Sucht: Verréngert Belounungsempfindlechkeet a erhéicht Erwaardungsempfindlechkeet Verschwörung fir de Gehir's Kontrollkreeslaf z'iwwerwannen (2010)

Aféierung

Déi lescht 25 Joer vun der Neurowissenschaftstesforschung huet Beweiser virgeworf, datt Sucht eng Krankheet vum Gehir ersetzt, déi e staarkt Argument fir déi selwecht Standards vun der medizinescher Versuergung fir déi süchteg Individualitéit as déi aner fir aner Krankheeten mat enger grousser öffentlecher Auswierkung, wéi Diabetis. D'Recherche vun der Sucht huet begleed de Sequenz vun Evenementer an dauerhafter Fortschrëtter z'entdecken, déi aus dem persistentem Missbrauch vun engem Addictive Substanz resultéieren. Dës Studien hunn gewisen, wéi wiederholend Medikamenter benotzt Schlëssel Molekulen a Gehirnkreesser zéien a schliisslech déi Prozedere méi héiger bestellen, déi Emotiounen, Erkläerung a Verhalen ënnerzegoen. Mir hunn geléiert, datt Sucht sech duerch e vergréissert Zyklus vun Dysfunktioun am Gehir zeechnechert. Den Impairement beginn normalerweis an der evolutiver méi primitive Gebitt vum Gehir, dat d'Belounung veraarbecht, a fiert dann op aner Gebidder mat méi komplexe kognitiven Fonctionen. Esou wäit ewechzehuelen, kënnen süchteg Leit schwiereg Ënnerbriechungen am Léierpersonal erliewen (Gedächtnis, Konditioun, Habituatioun), Exekutivfunktioun (Impuls Hemmung, Entscheedungsprozess, Verspéidung vun der Verspéidung), kognitiv Bewosstsinn (Interoceptioun) an och emotional (Stëmmung an Stress Reaktivitéit) Funktioun.

Deen haaptsächlech vun de Resultater vun der Gehirinnebildstudien ze benotzen, déi Positronenemittestomographie (PET) benotzt hunn, stellen mir déi Schlësselhierkreesser, déi duerch de chronesche Mëssbrauch vun Drogen betrëfft a presentéiert dann en kohärent Modell, wat de Sucht als Resultat vun onbalance Informatiounsveraarbechtung an an ënnert dësen Circuits. Eng grëndlech Verständnis vun dëse progressiv adaptiven (neuroplastesche) Gehiringprozessiounen a vun de biologesche a ökologesche Schwierigkeete Faktoren, déi hir Wahrscheinlech beaflossen, ass kritesch fir d'Entwécklung vun méi efficace Preventioun an Behandlungsmethoden fir géint Sucht ze bekämpfen.

Héich, awer kuerz, Dopamineplitter si fir Sucht erfuerderlech

Sucht ass an éischter Linn eng Krankheet am Gehir's Belounungssystem. Dëse System benotzt den Neurotransmitter Dopamin (DA) als seng wichteg Währung fir Informatioun ze weiderginn. Brain DA spillt eng Schlësselroll bei der Veraarbechtung vun Informatioun iwwer d'Salienz [1, 2], wat am Häerz vu senger Fäegkeet ass fir d'Belaaschtung ze regelen oder ze beaflossen [3, 4], Belaaschtungserwartung [5], Motivatioun, Emotiounen, an d'Gefiller vu Freed. Transient Verëffentlechung vum DA am ventrale Striatum vum Gehir ass en noutwendegt, awer net genuch, Event an de komplexe Prozesser déi d'Gefill vun der Belounung ausléisen: D'Erhéijung vum DA schéngt positiv mat der Intensitéit vu "héich" ze sinn, déi Themen erliewen. Conditionnéiert Äntwerte ginn nëmmen ausgeléist wann DA ëmmer erëm verëffentlecht gëtt wéi dës schaarf, transient, Iwwerfloss, als Äntwert op Drogen oder Drogenassoziéiert Zeechen.

