D'Erënnerung a Sucht déi deelweis neuresch Stréimung a molekulare Mechanismen. (2004)

Kommentaren: Wéi d'Studie seet, Ofhängegkeeten involvéiert Ännerungen am normale Gehirprozess. Dofir féieren d'Drogen- a Verhalenssucht zu déiselwecht grouss Verännerungen am selwechte Circuit (medial Forebrain Bundle).

Neuron. 2004 Sep 30;44(1):161-79.

Kelly AE.

Source

Departement vun Psychiatrie an Neuroscience Training Programm, Universitéit vu Wisconsin-Madison Medical School, 6001 Fuerschung Park Boulevard, Madison, WI 53719, USA. [Email geschützt]

mythologesch

E wichtege konzeptuellen Fortschrëtt an der leschter Dekade war d'Verständnis datt de Prozess vun der Drogenofhängeger opfälleg Gemeinsamkeeten mat neuraler Plastizitéit assoziéiert mat natierlecher Belounung Léieren an Erënnerung deelt. Basis Mechanismen involvéiert Dopamin, Glutamat, an hir intrazellulär a genomesch Ziler waren de Fokus vun der Opmierksamkeet an dësem Fuerschungsberäich. Dës zwee Neurotransmittersystemer, wäit a ville Regioune vu Cortex, limbesche System a Basalganglien verdeelt, schéngen eng Schlësselintegrativ Roll an der Motivatioun, Léieren a Gedächtnis ze spillen, sou datt adaptivt Verhalen moduléiert. Wéi och ëmmer, vill Drogen vu Mëssbrauch üben hir primär Effekter präzis op dëse Weeër aus a si fäeg dauerhaft cellulär Verännerungen an motivational Netzwierker ze induzéieren, sou datt et zu maladaptive Verhalen féiert. Aktuell Theorien a Fuerschung iwwer dëst Thema ginn aus enger integrativer Systemer Perspektiv iwwerpréift, mat speziellen Akzent op cellulär, molekulare a Verhalensaspekter vun Dopamin D-1 a Glutamat NMDA Signaliséierung, instrumental Léieren, an Drogen-Cue Conditioning.

Main Text

Aféierung

Irgendwann an eiser Evolutiounsgeschicht hunn d'Mënschen ugefaang psychoaktiv Drogen ze benotzen. D'Benotzung vun der Koka-Planz kann op d'mannst 7000 Joer zréck verfollegt ginn, an et gëtt archeologesch Beweiser datt d'Batal-Nut (enthält Arecoline, e muscarineschen Agonist) virun 11,000 Joer an Thailand an 13,000 Joer zu Timor gekaut gouf. (Sullivan & Hagen, 2002). Tatsächlech gëtt et eng enk evolutiv Relatioun tëscht Planzenalkaloiden a Gehirneurotransmitter; Nervensystemer vu béide Wirbeldéieren an Invertebraten enthalen chemesch Sender an Rezeptoren déi bemierkenswäert Ähnlechkeet mat der Struktur vun pflanzlechen ofgeleeten Drogenstoffer hunn. Cannabinoiden, Nikotin, Kokain an Opiaten handelen op Gehirproteinsubstrater, déi dës Verbindungen speziell binden; Alkohol beaflosst och indirekt dës Substrate. Bei Mënschen sinn dës an aner Drogen vu Mëssbrauch fäeg Gefiller vu positiver Emotioun oder Genoss ze induzéieren an negativ emotional Zoustänn wéi Besuergnëss an Depressioun ze entlaaschten. (Nesse & Berridge, 1997). Wéi och ëmmer, a vulnérabel Individuen, widderholl Benotzung vu psychoaktiven Drogen dréit de Risiko vun Ofhängegkeet a Sucht, charakteriséiert duerch Verloscht vu Kontroll iwwer Drogen-Sich Verhalen a schlëmmen negativ Konsequenzen Koeb et al. 2004 an Volkow a Fowler 2000. D'Puzzel vun der Sucht huet d'Opmierksamkeet vun de Kliniker, Psychologen a Pharmakologen fir vill Joerzéngte gefaangen - awer et ass nëmmen an de leschte Joeren datt grouss Fortschrëtter an der molekulare, kognitiven a Verhalensneurowëssenschaft en integrativen Kader geliwwert hunn fir dëse Problem z'erreechen.

Vläicht ass de bedeitendste konzeptuellen Fortschrëtt de wuessende Verständnis datt de Prozess vun der Sucht opfälleg Ähnlechkeeten mat neurale Plastizitéit deelt, déi mat natierleche Belounungsléieren an Erënnerung assoziéiert ass. Besonnesch, Basis cellulär Mechanismen involvéiert Dopamin, Glutamat, an hir intrazellulär a genomesch Ziler waren de Fokus vun intensiver Fuerschung a béide Beräicher vum belountbezunnen Léieren a Sucht. Dës zwee Neurotransmittersystemer, wäit a ville Regioune vu Cortex, limbesche System a Basalganglien verdeelt, schéngen eng Schlësselintegrativ Roll an der Motivatioun, Léieren a Gedächtnis ze spillen. Et gëtt de Moment ugeholl datt koordinéiert molekulare Signaliséierung vun dopaminergeschen a glutamatergesche Systemer, besonnesch duerch Dopamin D-1 a Glutamat N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) an α-Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazol-4-Propionsäure (AMPA) Rezeptoren, ass e kriteschen Event bei der Induktioun vun intrazellulären Transkriptiouns- an Iwwersetzungskaskaden, wat zu adaptiven Verännerungen an Genausdrock a synaptesch Plastizitéit, d'Rekonfiguratioun vun neuralen Netzwierker, a schlussendlech Verhalen. Normalerweis benotzt d'Gehir dës Mechanismen fir d'Äntwerten an Organismen ze optimiséieren, déi schlussendlech d'Iwwerliewe verbesseren; et ass kloer héich adaptiv fir ze léieren wou oder ënner wéi enge Ëmstänn Liewensmëttel fonnt ginn oder Gefor begéint sinn an d'Verhalensaktiounen deementspriechend änneren. Vill Drogen vu Mëssbrauch üben hir primär Effekter präzis op dëse Weeër aus a sinn anscheinend fäeg ganz laangfristeg, vläicht souguer permanent, Verännerungen an motivational Netzwierker ze induzéieren, sou datt et zu maladaptive Verhalen féiert. Berke and Hyman 2000, Hyman a Malenka 2001, Kelley and Berridge 2002 an Koob a Le Moal 1997.

An dëser Iwwerpréiwung zielen ech haaptsächlech op dopaminergesch a glutamatergesch neuronal Netzwierker an hir Interaktiounen ze fokusséieren. Ech betruechten fir d'éischt de Problem vun der biologescher Motivatioun a seng neural Ënnerstëtzung an engem evolutive Kontext, betount déi fréi phylogenetesch Entwécklung vu molekulare Systemer, déi fir Plastizitéit passen. Aktuell Fuerschung iwwer Dopamin a Glutamat-kodéiert Systemer a Relatioun mat synaptescher Plastizitéit an adaptiven motoriséiertem Léieren gëtt dann iwwerpréift. Schlussendlech probéieren ech dës Erkenntnisser mat verbonnen Aarbecht iwwer Drogen vu Mëssbrauch ze verbannen, Parallelen ze zéien mat Bezuch op gemeinsame Mechanismen tëscht Erënnerung a Sucht. Zousätzlech fir d'Basismechanismus ze beliichten, huet d'Aarbecht iwwer Plastizitéit an appetitiv Motivatiounssystemer wichteg Implikatioune fir d'mënschlech Gesondheet. Maladaptive Notzung vun Drogen (Sucht) a vun eiser vitalsten natierlecher Belounung, Liewensmëttel (Adipositas), obwuel net selbstverständlech a punkto Etiologie verbonne sinn, sinn awer zesummen déi bedeitendst ëffentlech Gesondheetsprobleemer mat entwéckelte mënschleche Gesellschaften am 21. Joerhonnert.

En Evolutionäre Kader fir Plastizitéit a Motivational Systemer

Fir d'Relatioun tëscht Erënnerung a Sucht ze verstoen, ass et fir d'éischt nëtzlech d'Drogeverbrauch an d'Systemer op déi se aus enger breeder evolutiver Perspektiv handelen. Wéi uewen ernimmt, iergendwann an der evolutiver Entwécklung vun Homo sapiens, Individuen a Kulturen hunn ugefaang Drogen- an Alkoholkonsum am Alldag ze integréieren. Dës Verhalen hu sech méiglecherweis aus zoufälleg Belaaschtung u Verbindungen a wëlle Planzen entwéckelt wärend der Fudder. Zum Beispill, archeologesche Beweiser suggeréieren datt d'Aborigines uechter Australien benotzt hunn Naturvölker Nikotin-enthale Planzen fir Zéngdausende vu Joer virun der Arrivée vun Kolonisten (Sullivan & Hagen, 2002), an et ass gutt etabléiert datt Naturvölker an der Andean Regioun vu Südamerika d'Kokaplanz gutt viru senger Kultivatioun virun iwwer 7000 Joer exploitéiert hunn (Schultes, 1987). Fructivore Wirbeldéieren hunn niddereg Niveauen vun Alkohol fir Millioune Joer verbraucht, a reife Friichten giess vu Villercher a Mamendéieren, a fermentéierend Alkohol gouf vu mënschleche Gesellschafte fir iwwer 6000 Joer kultivéiert (Dudley, 2002). Kloer, ob se duerch Fudder begéint oder gezielt kultivéiert sinn, psychoaktiv Drogen sinn per Definitioun verstäerkt, an datt Verhalen widderholl ginn fir dës Substanzen ze kréien. Drogen, déi als Verstäerker déngen, sinn net en eenzegaartegt mënschlecht Phänomen. Vill Arten, wéi Ratten, Mais an netmënschlech Primaten, wäerten déi meescht Drogen direkt selwer verwalten, déi vu Mënschen benotzt oder mëssbraucht ginn - wéi Alkohol, Heroin an aner Opiaten, Cannabinoiden, Nikotin, Kokain, Amphetamin a Kaffi. D'Déieren wäerten eng operant Äntwert maachen - zum Beispill en Hiewel drécken - fir eng intravenös Infusioun vun dëse Verbindungen ze kréien, an an e puer Fäll (wéi Kokain) selwer d'Droge bis zum Doud verwalten, aner wesentlech Belounungen ignoréieren wéi Iessen a Waasser Aigner & Balster 1978 an Bozarth and Wise 1985. Et ass bemierkenswäert datt 5-Deeg al Ratten Welpen léiere Gerécher ze léiwer déi mat Morphin verbonne sinn (Kehoe & Blass, 1986); souguer crayfish weisen positiv Plaz Konditioun ze psychostimulants (Panksepp and Huber, 2004). Notéiert datt an all dëse Beispiller, léieren geschitt ass - den Organismus weist eng Adaptatioun am Verhalen, déi viraussiichtlech e gewëssen Niveau vum Belounungswäert vum Medikament reflektéiert, oder méi präzis de Wäert vum Staat deen et induzéiert. Dës Verhalensbefunde suggeréieren net nëmmen datt et allgemeng chemesch a molekulare Substrate gëtt, déi d'Drogen Zougang iwwer Phylen belounen, awer och datt eng kritesch Feature vun der Drogen-organismus Interaktioun Plastizitéit ass. Firwat ass dat esou?

