COMMENTAIREN: Ech hunn dës Redaktioun gewielt, well se relativ einfach ass ze verstoen an flott strukturéiert. Et enthält all d'Grondlagen, an diskutéiert eenzel Drogen. Bedenkt datt all Ofhängegkeeten, egal ob Porno, Drogen oder Spille, déiselwecht ënnerierdesch Mechanismen an neurale Weeër involvéieren.
VOLLZE STUDIE: Neurobiologie vun der Sucht an Implikatioune fir d'Behandlung
- ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych an
- DAVID NUTT, FRCPsych
+ Autor Awerungen
- Dr Anne Lingford-Hughes, Psychopharmacology Unit, School of Medical Science, University of Bristol, Bristol BS8 1TD, UK. Tel: 0117 925 3066; fax: 0117 927 7057; E-Mail: [Email geschützt]
AL-H. ass Member vum UK Alkohol Forum, deen e Stëftungssubsidie vu Merck-Lipha (Hiersteller vun Acamprosat) kritt an huet Honoraria vun enger Zuel vu pharmazeuteschen Firme kritt fir Konferenzen ze besichen, fir Virliesung a fir Berodung. DN krut Honoraria vu Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha a Reckitt & Coleman fir Virliesungen a Berodung.
Drogen- an Alkoholmëssbrauch féieren immense Schued souwuel op der individueller wéi der gesellschaftlecher Niveau. Eist Verständnis vun der Neuropharmakologie vun dëse Stéierunge gëtt duerch d'Benotzung vun Approche eropgesat wéi Neuroimaging an d'Gen Zilgeriicht an d'Disponibilitéit vu spezifesche Rezeptor Agonisten an Antagonisten. Eis Zil hei ass e puer interessant nei Resultater ze beschreiwen déi méiglecherweis Fortschrëtter vun der Behandlung informéieren.
DEN DOPAMINERGESCH PATHWAY
Belounung
An de leschte 20 Joer gouf et en enormen Intérêt am mesolimbesche dopaminergesche System; meescht Medikamenter vu Mëssbrauch (ausser Benzodiazepinen) erhéijen d'Dopamin hei. Et gëtt allgemeng ugeholl datt erhéicht Niveauen vun Dopamin an den nucleus accumbens Schlëssel sinn fir déi belountend Effekter ze meditéieren oder eng positiv Verstäerkung vun Drogen vu Mëssbrauch (Koob & Le Moal, 2001). D'Beweiser ginn nach ëmmer zoufälleg fir dat z'ënnerstëtzen. Zum Beispill Alkohol a Morphin sinn net méi belount bei Mais déi D feelen2 Rezeptor (D2 Ausklénge Mais; Maldonado et al, 1997; Risinger et al, 2000). A Mënschen, Volkow et al (1999) huet an enger Serie vun Neuroimaging Studien mat Kokain oder Methylphenidat gewisen datt dopamin Niveauen am Gehir erhéicht goufen mat Euphorie a Freed verbonne ginn. Interessanterweis niddereg Niveaue vun Dopamin D2 op Rezeptoren goufen no Genoss nom Methylphenidat bei medikamenter naïve Individuen verbonne wärend héich Rezeptor Niveauen mat onsympathesche Gefiller verbonne waren. Dës Studie gëtt eis en Abléck an d'Roll vun der Neurobiologie bei der Erklärung firwat d'Drogenverbrauch fir e puer Leit angenehm ass a méiglecherweis ze widderhuelen an fir anerer ass onsympathesch an net widderholl.
Erwaardung
D'Roll vun Dopamin an der Sucht ass elo als kritesch unerkannt an Erwaardung och. An enger eleganter Serie vun Experimenter huet de Schultz (2001) fonnt datt bei Primaten trainéiert goufen fir e Cue mat enger agreabeler Experienz ze associéieren (Liewensmëttel), erhéicht dopaminergesch Aktivitéit war an der Äntwert op de Cue an net op d'Iessen gesi ginn. Wann d'Iessen net dann presentéiert gouf, huet d'Dopaminergesch Funktioun erofgeholl. Reduzéiert dopaminergesch Funktioun ass geduecht mat negativen Afloss verbonne ginn (z. B. Dysphorie). Also, kann en Individuum mat enger Sucht e 'Cue' gesinn (z. B. en ëffentlecht Haus, Spigel oder Nadel) a wann hir Medikamenter vun der Wiel net verfügbar ass, kann et dysphoresch fillen, wat méiglecherweis de Fuere fir d'Medikament ze kréien.