Interessant direkt oder indirekt schaffen all Suchtprobleemer duerch d'Auswierkungen iwwerschreitend, mee déi transient wuessen an extrazellulärer DA an engem Schlësselregioun vun der Belounung (limbesch) System [6, 7], speziell, am Nukleus accumbens (Nac) an der ventral Striatum. Dëse DA klappt ähnlech wéi an a ville Fäll extrem iwwerdréit, déi physiologesch Vergréisserungen aus natierleche pleasurable Stimuli (normalerweis als natierleche Verstärker oder Belount bezeechent ginn). Wéi mir erwuess hunn, mënschlecht Bildungsstudium mat Positronenemissions-Tomographie (PET), hunn kloer gemaach datt de DA méi vun ënnerschiddleche Klassen vun Drogen induzéiert gëtt (zB. Stimulans (Figur 1A), [8, 9], Nikotin [10], an Alkohol [11]) am ventralen Striatum, si verknappt mat der subjektiv Erfahrung vun der Euphorie (oder héich) während der Entgëftung [12, 13, 14]. Wa PET-Studien an wackele mënschlecht Thema gemaach ginn ass et och méiglech, d'Relatioun tëschent den subjektiven Rapporten vun Drogeneffekter an de relativen Verännerungen am DA-Niveau ze plausibiliséieren. Déi meescht Studien hunn gemengt, datt déi groussesten DA déi folgend Medikamenter exposéieren [Amphetamin, Nikotin, Alkohol, Methylphenidat (MPH)] och déi intensiv Hoer oder Euphorie (Fig. 1B).

D'Tier- an Mënschessudien hunn bewisen datt d'Vitesse mat deem e Medikament gitt, handelt a léisst de Gehir (dh sengem pharmakokinetesche Profil) spillt eng fundamental Roll bei der Determinatioun vun seng Verstärkungseffekter. An all Drogen vu Mëssbrauch, déi hir Gehirn-Pharmakokinetik mat PET (Kokain, MPH, Methamphetamin a Nikotin) gemooss gi sinn, ass datselwecht Profil wéi d'Verwaltung intravenös ass, dh, Peakpegel am Gehir vum mënschleche Liewen erreechen am 10 min (Figur 2A) an dës séier Notzung ass mat der "Héich" verbonne (Fig. 2B). Baséierend op dës Associatioun ass et verlaangt datt séchergestallt gëtt datt e süchteg Medikamenter esou langsam wéi méiglech ass an engem Gehier an engem effektive Wee wier fir säi Verstärkungspotenzial ze minimiséieren, dofir seng Missbrauchschancen. Mir hunn e Experiment entwéckelt fir genee dës Hypothesen mat der stimulant Medikampe MPH ze testen, déi, wéi Kokain, DA erhöht andeems se säi Transport nees an de presynaptesche Neuron verlangsamt (dh Duerch d'Blockéierende DA Transporter), sou d'Vergréisserung vum DA Signal. Mir hunn fest fonnt datt déi intravenös Veruerteelung vu MPH oft euphorigenen, oral verabreichten MPH, wat och DA an der Striatum erhöht [15], awer mat 6- bis 12-méi lues méi pharmakokinetesche, gëtt net normalerweis als Verstärkung [16, 17]. Dofir ass de Versoen vu mëndlechen MPH - oder Amphetamin [18] fir dee Matière - eng Héich induzéieren ass wahrscheinlech d'Reflexioun vun hirer lëschter Uerdnung an d'Gehir [19]. Dofir ass et vernoléis datt d'Existenz vu enger enk Zesummenaarbecht tëschent der Rate, an där en Drogen vu Mëssbrauch erfëllt, an d'Gehir ofstreide, wat d'Geschwindegkeet erméiglecht, bei der d'DA an de ventral Striatum erhéicht an hir verstäerkt Auswierkungen [20, 21, 22]. An anere Wierder, fir e Medikam fir Verstärkungseffekter z'ënnerstëtzen, muss se DA iwwerhëlt. Firwat sollt dat sinn?

