De Journal of Neurologie, 14 November 2007, 27(46): 12700-12706; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007
Nora D. Volkow1,2, Gene-Jack Wang3, Frank Telang2, Joanna S. Fowler3, Jean Logan3, Millard Jayne2, Yeming Ma2, Kith Pradhan4, an Christopher Wong3
mythologesch
De Wäert vun der Belohnung (natierlechen Belohnungen an Drogen) ass mat Dopaminn erhéngert an den Nukleus accumbens a variéiert als Funktioun vum Kontext. De Préfrontal Cortex ass an der Kontexter Dependenz vun Belohnungen an am fixéierten héichwäertegen Effekt implantéiert ginn, wat Drogen a Sucht hunn, obwuel d'Mechanismen net gutt verstanen sinn. Hei hu mer d'Hypothesen testen datt de prefrontal cortex de Wäert vun de Belouner regelt andeems d'Dopamine moduléiert an den Nukleus accumbens erhéicht an datt dës Regulatioun a Suchtgesetz gestoppt gëtt. Mir hunn Positoun Emissiounstomographie benotzt fir d'Aktivitéit vum Préfrontal Cortex auszeschätzen (de Gehir glukosemst Metabolismus mat [18F] Fluorodeoxyglucose) an Dopamin erop (gemooss mat [11C] -Raclopriden, a D2/D3 Rezeptor Ligand mat verbindenden, empfindlichem fir endogenes Dopamin), induzéiert duerch déi stimulant Medikament Methylphenidat bei 20 Kontrollen an 20 entgifteten Alkoholiker, déi meescht vun deene geräizer gi sinn. An all Themae gëtt Methylphenidat signifikant erhéicht Dopamin am Striatum. Am ventralen Striatum (wou de Kucleus Accumbens läit) an a Putamen, Dopaminerhéijunge goufe verbonnen mat de gudde Effekter vum Methylphenidat (Drogeen an Héich) a si goufen an Alkoholiker (70 a 50% manner wéi Kontrollen respektéiert). An Kontrollen, awer net an Alkoholiker, Metabolismus am Orbitofrontal-Cortex (Régioun mat Salienzenzuelung) war negativ mat Methylphenidat-induzéierten Dopamin erhéicht ginn an d'Ventral Striatum. Dës Resultate si mat der Hypothese konsistent, datt den Orbitofrontal-Cortex de Wäert vun der Belohnung moduléiert andeems d'Dompamine-Betrag vergréissert an d'Ventral Striatum erhéicht ginn an datt d'Verklengung vun dëser Regulatioun d'verréngert Sensibilitéit fir Belohnung an Suchtfäegkeeten ënnerleien.
Aféierung
Zuel vun Dopamine (DA) ass mat den verstäerkt Reaktiounen op Substanzen vun engem Mëssbrauch, och Alkohol (Koob et al., 1998), awer de Mechanismus (en) Sickerei ass vill manner kloer. Et gëtt ugeholl datt chronesch Medikament Resultater an adaptiv Verännerungen vun de Regulatiounen (Circuits) moduléiert gëtt, déi vu DA moduléiert sinn, déi d'Neurobiologie vu Sucht erfëllen (Robbins an Everitt, 2002; Nestler, 2004). Ënnert deene sinn de Préfrontal Cortex méi ugeholl ginn als eng zentrale Rolle vu Sucht (a)Jentsch an Taylor, 1999). Besonnesch relevant sinn Préfrontal kortikale Efferen am ventralen Tegmentalgebitt (VTA) an dem Nukleus accumbens (NAc), déi eng Schlësselroll bei der Reguléierung vum Schéissmuster vun DA-Zellen a vun der DA Freiesch spillen (bzw.Gariano a Groves, 1988; Murase et al., 1993). D'Präklinesch Studien hunn d'Verännerunge vun dësem Bunn mat chroneschen Expositioun fir Drogen dokumentéiert, wat hypothesch gemaach goufen, fir datt de Kontrolverléiserung iwwer Drogeproblematik ënnersträichen, déi Sucht erfënnt (White et al., 1995; Kalivas, 2004).
Den Zweck vun dëser Etude war d'Regelung vum Gehirer DA Aktivitéit ze evaluéieren vum prefrontal cortex am Alkoholismus. Fir d'Brain DA Aktivitéit ze beurteilen, hunn mir Positronenemissions Tomographie (PET) benotzt an [11C] -Racloprid (DA D2/D3 Rezeptor-Radioligand mat verbindender Form, déi géint den endogenen DA-Sensitivempfindlech sinn (Volkow et al., 1994a) virun a no der Erausfuerderung mat intravenösem Methylphenidat (MP) a vergläicht d'Reaktioune vu 20 entgifteten Alkoholiker an 20 gesond Kontrollen. Mir hunn de MP als pharmakologesch Erausfuerderung benotzt, well et DA méi duerch DA blockéiert DA Transporter (DAT) an doduerch datt d'indirekt Beurdeelung vun der Zuelaktivitéit erméiglecht (Volkow et al., 2002). Fir d'Aktivitéit vum Prefrontal Cortex ze evaluéieren, hu mir den regional Gehir Glukosemetabolismus gemooss, deen als Merkur vun Hirfunktioun (Sokoloff et al., 1977), mat PET an [18F] Fluorodeoxyglucose (FDG). Eis Aarbechtshypothéere sinn datt an alkoholesche Saachen d'Regulatioun vun der DA Gehir Aktivitéit vum Prefrontal Cortex géif gestoppt ginn an datt se DA-Aktivitéit verréngert hunn. Och well de MP-induzéiert Striatal DA méi verstäerkt mat hiren léiwen Effekter ass (Volkow et al., 1999), hu mir och hypotheschiséiert datt d'reduzéiert DA-Freesetzung an Alkoholiker zu engem Stompuere vun der subjektiver Wahrnames vun den Plagiateffekt vum MP ginn.