Ier Dir iwwerdenkt wéi belountend Eventer oder Drogen d'Plastizitéit am Gehir änneren, ass et nëtzlech mat zwee wichtege Raimlechkeeten unzefänken. Éischtens, spezifesch a phylogenetesch antike Motivatiounssystemer existéieren am Gehir an hunn am Laf vu Millioune Joer Evolutioun evoluéiert fir Adaptatioun an Iwwerliewe ze garantéieren. Déi primordial Wuerzelen vun der Motivatioun kënne souguer a Bakterien observéiert ginn, déi fréist Form vu Liewen op der Äerd. Zum Beispill, E. coli Bakterien hunn komplex genetesch Maschinnen, déi se op Nährstoffer wéi Zocker fuerderen an ewech vun Reizungen an Toxine Adler 1966 an Qi and Adler 1989. Zweetens, dës Systemer sinn duerch Perceptioun vun Ëmwelt- Reizen engagéiert, dat ass, Informatiounen, a wann esou engagéiert generéieren spezifesch affektive Staaten (positiv oder negativ Emotiounen), déi temporärer, mächteg Chauffeuren an / oder sustainers vun Verhalen. Positiv Emotiounen déngen allgemeng fir den Organismus a Kontakt mat potenziell nëtzlechen Ressourcen ze bréngen - Iessen, Waasser, Territoire, Paring oder aner sozial Méiglechkeeten. Negativ Emotiounen déngen fir den Organismus vu Gefor ze schützen - haaptsächlech fir Kampf-oder-Fluchreaktiounen oder aner adequat Verteidegungsstrategien ze garantéieren, sou wéi submissivt Verhalen oder Réckzuch, Schutz vum Territoire oder Familljememberen, a Vermeidung vu Schmerz. Gehirsystemer iwwerwaachen déi extern an intern (kierperlech) Welt fir Signaler a kontrolléieren den Ebb an de Floss vun dësen Emotiounen. Ausserdeem ass déi chemesch a molekulare Ënnerschrëft fir d'Generatioun vu Motivatiounszoustand an d'Initiatioun vu Plastizitéit (zB Monoaminen, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, Proteinkinasen, CREB) zum gréissten Deel héich konservéiert während der Evolutioun. (Kelley, 2004a).

Special Zweck Motivational Systemer

Wat déi éischt Viraussetzung ugeet, enthält d'Wirbeldéier Gehir verschidde selektiv Systemer, déi fir spezifesch Zwecker ugepasst sinn, wéi zum Beispill mateneen, sozialer Kommunikatioun an Ernärung. Entspriechend Systemer existéieren am Invertebrate Gehir. En neuroanatomesche Kader fir d'Organisatioun vu Motivatiounssystemer ass viru kuerzem extensiv entwéckelt ginn, mat Fokus op dat wat als "Verhalenskontrollkolonnen" bezeechent gëtt. (Swanson, 2000). Swanson proposéiert datt ganz gutt definéiert an héich interconnectéiert Sätze vu Käre am Hypothalamus a seng Gehirnstammverlängerungen gewidmet sinn fir d'Ausschaffe an d'Kontroll vu spezifesche Verhalen, déi fir d'Iwwerliewe néideg sinn: spontan Lokomotorverhalen an Exploratioun, an ingestive, defensive a reproduktive Verhalen. Déieren mat chronesche Transektiounen, an deenen den Hypothalamus erspuert ass, kënne méi oder manner iessen, drénken, reproduzéieren an defensiv Verhalen weisen - wärend wann d'Gehir ënner dem Hypothalamus transktéiert ass, weist d'Déier nëmme Fragmenter vun dëse Verhalen, aktivéiert duerch Motormustergeneratoren am Gehirnstamm. Vill komplex neurochemesch, anatomesch an hormonell kodéiert Systemer existéieren fir d'Iwwerliewe vum Individuum an der Spezies ze optimiséieren, rangéiert vun Opioiden, déi d'Noutruffe signaliséieren an Rattenwelpen, déi vun hirer Mamm getrennt sinn, bis Geschlechtssteroiden, déi sexuell Differenzéierung a reproduktivt Verhalen dirigéieren. Also, Honger, Duuscht, Geschlecht, Agressioun, an d'Noutwendegkeet fir Loft, Waasser an Ënnerdaach oder Territoire si spezifesch Motivatiounszoustand déi existéieren fir den Organismus ze stimuléieren fir d'Reizen ze sichen déi seng Basis Iwwerliewe adresséieren.

Motivational Systemer ginn aktivéiert duerch Salient Stimuli, wat zu affektive Staaten resultéiert

Allerdéngs sinn dës Staaten net zu all Moment aktivéiert (mat Ausnam vun der Atmung); nëmmen an Äntwert op bestëmmte Bedéngungen, Situatiounen oder Bedierfnesser wäerte motivational Circuits benotzt ginn, wat zu der zweeter Viraussetzung féiert - datt dës Weeër duerch spezifesch Ëmwelt (intern oder extern) Reizen oder sensoresch Konditioune aktivéiert ginn a verstäerkt an energesch ginn beaflossen or Emotiounen. Et gouf postuléiert datt d'Motivatioun de "Potential” fir Verhalen dat an e System vu Verhalenskontroll agebaut ass (Buck, 1999). Emotiounen oder affektive Staaten sinn déi liesen vun dëse speziellen Zweck Systemer wann aktivéiert, dat ass, der Manifestatiounen vum Potenzial. Zum Beispill, all Organismen hunn instinktiv, agebaute Mechanismen fir defensivt Verhalen am Gesiicht vu Bedrohung oder Gefor; wann d'Bedrohung präsent ass, ginn d'Systemer aktivéiert an d'Aart-Arten defensive Verhalen entstinn. Also, neural a chemesch Systemer existéieren fir d'Intake, d'Agressioun an d'Selbstverteidegung, awer dës ginn normalerweis nëmme manifestéiert, oder "ausgeplënnert" (d'laténgesch Wuerzel vum Wuert Emotioun), ënner passenden Konditiounen. Dës Viraussetzung ass wichteg fir d'Sucht ze verstoen, well Drogen vu Mëssbrauch kuerzlieweg Effekter op Emotiounen ausüben (zB Heroin oder Kokain, déi Euphorie induzéieren, Alkohol oder Benzodiazepine, déi Angscht léisen, Nikotin verbesseren d'Opmierksamkeet) awer och schéngen déif laangfristeg neuroadaptiv Effekter op de Reschtzoustand vu Kärmotivatiounssystemer an hir Sensibilitéit fir Perturbatioun. Eng schematesch Vue vun dësen Iddien, och diskutéiert vun Nesse & Berridge (1997) ass gewisen Figure 1.

Brain Circuitry involvéiert an Erënnerung a Sucht

Dee virdru Kont suggeréiert datt et spezifesch Gehirnetzwierker sinn déi Motivatioun an Emotiounen ënnersträichen an datt souwuel Funktioun an Adaptatioun (Plastizitéit) bannent dësen Netzwierker duerch extrazellulär an intrazellulär molekulare Signaliséierung aktivéiert ginn. An de leschte Joerzéngte ass d'Wëssen iwwer dës Netzwierker séier fortgeschratt wat d'Detailer vun hirer funktioneller Organisatioun ugeet, Konnektivitéit, neurochemesch an neurohumoral Integratioun, molekulare Biologie, a Roll an der Erkenntnis a Verhalen. Den Zweck vun dëser Sektioun ass e ganz kompriméierten Iwwerbléck iwwer d'Schlësselelementer an d'Basisorganisatioun vun dësen Netzwierker ze bidden, mat besonnesche Fokus op Gehirregiounen a Weeër, déi allgemeng an appetitiv Léieren an Drogenofhängeger implizéiert sinn. Eng Zuel vu méi am-Déift exzellent Bewäertunge vun der Anatomie am Zesummenhang mat motivéiert Verhalen existéieren, op déi de Lieser fir méi detailléiert Informatioun bezeechent gëtt wéi och theoretesch Implikatioune vun der Gehirneuroarchitektur Risold et al. 1997 an Swanson 2000. D'Basisthema ass datt duerch d'Evolutioun, progressiv anatomesch a molekulare Komplexitéit vu corticothalamostriatal Circuit méi grouss Kontroll a méi komplex Interaktioune mat haartverkabelte Hypothalamus-Hirnstammkreesser erlaabt hunn ("Verhalenskontrollsäulen", oder speziell Zwecksystemer). Wéinst der räicher Plastizitéit vum Cortex an assoziéierten Gebidder wéi Striatum, si Mamendéieren fäeg fir aussergewéinlech flexibel motivéiert Verhalen an, als evolutiv Nebenwirkung wéi et war, sinn ofgestëmmt fir héich sensibel géint Drogen ze sinn, déi dës Systemer aktivéieren. Figure 2 liwwert en Diagramm vun dësen relevanten neurale Systemer.

Géigesäiteg Kommunikatioun tëscht Subcortical Special Purpose Systems an der Expanded Neocortex

Zentral zu dësem Basismodell vu motivéiertem Verhalen ass d'Unerkennung vun den Haaptinputen zu dësen hypothalamesche Systemer, d'Features vu senger Organisatioun mat Bezuch op aner grouss Gehirregiounen, a seng Ziler (kuckt Figure 2). Wéi uewen ausgeschafft, ginn motivational-emotional Systemer an Handlung ausgeléist duerch spezifesch Signaler - Energiedefiziter, osmoteschen Ungleichgewicht, olfaktoreschen Hiweiser, bedrohende Reizen - déi op de System beaflossen an d'Aktivitéit a spezifesche Gehirweeër initiéieren (wéi och ofschléissen), an doduerch Äntwerte beaflossen. . Bei méi héije Mamendéieren, neural a chemesch Signaler vu sensoresche Systemer erreechen d'Verhalenskontrollkolonne op verschidde Weeër, iwwer souwuel anatomesch wéi neuroendokrine Weeër. Wéi och ëmmer, eng zweet kritesch wichteg Input fir d'Verhalenskontrollkolonne ass aus dem zerebrale Cortex, mat massiven direkten an indirekten Afferenten aus sou Gebidder wéi Hippocampus, Amygdala, Prefrontal Cortex, Striatum a Pallidum. Iwwer dës Inputen huet de motivational Kär Zougang zu den héich komplexe computationalen, kognitiven an assoziativen Fäegkeete vum zerebrale Cortex. Zum Beispill ass den Hippocampus eng Gehirstruktur déi eng Schlësselroll an assoziativen Erënnerungsnetzwierker spillt, d'Kodéierung a Konsolidéierung vun neien Ëmweltinformatiounen, an am Léiere vu relationaler Informatioun tëscht Ëmweltreizungen. (Morris et al., 2003). Hippocampal Inputen aus Subiculum innervéieren de caudale Aspekt vun der Kolonn, déi am Fudder involvéiert ass, a liwwert Schlëssel raimlech Informatioun fir Navigatiounsstrategien ze kontrolléieren; Plazzelle ginn a Regioune vun de Mammillärkierper fonnt, souwéi Hippocampus, anterior Thalamus a Striatum. Blair et al. 1998 an Ragozzino et al. 2001. D'Roll vun der Amygdala bei der Belounungswäertung a Léieren Kardinal et al. 2002 an Schoenbaum et al. 2000, besonnesch a senge lateralen a basolateralen Aspekter (déi enk mat der frontotemporaler Associatioun Cortex verbonne sinn) kann de lateralen Hypothalamus beaflossen, e Schlësselbelounung an arousal integrativ Node am Hypothalamus. Tatsächlech hunn rezent Studien dës Notioun ënnerstëtzt; D'Trennung vum amygdalo-lateralen hypothalamesche Wee schaaft d'Nahrungsaufnahme per se net of, awer verännert eng subtil Bewäertung vum Vergläichswäert vun der Nahrung baséiert op Léieren oder sensoreschen Hiweiser (Petrovich et al., 2002). An e puer vun eise rezente Wierker verhënnert d'Inaktivéierung vun der Amygdala Ausdrock vum ingestive Verhalen vermittelt duerch striatal-hypothalamic Circuit (Well et al., 2004). De prefrontale Cortex ass och e kriteschen Deel vum Motivatiounsnetz, vermëttelt Exekutivfunktiounen, Aarbechtsgediechtnes an Äntwertleitung; Zousätzlech zu massiven géigesäitege Verbindunge mat villen anere kortikale Regiounen, projizéiert et och wäit an den Hypothalamus (Floyd et al., 2001). Zousätzlech fir d'Hypothalamo-Gehirstammweeër ze beaflossen, projizéieren all dës Schlësselkortikale Regiounen - Hippocampus, Amygdala a Prefrontal Cortex - extensiv op de Striatum, mat Glutamat als primäre Neurotransmitter (kuckt op Figure 2). Den Thalamus schéckt och dichte glutamatkodéierte Projektiounen un all Neocortex a Striatum. All dës Regiounen besëtzen héich Niveauen vun den Haaptsubtypen vu Glutamatrezeptoren - NMDA, AMPA / Kainat a metabotropesche Rezeptoren. Zënter Aktivitéit-ofhängeg, glutamat-kodéiert synaptesch Modifikatioun ass den Haaptmodell fir laangfristeg Plastizitéit am Nervensystem (Malenka and Nicoll, 1999), ass et net iwwerraschend datt d'glutamatergesch Aktivitéit an dëse komplexe Netzwierker d'Behuele vum Netz a vum Organismus grondsätzlech veränneren, wéi et hei ënnen ausgeschafft gëtt.