Opgrond vun der Hellegkeetsdauer an der Dauer vun der neuronaler Bombardement kann d'DA-Signalung eng vun zwou Basiss forméiert: phasesch oder Tonic. Phaseschiichtssignalisatioun ass duerch héich Amplitude a kuerzen Burstplang charakteriséiert, während d'Tonic-Signaliséierung typesch geréng Amplitude a méi laang Zäit oder méi laang Dauer ass. D'Ënnerscheedung ass wichteg, et stellt sech eraus datt sech phasesch DA Signalgezeerung fir Drogen vu Mëssbrauch noutwendeg ass fir "konditionnéiert Response" z'ënnerstëtzen. Dat ass eng vun den initialen Neuroadaptatiounen déi d'Expositioun fir Stäerkt verstäerken (och en Drogen). Een vun de verschiddenen Aspekter, déi d'phasesch Signalie mat der Konditioun verbënnt, ass d'Beteiligung vu D2R a Glutamat n-methyl-d-aspartic acid (NMDA) Rezeptoren [23]. Engersäits ass d'Tonic DA-Signalisatioun eng Roll an der Moduléierung vum Arbeitsgedächtnis an aner Exekutivprozessioun. E puer vun de Charakteristiken, déi dësen Typ vun der Signalisatioun aus dem Phasic-Typ ze ënnerscheeden, sinn datt se haaptsächlech duerch méi Affinäre DA Rezeptoren (DA D1 Receptors) operéiert gëtt. Allerdings, an trotz deenen verschiddenen Mechanismen involvéiert, gouf laang Zäit Drogendexpositioun (a Verännerunge vun der Tonic DA-Signalisatioun duerch dës Rezeptoren) och implizéiert an der neuroplastescher Verännerung, déi schliisslech zu enger Konditioun gebonnen [25] duerch d'Modifikatioun vun NMDA a an alpha-Amino-3-Hydroxyl-5-Methyl-4-Isoxazon-propionat (AMPA) Glutamatrezeptoren [24].

D'Beweiser weisen datt den abrupt Drogen induzéiert gëtt an d'DA mimesch Phasic DA Zell vu Brandung. Dëst hëlleft fir ze erklären firwat d'chronesch Uwendung vun engem Suchtfaktor esou e staarkt konditionnéiert Äntwert op d'Droge selwer, seng Erwaardung an Myriad Cues (Leit, Saachen an Plazen) ze verbannen. Mä wann d'akuten Verstärkungseffekter vun Drogen vu Mëssbrauch, déi vun esou séier DA eropgesat ginn, wahrscheinlech "noutwendeg" sinn fir d'Entwécklung vu Sucht, si se kloer "net genuch." Repeatéiert Drogexpositioun verursaacht Ännerungen an der DA Gehierfunioun déi Zäit brauchen entwéckelen well se duerch sekundär Neuroadaptatiounen an aner Neurotransmitter (zB Glutamate [26] a vläicht och γ-Aminobutyirinsäure (GABA)), déi schliisslech nach aner Gehirnkreesser, déi vu DA moduléiert sinn, beeinträchtigen. Dës Circuits sinn de Fokus vun den nächsten Rubriken.

Chronesch Drogenmëssbrauch reduzéiert d'Dopamine-Rezeptor an d'Dopamine-Produktioun: De "Héich" ass gescheitert

D'Tatsaach, datt d'Drogen agesat chronesch ze ginn ass virum Sucht, ass eng kloer Indikatioun, datt d'Krankheet prädektéiert gëtt, an vulnerable Persounen, op repetéiert Perturbatioune vum Belounungssystem. Dës Stierfunge kënne schliesslech zu Neuroadaptatiounen a ville anere Circuits (Motivatioun / Trëppelen, Inhibitoren / Exekutiounsfunktion, Gedächtnis / Konditioun) féieren, déi och vun DA [27]. Ënner den Neuro-Adaptatiounen, déi konsistent an Sucht bezeechent ginn sinn, sinn d'signifikant Reduktioune vun den Niveauen vun den D2R (High Affinitäre) Receptoren a vun der Unzuel vun DA, déi DA-Zuelen verëffentlecht [28] (Figebam. 3). Wichteg sinn dës Defiziter mat manner regional regionalen metaboleschen Aktivitéiten am Gebitt vun der prefrontal cortex (PFC), déi kritesch sinn fir korrekt Exekutivfunktioun (dh anterior cingulate gyrus (CG) an Orbitofrontal Cortis (OFC)) (Figur 4A). Dës Observatioun huet eis verlooss fir datt dëst eent vun de Mechanismen sinn, déi den Droge-induzéierten Ënnerbriechung an der DA signaliséiere mat der compulsive Drogenveruerdeelung an de Manko vun der Kontrolle iwwer den Drogeintrag, dee Sucht [29]. Och de resultéierende hypodopaminergesche Staat erkläert engem süchtege Mënsch seng ofgeholl Sensibilitéit fir natierlech Belounungen (z. B. Iessen, Sex, asw.) An d'Perpetuatioun vum Drogenutz als Mëttel fir dësen Defizit temporär ze kompenséieren [30]. E wichtege Bestanddeel vun dësem Wëssen ass datt d'Defiziter (duerch d'Erhéijung vu striatal D2R-Niveauen an d'Erhéijung vun der DA bei Striatum a prefrontal Regiounen) eng klinesch Strategie maache fir d'Auswierkunge vu Sucht z'ergräife [31]. Gëtt et Beweiser, datt den Hypodopaminergen Staat kéint e positivt Auswierkunge op Verhale vu Stierfmissbrauch hunn? D'Äntwert ass jo. Eis Studien weisen datt duerch d'Gewëssheet vun der Iwwerproduktioun vun D2R, tief an der Belounung vun de Kokain oder Alkohol erfuere Ratten, kënne mir d'Selbstverwaltung vun Kokain bedeelegen [31] oder Alkohol [32]. Ausserdeem, bei Nagetieren, wéi och bei mënschlechen Methamphetamin Abuseren [33], e reduzéierte Striatalniveau vu D2R ass och mat Impulsivitéit verbonne ginn, an an Nagetieren ass et verflichtlech Muster vun der Drogen-Selbstverwaltung predominéiert (kuckt hei ënnendrënner).