Materialien an Methoden
Themen.
Zwanzeg männlech alkoholesch Sujeten an 20 männleche gesonde Kontrollen goufen studéiert. Alkoholiker goufen aus therapeutesche Gemeinschaften an Annoncën rekrutéiert. Table 1 Demographesch a klinesch Charakteristiken vun Themen. Op mannst zwee Kliniker interviewt de Patienten, fir sécherzestellen, datt si sech hunn Diagnostesch a statistesch Handbuch vu Mentalenstudenten (DSM), véiert Revisioun, diagnostesch Kritäre fir Alkoholismus, mat engem semistructuréierte standardiséierten Interview mat DSM Critèren. Inklusiounskriterien hunn och gefuerdert datt se en Éischtgrad relativ hunn deen en Alkoholiker war. Sujete goufen ausgeschloss wa se Geschicht vu Substanzmëssbrauch oder Sucht haten (ausser Alkohol an Nikotin). Exklusiounskriterien och Geschicht vu psychiatrescher Krankheet (ausser Alkoholabhängegkeet) oder neurologesch Krankheet, medizinesch Bedéngungen déi zerebral Funktioun verännere kënnen (dh kardiovaskulär, endokrinologesch, onkologesch oder autoimmun Krankheeten), aktuell Benotzung vu verschriwwenen oder iwwer-de-Konter Medikamenter. , an / oder Kapptrauma mam Bewosstsinnsverloscht vun> 30 min. All Sujeten haten Hamilton Angscht (Hamilton, 1959) an Hamilton (Hamilton, 1960) scoréiert <19 an huet sech op d'mannst 30 d virun der Studie vun Alkohol drénke mussen. Kontrollen goufen aus Reklammen a lokalen Zeitunge rekrutéiert; ausser Exklusiounskriterien ausser Zoulag fir Alkoholabhängegkeet oder Mëssbrauch waren déiselwecht wéi fir alkoholiséiert Sujeten. Zousätzlech goufen d'Kontrollfäeger ausgeschloss wa se eng Famillgeschicht vum Alkoholismus haten. All Sujeten haten eng kierperlech, psychiatresch an neurologesch Untersuchung. Drogeschirmer goufen den Deeg vun de PET-Studie gemaach fir d'Benotzung vu psychoaktiven Drogen auszeschléissen. D'Sujete goufen uginn all Rezept ouni Medikamenter 2 Wochen virum PET Scan z'ënnerbriechen, an d'Kontrollen goufen uginn fir Alkohol drénken d'Woch virum PET Scan. Iessen a Gedrénks (ausser Waasser) goufen op d'mannst 4 h virdru gestoppt an Zigaretten goufen op d'mannst 2 h virun der Studie gestoppt. Dës Etude gouf vum Institutionelle Bewäertungsrot am Brookhaven National Laboratoire genehmegt, a schrëftlech informéiert Zoustëmmung gouf vun alle Sujete kritt.
Demografesch a klinesch Charakteristiken vun Kontrollen an alkoholesche Fächer
Behavioud a kardiologesch Mass.
Subjektiver Bewäertungen (1-10) fir Drogeneffekter sinn erfonnt ginn virun a 27 min no Plazebo oder MP-Verwaltung (Wang et al., 1997). Dës Self-Berichter vun Drogeneffekten hunn ze weisen an zouverléisseg a konsequent iwwer Studien (Fischman an Foltin, 1991). D'Herzfrequenz an den Blutdrock goufen a regelméisseg op Plazebo oder MP-Verwaltung observéiert.
Scans.