En zousätzleche Schlësselkomponent zu der Plastizitéit, déi an dëse Circuiten inherent ass, ass Dopamin (DA). Dopaminergesch Neuronen sinn am Midbrain, am ventralen Tegmentalgebitt a substantia nigra. Si schécken hir Axonen duerch de medialen Forebrain-Bündel an innervéieren breet Regiounen an de Systemer, déi uewen ausgeschafft sinn - haaptsächlech Striatum, Prefrontal Cortex, Amygdala, an Hippocampus. Dopaminergesch Empfang an den intrazellulären Afloss vun der DA-Signaliséierung ginn duerch déi zwee Haaptsubtypen vu G-Protein-gekoppelten DA Rezeptoren vermëttelt, d'D-1 Famill (D-1 an D-5) an D-2 Famill (D-2/3 an D-4). Aner Amine, wéi Serotonin an Norepinephrin, déi dës Forebrain Regiounen innervéieren, hunn och kloer eng wichteg Roll an der synaptescher Plastizitéit; allerdéngs, well d'Entwécklung vu grousser Theorie vu Sucht a Motivatioun op der Roll vun Dopamin baséiert, gëtt déi aktuell Diskussioun op d'Interaktioun vun dësem System mat Glutamat limitéiert. Eng zousätzlech kritesch strukturell Feature pertinent fir dëst Argument ass d'Kolokaliséierung vun dopaminergeschen a glutamatergesche Terminaler an der Noperschaft op déiselwecht dendritesche Wirbelen Säck a Pickel 1990, Smith a Bolam 1990 an Totterdell and Smith 1989. E Beispill vun dëser Arrangement an engem striatal mëttleren spiny Neuron gëtt gewisen Figure 3.

D'Potenzial fir cellulär Plastizitéit a kortikale a striatal Regiounen ass staark erweidert am Verglach zum Gehirnstamm an Hypothalamus Systemer. Tatsächlech kënnen Genausdrockmuster dës Expansioun an der evolutiver Entwécklung opdecken. Plastizitéit-verbonne Genen, sou wéi déi, déi Proteinkinasen kodéieren, CREB, direkt fréi Genen, a postsynaptesch Dichtproteine, ginn a corticostriatal Circuiten beräichert. E Beispill aus eisem Material, gewisen an Figure 4, weist datt de Cortex an de Striatum, am Verglach mat diencephale Strukturen, reich an de Proteinprodukt vum Gen sinn zif268 (Och bekannt als NGFI-A), en Transkriptiounsfaktor deen an der Glutamat- an Dopamin-mediéiert Plastizitéit involvéiert ka sinn Keefe and Gerfen 1996 an Wang and McGinty 1996. Also ass déi phylogenetesch kierzlech entwéckelt an erweidert Gehirregioun (Neocortex) komplizéiert verkabelt fir mat den Vorfahrenverhalenskontrollsäulen ze kommunizéieren an ze beaflossen an ass fäeg fir komplex cellulär Plastizitéit baséiert op Erfahrung.

Wéi den Urspronk vum Begrëff seet, muss d'Motivatioun schlussendlech zu Verhalensaktiounen resultéieren. Aktiounen geschéien wann d'Motorausgab vun dëse Systemer signaliséiert ginn - sief et iwwer autonom Ausgang (Häerzgeschwindegkeet, Blutdrock), visceroendokrine Output (Kortisol, Adrenalin, Verëffentlechung vu Geschlechtshormonen), oder Somatomotor Output (zB Lokomotioun, instrumental Verhalen, Gesiicht / mëndlech Äntwerten, defensiv oder paréierend Haltungen). Wärend koordinéierten Ausdrock vu kontextofhängege motivéierte Verhalen, gi verschidde Kombinatioune vun dësen Effektorsystemer benotzt. Tatsächlech projizéieren all Verhalenskontrollsäulen direkt op dës Motoreffekterrouten (kuckt Figure 2). Wéi och ëmmer, bei Mamendéieren, bewosst, fräiwëlleg Kontroll vun Handlungen ass weider aktivéiert duerch Iwwerlagerung vu kortikale Systemer op de Basis sensoresch-reflexive Netzwierker. Ausserdeem gëtt et extensiv géigesäiteg Kommunikatioun tëscht de zerebrale Hemisphären a Motoreffektornetzwierker. En zousätzleche grousse Prinzip fir d'Organisatioun vun de Verhalenskontrollkolonnen ass datt se massiv projizéieren zréck an de cerebral cortex/fräiwëllegen Kontrollsystem direkt oder indirekt iwwer den dorsal thalamus, wéi gewisen an Figure 2 Risold et al. 1997 an Swanson 2000. Zum Beispill projizéiert bal de ganze Hypothalamus op den dorsalen Thalamus, deen am Tour a verbreet Regioune vum Neocortex projizéiert. Ausserdeem hunn kierzlech charakteriséiert neuropeptidkodéiert Systemer opgedeckt datt Orexin / Hypocretin- a Melanin konzentréierend Hormonhalteg Zellen am lateralen Hypothalamus (dee selwer en intimen Zougang zu endokrinen, Energiebalance an autonome Regiounen huet) direkt op verbreet Regiounen bannent Neocortex projizéieren, amygdala, Hippocampus, a ventral Striatum a kënne ganz wichteg sinn fir Verhalensstaat Reguléierung an Erhuelung Baldo et al. 2003, Espana et al. 2001 an Peyron et al. 1998. Figure 5 weist Beispiller vun hypothalamically innervated forebrain Regiounen aus eiser Aarbecht (Baldo et al., 2003). Dës feedforward hypothalamesch Projektioun op d'zerebral Hemisphär ass en extrem wichtegen anatomesche Fakt fir d'Notioune ze begräifen, déi uewe ausgeschafft hunn, datt den intimen Zougang vun assoziativen a kognitiven kortikale Beräicher zu Basismotivatiounsnetzwierker d'Generatioun vun Emotiounen oder d'Manifestatioun vum "motivational Potenzial" erméiglecht. Also, am Primatgehir, huet dës substantiell géigesäiteg Interaktioun tëscht phylogenetesch alen Verhalenskontrollsäulen an der méi kierzlech entwéckelt Cortex, déi méi héich Uerdnungsprozesser wéi Sprooch a Kognitioun ënnersträicht, eng zwee-Wee Strooss fir d'Kontroll vu motivationalen Zoustänn aktivéiert. Net nëmme kënne Circuiten, déi fräiwëlleg Motoraktiounen kontrolléieren, Entscheedungsprozess an Exekutivfunktioun beaflossen an d'Basisfuerderen moduléieren, awer d'Aktivitéit an de Kär motivational Netzwierker kënnen emotional Faarwen u bewosst Prozesser vermëttelen an se op Weeër net einfach zougänglech fir de bewosste Geescht vermëttelen. Dës Iddi, instantiéiert a bestëmmten Theorien vun der Sucht, déi Gewunnecht an automatesch Mechanismen ënnersträichen (z. Everitt et al. 2001 an Tiffany and Conklin 2000), ka Schlëssel sinn fir mënschlech Motivatiounsfuerer ze verstoen, och déi mat Sucht assoziéiert.

Dopamin- a Glutamat-initiéiert Plastizitéit: Vun Zell bis Verhalen

Et gëtt elo vill Beweiser datt d'Integratioun vun Dopamin a Glutamat-kodéierte Signaler um celluläre a molekulare Niveau e fundamentalt Event ass, deen laangfristeg Plastizitéit a belount-verbonne Léieren a corticostriatalen Netzwierker ënnersträicht. Tatsächlech suggeréiert de grousse aktuelle Modell datt Zellen op deenen dopaminergesch a glutamatergesch Signaler opfalen (zB mëttelgrouss spiny Neuronen am Striatum, oder pyramidal Zellen am Cortex) als Zoufallsdetektoren an assoziative Léierprozesser handelen. Berke and Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelly et al. 2003, Reynolds and Wickens 2002 an Sutton & Beninger 1999. Also, glutamat codéiert relativ spezifesch sensoresch, motoresch a mnemonesch Informatioun a kortiko-kortikalen, kortikostriatalen an thalamokortikalen Systemer, während Dopaminneuronen geduecht ginn an engem globale Sënn op onerwaart, belountend oder markante Eventer an der Ëmwelt ze reagéieren. Horvitz 2000 an Schultz 2002. Déi koordinéiert Signaliséierung vu béide vun dëse Systemer spillt eng wesentlech Roll bei der Gestaltung vun synaptesche Konfiguratiounen an der Verännerung vun der Aktivitéit vun neuralen Ensemblen.