D'Bildungsstudien hunn och gewisen, datt bei Mënschen süchteg Sucht mat enger Verloscht vun DA-Freisetzung am ventralen Striatum a bei anere Regiounen vun der Striatum ass, an an iwwerraschend plezierbar Responsoiren zum Drogen an aktiven an entgackten Drogenmeeschteren (Figebam. 5) [34]. Dëst war en onerwaarten Erkenntnes, well et hypothetiséiert gouf, datt dës Ënnerdéngert eng verstäerkt Sensibilitéit fir déi belounend (an domat d'dopaminergic) Äntwerten op Drogen hunn. An Drogenubidder, d'Verréngerung vun der DA-Fräiloossung kéint entweder Stralung vun der Neurophysiologie innerhalb der Belaaschtungsschaltung reflektéieren (dh an der DA Neuronen, déi DA am Striatum verëffentlecht ginn) oder alternativ eng Stéierungsregelung vun der Belaaschtungsschaltung vu virfrontalen (executive control) oder amygdalar (emotionalen) Weeër (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal glutamatergic Weeër). Zanter enger reinen Dopaminergiefunktioun am Striatum, wéi am chroneschen Drogenmisswierker gesäit, kënnt d'Charakteren, déi süchteg Verhalen, wéi d'Impulsivitéit, de Schwieregkeeten an de Réckfall, deen duerch Drogenënnungen ausgeléist ginn, ze berücksichtegen, ass ganz wahrscheinlech datt prefrontal Regiounen (wéi well d'Amyldaala) och hierin bäitrieden, well hir Stéierung dës Verhalensmerkmäicher aktiv oder op mannst beaflossen.

Ënner den Dopamine-Rezeptor (DR2) -Niveau schwätzen d'Kontroll vun der Impulsivitéit vum Virdeel vum Corpsx

Et huet hypothetiséiert datt d'Behënnerung iwwer kompulsive Drogeverhalen Verhalensmoossnamen, déi Sucht kennelt, zum Deel an spezifesch Dysfunktiounen an de Frontalregiounen vum Gehir.35]. Et gëtt elo e signifikante Betrag vu Beweiser déi dës Notioun ënnerstëtzen, unzefänken mat Déierstudien déi d'Verbindung tëscht D2R a Verhalensregelen erkennen. Experimenter mat Ratten weisen e Korrelatioun tëschent niddereg D2R a Impulsivitéit [36], an tëscht Impulsivitéit an Drogen Selbstverwaltung [37]. Mee wat ass d'Verbindung? Wéi virdru genannt, sinn bei Drogenaboneren déi ënnescht Striatal D2R wesentlech korreléiert mat ënnen hir Gehiresch Glucosekabsostat an de Schlësselregiounen vum PFC, wéi zum OFC (engagéiert mat Gewëssen Attributioun an där hir Stéierung zu kompulsive Verhalen resultéiert) a bei CG (involvéiert mat hemmender Kontroll an de Feeler iwwerpréift a wou hir Stéierung Impulsivitéit féiert. (Fig. 4B) [38, 39]. Ausserdeem, an enger Etude déi mir an eenzelne Persounen gemaach hunn (mëttler SD ± Alter, 24 ± 3 Joer) eng Famillgeschicht vum Alkoholismus, awer déi mat Alkoholiker selwer selwer waren, hu mir och eng bedeitend Verbindung tëscht striatal D2R a Metabolismus an de Frontalregiounen (CG , OFC, a dorsolateral PFC) an och an anterior isoléiert (an der Interoeppes, der Selbstbewosstsinn an der Drogenhéiwen)40] (Figebam. 6). Interessant waren dës Persoun méi héiger Striatal D2R wéi matgegläichte Kontrollen ouni Famillgeschicht vum Alkoholismus, obwuel si net an de fräie Stoffwechsel ënnerscheed waren. Och bei de Kontrollen, striatal D2R korreléiert net mat dem fräie Stoffwechsel. Dëst huet eis gedauert, datt de méi héicht wéi normal Striatal D2R bei Themen mat engem héichen geneteschen Risiko fir Alkoholismus schützt se géint Alkoholismus deelhëlt duerch d'Aktivitéit ze stäerken an de prefrontalen Regiounen. Wéi kombinéiert, ginn dës Donnéeën proposéiert datt héich Niveauen vun D2R am Striatum Schutz géint Drogenmëssbrauch a Sucht kënne schützen, andeems d'Impulsivitéitskraaft ënnert der Kontroll kontrolléiert, dh, duerch Reguléierungskreesser, déi an d'Verhale vu Verhënnerungsbeispiele an d'Kontroll vun Emotiounen involvéiert sinn.