PET Studien waren mat engem Siemens (Iselin, NJ) HR + Tomograph (Resolutioun, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm voll halbrécken Halschent maximal) am dreidimensionalen Modus gemaach. All Sujeten huet zwee Scans gemaach gemaach mat [11C] Raclopride, an 19 vun de Controls an 19 vun den Alkoholiker huet en drëtten Scannen mat FDG gemaach. D'Scans goufen iwwer e 2 d'Period gemaach, an d'Bestellung gouf randomiséiert. Methoden gi publizéiert fir [11C] Rackhëllef (Volkow et al., 1993a) a fir FDG (Wang et al., 1993). Fir den [11C] -Raclopride scannt, ee vun den zwee Scans gouf nom intravenous Plazebo (3 cc Salzlinn) gemaach, an deen aneren ass nom intravenös MP (0.5 mg / kg)11C] -Raklopriden-Injektioun. D'Etude war e blannem Crossover Design. Duerch d'Injektioun vu 4-10 mCi vun den [11C] -Racloprid (spezifesch Aktivitéit, 0.5-1.5 Ci / μm am Schluss vu bombardement) a goufe fir eng total vu 54 min. Arterielle Blut gouf während der Prozedur kritt fir d'Konzentratioun vu onverännert [11C] -Racloprid am Plasma wéi virdrun beschriwen (Volkow et al., 1993a). Fir FDG goufen d'Mesuren an der Basislinn (keng Stimulatioun) gemaach, an en 20 min Emissiounsscann gouf 35 min no der Injektioun vu 4-6 mCi vun FDG gestart, an arteriell Blutt gouf benotzt fir FDG a Plasma ze moossen. Wärend der Opnahmperiod bliwwe Sujeten an enger Positioun mat hiren Aen op an engem donkel beliichte Raum, a Kaméidi gouf op e Minimum gehalen. Metabolesch Tariffer goufen mat enger Extensioun vum Sokoloff Modell berechent (Phelps et al., 1979).
Image Analyse.
Fir den [11C] Raclopridbilder, Regiounen vun Interesse (ROI) goufe direkt vun der [11C] raclopride Biller wéi virdrun beschriwwen (Volkow et al., 1994a). Kuerz drop hu mir de ROI op summéierte Biller gewonnen (dynamesch Biller vun 10 bis 54 min) déi op der interkommisaler Ebene gewise goufen, aus denen mir Regiounen an Caudat (CDT), Putamen (PUT), Ventraler Striatum (VS) a Cerebellum gewielt hunn . Dës Regiounen ginn dann de dynamesche Scans geplangt fir Konzentratioun vu C-11 versus Zäit ze kréien, déi benotzt goufen fir de K1 (Transport vu Konzentratioun vu Plasma zu Gewëss) an dem Verdeelungsvolumen (DV), deen der Gläichmaachtemperatur vun der Gewiichtkonzentratioun zur Plasma Konzentraktioun an CDT, PUT a VS mat enger graphescher Analysestechnik fir reversibel Systeme entsprécht (Logan et al., 1990). D'Verhältnisser vun der DV am Striatum bis déi am Cerebellum, déi entsprécht Bmax'/Kd'+ 1 (Kd"An Bmax"Sinn déi effektiv an vivo Konstanten an der Präsenz vun engem endogenen Neurotransmitter an onverzichtbarer Bindung), gouf als Schätzung vun D benotzt.2/D3 Rezeptor (Logan et al., 1990). D'Effekter vum MP op [11C] -Racloprid-Bindung waren quantitéiert als prozentual Change of Bmax'/Kd"Vun Plazebo (ofhängeg variabel).
Fir den metabolesche Biller hu mir ROI extractedéiert an hunn eng automatiséiert Extraktiounsmethod wéi virdrun beschriwwen a probéiert (1) a priori identifizéierten Prefrontalregiounen [Orbitofrontal Cortex (OFC), cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontal], well präklinesch Studien hunn ugewisen datt sie reglementéieren DA Release; (2) Striatalregiounen (CDT, PUT, VS), well dës Haaptziler vun DA-Terminals sinn; (3) limbesch Regiounen (Amygdala, Hippocampus, Insula), well se och Ziler vu DA Terminals sinn; an (4) thalamesch, temporär, parietal, occidental a cerebellare Regiounen, déi mir als Kontrollregiounen behandelt (Volkow et al., 2006). Kuerz, hu mir als éischt déi metabolesch Biller an de MNI (Montreal Neurological Institute) Standard Gehirerum kartéiert fir Variatiounen iwwer Gehirer vun eenzelne Leit z'eliminéieren. Fir d'ROI Berechnungen auszeféieren hu mir eng Kaart produzéiert déi all déi entspriechend Voxele fir eng bestëmmte Regioun no de Koordinaten an der Talairach Daemon Software (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) an d'FDG PET-Biller.
Statistesch Analyse.
D'Effekter vum MP K1 an op D2/D3 Rezeptor (Bmax'/Kd') An d'Ënnerscheeder tëschent de Gruppen an der Baseline an an der Äntwert op den MP waren am ANOVA mat engem Faktor Faktor (Kontroll vs Alkoholiker) an en engem intern Themensfaktor (Plazebo vs MP) befaasst. Post hoc t Tester goufen benotzt fir ze bestëmmen wat vun de Konditioune differéiert ass. Fir d'Assoziatioun tëschent MP-induzéierter Ännerungen ze beurteelen Bmax'/Kd"(Ofhängeg variabel) an CDT, PUT a VS an regional Stammzellweekend, hunn d'Pearson-Produktmoment Korrelatiounsanalyse vun de metabolesche Massnahmen gemaach. Fir déi dräi Hypothesen vun der Studie ze testen (1) déi kontrolléiert awer net an Alkoholiker Metabolismus an de prefrontalen Regiounen [CG, OFC, a dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC)] géifen mat MP-induzéierter Ännerungen am Bmax'/Kd"(Ofhängeg Variabel), (2) déi den MP induzéiert changéiert Bmax'/Kd"Wär méi kleng an Alkoholiker wéi Kontrollen, an (3), déi sech ännert Bmax'/Kd"An VS wäerten mat de gudde Resultater vum MP agefouert ginn an doduerch Bewäertungen fir" Drogeen "an" héich "wäerten an Alkoholiker manner wéi Kontrollen sinn, setzen mir de Niveau vun der Bedeitung p & Si besteet; Fir d'Exploratiounsanalyse fir Korrelatiounen tëscht Ännerungen am Bmax'/Kd"(Ofhängeg Variabel) an de Stoffwechsel an de 11 ROI, déi net a priori definéiert sinn, si mir Bedeitung p <0.005. Fir ze bestätegen datt d'Korrelatiounen regional Aktivitéit reflektéiert hunn anstatt allgemeng absolut metabolesch Aktivitéit, hu mir och d'Korrelatiounen op den normaliséierte regionale metabolesche Moossnamen (regional Metabolismus / ganz Gehir absolute Metabolismus) beurteelt. Differenzen op de Korrelatiounen tëscht de Gruppen goufen mat engem Gesamtprouf vun Zoufall fir d'Regressiounen getest.