Cellular Beweiser

An de studéierte Modellsystemer, virun allem d'dorsal a ventral Striatum a prefrontal Cortex, gëtt et konvergent Beweiser datt Dopamin-Input, besonnesch Stimulatioun vun D-1 Rezeptoren, d'neuronal Excitabilitéit, d'Membranpotenzial Schwéngungen an d'Bas vun erakommende excitatoresche Signaler wesentlech verännert. Pyramidal a mëttlere Spiny Neuronen weisen ongewéinlech, net-linear Staatsiwwergäng; normalerweis bal roueg gehal duerch e ganz negativt Reschtmembranpotential haaptsächlech gedriwwe vum K⁺ Stréimungen ("Down-State"), verännere se periodesch den Zoustand an e méi depolariséierten "Up-State" wou se Handlungspotentialer generéiere kënnen (Wilson & Kawaguchi, 1996). Dës Up-Staaten, noutwendeg fir Zellfeier an Iwwerdroung vu kohärent Signaler op Motorausgangsregiounen, sinn ofhängeg vum Input vum zerebrale Cortex an Thalamus O'Donnell and Grace 1995 an Wilson 1995. Dës Iwwergäng si wahrscheinlech kritesch souwuel fir Systemstabilitéit wéi och fir d'Gate vum Informatiounsfloss; de massiven excitatoreschen Input vu Cortex wier gëfteg ouni déi mächteg bannenzeg rectifiéierend Kaliumstroum; awer d'Zesummesetzung vu spezifesche, markante excitatoresche Signaler erlaabt d'Auswiel vu bestëmmten Inputen déi am Moment am meeschte relevant sinn. Duerch differenziell Interaktioun mat excitatoreschen AMPA- an NMDA-mediéierte Stréim, moduléiert Dopamin dëse Selektiounsprozess, a seng postsynaptesch Effekter hänke gréisstendeels vum aktuellen Membranpotenzial of. Zum Beispill schéngt d'D-1 Rezeptor Aktivatioun zwee Haaptpostsynaptesch Effekter ze hunn a schéngt och néideg ze sinn fir cellulär Plastizitéit a schlussendlech fir d'Stäerkung vum ausgewielten corticostriatalen Ensembel a Promotioun vun neit adaptivt Verhalen. Wéi geschitt dat?

Als éischt huet d'D-1 Rezeptor Aktivatioun wichteg Interaktioune mat béide K⁺ Kanäl an L-Typ Ca²⁺ Channels. D-1 Aktivatioun verbessert K⁺ Stréim no beim Reschtpotenzial, förderen d'Ënnerdréckung vun der Excitabilitéit (Pacheco-Cano et al., 1996). Wéi och ëmmer, no méi depolariséierte Staaten, D-1 Stimulatioun huet de Géigendeel Effekt; et vergréissert excitability duerch Erhéijung vun L-Typ Ca²⁺ Stroum (Hernandez-Lopez et al., 1997). Eng Zuel vu Studien am Striatum a Cortex weisen datt Dopamin D-1 Rezeptor Aktivatioun verbessert NMDA-evokéiert Excitatiounen Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey and Lacey 1997 an Wang and O'Donnell 2001. An enger Studie an der prefrontaler Cortex (PFC), Seamans a Kollegen hunn gewisen datt D-1 Agonisten selektiv nohalteg (NMDA-mediéiert) Komponenten vum excitatoreschen postsynaptesche Stroum verbesseren; si proposéieren datt dësen neuromodulatoresche Mechanismus Schlëssel kéint sinn fir Aktivitéitsmuster z'erhalen déi essentiell fir d'Aarbechtsgediechtnes sinn (Seamans et al., 2001). Et gëtt zousätzlech Beweiser datt DA Signaler eng beaflosst Roll spillen fir Staaten z'erméiglechen an z'erhalen. Zum Beispill ginn Iwwergäng op erop Staaten a prefrontalen Neuronen blockéiert duerch Uwendung vun engem D-1 Antagonist (Lewis an O'Donnell, 2000); en ähnlecht Resultat gouf a striatal Neuronen observéiert (West and Grace, 2002).

D'Integratioun vun enger System Approche mat elektrophysiologeschen Methodologien, souwuel a Slice Aarbecht wéi och an in vivo Modeller, huet vill iwwer d'Netzplastizitéit an de Weeër opgedeckt, déi d'Motivatioun an d'Léieren belounen. Et gëtt bedeitend Beweiser aus der leschter Dekade datt Stimulatioun vu kortikalen Input zu striatal Zellen LTP oder LTD induzéieren kann, ofhängeg vun Stimulatiounsparameter, striatal Regioun a verschidde synaptesch Bedéngungen Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et al. 2000 an Reynolds and Wickens 2002. Zum Beispill ass LTP a striatal Scheiwen ofhängeg vum zäitlechen Zoufall vun excitatoreschen Input mat Dopamin D-1 Aktivatioun Kerr and Wickens 2001 an Wickens et al. 1996. Stimulatioun vun Hippocampal oder Amygdala Afferenten zum ventralen Striatum induzéiert laangfristeg Plastizitéit (Mulder et al., 1997), an et gëtt Beweiser vu wichtegen Interaktiounen oder Gating tëscht dësen Inputen (Mulder et al., 1998). Floresco a Kollegen hunn gewisen datt D-1 an NMDA Rezeptoren un dësem Prozess deelhuelen Floresco et al. 2001a an Floresco et al. 2001b. D'Aarbecht vum Jay a Kollegen ënnersträicht weider d'Roll vun D-1 an NMDA-ofhängeg Signalisatioun an assoziéiert intrazellulär Eventer an Systemer Plastizitéit; zum Beispill, laangfristeg Potenzéierung an hippocampal-prefrontal Synapsen hänkt vun der Koaktivéierung vun DA D-1 an NMDA Rezeptoren wéi och intrazellulär Kaskaden mat PKA of Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, Jay et al. 1995 an Jay et al. 1998. Tatsächlech kann den Hippocampus eng entscheedend Regioun sinn fir d'synaptesch Integratioun am ventrale Striatum ze bestëmmen, well et essentiell schéngt fir Staaten z'erhalen (an dofir Spikefiring) a ventral striatal Neuronen. Goto an O'Donnell bericht datt synchron Aktivitéit tëscht dem ventralen Hippocampus an dem ventralen Striatum beobachtet gëtt. (Goto an O'Donnell, 2001) an datt Analyse vun der temporärer Organisatioun vun der synaptescher Konvergenz tëscht prefrontalen an aneren limbesche (zB Amygdala, Hippocampus, paraventrikuläre Thalamus) Input gëtt Beweiser fir Input Selektioun an Zoufallserkennung (Goto an O'Donnell, 2002). Zesummegefaasst bitt dës beandrockend Array vun neurophysiologeschen Donnéeën eng staark Ënnerstëtzung fir d'Notioun datt synaptesch Integratioun vun DA- a glutamat-mediéierte Signaler, op multiple Wirbelen a corticothalamic striatal Netzwierker, un der Gestaltung vun neuralen Aktivéierungsmuster deelhëllt, déi nei Léiere reflektéiere kënnen.

Molekulare a Genomesch Approche

Wann extrazellulär temporär Koordinatioun vun DA a Glutamat Signaliséierung d'Rekonfiguratioun vun neuralen Netzwierker erlaabt, muss dës Signaliséierung an der Aktivitéit vun intrazelluläre Signaltransduktiounsmoleküle reflektéiert ginn, wéi zB zyklesch AMP a Proteinkinasen, an der Reguléierung vu bestëmmte Genen an an der neier Proteinsynthese bei der synaps. Esou Aktivitéit ass natierlech bekannt als Basis fir d'Léieren an d'Erënnerung ze sinn, an an de leschte Jore si vill exzellent Resuméë geliwwert ginn (z.B. Abel & Lattal 2001, Kandel 2001 an Morris et al. 2003). Hei géif ech gär speziell op Beispiller vun DA- a glutamat-mediéierte Verännerungen an der Transkriptioun an der Iwwersetzung konzentréieren, déi speziell Relevanz fir Adaptatiounen an corticostriatalen Netzwierker hunn. Déi dendritesch Wirbelsäule vu pyramideschen Zellen am Cortex a spiny Neuronen am ventralen an dorsalen Striatum ginn als Haaptplaz vun der synaptescher Modifikatioun ugesinn (kuckt op Figure 3). Wéi virdru bemierkt, konvergéieren dopaminergesch a glutamatergesch Axonen op déiselwecht dendritesch Wirbelsäule, an der Noperschaft zueneen Säck a Pickel 1990, Smith a Bolam 1990 an Totterdell and Smith 1989. Déi grouss intrazellulär biochemesch Kaskaden, déi Äntwerten op Stimulatioun baséieren, déi zu laangfristeg Plastizitéit resultéieren, si gutt ausgeschafft. Aktivitéit an der Glutamat Synapse beinhalt d'Aktivatioun vun AMPA Rezeptoren a Spannungsofhängeger NMDA Rezeptoren, wat zu engem groussen Influx vu Kalzium duerch NMDA Kanäl resultéiert. Dopamin reguléiert Ausdrock vu cAMP iwwer Interaktioune mat D-1 an D-2 (G Protein gekoppelt) Rezeptoren. Dës verschidden zweet Messenger aktivéieren verschidde Kinaseweeër, dorënner PKA, PKC, CaMK, an ERK/MAP/RSK-Kinasen, déi matenee interagéieren, de Flux vu Kalzium kontrolléieren an op Schlësseltranskriptiounselementer wéi CREB konvergéieren. Phosphorylatioun vu CREB resultéiert an der CREB Bindung u villen Äntwertselementer a ville Genen, sou datt d'Induktioun vum Genausdrock an der Synthese vu ville synaptesche Proteinen resultéiert, e puer vun deenen hei ënnen diskutéiert ginn. CREB ass en interessante Kandidat fir en Zoufallsdetektor, deen am assoziativen Léieren involvéiert ass, well et vu Kalzium a PKA geregelt gëtt, déi d'Glutamat- an Dopamin-Signaler respektiv transduzéieren. (Silva et al., 1998). Den intrazelluläre Protein DARPP-32 an ee vu senge Haaptziler, Proteinphosphatase-1 (PP-1), ass och e wesentleche Reguléierer vum Phosphorylatiounszoustand vu villen intrazelluläre Effekter (Greengard et al., 1998). E fréie Event an der synaptescher Plastizitéit ass d'Induktioun vun enger ganzer Rei vun direkt fréi Genen an Transkriptiounsfaktoren, déi op eng verbreet Manéier verdeelt sinn awer besonnesch a corticostriatal Strukturen beräichert sinn, sou wéi c-fos,c-Sep, NGFI-B, homer1A, anen 3, Bask, an zif268 (NGFI-A, krox-24). Induktioun vu ville vun dësen Genen ass NMDA an / oder DA D-1 ofhängeg gewisen. Zum Beispill, Phosphorylatioun vu CREB an Induktioun vu fréie Reaktiounsgenen gëtt vun NMDA an / oder D-1 Antagonisten blockéiert Dass et al. 1997, Konradi et al. 1996, Liste et al. 1997, Steiner and Kitai 2000, Steward and Worley 2001b an Wang et al. 1994. Also, vill Detailer vun dopaminergesche a glutamat-reguléierte biochemesche Weeër goufen opgekläert (wéi zesummegefaasst an Figure 3), obwuel wéi dës Mechanismen a stabile synaptesche Verännerungen an Verännerungen am Verhalen iwwersetze bleift onbekannt.

Spannend rezent Erkenntnisser bidden nei Richtungen fir Fuerschung fir dës usprochsvoll Lücken ze iwwerbrécken. E puer vun dëse konzentréieren sech op nei Interaktiounen tëscht Glutamat an D-1 Rezeptoren. Zum Beispill, zousätzlech zu konvergente Signaler am Neuron, schéngt et direkt kierperlech Interaktiounen tëscht D-1 an NMDA Rezeptoren ze sinn. Ganz rezent Ermëttlungen am Hippocampal Tissu weisen ënnerschiddlech Protein-Protein Interaktiounen déi d'Funktioun vun NMDA Rezeptoren reguléieren, mat spezifesche Regiounen am Carboxylschwanz vum D-1 Rezeptor interagéiere mat NR1-1a an NR2A Ënnerunitéiten vum NMDA Rezeptor. Lee et al. 2002 an Pei et al. 2004. Dës Interaktioun erlaabt eng verstäerkte Plasma Membran Insertion vun D-1 Rezeptoren, déi eng potenziell Basis fir erhéicht Plastizitéit mat DA Verëffentlechung ubitt. Am Aklang mat dëser Iddi gëtt et gemellt datt a kultivéierte striatal Neuronen d'Aktivatioun vum NMDA Rezeptor eng Ëmverdeelung vun D-1 (awer net D-2) Rezeptoren aus dem Interieur vun der Zell an d'Plasma Membran vun dendritesch Wirbelsäule verursaacht, och zu enger funktioneller Erhéijung vun der Adenylatcyclase Aktivitéit (Scott et al., 2002). Bemierkenswäert, kann de Géigendeel richteg sinn, op d'mannst fir AMPA Rezeptoren; Stimulatioun vun D1 Rezeptoren a kultivéierten Nukleus accumbens Neuronen verbessert Uewerfläch AMPA (gluR1) Rezeptor Ausdrock (Chao et al., 2002), e Prozess ofhängeg vun PKA (Mangiavacchi and Wolf, 2004).