Awer ähnlech hu mir hypothetiséiert datt d'prefrontal Regiounen och bäi bei der Reduktioun vu striatal DA Release (an verstäerkt) bezeechent ginn a bemierkt ginn an doduerch subjektiv Saache sinn, well se DA Zelle fir an der Mëttelbunn a DA Verëffentlechung am Striatum regelen. Fir dës Hypothesen ze testen, hu mir d'Bezéiung tëscht Baseline Metabolismus am PFC an d'Vergréisserung vu striatal DA enthale gelooss duerch déi intravenös Administratioun vum MPH a Kontrollen an an der entgroeter Alkoholiker. Mir hunn d'Konsequenz vun der Hypothesen an der Alkoholiker net erfollegräich fir d'normale Verbindung tëscht dem baseline-prefrontalen Metabolismus a DA-Verëffentlechung am Striatum z'entdecken, andeems d'deutlech Verloschter bei der DA Release an der Striatum déi an Alkoholiker gesi ginn, reflektéieren an enger onbestëmmten Regulatioun vun Hirnaktivitéit vu prefrontalen Gehirregregiounen [34].

Dofir hu mir eng Assoziatioun tëscht reduzéierter Basisaktivitéit an PFC fonnt an reduzéiert Striatal D2R bei Drogen-Suchtfäeger, an tëscht baséierend PFC Aktivitéit a DA-Freigeleg an Kontrollen, déi net an süchteg Mënsche sinn. Dës Associatiounen weisen datt déi staark Verbindungen tëscht Neuroadaptatiounen an PFC-Weeër an ongeschlossene Dysfunktiounen an der DA Belounung an dem Motivatiounssystem sinn, wahrscheinlech wéinst dem Afloss vu PFC op Impulsivitéit an Zwang. Allerdéngs fanne si net fir zousätzlech Verhalensphänomene wéi d'Auswierkunge vun Drogensozialer an der Ausléisungswécklung, déi vermutlech d'Erënnerung a Léierkreesser implizéiere géifen.

Conditioune Erënnerungen a stereotypesch Verhalensplang ersetzen den "Héich" als de Chauffer

Iwwerreizung vu DA Zellen an der Ventral Striatum léiert eventuell nei funktionnele Verbindungen am Gehir vum Betrib vun der Erpressung vun den Drogen an d'Situatiounen, déi se ronderëm (zB Ëmwelt, Routine vu Virbereedung, etc.) festleet , mächteg geléiert Associatiounen, déi Verhalensverhalen ausléise kënnen. Virun allem d'Blödsinn oder d'Viruerteelung vum Medikament kann d'Impulsiv Verhalen ausléisen, déi süchteg Mënsche kenneléieren. Mat wiederholend Medikaminn benotzen d'Ausfeieren vun DA Zellen am Striatum d'Ënnere vun der Neurochemie, déi als associativ Léieren z'ënnerstëtzen. Dëst erliichtert d'Konsolidatioun vu schlecht adaptiven Gedächtnisspuren, déi mam Droge verbonne sinn, wat d'Fähigkeit vun all Zort vun drug-associated Stimulatiounen erkläert (an der erfuerderlech Erzeechnung fir d'Medikament Belounung ze hunn, wann dës Reizen exponéiert waren)41] fir DA Zellen ze briechen. A wéinst der Roll vun DA an der Motivatioun, erhéijen dës DA d'Ausriichtung vun der Motivatioun fir d'Belounung [42]. Wann déi Ratten ëmmer erëm an engem neutralen Reiz ausgesat ginn, deen mat der Medikament (bedingt) gepaart gëtt, kann et DA erhéijen an d'Drogeorganisatioun vun der Drogenherapie [43]. Dës konditioune Reaktioune sinn klinisch relevant an Stoffer-Stéierungen, well se verantwortlech sinn fir d'Héichwahrscheinlechkeet vun enger süchteg Persoun ze retten, och no laangem Zäitperiodifikatioun. Elo kënnen d'Gehirn-Bildgebittstechniken erlaben datt d'Expositioun vu Mënschen zu Drogensozialen Zeilen d'Drogenhéijung ausléise kënnen esou wéi an de Labberen.

