Mechanismus fir kognitiv Réckgang an der psychostimulant Sucht duerstellen. Mat ofgeholl Ausdrock vun der FosB Gen am HPC, hu mir och eng Ofsenkung vun de Proteinniveauen vum Kandidat ΔFosB Zilgenen GluA2 a CaMKII observéiert, a béid dës Moleküle sinn och kritesch fir HPC Funktioun a Léieren [50] a si virdru mat der Sucht verbonnen [38, 51].

Am HPC vun depriméierte Patienten hu mir eng Ofsenkung vu multiple FosB Proteinen observéiert, ofhängeg ob d'Patienten Antidepressiva huelen. Dëst kann uginn datt Antidepressiva differenziell Auswierkungen op d'Splicing oder d'Stabilitéit vun hunn FosB Genprodukter, obwuel eis fréier Studien an Nager keng sou Differenzen opgedeckt hunn [22]. Allerdéngs waren et keng Differenzen am Ausdrock vun Potential Zil Genen an entweder HPC oder PFC vun dëse Patienten. Och wann grouss Depressioun dacks vu kognitiven Probleemer begleet gëtt [52], ass et méiglech datt HPC ΔFosB net deen eenzege Faktor ass, deen als Äntwert op Depressioun geännert gëtt. Wärend d'Kokain Sucht Ännerungen am HPC ΔFosB an am Zilgenausdrock gewisen hunn, kann Depressioun zu verschiddene kompensatoresche Mechanismen féieren, déi d'Reduktioun vum GluA2 oder CaMKII Ausdrock verhënneren. Also, zukünfteg Studien wäerten opklären ob Ännerungen am HPC Genausdrock an Depressioun a Sucht aus ähnlechen Mechanismen entstinn.

Et ass kritesch ze bemierken datt d'mënschlech Populatiounen, déi fir dës Studie benotzt ginn, d'Homogenitéit vu preklineschen Nager oder Primatmodeller feelen. Zum Beispill, fënnef vun den depriméierte Patienten leiden un Alkoholismus, an zwee haten Opiaten u Bord beim Doud. Ähnlech hu sechs vun de Kokain-ofhängegen Individuen Antidepressiva an den dräi Méint virum Doud benotzt. Och wann dëst net iwwerraschend ass, well Depressioun a Sucht en héije Niveau vu Komorbiditéit hunn [6, 7], et komplizéiert d'Interpretatioun vun de Resultater. Mir beobachten keen wesentlechen Ënnerscheed an enger vun eise biochemesche Moossnamen tëscht Kokain-ofhängege Sujeten déi Antidepressiva u Bord haten an déi déi net hunn, an och net beobachten Differenzen tëscht depriméierte Patienten déi Substanzabhängegkeet haten an déi déi net hunn (Donnéeën net gewisen ). Wéi och ëmmer, dëst schléisst iwwerlappend oder synergistesch Effekter vun Depressioun a Sucht op eis Moossnamen aus. Am Géigendeel, wéi mir ähnlech Ofsenkungen am HPC FosB Isoform Ausdrock mat Depressioun a Sucht beobachten, ass et méiglech datt d'Reduktioun vum HPC FosB Genausdrock ass e gemeinsame Mechanismus tëscht den zwee Bedéngungen a kann zu Komorbiditéit bäidroen. D'Untersuchung vun dëser Hypothese wäert vill méi grouss Kohorten vu mënschleche Sujeten an zousätzlech preklinesch Studien erfuerderen.

Als Conclusioun fanne mir dat Multiple FosB Genprodukter ginn am HPC downreguléiert, awer net de PFC, vu Mënschen, déi un Sucht an Depressioun leiden. Och wa mir keng etiologesch Verbindung tëscht dësem Phänomen an de Krankheetsstaaten maache kënnen, ass et méiglech datt d'Ofsenkungen vun HPC ΔFosB an / oder aner FosB Isoformen deelweis d'kognitiv Defiziter ënnersträichen, déi mat Depressioun a Sucht verbonne sinn, oder zu der Komorbiditéit vun dëse psychiatresche bäidroen. Stéierungen.

Arbeschterlidder

D'Auteuren wëllen dem Kenneth Moon Merci soen fir eng exzellent technesch Hëllef.