Réckschrëften
Reduzéiert dopaminergesch Funktioun gouf beim Réckzuch a fréi Abstinenz aus ville Medikamenter vu Mëssbrauch gesinn. Neuroimaging Studien a Kokain, Opiat an Alkohol Sucht hu reduzéiert Niveauen vun Dopamin D opgedeckt2 Rezeptoren, déi zu engem gewësse Mooss wärend der Abstinenz erholen, awer fir Méint ugewise goufenVolkow et al, 1999). Fréier Etappe vun Abstinenz sinn mat erhebten Niveaue vum Verlaangen, Drogen-Sich a Risiko vu Réckfall assoziéiert, an et ass méiglech datt d'hypodopaminerg Funktioun eng mediatiséierend Roll spillt. Vermeintlech d'Verëffentlechung vun Dopamin produzéiert vum Medikament vun der Wiel bitt Relief vum Réckzuch, awer dëst ass nach net studéiert.
Pharmakotherapie (Table 1)
Molekulär Ziler vun Drogen vu Mëssbrauch a pharmakologeschen Approchen (aktuell an theoretesch) geriicht op dës
Wéinst der Viraussetzung vum dopaminergesche Belounungssystem an der Sucht, ass dëst en Zil fir d'Pharmakotherapie gewiescht, awer mat gemëschte Resultater. Eng Strategie zum Beispill war d'Bindung vu Kokain op den Dopamintransporter-Site ze blockéieren (Nutt, 1993). Bei Kokain Sucht ass d'Entwécklung vun dopaminergesche partiell Agonisten an der D3 receptor, sou wéi BP-897, hält de Moment e puer Verspriechen. Bei Ratten hemmt BP-897 Kokain-Sich Verhalen an Äntwert op Cues (Pilla et al, 1999). Als deelweis Agonist stimuléiert dëst Medikament d'D3 receptor genuch fir Réckzuch bei Bucht ze halen, awer net genuch fir en 'Héich' ze verursaachen oder ze belounen. Et ass de Moment an der Phas 1 Studien.
Een Medikament dat den dopaminergesche System beaflosst an huet d'Effizienz bei der Behandlung vun Nikotin Sucht bewisen ass Bupropion (Jorenby et al, 1999). De genauen Mechanismus deen dësen Effekt ënnerläit huet nach ëmmer voll ze charakteriséieren; et gouf awer gewisen datt Bupropion d'Dopamin an d'Noradrenalin Niveauen erhéicht andeems hien als en Opschlagsinhibitor handelt (Ascher et al, 1995).
Verbonnen Systemer an der Belounung involvéiert
Eist Verständnis vun aneren Neurotransmitter Systemer déi an der Belounung involvéiert sinn an déi dopaminergesch Aktivitéit kënne moduléieren bitt weider Ziler fir d'Pharmotherapie.
Opioiden
D'Opioid System huet dräi Rezeptor-Ënnertypen: mu, kappa an Delta. De Mu-Subtyp schéngt de Schlëssel bei der opiatescher Sucht ze sinn: fir Maus déi dësen Rezeptor feelen, ass Morphin net méi belount oder verstäerkt (Kieffer, 1999). Ausserdeem gëtt e Morphin Réckzuchssyndrom bei dësen Déieren net gesinn. Neuroimaging Studien hindeit datt Verännerungen am mu opiat Rezeptor Niveauen fundamental fir Sucht kënne sinn. Mat Hëllef vun [11C] -carfentanil Positron Emissiounstomographie (PET) fir d'Mu opiat Rezeptoren am Gehir ze labeléieren, Zubieta et al (2000) fonnt erhéicht Rezeptor Niveauen an der anteriore Cingulatioun a kierzlech abstinent Mënschen, déi Succès vu Kokain oder Opiater waren. Dëst kann erhéngte Mu opiat Rezeptor Niveauen reflektéieren oder en endogene Opioidniveau ofhuelen. An entweder Fall kann Verlaangen no Resultat.
Rollen fir Kappa a Delta Opiat Rezeptoren an der Sucht sinn och evident. Am Géigesaz zu mu Rezeptoren, reduzéiert d'Kappa Rezeptor Stimulatioun d'Dopaminfunktioun an den Nukleus accumbens. Dëst kann eventuell zu Dysphorie féieren. An den Déierenmodeller kënnen Deltaantagonisten d'Selbstverwaltung vun Alkohol reduzéieren, wat suggeréiert datt dësen Rezeptor och eng Schlësselroll bei der Verstäerkung spillt.