Weider Asiicht an Iwwersetzungsännerungen induzéiert duerch NMDA-D-1 Interaktiounen kënnen duerch Aarbecht iwwer Proteinsynthese op dendritesche synaptesche Siten an Organisatioun vu postsynaptesche Dichtproteine ​​geliwwert ginn. Vill spannend Aarbecht gouf op dendritesch geziilten mRNAs duerchgefouert wéi z Bask (Aktivitéitsreguléiert Zytoskelettprotein) a CaMKII (Steward & Schuman, 2001). Arc ass e fréi Äntwert Gen deem seng mRNA selektiv op kierzlech aktivéiert synaptesch Siten gezielt ass, wou et iwwersat an an de postsynaptesche Dichtkomplex agebaut gëtt (Steward & Worley, 2001a). Dës selektiv Aktivatioun an Zilsetzung gëtt duerch lokal Infusioun vun NMDA Rezeptor Antagonisten blockéiert (Steward & Worley, 2001b). Arc schéngt also ee vu ville Proteinen ze sinn (zB PSD-95, Shank, Homer, fir nëmmen e puer ze nennen) déi kierperlech mat dem NMDA Rezeptor verbonne sinn a souwuel zu der Funktioun wéi och d'Steigerung vun nei modifizéierten Synapsen bäidroen duerch Kontroll vun der dendritesch Wirbelsäule Formatioun (Sheng & Lee, 2000).

Adaptivt Verhalen, Léieren a Belounung: Vun Dendriten bis Entscheedungsprozess

Déi nächst Fro konzentréiert sech op wéi sou cellulär a molekulare Phänomener déi Glutamat-Dopamin Interaktiounen ënnerleien zu den Adaptatiounen an Verhalensaktiounen resultéieren, déi d'Léieren reflektéieren. Och wann et eng grouss Literatur op der cellulärer Basis vu verschiddenen Aarte vu Léieren a Gedächtnis gëtt, fir d'Ziler vun dëser Diskussioun, wäert ech op Zilgeriicht instrumental Léieren konzentréieren. Instrumental Léieren, an deem en Organismus eng nei motoresch Äntwert léiert fir e positiven Resultat ze kréien (Iessen kaaft wann hongereg, Vermeidung vu Gefor oder Péng), ass eng vun den elementarsten Formen vun der Verhalensadaptatioun Dickinson a Balleine 1994 an Rescorla 1991. Tatsächlech souguer Aplysia kann trainéiert ginn fir eng geléiert instrumental Äntwert ze engagéieren; bemierkenswäert ass Dopamin an der Bildung vun dëser Äntwert involvéiert (Brembs et al., 2002). Äntwert Léieren gëtt vermëttelt duerch d'Entwécklung vu Wëssen (oder eng kognitiv Representatioun) vun enger Kontingenz tëscht der Handlung an dem Resultat oder dem Zil ("Belounung"). Vill empiresch Aarbecht ënnerstëtzt d'Iddi datt Déieren Wëssen iwwer Onbedéngungen entwéckelen a sensibel sinn op Verännerungen an Onbedéngungen, Motivatiounszoustand, aktuellen a fréiere Wäert vum Verstärker, asw. Colwill & Rescorla 1990 an Dickinson a Balleine 1994. Pavlovian Hiweiser, Reizen oder Kontexter, déi mat der Belounung verbonne sinn, hunn och e staarken Impakt op instrumental Léieren Kardinal et al. 2002 an Rescorla 1991. Rescorla proposéiert datt déi dräi Haaptelementer, déi während instrumental Léieren present sinn, d'Äntwert oder d'Aktioun, d'Resultat oder d'Belounung, an de Stimulus, oder de Kontext, dee mat der Belounung assoziéiert gëtt, all binär Associatiounen mateneen deelen. Binär Associatiounen kënnen a méi komplex hierarchesch Representatioune ausgeschafft ginn, an deenen de Stimulus mat der Äntwert-Resultat Relatioun assoziéiert ass (kuckt Figure 6).

Esou Léiere géif e System erfuerderen, dee selektiv Verhalen verstäerkt, déi ufanks duerch stochastesche Prozesser generéiert ginn; den adaptiven Wäert vun Aktiounen muss instantiéiert ginn duerch synaptesch Verännerungen a Circuiten relevant fir dës Verhalen (neural "Wäertesystemer" [Friston et al., 1994]). Neural Netzwierktheorie a computational Modeller hunn dëse Problem vum Verstäerkungsléieren adresséiert. Kënschtlech Verstäerkung Léieren (RL) Systemer upassen hiert Verhalen mam Zil d'Optriede vu Verstäerkungsevenementer iwwer Zäit ze maximéieren Barto 1995 an De Sutton an de Barto 1981. RL Modeller benotzen Äntwert-ofhängeg Feedback déi d'Resultater evaluéiert an de Schüler et erméiglecht d'Leeschtung unzepassen fir d'"Guttheet" vum Verhalen ze maximéieren. De Barto stellt fest datt sou e System verspéiten wéi och direkt Konsequenzen muss evaluéieren an "mat komplexe Handlungswénkel an hir Konsequenzen duerch d'Zäit këmmeren." Dëst nennt een de "temporäre Kredittbezuelungsproblem". A wat als "Schauspiller-Kritiker" Architektur am neuralen Netzwierk bezeechent gëtt, liwwert de "Kritiker" (deen Zougang zum Kontext a Motivatiounszoustand huet) dem "Schauspiller" Feedback iwwer Verhalensausgang a gëtt Gewiichter un d'Schauspiller. direkt virun Aktiounen. Eng Zesummenhang mat dëser Notioun si mathematesch Modeller déi den temporären Differenz Algorithmus vum Verstäerkungsléiere benotzen (Sutton & Barto, 1998). An dësem Modell, dee proposéiert gëtt fir d'Behuele vun den dopaminergesche Neuronen während der Déiereschoul ze berechnen Schultz 2002 an Schultz et al. 1997, Léieren ass ofhängeg vum Grad vun der Onberechenbarkeet vu primäre Verstäerker. Netzwierker codéieren e "Prognosefehler" an Echtzäit, deen op den Ënnerscheed tëscht dem aktuellen Optriede vun engem Verstärker a senger Prognose baséiert; kee Léiere méi geschitt wann d'Evenement ganz virausgesot ass an de Feelerbegrëff null ass. De Modell gëtt souwuel fir Pavlovian wéi och instrumental oder Verhalensléieren applizéiert (Schultz & Dickinson, 2000). Am leschte Fall sinn Verhalensaktiounen am Zesummenhang mat onberechenbaren Eventer evaluéiert (zum Beispill eng zoufälleg Hiewel-Press an eng onerwaart Liewensmëttelpellet), an de Prognosefehler gëtt berechent, deen duerno spéider Prognosen a Leeschtung ännert. E Netzwierk passend fir d'Verstäerkungsléiere wäert och fäeg sinn Synapsen op dauerhafte Weeër z'änneren, andeems en Hebbian Léiermechanismus benotzt, an deem pre- a postsynaptesch Aktivitéit kombinéiere fir laangfristeg Ännerungen an de celluläre Funktiounen ze beaflossen. Verschidde Berechnungsmodeller hunn glutamatergesche presynaptesche Input zu striatal mëttlere spiny Neuronen, postsynaptesche Steigerung vum Kalzium, an de präzisen Timing vum Dopaminsignal als Basis fir modifizéiert Synapsen, déi an engem corticostriatal Netzwierk agebonne sinn. Kotter 1994, Pennartz 1997 an Wickens a Kötter 1995.

Corticostriatal Netzwierker si wonnerschéin entworf fir d'Ufuerderunge vum adaptiven motoresche Léieren auszeschaffen, souwuel wat hir anatomesch wéi och molekulare Architektur ugeet. Tatsächlech gëtt et vill experimentell Beweiser datt Systemer, déi prefrontal Cortex, Striatum, Amygdala, an dorsalen a ventralen Striatum involvéieren an instrumental Léieren deelhuelen. Mir hu gewisen datt Glutamat an Dopamin-mediéiert Signaliséierung a ville vun dëse Regiounen kritesch ass fir d'Adaptatiounen déi néideg sinn fir nei motoresch Léieren. Am Modell dee mir benotzen, mussen hongereg Déieren eng einfach Hiewel-Press Aufgab léieren fir Saccharose Pellets ze kréien Andrzejewski et al. 2004 an Pratt and Kelly 2004. Mir sinn besonnesch interesséiert an der fréi Léierperiod, wann d'Déier eng intensiv Exploratioun an enger Operatiounskammer beschäftegt (an eiser aktueller agestallter Versioun vun dëser Aufgab huet et schonn e gewësse Grad vun Erfahrung an dëser Chamber mat zoufälleg, onerwaart Saccharose-Pellets erlieft. presentéiert). Wärend dëser Period gëtt d'Rat motivéierend a motoresch aktivéiert (sniffs, rears, ambulates, Nues-pokes, a Wierklechkeet, "Forages") wéinst hirem Entzuchszoustand an den aktivéierend Effekter vun der heiansdo Belounung. A zoufälleg Hiewel-Press Resultater am Belounung Presentatioun; no e puer vun dësen zoufälleg Pairen, Ratten fänken un den Hiewel-Press ze widderhuelen. Obwuel fir eng individuell Rat d'Ofdreiwungsvertriedung zimlech séier entwéckelt (während dëst e puer Deeg Training kann daueren), gëtt d'Geschwindegkeet an d'Effizienz vum Verhalen relativ lues erfaasst; iwwer vill Deeg verbessert d'Déier seng Leeschtung a dréckt mat engem ganz héijen Taux (kuckt Figure 7).