Autor Contributeuren

Ausgefouert an d'Experimenter entworf: AJR PAG.
Déi Experimenter gemaach hunn: AJR GT PAG.
Analyséiert d'Daten: PAG AJR.
Contribuéiert Reagenzen / Materialien / Analyse Tools: GT.
Schreift de Pabeier: PAG AJR.

Referenze

1. Robison AJ, Nestler EJ. Transkriptiouns an epigenetesch Mechanismen vun der Sucht. Nat Rev Neurosci. 2011;12(11):623–37. Epub 2011/10/13. doi: 10.1038/nrn3111 nrn3111 [pii]. pmid:21989194; PubMed Central PMCID: PMC3272277.
- Artikel kucken
- PubMed / NCBI
- Google Léier
2. Fass DM, Schroeder FA, Perlis RH, Haggarty SJ. Epigenetesch Mechanismen bei Stëmmungskrankheeten: Ziler Neuroplastizitéit. Neurowëssenschaften. 2014;264:112–30. doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.01.041 pmid:23376737; PubMed Central PMCID: PMC3830721.
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
3. Menard C, Hodes GE, Russo SJ. Pathogenese vun Depressioun: Abléck aus Mënsch a Nager Studien. Neurowëssenschaften. 2015. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.05.053 pmid:26037806.
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
Artikel kucken
PubMed / NCBI
Google Léier
4. Keralapurath MM, Briggs SB, Wagner JJ. Kokain Selbstverwaltung induzéiert Ännerungen an der synaptescher Iwwerdroung a Plastizitéit am ventralen Hippocampus. Suchtbiologie. 2015. doi: 10.1111/adb.12345 pmid:26692207.
5. Loureiro M, Kramar C, Renard J, Rosen LG, Laviolette SR. Cannabinoid Transmissioun am Hippocampus Aktivéiert Nucleus Accumbens Neuronen a Moduléiert Belounung an Aversion-Zesummenhang Emotional Salience. Biologesch Psychiatrie. 2015. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.10.016 pmid:26681496.
6. Davis L, Uezato A, Newell JM, Frazier E. Major Depressioun a comorbid Substanz benotzen Stéierungen. Aktuell Meenung an der Psychiatrie. 2008;21(1):14–8. doi: 10.1097/YCO.0b013e3282f32408 pmid:18281835.
7. Komorbiditéit: Sucht an aner mental Krankheeten. In: Services USDoHaH, Redakter.: National Institut fir Drogenmëssbrauch; 2010.
8. Tafet GE, Nemeroff CB. D'Links tëscht Stress an Depressioun: Psychoneuroendokrinologesch, genetesch an Ëmweltinteraktiounen. De Journal vun Neuropsychiatrie a klineschen Neurowëssenschaften. 2015: Appineuropsych15030053. doi: 10.1176/appi.neuropsych.15030053 pmid:26548654.
9. Cadet JL, Bisagno V. Neuropsychologesch Konsequenze vun chronescher Drogenofhängeger benotzen: Relevanz fir Behandlung Approche. Grenzen an der Psychiatrie. 2015;6:189. doi: 10.3389/fpsyt.2015.00189 pmid:26834649; PubMed Central PMCID: PMC4713863.
10. Blier P. D'Pharmakologie vu putative fréizäiteg Antidepressivastrategien. Eur Neuropsychopharmacol. 2003;13(2):57–66. pmid: 12650947. doi: 10.1016/s0924-977x(02)00173-6
11. Januar V, Ancelin ML, Ritchie K, Saffery R, Ryan J. BDNF Promoteur Methylatioun a genetesch Variatioun am spéiden Liewen Depressioun. Iwwersetzungspsychiatrie. 2015;5:e619. doi: 10.1038/tp.2015.114 pmid:26285129; PubMed Central PMCID: PMCPMC4564567.
12. Covington HE 3rd, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O, et al. Antidepressiv Aktiounen vun Histon Deacetylase Inhibitoren. J Neurosci. 2009;29(37):11451–60. Epub 2009/09/18. 29/37/11451 [pii] doi: 10.1523/JNEUROSCI.1758-09.2009 pmid:19759294; PubMed Central PMCID: PMC2775805.
13. Maze I, Covington HE 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, et al. Wesentlech Roll vun der Histon Methyltransferase G9a an der Kokain-induzéierter Plastizitéit. Wëssenschaft. 2010;327(5962):213–6. Epub 2010/01/09. 327/5962/213 [pii] doi: 10.1126/science.1179438 pmid:20056891; PubMed Central PMCID: PMC2820240.