Well a fréiere Studien hunn mir eng Korrelatioun tëscht den Baseline-Mass vu D gesehen2/D3 Rezeptor Verfügbarkeit an Prefrontal Metabolismus an Kokain a Methamphetamin Abuseren (Volkow et al., 1993b, 2001), hu mir och dës Korrelatiounen ermëttelt fir ze bestëmmen ob eng ähnlech Assoziatioun an alkoholistesche Sujete passéiert (Bedeitung war op p & Si besteet;
Resultater
Plasma Konzentratioune vum MP
D'Plasma-Konzentraktioune (an Nanogramme pro Millimeter) hunn net ënnerschiddlech tëschent Kontrollen an Alkoholiker am 10-Minimum (116 ± 26 vs 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) oder 45 min (65 ± 15 vs 59 ± 11). D'Plasma-MP-Konzentratioun korreléiert net mat MP-induzéierten Verännerungen Bmax'/Kd'.
Verantworfte Reaktiounen op MP
An deenen zwou Gruppen, sinn MP (p & Si besteet;Table 2). Den Interaktiounseffekter war wesentlech fir déi meescht vun der Selbstberechtegung vun den Drogeneffekter (ausser fir d'Rastlosegkeet an de Wonsch fir Alkohol) (Table 2). Post hoc t Tester weisen datt MP-Effekter vill méi grouss Kontrollen wéi an Alkoholiker fir héich (p <0.003), stimuléiert (p <0.003), fillt Drogen (p <0.004), Drogen gutt (p & Si besteet;p <0.04) a ware méi grouss an Alkoholiker fir Wonsch no Tubak (p <0.002) an Drogen net gär (p & Si besteet;
Verflichtlech Auswierkungen vun intravenöser MP an Kontrollen an alkoholescht Sujet'en F Wäerter fir de Faktorial d'Wieder ANOVA fir d'Grupp, d'Drogen- a Interaktiounseffekter
D'MP erhéijen d'Pensiounsstäerkt a systolesch a diastolescher Blutdrock, an dës Effekter hunn net tëschent Gruppen (net gezeechent Daten) ënnerscheet.
Mesuren vun DA D2/D3 Rezeptor bei der Baseline (Plazebo)
Bei der Baseline waren nach keng Ënnerscheeder K1 tëschent Gruppen an Cerebellum, CDT, PUT oder VS (Table 3). Am Géigesaz, D2/D3 Rezeptor (Bmax'/Kd') Huet e groussen Effekt bei VS (p <0.007) awer keng Differenzen an CDT a PUT. Post hoc t Test huet gewisen datt VS D2/D3 Virdeeler vun der Rezeptor war vill Alkoholiker (p & Si besteet;Table 3).
Moosnahmen K1 an Bmax'/Kd' fir den [11C] Racloprid Biller fir Kontrollen an fir alkoholesch Sujete fir den Placebo (PL) an d'MP-Conditiounen, zesumme mat der p Wäerter fir d'ANOVA Resultater fir d'Gruppe, Drogen a Interaktiounseffekter
Mesuren vun DA D2/D3 Rezeptor Verfügbarkeet nom MP (DA ännert)
ANOVA op der K1 dass et keng Drogen hunn an d'Interaktiounseffekter waren bedeitend an CDT, PUT, VS oder Cerebellum, wat beweist, datt den MP keng Radiotracer-Liwwerung geännert huet an datt et keng Differenzen tëscht Gruppen (Table 3).
MP iwwergaangen ass Bmax'/Kd", An d'ANOVA huet e wesentlechen Drogeneffekt op CDT ugewisen (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001), a VS (F = 41; p <0.001), wat dat beweist Bmax'/Kd'Gouf duerch MP an deenen zwou Gruppen verringert (vgl Figebam. 2, Table 3). D'Interaktiounseffekter war wichteg fir PUT (F = 5.5; p & Si besteet;F = 13; p <0.001), wat beweist datt d'Äntwerten an dëse Regiounen tëscht Gruppen ënnerscheeden. Den hoc t dass d'Reduktioune mam MP net vill an Alkoholiker am PUT waren (Kontrollen, 21% vs Alkoholiker, 11%; p <0.03) a VS (Kontrollen, 27% géint Alkoholiker, 8%; p & Si besteet;Figebam. 1, Table 3).