Mat wiederholend Medikaminn benotzen d'Ausfeieren vun DA Zellen am Striatum d'Ënnere vun der Neurochemie, déi als associativ Léieren z'ënnerstëtzen. Dëst erliichtert d'Konsolidatioun vu schlecht adaptiven Gedächtnisspuren, déi mam Droge verbonne sinn, wat d'Fähigkeit vun all Zort vun drug-associated Stimulatiounen erkläert (an der erfuerderlech Erzeechnung fir d'Medikament Belounung ze hunn, wann dës Reizen exponéiert waren)41] fir DA Zellen ze briechen. A wéinst der Roll vun DA an der Motivatioun, erhéijen dës DA d'Ausriichtung vun der Motivatioun fir d'Belounung [42]. Wann déi Ratten ëmmer erëm an engem neutralen Reiz ausgesat ginn, deen mat der Medikament (bedingt) gepaart gëtt, kann et DA erhéijen an d'Drogeorganisatioun vun der Drogenherapie [43]. Dës konditioune Reaktioune sinn klinisch relevant an Stoffer-Stéierungen, well se verantwortlech sinn fir d'Héichwahrscheinlechkeet vun enger süchteg Persoun ze retten, och no laangem Zäitperiodifikatioun. Elo kënnen d'Gehirn-Bildgebittstechniken erlaben datt d'Expositioun vu Mënschen zu Drogensozialen Zeilen d'Drogenhéijung ausléise kënnen esou wéi an de Labberen.

Dës Fro ass an de aktive Kokainstierfe unerkannt ginn. Benotzen PET an [¹¹C] -Racloprid, hunn zwou onofhängeg Studien ze weisen datt d'Expositioun zu engem Kokain-Queues-Video (vu Suen fir Kokain vu Fëmmen), awer net zu engem neutralen Video (vun Naturzeen) erhéicht striatal DA an de Mënscherexamen zum Kokain (Figebam. 7) an datt d'DA eropgesat ginn mat subjectivesche Rapporten vun Drogenhëllef [44, 45]. Wat méi héich gëtt d'DA erhéicht duerch d'Expositioun vum Kokain-Queues Video, wat méi intensiv de Drogenhéijers. Ausserdeem war d'Gréisst vun der DA erhéicht och mat Korridore vu Suchtmoossnamen korreléiert, déi d'Relevanz vu konditionnéierte Responsen am klineschen Syndrom vun der Sucht erfëllt.

Et ass wichteg ze ënnersträichen, datt trotz der vermutlecher Kraaft vun deenen e schlecht adaptiven Associatiounen nei Beweiser huet viru kuerzem nei Beweiser virgesinn datt Kokain-Abuseren e puer Fähëf méi zoumaachen ze behalen. Dofir Strategien zur Verstäerkung vun fronto-striatal reglementéieren potenziell therapeutesch Virdeeler [46].

Ausgebaut et all zesummen

Verschidden vun de schmuelendste Charakteristiken vun der Drogenubildung sinn déi iwwerwuelste Schwieregkeete fir Drogen z'erreechen, déi säit nach Zäit vun der Abstinenz erliewt kënne ginn, an déi schwiereg substanziell Fäegkeete vu süchteg Mënsche fir Drogen z'entwéckelen, wann d'Verléierer trotz aller bekannter negativ Konsequenzen sinn.