Naltrexone ass e laang-handelen Opiat Antagonist. Seng Notzung an Opiat Sucht baséiert op senger Fäegkeet fir all Effekter vun Opiater ze antagoniséieren. Wéi och ëmmer, bei Alkoholismus ass d'Effizienz vum Naltrexon geduecht als Konsequenz vu senger Fäegkeet fir d'Aktioune vun Endorphinen ze blockéieren déi duerch Alkohol entlooss sinn an déi Freed vermëttelen (Herz, 1997).
Glutamate
Glutamat ass de wichtegsten excitatoreschen Neurotransmitter vum Gehir, fir deen et dräi Rezeptoren sinn - d'Ionkanäl N-methyl-D-aspartat (NMDA), Alpha-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-Isoxazol-4-Propionat (AMPA) a Kainat - an och eng aner Rezeptor Famill, déi mat G-Proteinen an der zweeter (metabotropesch) gekoppelt ass ) Messenger System. Glutamatergesch Neuronen aus der prefrontaler Cortex an amygdala Projet op de mesolimbesche Belounungswee, aus deem géigesäiteg dopaminergesch Projektiounen entstinn (Louk et al, 2000). Et gëtt Beweiser datt déi glutamatergesch Projektioun vum prefrontale Cortex bis an den nucleus accumbens eng Roll spillt am Reinstatement vum stimulant-sichen Verhalen.
Den NMDA Rezeptor gouf an Nikotin, Ethanol, Benzodiazepin a Cannabinoid Sucht implizéiert (Wolf, 1998). Zum Beispill inhibitéieren NMDA Antagonisten d'Sensibiliséierung (dh verstäerkte Äntwerte) op Stimulanten wéi Kokain an Amphetamin an d'Entwécklung vun opioid Ofhängegkeet. Net all NMDA Antagonisten si klinesch nëtzlech, wéinst hiren psychomimeteschen Eegeschaften (vgl. Ketamin, Phencyclidin). Trotzdem ass Memantine en net-kompetitiv NMDA Rezeptor Antagonist, benotzt fir neurologesch Stéierungen ze behandelen, déi viru kuerzem gewisen gouf den Naloxon-presipitéierte Réckzuch bei Mënschen ofhängeg vun Opiaten ().Bisaga et al, 2001).
Et gëtt rezent Beweiser fir eng wichteg Roll fir aner Glutamat Rezeptoren ze proposéieren, sou wéi de metabotropesche Rezeptor, deen onofhängeg vum dopaminergesche System ka sinn. Bei Mais déi MGlu5 Subtype vum metabotropesche glutamatergesche Rezeptor fehlt, erhéicht d'Kokain ëmmer nach Dopamin an den nucleus accumbens; awer d'Mais selwer net verwalt Kokain oder weisen eng erhéicht Lokomotor Aktivitéit (Chiamulera et al, 2001).
Cannabinoiden
Opioiden a Cannabinoiden deelen e puer pharmakologesch Eegeschaften, déi Effekter produzéiere wéi Sedatioun, Hypothermie an Anti-Nociceptioun. Ausserdeem gëtt et ëmmer méi Unerkennung datt Opiat - Cannabinoid Interaktioune wichteg sinn an der Drogenofhängegkeet, awer hir präzis Natur bleift ze charakteriséieren. Dee mächtegste Cannabinoid am Cannabis ass Δ 9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) (Ashton, 2001). Cannabinoids goufen ugewise fir Opioidsynthese an / oder Verëffentlechung ze erhéijen (Manzanares et al, 1999). Dëst kann erkläre firwat opiate Antagonisten e puer Effekter vu Cannabis blockéieren an de Réckzuch an Δ induzéieren9-THC-ofhängeg Ratten oder ëmgekéiert, firwat Marihuana kann d'Opiate Réckzuch reduzéieren.