Duerchschnëtt fir de DV-Verhältnis (DVR) Biller fir [11C] -Raclopride fir d'Kontrollen (n = 20) an den Alkoholiker (n = 20) op der Niveau vum Striatum no Plazebo a nom MP. Notéiert de Verloscht vu spezifesche verbindlechen (DV-Verhältnisser) mat der MP an der attenuéierter Reaktioun op MP an alkoholesche Saachen am Verglach zu den Kontrollen.
Fir ze beurteelen, ob déi kleng Ännerungen am Bmax'/Kd"(PUT a VS) an Alkoholiker wéi a Kontrollen hunn hir méi Zuel vu Fëmmerten reflektéiert, vergläichen d'Fëmmerten vun den Nonsmokeren separat fir all Grupp a weisen dem folgendsten: (1) déi Kontrollen déi gefëmmt (n = 3) haten ähnlech Ännerungen wéi déi déi net gemaach hunn (n = 17) an PUT (20 vs 21%) bzw. VS (35 vs 26%); an (2) d'Alkoholiker déi gefëmmt (n = 16) haten ähnlech Ännerungen wéi déi déi net gemaach hunn (n = 4) an PUT (11 vs 12%) bzw. VS (8 vs 6%).
Obwuel d'Prouf ze kleng sinn fir schléisse Resultater ze erreechen, war keng vun dësen Vergläicher déi Verännerungen Bmax'/Kd"Méi kleng a Fëmmerten, déi proposéiert datt déi kleng Ännerungen an Alkoholiker net nëmme mat Fëmmen opginn.
Regional Gehir glucose Stoff a Korrelatioun mat MP-induzéierten Verännerungen Bmax'/Kd"A mat Baseline Mass vun D2 Rezeptor Verfügbarkeet
Weder ganz Häerz (Kontrollen, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min, Alkoholiker, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) an och regional Matabolismus ënnerscheeden tëscht Gruppen (net gezeechent Daten).
An Kontrollen, MP-induzéiert Verännerungen an Bmax'/Kd'An VS waren negativ mat Metabolismus am OFC [Brodmann's Area (BA) 11 korreléiert: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03), an Insula (r = 0.63; p <0.005). (Figebam. 2). Bmax'/KdD'Verännerunge vun CDT an PUT sinn nëmmen mat de Metabolismus zu CG (r > 0.51; p <0.03). An Alkoholiker sinn d'Korrelatiounen tëscht MP-induzéierte Verännerungen am Bmax'/Kd"A Regional Matabolismus waren net bedeitend (Figebam. 2). Verglach vu Regressiounsplanzen tëscht de Gruppen hu bewisen, datt d'Korrelatioune vill vun OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05), an Insula (z = 2.6; p & Si besteet;
Regressiounsplanzen tëscht prozentual Verännerungen Bmax'/Kd(Abegraff Variabilitéit) an VS an absoluter regional Hirstellung metabolischer Aktivitéit an OFC (BA 11), anterior CG (BA 32) an DLPFC (BA 9) an Kontrollen (gefüllte Kreeser) an an Alkoholiker (Open Circles). Bemierkung datt de Prozentsaz vun der spezifescher Bindung vun [11C] Rackhëllef (Bmax'/Kd') Reflektéieren de relativen DA erhéicht, an domat d'Regressioun vermëttelt eng negativ Korrelatioun: de méi deierste Stoffwechsel, desto méi gëtt d'DA erop.
D'Korrelatiounen mat den normaliséierte metaboleschen Moossnamen (Régime / Ganz-Gehirer-Metabolismus) war wichteg fir d'Verännerungen tëschent Bmax'/Kd'An VS an OFC (r = 0.62; p <0.006) a Kontrollen awer net an Alkoholiker (Figebam. 3). Dës Korrelatioun ënnerscheet tëscht de Gruppen (z = 2.1; p & Si besteet;
D'Korrelatiounen mat der Baseline Bmax'/Kd'(D2 Rezeptor-Disponibilitéit) a Regional Matabolismus waren wesentlech fir Alkoholiker, awer net Kontrollen an CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; PUT: r = 0.59, p & Si besteet; VS: r = 0.57, p <0.02) an DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; PUT: r = 0.52, p & Si besteet; VS: r = 0.50, p & Si besteet;
Korrelatioun tëscht MP-induzéierten Verännerungen Bmax'/Kd"A seng Verhalensofwierkungen an Drénken a Fëmmengeschichten
Ännerungen Bmax'/Kd"An VS korreléiert mat héigen (r = 0.40; p <0.01), Drogen gutt (r = 0.33; p <0.05), glécklech (r = 0.33; p <0.05), Onroue (r = 0.38; p <0.02), a stimuléiert (r = 0.45; p <0.005); am PUT mat héich (r = 0.32; p <0.05), Drogen gutt (r = 0.34; p <0.05), a stimuléiert (r = 0.46; p <0.005); an am CDT mat stimuléiert (r = 0.32; p & Si besteet;
Regressiounsplanzen tëscht prozentual Verännerungen Bmax'/Kd"(Abegraff Variabel) an VS an norméierter metabolescher Aktivitéit an OFC (ganz Gehir) an Kontrollen (gefüllte Kreeser) an an Alkoholiker (Open Circles).