Mir hu festgestallt datt d'Infusioun vum selektiven NMDA Antagonist AP-5 a bestëmmte corticolimbesche Siten (inklusiv den Nucleus accumbens Kär, Basolateral Amygdala, a medial prefrontal Cortex) während dëser fréi Léierperiod d'Fäegkeet vu Ratten stéiert oder ofschaaft fir d'Äntwert-Resultat Contingenties ze léieren. Kelly 2004b an Kelly et al. 2003. Bemierkenswäert, esou Infusiounen an déiselwecht Ratten, nodeems se d'Aufgab geléiert hunn (wat se all maachen wann se ouni Drogenbehandlung trainéiert ginn), hunn keen Effekt op Verhalen (op de meeschte Site). Raimlech Verhalen an aversivt Léieren involvéieren och Glutamat Rezeptor Aktivatioun bannent nucleus accumbens De Leonibus et al. 2003, Roulett et al. 2001 an Smith-Roe et al. 1999. D'Acquisitioun vum instrumentelle Verhalen ass och ofhängeg vun der DA D-1 Rezeptor Aktivéierung, a weider Donnéeën suggeréieren datt zoufälleg Detektioun vun D-1 an NMDA Rezeptor Aktivatioun, am accumbens Kär, prefrontal Cortex, a vläicht aner Regiounen, néideg ass fir ze léieren. Baldwin et al. 2002b an Smith-Roe and Kelly 2000. Drogen, déi mat AMPA a muscarinesche Rezeptor Funktioun stéieren, stéieren och d'Léieren, suggeréiert datt verschidde komplex Signaler interagéieren fir Plastizitéit ze kontrolléieren (PJ Hernandez et al., proposéiert; Pratt a Kelley, 2004a). Wat d'intrazellulär Signaliséierung ugeet, rezent Daten suggeréieren och eng Roll fir PKA an de novo Proteinsynthese am Nukleus accumbens Baldwin et al. 2002a an Hernandez et al. 2002. Et ass interessant ze bemierken datt d'Blockade vun der Proteinsynthese am motoresche Cortex keen Effekt op d'Kontingenzléieren huet, awer d'Verbesserung vun der instrumentaler Motorfäegkeet iwwer Sessiounen behënnert. (Luft et al., 2004). Wärend koordinéiert Handlung vun Dopamin- a Glutamat-Systemer differenziell Rollen an dëse verschiddene Forebrain-Regiounen spille kann (zB d'Amygdala veraarbecht méiglecherweis verschidden Aarte vun Informatioun wéi den Hippocampus oder den Accumbens Kär), interessant Abléck goufen an de rezenten Ermëttlungen virgeschloen. Zum Beispill, déi Pavlovian kontextuell Hiweiser, déi mat der Belounung verbonne sinn, hunn e staarken Afloss op d'Aktivatioun an d'Reguléierung vum lafende Verhalen. Corbit et al. 2001, Dayan and Balleine 2002 an Dickinson a Balleine 1994. NMDA Rezeptor Blockade am Nucleus accumbens Kär verhënnert d'Acquisitioun vum Pavlovian Approche Verhalen (Di Ciano et al., 2001), suggeréiert datt d'NMDA Rezeptor Aktivatioun an dëser Regioun noutwendeg ass fir salient Cues fir d'Kontroll iwwer d'Approche Äntwerten ze kréien. Interessanterweis huet an där Studie en DA-Antagonist och d'Approche Léieren staark gestéiert, an en AMPA-Antagonist huet d'Leeschtung vun der geléierter Äntwert beaflosst. Läsionen an Dopaminverschmotzung bannent den Accumbens ofschafen och geléiert Approche Verhalen Parkinson et al. 1999 an Parkinson et al. 2002. Dës Aarbecht suggeréiert datt fréi Stimulus-Stimulus (Pavlovian) Associatiounen d'Produktioun vun instrumentelle Äntwerte beaflossen, déi zu zukünfteg positiv Resultater féieren kënnen an datt dësen Afloss DA a Glutamat Aktivitéit am Amygdalo-accumbens Wee erfuerdert. (Cardinal et al., 2002).

Eis eegen Analyse vun der Mikrostruktur vum Verhalen an der Operatiounskammer liwwert och Abléck an d'Verhalensmechanismen, déi Stéierunge beim Léieren ënnersträichen, induzéiert vu Glutamat oder Dopaminantagonisten (PJ Hernandez et al., proposéiert; PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , Abstrakt, Volume 29). Nieft der Miessung vum Hiewel-Press wärend der instrumentaler Léieren, notéiere mir och Nues-Pokes an d'Iessenschacht - eng onbedingte Äntwert déi néideg ass fir d'Liewensmëttel tatsächlech ze kréien, awer och staark erhéicht ënner héijer Erhuelung oder "geleentlech Belounung" Konditiounen. Mir analyséieren dës Äntwerten an den éischte puer Sessiounen vun der Aufgab an hunn e Computerprogramm benotzt, deen d'Uerdnung an d'temporär Relatioun vun Eventer Zäitstempel markéiert (Nues-poke, Hiewel dréckt, Belounungsliwwerungen). Zënter (a méi rezenten Experimenter, z.B. Pratt & Kelley, 2004) Mir designen d'Aufgab sou datt all Déieren "gratis" kréien, zoufälleg geliwwert Pellets während dësen éischten 2 Deeg a well déi meescht Déieren nach net geléiert hunn ze drécken, bidden dës Sessiounen eng Geleeënheet fir déi temporär Organisatioun vum Verhalen ronderëm d'Belounungsliwwerung ze moossen , virun oder während fréi instrumental Léieren. Wéi kann beobachtet ginn an Figure 8, Déieren ënner dem Afloss vun AP-5 hunn drastesch reduzéiert Niveauen vun Nues-Pokes gewisen, och wann d'Verstäerkungsdicht tëscht Drogen- a Kontrollgruppen ausgeglach ass. Ausserdeem, wann d'Latenz tëscht Verstäerker Liwwerung an Nues-Poke gemooss gëtt, wéi och d'Wahrscheinlechkeet vun enger Nues-Poke geschitt wann de Verstärker just geliwwert gouf, fanne mir markéiert Differenzen am Verhalen vun Déieren mat accumbens NMDA Rezeptor Blockade. Dës Ratten hu bal verdräifacht Latenzë fir Pellets zréckzekommen a reduzéiert d'Wahrscheinlechkeet datt eng Nues-Poke géif optrieden no enger Verstärker Liwwerung. Awer eis aner Studien weisen keen Effekt op allgemeng Motoraktivitéit an net-léierende Kontexter, nach op Nahrungsaufnahme oder all Aspekt vum Iessverhalen Kelly et al. 1997 an Smith-Roe et al. 1999, an déi Drogenbehandelt Ratten konsuméieren ëmmer de Pellet wann se se fannen. Also, allgemeng motivational oder motoresch Behënnerungen kënnen dëse Profil net berücksichtegen. Den DA D-1-Antagonist huet och d'Nues-Pokes reduzéiert, awer zu vill manner wéi engem Grad, an huet keen Afloss op latencies oder Wahrscheinlechkeeten (Donnéeën net gewisen). Dëse Profil suggeréiert datt Glutamat Signaler, déi op NMDA Rezeptoren an den Accumbens handelen, kritesch kënne sinn fir d'Ausgab an d'Geschwindegkeet vun de Fudderreaktiounen ze erhéijen ënner bestëmmte motivational a kontextuell Konditiounen. Wann d'Ausgab vun dësen Äntwerten héich ass iwwer eng limitéiert Zäitfenster, ass d'Wahrscheinlechkeet datt zoufälleg Hiewelpressen, déi zu enger Belounung resultéieren, méi héich sinn. Ënnert dem Afloss vun AP-5 schéngen Ratten manner Versuche fir Hiewel ze drécken oder Nues ze pochen, trotz der Presentatioun vun Erhuelung-induzéierende Liewensmëttelpellets. Och wann déi präzis Mechanismen nach net kloer sinn, verhënnert iergendwéi AP-5 d'Optriede vun assoziativen Prozesser tëscht Belounungsliwwerung an den Handlungen vum Déier. Et kann sinn datt striatal spiny Neuronen an den NMDA-mediéierten Up-Staat musse verschwannen fir e kriteschen Niveau vu Fudderreaktiounen ze produzéieren an dofir Belounungs-Äntwert Pairen. DA (déi mat all onerwaart Belounung phasically verëffentlecht gëtt) ass och ouni Zweifel an dëser fréier Acquisitiounsperiod involvéiert; Zousätzlech zu eisen Donnéeën, Wickens a Kollegen hunn erausfonnt datt d'Acquisitioun vun enger Hiewelpressreaktioun fir elektresch Gehirstimulatioun enk mat DA Stimulatioun-induzéiert Potenzéierung vu cortiocostriatal Synapsen korreléiert, a si proposéieren datt sou e Mechanismus Schlëssel ass fir d'Integratioun vu Belounung mat Kontext-ofhängeg Äntwert Wahrscheinlechkeeten a Bias vun Verhalensaktiounen Reynolds et al. 2001 an Wickens et al. 2003.

Mir an anerer hunn viru kuerzem ugefaang ze exploréieren wat fréi Äntwert Genen oder postsynaptesch Dichtproteine ​​​​an de fréie Stadien vum Belounungsléiere involvéiert kënne sinn. Zum Beispill, Kelly an Deadwyler hunn dat gewisen Bask ass staark upreguléiert a corticolimbesche Netzwierker wärend der Acquisitioun vun enger instrumentaler Aufgab ähnlech wéi eis Kelly and Deadwyler 2002 an Kelly and Deadwyler 2003, a mir fannen dat och Bask, homer1A, an zif26 (NGFI-A) sinn upreguléiert a kortikale a striatal Siten an der fréicher Phase vum instrumentelle Léieren (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., abstrakt, Volumen 30) (Beispiller vun Daten gewisen an Figure 8). Ënnerstëtzend Beweiser fir enk verbonne Aarte vu Léieren gëtt vun der Aarbecht vum Everitt a Kollegen zur Verfügung gestallt, déi Induktioun vun zif268 a corticolimbic-striatal Netzwierker a motivational relevant Kontexter Hall et al. 2001, Thomas et al. 2002 an Thomas et al. 2003. Am Aklang mat der computational Notioun datt Iwwerraschung, Neiheet oder onberechenbar Eventer d'Bühn fir nei Léieren setzen, Bask an homer1A gi festgestallt datt se am Hippocampus a kortikalen Netzwierker staark upreguléiert sinn no der Exploratioun vun engem neien Ëmfeld (Vazdarjanova et al., 2002), wat erkläre kéint firwat mir dës Genen fannen duerch upreguléiert och an Déieren, déi nach net geléiert hunn Hiewel-Press awer zoufälleg Liewensmëttel Pellet Presentatioun erliewen a staark explorativ Äntwerte engagéiert sinn. Zënter Aktivitéit-induzéiert Ausdrock vun de meeschte vun dësen Genen gouf gewisen datt se vun der NMDA Aktivatioun ofhängeg sinn Sato et al. 2001, Steward and Worley 2001b an Wang et al. 1994, Dës Erkenntnisser suggeréieren datt, wéi aner Zorte vu Léieren, d'Bildung vun instrumentalem Gedächtnis erfuerdert Aktivitéit-ofhängeg direkt fréi Genausdrock a verschidde Gehirregiounen, wat dann zu synapteschen an Netzwierkmodifikatioune bäidroe kënnen.

Dopamin- a Glutamat-initiéiert Plastizitéit: Drogen a Sucht

Déi uewe genannte Kont suggeréiert datt Glutamat-Dopamin Interaktiounen bannent corticolimbic-striatal Netzwierker an déi intrazellulär a molekulare Konsequenze vun dësen Interaktiounen eng kritesch Roll am appetitiven instrumentelle Léieren spillen. Vill Beweiser sinn an de leschte Jorzéngt ukomm fir dës Hypothese z'ënnerstëtzen. Eng Ausdehnung vun dëser Hypothese mat Bezuch op Sucht ass datt Drogen mat Suchtpotenzial hir Effekter duerch dës ganz selwescht Weeër a Mechanismen ausüben, déi wichteg sinn am normalen Verstäerkungsléieren an datt dës Eegenschaft zentral ass fir hir Fäegkeet fir süchteg Verhalen ze etabléieren. Dës zwee Beräicher vun der Enquête, d'Neurobiologie vum Léieren a Gedächtnis an d'Neurobiologie vun der Sucht, hu vill vun de Fortschrëtter an all Feld profitéiert, déi deen aneren informéieren. An de leschte Joeren goufen et eng Rei vun exzellente Kritiken iwwer Sucht mat dësem Fokus (zB, Berke and Hyman 2000, Cardinal and Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman a Malenka 2001 an White 1996). Fir den Zweck vun dëser Iwwerpréiwung wëll ech op Beispiller vu relativ rezenten Entdeckungen konzentréieren an dës mat e puer vun den Iddien ze verbannen, déi virdru am Pabeier proposéiert goufen.