Et ginn zwee Cannabinoid Rezeptoren: CB1 am Gehir, fir deen déi endogen Verbindung anandamid ass, a CB2 op Immunzellen. CB1 Rezeptoren gi wäit am ganze Gehir verdeelt, awer besonnesch an der cerebral cortex, Hippocampus, Cerebellum, Thalamus a Basal Ganglia (Ameri, 1999). Bei Mais déi CB net feelen1 receptor, belount an zréckzéien Äntwerte op Morphin a Cannabinoiden awer net op Kokain sinn reduzéiert (Ledent et al, 1999; Martin et al, 2000). Dëst seet datt de CB1 receptor ass an der Ofhängegkeet vun net nëmmen Cannabinoiden involvéiert, awer och Opiater. Als Resultat vun CB1 agonists hu vläicht klinesch Nëtzlechkeet bei der Behandlung vun Opiat Sucht.
D'Entwécklung vun engem CB1 Rezeptor Antagonist, SR141716A (Rinaldi-Carmona et al, 1995), net nëmmen beschleunegt Fuerschung iwwer Cannabinoiden, awer och eng méiglech Behandlung zur Verfügung gestallt. Dësen Antagonist blockéiert souwuel déi physiologesch wéi och psychologesch Effekter vu gefëmmte Marihuana an dofir kéint zum Cannabis sinn wat Naltrexon dem Heroin ass.
ALCOHOL Zréckzéien: D’ROL VUN GLUTAMAT
D'Neurobiologie vum Alkoholismus betrëfft vill verschidde Neurotransmitter, awer Schlëssel sinn d'Gamma-Aminobutyrinsäure (GABA) -ergescht System an de glutamatergesche System (Nutt, 1999). Beim Réckzuch vun Alkohol ass eng erhéicht glutamatergesch NMDA Funktioun präsent an ass geduecht fir Anfallen an Zell Doud involvéiert ze sinn, duerch erhéijen Ca2+ influx duerch säi Kanal an niddreg Mg2+An. Den Hippocampus schéngt e kritesche Site fir sou glutamatergesch Hyperaktivitéit ze sinn. Acamprosat, eng Taurin-Derivat, gëtt ëmmer méi benotzt fir Abstinenz aus Alkohol ze halen, well et gouf duebelt Abstinenzraten gewisen. Wéi Acamprosat säin therapeuteschen Effekt erreecht huet ass nach net vollstänneg charakteriséiert; et antagoniseert den NMDA Rezeptor (méiglecherweis duerch de Polyamin Site). Acamprosat reduzéiert och d'Glutamatniveauen a kann neuroprotektiv sinn (Dahchour & De Witte, 2000). Wann esou Neuroprotektioun bei Mënschen geschitt ass, hätt dat wichteg Implikatioune fir d'Behandlung vun Alkoholismus; de Moment beschäftege verschidden Aarbechter d'Acamprosat mat Entgiftung ze starten.
OPIOID DEPENDENZ: WAT ASS ANER NEUROTRANSMITTER SYSTEMS BETROFT?
Wéi uewen beschriwwen, spillt de mu opiat Rezeptor eng Schlësselroll bei der Opiat Belounung, awer vill vun de Mechanismen, déi ënner Opiatoleranz, Ofhängegkeet an Réckzuch bleiwen. Well den Opiat-Rezeptor net mat chronescher Opiat-Belaaschtung ännere kann, kann Ännerunge "downstream" vum Rezeptor méi kritesch sinn. Zum Beispill, noradrenergesch Iwweraktivitéit gëtt bei opiatem Réckzuch gesi a ka mat α behandelt ginn2 Agoniste wéi Lofexidin oder Klonidin (Strang et al, 1999).
An der Behandlung vun Opiat Sucht, Methadon ass dat meescht verschriwwent Medikament, obwuel d'Benotzung vu Buprenorphin eropgeet. Methadon (wéi Heroin) ass e vollen Agonist am mu Rezeptor, wärend Buprenorphin e Mu partiell Agonist ass. Partiell Agonisten ginn niddereg Niveauen vun der Äntwert bei maximaler Rezeptorbesetzung. Och wann e partiellen Agonist Rezeptoren besetzt, gi manner verfügbar fir e vollen Agonist (z. B. Heroin). De partiell Agonist handelt also als Antagonist. Deemno stimuléiert Buprenorphin de mu opioid Rezeptor, awer net maximal (dofir ass et manner Risiko vun der Atmungsdepressioun bei enger Iwwerdosis), a wäert och d'Effekter vum Heroin "uewen" verhënneren. Zousätzlech ass säi méi laangt Liewen laang manner wéi alldeeglech Doséierung erlaabt, e Virdeel am iwwerwaachte Konsum.