Mir proposéiert e Modell vu Sucht [47], déi d'multidimensional Natur vun dëser Krankheet erkläert, andeems en en Netz vu véier interkaléierte Circuits proposéiert, déi hir kombinéiert dys-funktionell Ausgab vu villen stereotypen Verhalensspeicherkrankungen vu Sucht erklären: a) Belounung, dorënner verschidde Kären an der Basal-Ganglien, virun allem de Ventral Striatum, deem säi Nac vun der ventraler Tegmentalgebitt kritt an d'Informatioun un de ventral pallidum (VP) weiderleet; (b) Motivatioun / Flich, an der OFC, subalgalosal Cortax, dorsal Striatum a vum Motor Cortex; (c) Erënnerung a Léieren, déi an der Amygdala an dem Hippocampus läit; a (d) Planung a Kontroll, déi an der dorsolateral prefrontal cortex, anterior CG a schlechter frontal Cortex läit. Dës véier Kreises kréien direktem Innervatiounen vun DA Neuronen, awer matenee verbonne mat direkt oder indirekt Projektniounen (meeschten glutamaterg).

Déi véier Kreise vun dësem Modell funktionnéieren zesummen an hir Operatiounen änneren mat der Erfahrung. Jiddereen ass mat engem wichtege Konzept verknäppt: Salienzuel (Belounung), intern Autoritéit (Motivatioun / Fuert), geléiert Associatiounen (Erënnerung, Konditioun) an Konfliktvolumen (Kontroll). Zousätzlech interagéieren dës Circuits och mat Circuit mat der Stëmm (interagant Stress Reaktivitéit) interagéieren [48] a mat Interooptioun (wat zu Sensibilitéit vu Drogenhëllef a Stëmmung ergräift) [49]. Mir hunn proposéiert datt d'Muster vun Aktivitéit am Véierelektroun-Netz definéiert hierin beaflosst wéi e normale Mënsch eng Entscheedung bei konkurraneschen Alternativen mécht. Dës Entscheedungen ginn systematesch beaflosst duerch d'Belounung, d'Gedächtnis / Konditioun, d'Motivatioun an d'Kontrollkreesser, an dës béid moduléiert duerch Circuiten, déi Stëmmung a bewosst Bewosstsinn hunn (Figur 8A).

D'Äntwert op e Stimulatioun ass vun der momentaner Salärkraaft, dh vun der erwuessene Beloun, betrëfft. D'Belaaschtungserwartung gëtt deelweis duerch Diprofen aus dem Ventral Striatum veraarbecht a beaflosst duerch glutamatergesch Virwërf vum OFC (deen den Salienzyklus als Funktioun vum Kontext ass) an den Amygdala / Hippocampus (wat mediéiert bedingte Response an Erënnerung Erënnerungen hunn). De Wäert vun der Stierf gëtt gewiicht (verglach) géint déi vun anere alternative Stimulatiounen, awer och Ännerungen als Funktioun vun den intern Bedierfnesser vun der Persoun, déi duerch Stëmmung moduléiert ginn (inkl. Stress Reaktivitéit) an interoceptive Bewosstsinn. Besonnesch d'Belaaschtung vun der Belaaschtung erhéicht den Salienz Wäert vun Drogen a gläichzäiteg e reduzéiert d'Prefrontalregelung vun der Amygdal [50]. Ausserdeem, well chronesch Medikament Belaaschtung mat enger verstäerkt Sensibiliséierung fir Stress Response erkläert gëtt, erklärt et, wéi Stress e Medikament Relax kéint esou oft an klineschen Situatiounen ausgeléist ginn. Wat méi staark ass den Salienz Wert vum Reiefolleg, an deelweis mat villem spezialiséierte Experienz, méi grouss d'Aktivatioun vun der motivationaler Schaltung an d'ëmmer méi staark ze maachen, fir se ze procuréieren. D'kognitiv Decisioun fir den Akt oder den Impakt ze beschafen, gëtt deelweis vum PFC an der CG verdeelt, déi d'Balance tëscht der direkter positiver Versus géint déi verzögerte negativ Resultater waart, a vum Inferior Frontal Cortex (Broadmann Area 44) déi funktionnéiert, d'prepotent Äntwert op [51].

Geméiss dëse Modell, an dem süchtegt Thema (Fig. 8B), de Salianskeffekt vun der Droge vum Mëssbrauch a seng assoziéiert Cues op d'Käschte vun aneren (natierleche) Belohnungen erhéicht ginn, deenen hir Saléitéit deet staark reduzéiert. Dëst géif de verstäerkten Motivatioun erklären fir den Dokter ze sichen. Allerdéngs huet d'akut Droge Belästegung och d'Belountschwemmungen zréckgezunn, déi zu enger verréngert Sensibilitéit vun der Belountschaltung fir Verstärker [52], wat och hëlleft erkläert de reduzéierende Wäert vun Net-Drogen-Verstärker an der Sucht. Een anere Grond fir d'erhiefte Salingenz vun engem Medikament ass de Mangel un Habituatioun vun DA Reaktiounen op Drogen vu Mëssbrauch (Toleranz) am Verglach mat der normaler Habituatioun, déi existéiert fir natierlecht Belohnung an dat Resultat a Séissheet [53].