Zellular a molekulare Approchen

Et gëtt iwwerzeegend Beweiser datt Drogen vu Mëssbrauch déif Effekter op Glutamat an Dopamin Signaliséierung hunn. Déi meescht vun dësem Fokus war op Nukleus accumbens, prefrontal Cortex, a ventral tegmental Beräich, d'Haaptregioune implizéiert an den neurale Verännerungen verbonne mat der Sucht, obwuel aner Gebidder och ënnersicht ginn, wéi Amygdala an Hippocampus Everitt et al. 1999 an Vorel et al. 2001. Et ginn eng grouss Zuel vu Studien, déi weisen datt chronesch oder widderholl Belaaschtung fir Drogen vu Mëssbrauch bedeitend synaptesch Proteine ​​​​verännert mat dopaminergeschen a glutamatergesche Synapsen; nëmmen e puer Beispiller ginn hei uginn. Et ass gutt etabléiert datt Drogen vu Mëssbrauch markéiert Effekter op G-Protein-mediéiert Signaliséierung ausüben an op dës Manéier d'Reaktioun vum Neuron op vill extrazellulär Reizen änneren. (Hyman, 1996). Eng rezent Etude vum Bowers et al. weist datt en Aktivator vu G-Protein-Signaliséierung, AGS3, persistent upreguléiert gëtt an der prefrontaler Cortex an der Nukleus accumbens no der Stéierung vun der chronescher Kokainbehandlung (Bauer et al., 2004). Bemierkenswäert sinn dës Ännerungen bis zu 2 Méint am prefrontale Cortex no der Stéierung vun der Kokainbehandlung gedauert. Si hunn och fonnt datt Antisense op AGS3 infuséiert an de PFC blockéiert Kokain priming-induzéiert Erhuelung vum Kokain-Sich Verhalen. Ännerungen an enger zousätzlech Famill vu G Protein Reguléierer, RGS, goufen och fir Kokain gewisen Bishop et al. 2002 an Rahman et al. 2003. Dës Studie suggeréieren datt Drogen vu Mëssbrauch Moleküle a ganz fréie Stadien vun der intrazellulärer Signaliséierung oder "Paartkeeper" vun downstream biochemesche Kaskaden änneren. Aner laang dauerhafte Effekter vun der chronescher Drogenbehandlung enthalen Ännerungen am DeltaFosB a sengem Downstream Zil CdK5 Bibb et al. 2001 an Nestler et al. 1999. Et gouf weider gewisen datt Homer1 Proteinen, virdru genannt als wichteg fir de postsynaptesche Dichtkomplex an der Plastizitéit, och duerch Kokain geännert ginn (Ghasemzadeh et al., 2003). Eng interessant Iddi ass datt Homer Proteine ​​​​virgeschloen ginn fir d'Intensitéit vun der Kalziumsignaléierung op G Protein-gekoppelte Rezeptoren ze "ofstëmmen" an d'Frequenz vu Ca ze reguléieren.²⁺ Schwéngungen duerch RGS Proteinen (Schinn et al., 2003). Eng weider elegant Studie huet gewisen datt nohalteg Ofsenkungen am PSD-95, e kriteschen synaptesche Steierprotein, a Mais fonnt gouf, déi chronesch mat Kokain behandelt goufen - och sou spéit wéi 2 Méint no der Stéierung vun der Behandlung (Yao et al., 2004). An dëse Mais gëtt synaptesch Plastizitéit (LTP) bei prefrontal-accumbens glutamatergesche Synapsen verstäerkt, wat suggeréiert datt déi persistent Downregulatioun vu PSD-95 zu laang dauerhafte Adaptatiounen bäidroe kann, déi an der Sucht observéiert ginn. Et ass aussergewéinlech datt och eng eenzeg Belaaschtung fir Drogen en dauerhaften Impakt kann hunn; eng eenzeg Belaaschtung fir Kokain, Amphetamin, Nikotin, Morphin oder Ethanol (wéi och eng eenzeg Belaaschtung fir Stress) induzéiert laangfristeg Potenzéierung vun AMPA Stréimungen an Dopaminzellen Saal et al. 2003 an Ungless et al. 2001, während laangfristeg Depressioun bei GABAergesche Synapsen an der VTA observéiert gouf, no enger Belaaschtung fir Ethanol (Melis et al., 2002). Accumbens an hippocampal synaptesch Plastizitéit goufen duerch eng eenzeg Belaaschtung fir THC geännert (Mato et al., 2004). Zesummegefaasst suggeréiert dës Grupp vu Studien (déi eng kleng Selektioun representéieren) datt vill Signalproteine ​​bannent der postsynaptescher Dicht a Regiounen déi wichteg sinn fir Motivatioun a Léieren grondsätzlech verännert ginn, op eng laangfristeg Manéier, mat chronescher (oder souguer akuter) Belaaschtung. zu Drogen. Vill vun dëse Proteine ​​goufen etabléiert fir wichteg a béid synaptesche a Systemmodeller vun der Erënnerung ze sinn, wéi virdru festgestallt.

Adaptatiounen a Gehirerberäicher, déi wichteg sinn fir Léieren a Motivatioun, géife virschloen datt eng fundamental Feature vun der Sucht geännert gëtt oder nei Léieren als Äntwert op widderholl Selbstverwaltung vun enger Substanz a bestëmmten Ëmstänn oder Kontexter (souwuel emotional wéi Ëmwelt). Tatsächlech, grouss theoretesch Konten vun der Sucht stellen datt Léier- a Gedächtnissystemer "pathologesch subvertéiert" sinn an datt dës Ännerung zu compulsive Gewunnechten resultéiert, déi schwéier ze kontrolléieren sinn. (Everitt et al., 2001) oder datt esou Systemer anormal sensibiliséiert sinn, wat zu exzessiv zougeschriwwe Salience oder motivational Wichtegkeet fir verschidden Drogenbezunnen Hiweiser oder emotionalen Zoustand resultéiert (Robinson & Berridge, 2001). Och wann d'Ursaach oder d'Erklärung vun der Sucht ouni Zweifel ganz komplex a multifaktoriell beweise wäert, ënnerstëtzt eng ganz Rëtsch vun rezenten Donnéeën déi Drogen-Sich- oder Drogenbedéngungsparadigme benotzen dës allgemeng Notioune staark. E wichtege Fortschrëtt an dëser Hisiicht war d'Benotzung vun neie Medikament-Sich Modeller, an deenen Drogen-assoziéierten Hiweiser, Stress oder d'Droge selwer benotzt gi fir d'Reaktioun bei Déieren ze "reinitiéieren" an deenen d'Reaktioun geläscht gouf wéinst der Entfernung vun der verstäerkter (Shaham et al., 2003). Dëse Paradigma gëtt proposéiert fir de Réckwee no enger Period vun der Drogenabstinenz ze modelléieren. Glutamat (an Dopamin) Verëffentlechung bannent nucleus accumbens erhéicht wärend Drogensichverhalen, a Glutamatantagonisten, déi an dëser Regioun infuséiert sinn, blockéieren Kokain priming-induzéiert Erhuelung vun Drogensich. (Cornish & Kalivas, 2000). Op d'mannst eng Quell vun der Erhéijung vum accumbens extrazelluläre Glutamat wärend der Drogensich ass méiglecherweis de prefrontale Cortex (McFarland et al., 2003). Ausserdeem verursaacht widderholl Kokain erhöhte Niveaue vu Glutamat am accumbens Kär a Verbindung mat Verhalenssensibiliséierung (Pierce et al., 1996). Wolf a Kollegen hunn erausfonnt datt diskret Reizen gepaart mat Kokain (awer net onpaarte Reizen) erhéicht Glutamatniveauen am Nukleus accumbens entstoen (Hotsenpiller et al., 2001). Eng Roll fir Dopamin a besonnesch D-1 Rezeptoren ass och virgeschloen ginn. Zum Beispill kann d'Presentatioun vun Drogen-assoziéierten Hiweiser d'Erhuelung vun der Reaktioun (Droge-Sich) bei Déieren ausléisen, déi d'Reaktioun ausgeschloss hunn; dës Reinstatement ass ofhängeg vun der D-1 Rezeptor Aktivatioun Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 an Chroyan et al. 2003. Infusiounen vun Antagonisten an d'Accumbens Shell oder basolateral Amygdala reduzéieren och Kokain Sichen Anderson et al. 2003 an et al. 2001, an eng ganz rezent Etude elegant weist datt d'simultan Aktivéierung vun DA Rezeptoren bannent der basolateraler Amygdala a vun AMPA Rezeptoren mam accumbens Kär erfuerderlech ass fir Kokain ze sichen ënner Kontroll vun Drogen-assoziéierten Reiz. (Di Ciano & Everitt, 2004). E puer rezent spannend Donnéeën mat enger neier Schnellscanner zyklescher Voltammetrie Technik, déi DA Verëffentlechung bei 100 ms Intervalle ka probéieren, weist direkt Beweiser fir erhéicht Dopamin Verëffentlechung wärend der Kokain Sich. Kokain-Zesummenhang Hiweiser verursaacht och séier Erhéijunge vun extrazellulärer DA bei Déieren, wou d'Zeilen mat Kokain-Liwwerung gepaart goufen, awer net bei Déieren, wou d'Steigerungen net gepaart waren (Philips et al., 2003). Dës Grupp huet och e ganz ähnleche Profil vun der zweeter Dopamin Verëffentlechung a Relatioun mat der natierlecher Belounung (Saccharose) sicht; sucrose-assoziéiert Hiweiser provozéiert och séier Verëffentlechung (Roitman et al., 2004). Dës Studie proposéiere weider Gemeinsamkeeten tëscht Plastiksverännerungen, déi natierlech an Drogenbelounungen ënnerleien. Schlussendlech weist d'Aarbecht mat Sensibiliséierungsmodeller datt virdru chronesch Belaaschtung fir Stimulanzer d'Bereetschaft vu Ratten erhéicht fir fir Drogen Selbsinjektioun ze schaffen (Vezina et al., 2002), suggeréiert datt laangfristeg molekulare a cellulär Verännerungen d'Motivatioun fir d'Drogen änneren an (an e puer Fäll) Motivatioun fir natierlech Belounungen (Fiorino & Philips, 1999).

Wärend déi uewe genannte Diskussioun op Beispiller haaptsächlech mat Stimulanzer konzentréiert ass, ass et wichteg am Kapp ze halen datt aner Drogen vu Mëssbrauch, wéi Alkohol, Nikotin, an Opioiden, och kloer cellulär Effekter op DA a glutamatergesch Systemer ausüben. Et gëtt Beweiser datt béid Glutamat an Dopamin Systemer souwuel un den akuten wéi och laangfristeg Effekter vum Nikotin deelhuelen. Dani et al. 2001, Kenny et al. 2003, Mansvelder and McGehee 2000 an Pontieri et al. 1996 an Alkohol Brancucci et al. 2004, Koeb et al. 1998, Lovinger et al. 2003 an Maldve et al. 2002.