Weder Alkohol noch Fëmmengeschichten korreléiert mat Ännerungen Bmax'/Kd"Wann all d'Alkoholiker opgeholl goufen. Awer nëmme wann d'Alkoholiker déi gefëmmt goufen analyséiert waren, koum et zu enger signifikairter Korrelatioun tëscht Verännerungen Bmax'/Kd"A vu fëmme Joer fëmmen (PUT: r = 0.73, p <0.002) an Alter bei der fëmmen Initiatioun (PUT: r = 0.63, p & Si besteet; VS: r = 0.53, p & Si besteet;
Diskussioun
Prefrontal Regulatioun vun MP-induzéiert DA Ännerungen an Kontrollen, awer net an Alkoholiker
An Kontrollen, weisen mir eng negativ Verbindung tëscht absoluter metabolescher Aktivitéit an de prefrontalen Regiounen (OFC, CG, DLPFC) an MP-induzéiert Verännerungen an Bmax'/Kd'(Schätzung vu DA Ännerungen) an VS an PUT. Ausserdeem war dës Korrelatioun an der OFC nach normaliséiert fir ganz metabolesch Aktivitéit mat derbäi datt et zumindest OFC et regional spezifesch ass. Dëse Fundament ass konsistent mat präklineschen Etüden, déi virgeschriwwe Reguléierung vun DA-Zellen an der VTA a vun der DA Fräilatioun an NAc (Gariano a Groves, 1988; Murase et al., 1993).
Am Géigesaz zu Alkoholiker ass den Metabolismus an de prefrontalen Regiounen net a Korrelatioun mat DA Verännerungen (wéi bewäert mat Verännerungen an Bmax'/Kd'). Dëst schléit op, datt an der Alkoholiker d'Regulatioun vun der DIV-Zellaktivitéit vu virleefenden Effeteren ze stéieren an datt hir verréngert DA-Zell-Aktivitéit de Verletzungspréparatioun vu DA-Mesolimbesche Weeër representéiere kann. Ee vun den Haaptinputs zu DA Zellen an der VTA ass glutamaterg Epigräer vun der prefrontal cortex (Carr an Sesack, 2000), an et gëtt ëmmer méi Beweise wéi se eng wichteg Roll spillen an Sucht (Kalivas an Volkow, 2005). Präklinesch Studien hunn och gemierkt datt den Afloss vun der Préfrontal cortex op Verhalensregelung mat chroneschen Drogenveruerdeelung zu engem Verloscht vu Kontroll an Sucht (Homayoun a Moghaddam, 2006). Desweideren ass d'Ofbriechen vun OFC (Regioun, déi mat Zënssaz Attributioun involvéiert ass, déi Ënnerbriechung mat compulsive Verhalen ass) a vun CG (Regioun mat Inhibitorkontrolle, déi Ënnerbriechung mat Impulsivitéit involviert ass) als zentrale vum Prozess vu Sucht betracht.Volkow et al., 2003).
D'Explorative Analyse weist datt d'Kontrollen d'DA Ännerungen an VS waren och mat dem Metabolismus am Insula korreléiert. De Isola ass eng vun de Cortechnesch Regiounen mat der dichtegste DA Innervatioun (Gaspar et al., 1989) an eng rezent Studie déi de Schued op déi richteg Idylle verbonne mat verbonnener Ofsetzungsréit huet d'Bedeelegung an der Sucht (Naqvi et al., 2007).
D 'Verëffentlechung DA verëffentlechen an alkoholesche Sujeten
An Alkoholiker, huet de MP vill méi kleng Drock an VS an PUT bewirkt wéi an Kontrollen. De MP ass en DAT Blocker, a fir e bestëmmte Niveau vun der DAT Blockade, ännert sech d'DA d'Quantitéit vum spontanen DA eraus (Volkow et al., 1999). Well d'Konzentratioun vu MP an Plasma, déi net tëscht Gruppen ënnerschiddlech ass, de Véirel vun der DAT Blockade (Volkow et al., 1998, 1999), d'blond Reaktioun op den MP mengt datt d'Alkoholiker méi däitlech DA Kontroll kréien wéi Kontrollen. D'Dekrimanen waren am Beschten am VS (70% manner wéi Kontrollen) accentuéiert, wat d'fréiere Befunde vu reduzéiert DA eropgitt an VS no Amphetamin an Alkoholiker (50% manner wéi Kontrollen) (Martinez et al., 2005). Dës Entdeckungen sinn och a vereinfacht mat preklineschen Studien, déi déif Reduktiounen am DA Zellfuerderung hunn (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) am VTA a verréngert DA an NAc (Weiss et al., 1996) nom Ofleeë vun chroneschen Alkohol. D'Reaktivitéit vum DA VTA-Accumbens Weeër an Alkoholiker kann se an de Risiko sti fir grouss Mëllech Alkohol fir dës Defizit ze kompenséieren. D'Akut Alkoholverwaltung behält d'Aktivitéit vun de VTA DA Zellen an Déieren déi chronesch mat Alkohol behandelt ginn (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).