14. Massart R, Barnea R, Dikshtein Y, Suderman M, Meir O, Hallett M, et al. Roll vun der DNA Methylatioun am Nukleus accumbens an der Inkubatioun vu Kokain Verlaangen. The Journal of Neuroscience: den offiziellen Journal vun der Society for Neuroscience. 2015;35(21):8042–58. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3053-14.2015 pmid:26019323.
15. Ruffle JK. Molekulare Neurobiologie vun der Sucht: wat ass alles (Delta) FosB iwwer? Den amerikanesche Journal vun Drogen- an Alkoholmëssbrauch. 2014;40(6):428–37. doi: 10.3109/00952990.2014.933840 pmid:25083822.
16. Nestler EJ. FosB: En Transkriptiounsregulator vu Stress an Antidepressiva Äntwerten. Eur J Pharmacol. 2014. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.10.034 pmid:25446562.
17. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Phosphorylatioun vun DeltaFosB vermëttelt seng Stabilitéit in vivo. Neurowëssenschaften. 2009;158(2):369–72. Epub 2008/12/02. S0306-4522(08)01596-0 [pii] doi: 10.1016/j.neuroscience.2008.10.059 pmid:19041372; PubMed Central PMCID: PMC2734485.
18. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, et al. Proteasom-ofhängeg an -onofhängeg Mechanismen fir FosB Destabiliséierung: Identifikatioun vu FosB degron Domainen an Implikatioune fir DeltaFosB Stabilitéit. Eur J Neurosci. 2007;25(10):3009–19. Epub 2007/06/15. EJN5575 [pii] doi: 10.1111/j.1460-9568.2007.05575.x pmid:17561814.
19. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reguléierung vun DeltaFosB Stabilitéit duerch Phosphorylatioun. J Neurosci. 2006;26(19):5131–42. Epub 2006/05/12. 26/19/5131 [pii] doi: 10.1523/JNEUROSCI.4970-05.2006 pmid:16687504.
20. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, et al. Verhalens- a strukturell Äntwerten op chronesch Kokain erfuerderen e Feedforward Loop mat DeltaFosB a Kalzium / Calmodulin-ofhängeg Protein Kinase II an der Nucleus Accumbens Shell. J Neurosci. 2013;33(10):4295–307. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5192-12.2013 pmid:23467346.
21. Vialou V, Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D, Robison AJ, Dietz DM, et al. Prefrontal kortikale Circuit fir Depressioun- a Besuergnëss-verbonne Verhalen vermittelt duerch Cholecystokinin: Roll vun DeltaFosB. J Neurosci. 2014;34(11):3878–87. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1787-13.2014 pmid:24623766; PubMed Central PMCID: PMC3951691.
22. Vialou V, Thibault M, Kaska S, Cooper S, Gajewski P, Eagle A, et al. Differenziell Induktioun vu FosB Isoformen am ganze Gehir duerch Fluoxetin a chronesche Stress. Neuropharmakologie. 2015;99:28–37. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.07.005 pmid:26164345.
23. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Induktioun vun DeltaFosB a belount-verbonne Gehirstrukturen no chronesche Stress. J Neurosci. 2004;24(47):10594–602. Epub 2004/11/27. 24/47/10594 [pii] doi: 10.1523/JNEUROSCI.2542-04.2004 pmid:15564575.
24. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Distinct Mustere vun DeltaFosB Induktioun am Gehir duerch Drogen vu Mëssbrauch. Synaps. 2008;62(5):358–69. Epub 2008/02/23. doi: 10.1002/syn.20500 pmid:18293355; PubMed Central PMCID: PMC2667282.
25. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor deltaFosB am Gehir kontrolléiert d'Sensibilitéit fir Kokain. Natur. 1999;401(6750):272–6. Epub 1999/09/28. doi: 10.1038/45790 pmid:10499584.
26. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. DeltaFosB a Gehir Belounungskreesser vermëttelt Widderstandsfäegkeet géint Stress an antidepressiv Äntwerten. Nat Neurosci. 2010;13(6):745–52. Epub 2010/05/18. nn.2551 [pii] doi: 10.1038/nn.2551 pmid:20473292; PubMed Central PMCID: PMC2895556.
27. Robison AJ, Vialou V, Sun HS, Labonte B, S AG, Dias C, et al. Fluoxetin Epigenetesch ännert de CaMKIIalpha Promoteur am Nucleus Accumbens fir DeltaFosB Bindung an Antidepressiv Effekter ze reguléieren. Neuropsychopharmakologie. 2013. doi: 10.1038/npp.2013.319 pmid:24240473.
28. Eagle AL, Gajewski PA, Yang M, Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. Erfahrung-ofhängeg Induktioun vum Hippocampal DeltaFosB Kontrollen Léieren. J Neurosci. 2015;35(40):13773–83. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2083-15.2015 pmid:26446228.
29. Papakostas GI, Culpepper L. Verständnis a Verwalte vun der Erkenntnis am depriméierte Patient. J Clin Psychiatrie. 2015;76(4):418–25. doi: 10.4088/JCP.13086ah1c pmid:25919832.
30. Evans VC, Iverson GL, Yatham LN, Lam RW. D'Relatioun tëscht neurokognitiven a psychosozialen Fonctionnement an der grousser depressiver Stéierung: eng systematesch Iwwerpréiwung. J Clin Psychiatrie. 2014;75(12):1359–70. doi: 10.4088/JCP.13r08939 pmid:25551235.
31. Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG. Psychostimulanten a Kognitioun: e Kontinuum vu Verhalens- a kognitiven Aktivatioun. Pharmacol Rev. 2014;66(1):193-221. doi: 10.1124/pr.112.007054 pmid:24344115; PubMed Central PMCID: PMC3880463.
32. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Wesentlech Roll vum FosB-Gen a molekulare, celluläre a Verhalensaktioune vu chroneschen elektrokonvulsive Krampelen. J Neurosci. 1998;18(17):6952–62. Epub 1998/08/26. pmid: 9712664.
33. Pierce RC, Wolf ME. Psychostimulant-induzéiert Neuroadaptatiounen am Nucleus accumbens AMPA Rezeptor Iwwerdroung. Cold Spring Harbor Perspektiven an der Medizin. 2013;3(2):a012021. doi: 10.1101/cshperspect.a012021 pmid:23232118; PubMed Central PMCID: PMC3552338.
34. Luscher C. Kokain-evokéiert synaptesch Plastizitéit vun der excitatorescher Iwwerdroung am ventralen tegmentalen Gebitt. Cold Spring Harbor Perspektiven an der Medizin. 2013;3(5):a012013. doi: 10.1101/cshperspect.a012013 pmid:23637310; PubMed Central PMCID: PMC3633178.
35. Graybeal C, Kiselycznyk C, Holmes A. Stress-induzéiert Defiziter an der Erkenntnis an der Emotionalitéit: eng Roll vu Glutamat. Curr Top Verhalen Neurosci. 2012;12:189–207. doi: 10.1007/7854_2011_193 pmid:22261703; PubMed Central PMCID: PMC3877736.
36. Duman RS. Pathophysiologie vun Depressioun an innovativ Behandlungen: Remodeling glutamatergesche synaptesch Verbindungen. Dialogen Clin Neurosci. 2014;16(1):11–27. pmid:24733968; PubMed Central PMCID: PMC3984887.
37. Zarate C, Duman RS, Liu G, Sartori S, Quiroz J, Murck H. Nei Paradigme fir Behandlungsresistent Depressioun. Ann NY Acad Sci. 2013;1292:21–31. doi: 10.1111/nyas.12223 pmid:23876043; PubMed Central PMCID: PMC3936783.
38. Robison AJ. Emerging Roll vum CaMKII an der neuropsychiatrescher Krankheet. Trends Neurosci. 2014;37(11):653–62. doi: 10.1016/j.tins.2014.07.001 pmid:25087161.
39. Chen J, Zhang Y, Kelz MB, Steffen C, Ang ES, Zeng L, et al. Induktioun vu Cyclin-ofhängeger Kinase 5 am Hippocampus duerch chronesch elektrokonvulsiv Krampfungen: Roll vum FosB. J Neurosci. 2000;20(24):8965–71. Epub 2000/01/11. 20/24/8965 [pii]. pmid: 11124971.