ECSTASY: DEN 5-HT SYSTEM AN NEUROTOXICITÉIT
Ecstasy (3,4-methylendioxymethamphetamine oder MDMA) a seng Derivate MDA (Adam) an MDEA (Eve) hunn souwuel stimulant an hallucinogen Eegeschafte. Akut erhéicht MDMA d'5-Hydroxytryptamin (5-HT oder Serotonin) Niveauen, an, an engem manneren Ausmooss, d'Dopaminniveauen, andeems d'Verëffentlechung stimuléiert an d'Unhuelen hemmt.
Déierstudien hunn Ekstase a seng Derivate verroden als neurotoxesch fir serotonergesch Neuronen (MDA> MDMA> MDEA), awer et ass kontrovers ob a wéi wäit datselwecht beim Mënsch geschitt (Boot et al, 2000). Neuroimaging Studien déi PET an eng eenzeg Photon Emissiounstomographie (SPET) benotze fir 5-HT Transporter Niveauen ze moossen bei Persounen déi reegelméisseg schwéier Ecstasy Benotzer mellen reduzéierter Niveauen. Wéi och ëmmer, methodologesch Froen iwwer den Tracer, Bäitrag vum Bluttfluss a Wiel vu Sujeten limitéieren onbedéngt dës Conclusiounen (Semple et al, 1999; Reneman et al, 2001). Et gëtt e puer Beweiser fir kognitiv Behënnerungen bei Individuen, déi Ekstase benotzen, déi no enger Period vu chronescher Benotzung kënne bestoe, an et ass net kloer, wéi reversibel dës mat der Zäit sinn. An den Déierenmodeller gouf Fluoxetin als neuroprotektiv gewisen, anscheinend andeems d'Estas-Opléisung an 5-HT Neuronen blockéiert, awer et ass onbekannt ob dëse Schutzeffekt bei Mënsche geschitt.
DEN GABAERGESCH SYSTEM: TARGET FIR SEDATIVEN
Déi wäitst mëssbraucht Grupp vun Medikamenter, déi op dësem System handelen, sinn d'Benzodiazepine. Dës moduléieren de GABA-Benzodiazepin Rezeptor, erhéijen d'Aktioun vum GABA, an doduerch méi eng hemmend Aktivitéit am Gehir (Nutt & Malizia, 2001). Am Géigesaz zu aneren Drogen vu Mëssbrauch, erhéijen d'Benzodiazepine net d'Dopamin Verëffentlechung am mesolimbesche System. Mëssbrauch vun dësen Drogen ass méiglecherweis duerch d'Entwécklung vun Toleranz gedriwwen, déi zum Réckzuch féieren, wann dës Medikamenter net geholl ginn. Benzodiazepin Ofhängegkeet am Kontext vun der Drogenofhängegkeet, wou grouss Dosen Benzodiazepine geholl ginn, ënnerscheet sech vun der Ofhängegkeet am Kontext vun der laangfristeger Benotzung vun engem verschriwwenen Benzodiazepin fir Angscht.
Gamma-Hydroxybutyrat (GHB) ass eng kuerz Kette Fettsäure déi ënner anerem Effekter d'GABAergesch Funktioun verbessert. GHB hemmt Aktivitéit vum Zentralnervensystem an ass e berouegend awer ass och euphorigenesch, vermutlech verbonne mat enger Erhéijung vun der Dopamin (Nicholson & Balster, 2001). Et gëtt ëmmer méi als e "Fräizäitveräin Club Drogen" benotzt an et gëtt ëmmer méi Suergen iwwer seng Sécherheet, besonnesch wa se mat Alkohol kombinéiert ginn, fir Frae geféierlech fir sexuell iwwerfalen ze maachen.
Konklusioun
Dëst ass eng spannend Zäit an der Sucht well d'Neurobiologie vu Suchtkrankheeten méi kloer gëtt. Esou Charakteriséierung bitt net nëmmen e gréissert Verständnis vun firwat d'Leit Sucht ginn a wat mam Gehir no enger Period vu Substanzmëssbrauch geschitt, awer erlaabt och e bessert Verständnis vun den aktuellen Apdikter an, hoffen mer, d'Entwécklung vun neie Behandlungen.
- Received Januar 22, 2002.
- Versioun gouf kritt Mee 22, 2002.
- akzeptéiert Mee 29, 2002.
Referenze
Artikelen vun dësem Artikel
;