D'Alkoholiker hunn och gemierkt datt MP-induzéiert DA erhéijen a PUT (47% manner wéi an Kontrollen). Dëst wäert wahrscheinlech d'Involvement vun DA-Zellen an substantia nigra reflektéieren, déi projizéieren op PUT an am Motorverhalen implizéiert sinn. DA Defiziter am PUT kéint d'Gravibilitéit vun extrapyramidalen Motorsymptomer an Alkoholiker erklären (Shen, 1984).
Fréier Studien an Kokain-Abuseren dokumentéiert och grouss Reduktiounen am MP-induzéierten DA erop (50% manner wéi Kontrollen) (Volkow et al., 1997), wat behaapt datt d'verréngert DIVELLER Aktivitéit kann eng gewéinlech Unnormalitéit an der Sucht reflektéieren.
Reduktioun vun Äntwerte vun intravenöser MP an Alkoholiker
Subjektiv Lounentwécklung op MP an Alkoholiker waren manner wéi am Contrôle. D'Tatsaach, datt dës subjektiv Effekter vum MP mat dem DA eropgesat ginn an VS proposéiert datt d'verstuerwene verstäerkt Äntwerten op MP reflektéiere verréngert VTA DA Zellaktivitéit. Wéi den VTA DA Zellen, deelweis duerch hir Projektioun op NAc, eng Modulatioun vun de Verstärkungsreaktioune fir Nandrugverstärker hunn d'DA Zellaktivitéit kéint d'reduzéiert Sensibilitéit fir Alkoholiker an Alkoholiker belounen (Wrase et al., 2007).
Alkohol / Nikotin - Komorbiditéit
Bei alkoholesche Sujeten, déi am Fëmmerten waren, goufen MP-induzéiert DA Ännerungen mat hire Fëmmen geschwaat. Dës Associatioun kéint gemeinsame Adaptatiounsreaktiounen op Alkohol a Tubak reflektéieren, well chronesch Nikotin verréngert och spontan Aktivitéit vun de VTA DA Zellen (Liu an Jin, 2004). Well awer d'Verännerunge vu DA net vun ënnerschiddleche Fëmmen an Nonsmokeren ni tëschent Kontrolluhrer an Nonsmokeren ënnerscheeden, ass et net wahrscheinlech datt d'DA Reduktioune just fir Fëmme zesummegesat hunn, mee och vill Schwieregkeeten hunn reflektéieren (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).
Baseline DA D2/D3 Receptor misst sinn
Baseline DA D2/D3 D'Virbereedung vun der Rezeptor war manner an Alkoholiker wéi an de Controls bei VS, déi d'virdrun Belege bestätegt (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) a Postmortem (Tupala et al., 2001, 2003) Studien.
Baseline D2/D3 D'Rezeptor-Disponibilitéit an den Alkoholiker (awer net am Contrôle) ass mam Metabolismus bei CG an DLPFC ass. Dëst ass konsistent mat virdrun Entdeckungen am Kokain an an de Methamphetamine Abuseren a bei Themen mat héijen geneteschen Risiken fir Alkoholismus, an deem mir och eng Associatioun tëscht der Basisstrooss D2/D3 Rezeptor Verfügbarkeit an e prefrontalen Metabolismus (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Allerdéngs trëtt et Kontrast mat de Korrelatiounen tëschent Prefrontal-Metabolismus a MP-induzéierter DA-Verännerungen, déi wichteg fir Kontrollen, awer net fir Alkoholiker waren. Dëst wäert d'Wahrscheinlechkeet d'Tatsaach reflektéieren datt se mat verschiddene Moossnamen vun der Neurotransmission vun der DA entsprechen; Ännerungen an Bmax'/Kd'Reflektéieren DA Verëffentlechung vun DA Neuronen, wat eng Funktioun vun der DELL-Zuel vu Feeler ass a gëtt vun der prefrontaler Aktivitéit moduléiert, während D2/D3 Rezeptor-Disponibilitéit meeschtens reflektéiert de Rezeptoriveau, déi vermutlech moduléiert vu geneteschen a epigeneteschen Faktoren, awer fir eis Wëssen, net vun enger prefrontaler Aktivitéit. Dofir ass d'Verbindung tëscht der Baseline D2/D3 Rezeptoren ass méiglecherweis d'Dopaminergie Modulatioun vun de prefrontalen Corortesch Regiounen (Oades an Halliday, 1987). An der Tatsaach, an Alkoholiker hunn d'Reduktioune vun der D2R-Disponibilitéit an VS ze weisen datt Alkohol hir Schwieregkeetsverhënnerung an eng méi kéi induzéiert Aktivatioun vun der medial Préfrontal cortex an anterior CG bezeechent gëtt, wéi déi funktionell magnetesch Resonanzvirstellung beurteelt (Heinz et al., 2004).