40. Mlewski EC, Krapacher FA, Ferreras S, Paglini G. Transient verstäerkte Ausdrock vum Cdk5 Aktivator p25 no akuter a chronescher D-Amphetaminverwaltung. Ann NY Acad Sci. 2008;1139:89-102. doi: 10.1196/annals.1432.039 pmid:18991853.
41. Bignante EA, Rodriguez Manzanares PA, Mlewski EC, Bertotto ME, Bussolino DF, Paglini G, et al. Beteiligung vum septal Cdk5 an der Entstoe vun exzessive Besuergnëss duerch Stress induzéiert. European Neuropsychopharmacology: Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 2008;18(8):578–88. doi: 10.1016/j.euroneuro.2008.02.007 pmid:18406108.
42. Seiwell AP, Reveron ME, Duvauchelle CL. Erhéicht accumbens Cdk5 Ausdrock bei Ratten no kuerzen Zougang zu selbstverwaltem Kokain, awer net no laangen Zougangssitzungen. Neurosci Lett. 2007;417(1):100–5. doi: 10.1016/j.neulet.2007.02.043 pmid:17339080; PubMed Central PMCID: PMC1876973.
43. Taylor JR, Lynch WJ, Sanchez H, Olausson P, Nestler EJ, Bibb JA. Inhibitioun vun Cdk5 am Nukleus accumbens verbessert d'Lokomotoraktivéierend an Incentive-motivational Effekter vu Kokain. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104(10):4147–52. Epub 2007/03/16. 0610288104 [pii] doi: 10.1073/pnas.0610288104 pmid:17360491; PubMed Central PMCID: PMC1820723.
44. Quirion R, Robitaille Y, Martial J, Chabot JG, Lemoine P, Pilapil C, et al. Mënsch Gehir Rezeptor Autoradiographie mat ganzer Hemisphär Sektiounen: eng allgemeng Method déi Tissue Artefakte miniméiert. Synaps. 1987;1(5):446–54. Epub 1987/01/01. doi: 10.1002/syn.890010508 pmid:2850625.
45. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induktioun vun engem laang dauerhafte AP-1 Komplex besteet aus geännerten Fos-ähnlechen Proteinen am Gehir duerch chronesch Kokain an aner chronesch Behandlungen. Neuron. 1994;13(5):1235–44. Epub 1994/11/01. 0896-6273(94)90061-2 [pii]. pmid: 7946359. doi: 10.1016/0896-6273(94)90061-2
46. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Pharmakologesch Studien vun der Reguléierung vun der chronescher FOS-bezunnen Antigeninduktioun duerch Kokain am Striatum a Nukleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(3):1671–80. Epub 1995/12/01. pmid: 8531143.
47. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronesch Fos-verbonne Antigene: stabil Varianten vun DeltaFosB induzéiert am Gehir duerch chronesch Behandlungen. J Neurosci. 1997;17(13):4933–41. Epub 1997/07/01. pmid: 9185531.
48. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor [Delta]FosB am Gehir kontrolléiert d'Sensibilitéit fir Kokain. Natur. 1999;401(6750):272–6. http://www.nature.com/nature/journal/v401/n6750/suppinfo/401272a0_S1.html. pmid: 10499584
49. Buchta WM, Riegel AC. Chronesch Kokain stéiert mesokortikale Léiermechanismen. Gehir Res. 2015;1628(Pt A):88–103. doi: 10.1016/j.brainres.2015.02.003 pmid:25704202; PubMed Central PMCID: PMC4739740.
50. Shonesy BC, Jalan-Sakrikar N, Cavener VS, Colbran RJ. CaMKII: e molekulare Substrat fir synaptesch Plastizitéit an Erënnerung. Fortschrëtter an der Molekulare Biologie an der Iwwersetzungswëssenschaft. 2014;122:61–87. doi: 10.1016/B978-0-12-420170-5.00003-9 pmid:24484698.
51. Loweth JA, Tseng KY, Wolf ME. Adaptatiounen an der AMPA Rezeptor Iwwerdroung am Nukleus accumbens bäidroe fir d'Inkubatioun vu Kokain Verlaangen. Neuropharmakologie. 2014;76 Pt B:287–300. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.061 pmid:23727437; PubMed Central PMCID: PMC3836860.
52. Culpepper L. Impakt vun onbehandelt grousser depressiver Stéierung op Erkenntnis an alldeeglech Funktioun. J Clin Psychiatrie. 2015;76(7):e901. doi: 10.4088/JCP.13086tx4c pmid:26231021.