Kontextuell Konditioun, Drogen Erënnerung a Belounung

An de leschte Jorzéngt ass vill Opmierksamkeet op Drogenbedingungsmodeller an Analyse vun der neuraler Basis vun de Pavlovian Konditiounsprozesser konzentréiert, déi d'Drogenkonditioun regéieren. Dëst Feld ass vu fréie klineschen Observatioune gewuess, datt Erhuelungssüchte schéngen anormal op Drogen-assoziéiert kontextuell Hiweiser ze reagéieren O'Brien et al. 1992 an Wikler 1973. Ëmweltschwieregkeeten, déi virdru mam Drogenzoustand verbonne sinn, kënne mächteg Determinanten am Réckwee sinn (Stewart et al., 1984). Tatsächlech, Fuerschung mat Erhuelungsopioid a Kokain Sucht suggeréiert datt e geännerten emotionalen Zoustand mat physiologesche Begleeder kann duerch Drogenbezunnen Zeeche entstinn. Zum Beispill gouf festgestallt datt Drogen-assoziéiert Zeechen (Videoe vun Heroinparaphernalia, "Kachen" Ritualen, Kaafen a verkafen) autonom Reaktiounen induzéieren wéi erhéicht Häerzfrequenz a Blutdrock souwéi subjektiv Gefiller vu Verlaangen. Childress et al. 1986 an Sideroff and Jarvik 1980. Bedingte autonom Äntwerte goufen och an Nikotin- an Alkoholabhängegkeet dokumentéiert Kaplan et al. 1985, Ludwig et al. 1974 an Droungas et al. 1995. An de leschte Joeren hunn Neuroimaging Studien bedeitend Gehiraktivéierungsmuster opgedeckt, wann d'Süchte mat Drogenbezunnen ausgesat sinn; Déi meescht vun de Studien suggeréieren eng kritesch Roll fir prefrontal Cortex an assoziéiert Circuit wéi d'Amygdala (fir Rezensiounen, kuckt Goldstein a Volkow 2002, Jentsch & Taylor 1999 an London et al. 2000). Zum Beispill, funktionell MRI-Ermëttlungen berichten datt d'Belaaschtung vu Kokain-Zeechen bei Kokainmëssbraucher Verlaangen an Aktivatioun vun Amygdala a prefrontal kortikale Regiounen ausgeléist huet (Bonson et al., 2002) an eng ähnlech Studie mat regionalen zerebrale Bluttfluss huet d'Aktivatioun an der Amygdala a Cingulate Cortex gewisen Childress et al. 1999 an Kilts et al. 2001. Esou Studien weisen datt, bei Mënschen, assoziativ Prozesser an stimulus-induzéiert Aktivatioun vu spezifesche Motivatiounszoustand, déi Drogenverlaangen oder Wëllen reflektéieren, Schlësselkomponente vum Suchtprozess sinn.

Rezent Aarbecht mat Déieremodeller huet och d'Fro adresséiert wéi widderholl assoziativ Pairen vun Drogen an Ëmwelt Gehirkreesser veränneren déi wichteg sinn fir Motivatioun a Léieren. Robinson a Kollegen hunn modulatoresch mächteg Effekter vun der Ëmwelt Neiheet a Kontext op Verhalens- a molekulare Indizes vun Drogensensibiliséierung gewisen. Anagnostaras and Robinson 1996, Badiani et al. 1997 an Badiani et al. 1998. Dës Grupp huet viru kuerzem gewisen datt Amphetamin induzéiert Bask Ausdrock am Striatum a Prefrontal Cortex zu engem gréissere Grad an engem relativ neien Ëmfeld am Verglach mam Heemkäfeg (Klebaur et al., 2002). Dëst Gen, virdru diskutéiert a Relatioun mat Plastizitéit a Verännerungen an der postsynaptescher Dicht, kann potenziell an Drogen-induzéierter Verännerungen an der Wirbelsäule an der Prefrontal Cortex a Striatum involvéiert sinn, déi iwwer 3 Méint no der Stéierung vun der Drogenbehandlung daueren. (Li et al., 2003).

Eis eege Aarbecht huet sech op kontext-assoziéiert Verännerungen an fréi Äntwert- a Plastizitéit-verbonne Genen an corticolimbic Circuiten konzentréiert. Mir an anerer hu gewisen datt d'Belaaschtung vu Ratten un Drogen-gepaart Ëmfeld c-induzéiert.fos Ausdrock an dëse Gehirregiounen. Zum Beispill, Morphin-gepaart Cues (déi och bedingt Lokomotoraktivéierung verursaachen) induzéieren Fos Protein Ausdrock am meeschte staark an der medialer prefrontaler, ventrolateraler Orbital a cingulatescher Cortex; Dës Induktioun ass kontextspezifesch an deem Déieren, déi ähnlech virdru Morphinbehandlung kritt hunn an un engem onpaarte Kontext ausgesat sinn, keng erhéicht Fos Ausdrock weisen Schroeder et al. 2000 an Schroeder and Kelley 2002. Kontextspezifesch c-fos Induktioun a prefrontal Regioune gouf fir Kokain, Amphetamin, Nikotin, Béier a schmackhafte Liewensmëttel gewisen Franklin and Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neiswander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 an Toppel et al. 1998. Viru kuerzem hu mir ugefaang dëst Phänomen méi am Detail mat Nikotinverwaltung bei Ratten z'ënnersichen, d'Äntwert vun Genen z. Bask (CA Schiltz et al., proposéiert; CA Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., abstract, Volume 29). All Ratten kruten Nikotin a Salins an ënnerschiddlechen Ëmfeld. Wéi och ëmmer, um Testdag sinn d'Halschent vun den Déieren an hir nikotin-gepaart Ëmwelt an d'Halschent an hir saline-gepaart Ëmwelt gaang. Nikotin-verbonne Cues induzéiert staark verstäerkt Bask Ausdrock net nëmmen am prefrontalen Cortex, awer och a verbreet sensorimotor cortical Regiounen (kuckt Figure 9). Am Aklang mat der Iddi datt de PFC kritesch ass fir den Afloss vun Drogenbezunnen Hiweiser op Verhalen, blockéiert lokal Inaktivéierung vum mediale PFC komplett Kokain cue-induzéiert bedingt Verhalensaktivéierung (Franklin and Druhan, 2000b).

Dëse Profil vun der fréier Äntwert Gen-Induktioun suggeréiert datt dat kortikale Netzwierker, déi normalerweis fir Plastizitéit a Konsolidéierungsprozesser wichteg sinn, duerch widderholl Drogen-Kontext Pairen geännert ginn. Et ass net kloer wat d'Gen-Induktioun bei Déieren duerstellt, awer déi neural Aktivatioun a mënschlech experimentellen Paradigmen ass dacks mat Verlaangen oder Drogen-relatéierte Gedanken assoziéiert. Vläicht stellt dës Genaktivéierung e "Mëssmatch" duer, en onerwaart Event, an deem Hiweiser virauszesoen Belounung (Drogen, Iessen) präsent sinn, awer déi primär Belounung ass net no. Réckwee ka Méint oder souguer Joeren no der Stopp vun der Drogenofhängeger a laanger Period vun Abstinenz optrieden, wat suggeréiert datt ganz stabil, vläicht souguer permanent Ännerungen am Gehir optrieden, déi zu dëser Schwachstelle bäidroe kënnen. Zënter datt de prefrontale Cortex kritesch ass fir vill kognitiv Funktiounen, déi inhibitoresch Kontroll, Entscheedung an emotional Reguléierung involvéiert sinn, hu vill spekuléiert datt neuromolekulär Verännerungen an dëser Gehirregioun zentral sinn fir de Verloscht vu Kontroll, déi fortgeschratt Zoustänn vun der Sucht begleet. Jentsch & Taylor 1999, London et al. 2000 an Volkow a Fowler 2000. Am Réckwee versoen d'Individuen eng rational Wiel ze maachen, trotz hirer fréierer Entschlossenheet a scheinbarer Wëssen iwwer zukünfteg negativ Resultater. Konfrontéiert mat externen Hiweiser, déi als "Drogen Erënnerungen" déngen, kënnen esou Individuen bedingt autonom Äntwerten a mächteg Verlaangen erliewen. Wann d'prefrontal kortikale Funktioun duerch global cellulär a molekulare Signalisatiounsabnormalitéiten kompromittéiert ass, kann de Grad vu fräiwëlleger Kontroll, déi de Sujet iwwer dës Gefiller huet, staark behënnert ginn. Tatsächlech stellt e wichtege kognitiven Modell vun der Sucht datt Gedanken a Verhalen, déi mam Drogen huelen, sou automatiséiert a Gewunnecht ginn, datt hir Generatioun a Leeschtung ënner wéineg fräiwëlleg Kontroll sinn. (Tiffany & Conklin, 2000).

Synthese a Conclusiounen

An dëser Iwwerpréiwung sinn d'Basismechanismus, déi vun natierleche Belounungsprozesser an Drogen vu Mëssbrauch gedeelt ginn, an engem evolutiven an integrativen neurale System Kader berücksichtegt. Neurochemesch kodéiert Gehirkreesser hunn evoluéiert fir als kritesch Substrate ze déngen fir adaptivt Verhalen ze guidéieren an d'Fitness an d'Iwwerliewe maximéieren. D'Entwécklung vu motivational-emotionalen Systemer bei Mamendéieren huet seng molekulare Wuerzelen a Behuelen vun Organismen virun Millioune a souguer Milliarde Joer. Dës Systemer erlaben Déieren Reizen ze sichen déi d'Disponibilitéit vu Ressourcen verbesseren (Liewensmëttel, Koppelméiglechkeeten, Sécherheet, Ënnerdaach) a Gefor ze vermeiden oder géint Raubdéieren ze verteidegen. Eng wichteg Feature vun dëser Circuit, op d'mannst am Mamendéieren Gehir, ass géigesäiteg a feedforward Linken tëscht Kär Motivatiounssystemer am Hypothalamus a Gehirstamm a méi héijer Uerdnung corticostriatal a limbesch Strukturen. Dëse Cross-Talk tëscht kortikalen an subkortikalen Netzwierker erméiglecht eng intim Kommunikatioun tëscht phylogenetesch méi nei Gehirregiounen, ënnersträicht komplex Erkenntnis, Léieren a Plastizitéit, mat Basismotivatiounssystemer déi existéieren fir Iwwerliewensverhalen ze förderen. Neurochemesch an intrazellulär molekulare Kodéierung vermëttelt eng aussergewéinlech Quantitéit u Spezifizitéit, Flexibilitéit a Plastizitéit bannent dësen Netzwierker. D'Plastizitéit an dëse Circuiten gëtt vermëttelt, op d'mannst deelweis, duerch déi zoufälleg Detektioun vu Glutamat- an Dopamin-mediéierte Signaliséierung a seng intrazellulär a genomesch Konsequenzen. Wärend motivational-emotional Systemer allgemeng eng héich funktionell an adaptiv Roll am Verhalen a Léieren déngen, kënne se am Fall vun Sucht op maladaptive Weeër beaflosst ginn. Zukünfteg Fuerschung wäert ouni Zweifel méi déif Abléck generéieren an déi chemesch, genetesch an organisatoresch Natur vum Gehirbelounungskreeslaf a seng Verännerung vun der Sucht.

Copyright © 2004 Zell Press. All Rechter reservéiert.