Baseline regional Gehir glucose Stoffwechsel
An dëser Studie weisen mir Ënnerscheeder am Gehir glukosem Stoffwechsel (inklusive frontal Cortex) tëschent Kontrollen an Alkoholiker. Dëst ënnerscheet sech vun fréiere Studien, déi Reduktioun am fräie Stoffwechsel bei Alkoholiker hunn (fir d'Iwwerpréiwung, kuckt Wang et al., 1998). Well awer d'Reduktioun vum Gehirer an de Stoffwechsel erneit erneierbar an 2-4 Wochen vun Entgiftung (virun allem an der frontal Cortex)Volkow et al., 1994b), Versoen, Reduktiounen an eise Sujeten ze gesinn, kënnen d'Tatsaach reflektéieren datt se virun der Studie op Alkohol mindestens 30 d zréckgezunn hunn.
Beschränkungen
Éischt, well [18F] FDG, huet en hallefdauer vum 120 min, et war net méiglech den [11C] -Raclopridenmaachen am selwechten Dag (10 h sinn tëscht Injektiounen). Awer well Basisbasin regional mënschlecht metabolesche Mass an d'Mesuren vun MP-induzéierten DA-Verännerungen si stabil wann d'Themaen op getrennten Deeg getest gi sinn (Wang et al., 1999a,b), sinn d'Korrelatiounen wahrscheinlech ähnlech gewiescht, ob et méiglech war, si am selwechten Dag ze testen.
Zweetens, d'Korrelatiounen mat CG, DLPFC a Insuléierung waren net bedeitend, wann d'Aktivitéit normal ginn fir de ganze Kierpergehalt, esou datt an dëse Regiounen d'Associatiounen als virgeschriwwe ginn. Och Korrelatiounen bedeelegt net onbedéngt d'Kausalverbänn an och net d'Direktiounsfähegkeet an dofir kënne mir net ausgoen datt d'Assoziatioun éischter wéi d'prefrontal Regulatioun vun DA-Freisetzung reflektéiert DA Modulatioun vun de prefrontalen Regiounen.
Drëtt, reduzéierter Basislinie D2/D3 Rezeptorverfügbarkeet wann gemooss mat [11C] -Racloprid kéint entweder e geréngem Rezeptoriveau oder erhéicht DA Freies reflektéieren (Gjedde et al. 2005). D'Tatsaach, datt Alkoholiker, déi dem MP Deputéierten reduzéiert hunn, huet dem DA-Verëffentlechungszeechen uginn datt déi néi Baselinefäegunge vun D sinn2/D3 D'Rezeptor-Disponibilitéit an den Alkoholiker reflektéieren, wéi virdrun duerch Postmortemstudien (Tupala et al., 2003), Niveaue vu D2 Rezeptoren.
Endlech ass d'Fëmmen eng verwiessele, awer well ~ ~ ~ NUMX% vun Alkoholiker däischter (Batel et al., 1995), eisen Ergebnisser sinn klinisch relevant fir d'Majoritéit vun Alkoholiker.
Konklusioun
Dës Resultate sinn konsistent mat der Hypothesen vun engem Verloscht vun der prefrontalen Modulatioun vun der DA Zell Aktivitéit an der Alkoholiker a vun de profonderen Verloschter bei der DA Aktivitéit an dëse Fächer. D'Relatioun tëscht dem stolzen DA eropgeet an de verréngert Lounentwécklungsmoossnamen op de MP proposéiert datt d'DA-Abnormalitéite kënnen d'Anhedonie vun der Alkoholiker ënnerleien an datt se zu hirem Risiko fir Alkoholmissbrauch als e Mechanismus bäidroen fir dës Defizit ze kompenséieren. Dës Erklärungen behaapten, datt d'Interventiounen fir d'Préfrontal Regulatioun a vum DA Defizit restauréiert kënne therapeutesch an der Alkoholiker sinn.
Noten
- Received Juli 25, 2007.
- Versioun gouf kritt Oktober 2, 2007.
- akzeptéiert Oktober 2, 2007.
Dës Aarbechte goufen deelweis ënnerstëtzt vum Intramural Research Programm vun den nationalen Institutiounen vum Gesondheetsinstitut op Alkoholismus an Alkoholmissage, vum Enseignement fir Energie (Office of Biological and Environmental Research, Vertrag DE-AC01-76CH00016), vun National Institut Mental Health Grant MH66961-02. Mir soen dem Donald Warner fir PET Operatiounen; De David Schlyer an den Michael Schueller fir Cyclotron Operatiounen; David Alexoff a Paul Vaska fir Qualitéitskontrolle vu PET-Moossnamen; Colleen Shea, Lisa Muench, an Youwen Xu fir d'Radiotracer-Synthese; Pauline Carter fir Pfleegzëmmer; Karen Apelskog fir Protokoll Koordinatioun; an Linda Thomas fir d'Redaktioun hëllefen.
- Korrespondenz sollt u Nora D. Volkow geregelt ginn, National Institut fir Drogenmëssbrauch, 6001 Executive Boulevard, Raum 5274, Bethesda, MD 20892. [Email geschützt]
- Copyright © 2007 Gesellschaft fir Neuroscience 0270-6474 / 07 / 2712700-07 $ 15.00 / 0
Referenze
;