Ausserdeem ass d'Expositioun vu konditionnéierte Reiz genuch fir d'Belaaschtungsschwelle ze vergréisseren [54]; Mir wäerten also virstellen datt et an enger süchteger Persoun d'Belaaschtung vun engem Ëmfeld mat konditionnéierte Signaturen hir verréngert Sensibilitéit fir d'Naturbeliewung weider vergréissert. Am Fong vum Konkurrenz vun anere Verstärker huet d'bedingte Léieren den Akaf vum Drogen op den Niveau vun engem Haaptmotiv fir den eenzelne Mënsch erhalen. Mir hypotheschéiseen dass Drogenmësschen (oder Stress) zu enger séierer DA erhéijen an der Nac am ventralen Striatum an an der dorsalen Striatum déi d'Motivatioun fir d'Medikamenter ze drécken an net kannt géint en Dysfunktional PFC net korrekt géint. Dofir gëtt d'Erweiderung vun den DA-Signalen op Drogen an der Rexisatioun eng entsprechend Iwweraktivatioun vun den Motivatiouns- / Trëppelen- a Gedächtniskreesser entstoe kënnen, déi de PFC deaktivéieren (prefrontal Inhibierung mat intensiver Amygdala Aktivatioun)50], déi d'Muecht vum PFC blockéiert, fir d'Motivatiounskontrollen / Fournisseur ze kontrolléieren. Ouni dës Inhibitorenkontrolle gëtt eng positiv Réckkopplung geschloen, wat zu Compulsive Drogen ernimmt. Well d'Interaktiounen tëschent de Circuitë béidirektional sinn, ass d'Aktivatioun vum Netz während der Rauschgeld benotzt fir den Salingenzwäert vum Drogen an d'Konditionéierung op Drogenënners weider ze verstäerken.

Conclusiounen

Kuerz gesot, proposéiere mir e Modell dee fir Sucht wéi folgend ass: Bei der Sucht setzt de verstäerkte Wäert vun den Drogenmëssdiskussiounen am Gedäischkreeslaf d'Belaaschtung vun der Belaaschtung an d'Motivatioun fir d'Droge ze verbrauchen, déi Hemmungskontrollen duerch e schon dysfunktional PFC iwwerpréift. Obwuel d'Drohung induzéiert DA eropgeet ginn ass deierend an Drogenubidder subtrahéiert ginn, ginn déi pharmakologesch Effekter vum Drogen op konditionnéiert Reaktiounen a sech selwer, weider Motivatioun fir d'Medikamenter ze huelen an eng positiv Réckkopplung ze schloen, déi elo opgespléckt ass, wéinst der Trennung vun der prefrontal control circuit. Zur selwechter Zäit ass d'Sucht wahrscheinlech och d'Circuit ze recalibéieren, déi d'Stëmmung an d'bewosst Bewosstsinn instantiéiert (repräsentéiert duerch däischter Schatten vu Grey) (Fig. 8B) a Weeër, déi, wann experimentell bestätegt, de Balance vun der Inhibitorkontrolle an doduerch an Hiren a compulsive Drogenhëlt kippen.

Mir erënnere gär datt dat e vereinfacht Modell ass: Mir realiséieren datt aner Gehirerregiounen mussen och an dëse Circuits involvéiert sinn, datt eng Regioun zu verschiddenen Kreises beitragen kann an datt aner Kreises wahrscheinlech och an der Sucht betrëfft. Zousätzlech, obwuel dëse Modell och op DA fokusséiert ass, ass et evident aus de präklineschen Etüden, datt d'Verännerungen an de glutamatergesche Prognosen mëttlerweil vun de Adaptioune beweegen, déi an der Sucht gesinn a mir diskutéiert hunn. Et ass och aus de präklineschen Etüden evident, datt aner Neurotransmitter an déi verstärkt Effekter vun Drogen involvéiert sinn, wéi Cannabinoiden a Opioiden. Leider, bis kuerzem war de limitéierten Zougang zu Radio-Traceren fir PET-Belege limitéiert d'Kapazitéit fir d'Behaaptung vun aneren Neurotransmittern bei der Drogeriebelaaschtung an der Sucht ze ermittelen.

Ofkierzungen