+ Autor Awerungen
Aféierung
Den nucleus accumbens (NAc) gouf laang als den Interface tëscht limbeschen a Motorsysteme gesinn (Mogenson et al., 1980) op Basis vu senge konvergente glutamatergesche Inputs vu ville limbesche kortikale Strukturen, sou wéi de prefrontale Cortex, a seng Ausgänge zu Strukturen, déi an der Motorkontroll involvéiert sinn, sou wéi de Pallidum. De NAc kritt och eng gréisser dopaminergesch Innervatioun aus dem ventrale tegmental Gebitt iwwer de mesolimbesche Wee, deen intim involvéiert ass a belount-verbonne Prozesser an Sucht. Bannent dem NAc kéinten dopaminergesch a glutamatergesch Inputen interagéieren fir Zilgeriicht instrumental Verhalen ze kontrolléieren (Äntwert –Resultat Prozesser) duerch natierlech Belounungen (Iessen, Waasser, Sex) oder Drogen vu Mëssbrauch, a bedingte Stimuli mat hinnen assoziéiert.
Widderhuelend Medikamentbelaaschtung induzéiert laang dauerhaft cellulär a molekulär Verännerungen innerhalb vum NAc, déi geduecht sinn fir de laangwieregen Zwangsverhalen mat Sucht ze verbannen. Ënnert esou Adaptatiounen ass d'Induktioun vum Transkriptiounsfaktor ΔFosB am dynorphin-positiven mëttelgrousse Neuronen vun engem groussen Interesse. ΔFosB war den éischten laangfristegen Transkriptiounsregulator, deen gewisen huet an de Plastikprozesser verbonne mat dem Iwwergang zu Sucht ze sinn. Tatsächlech moduléiert et déi belountend a motivational Effekter vu Kokain a gëtt mat Toleranz fir d'Effekter vun Opiater verbonnen. Awer bis haut war wéineg iwwer d'Roll vun ΔFosB bei der Modulatioun vu Verhalen bekannt duerch natierlech Belounungen.
An hirem Artikel kierzlech publizéiert an De Journal of Neuroscience, Olausson et al. elegant adresséiert dës Fro andeems se bewisen datt d'Iwwerausdrock vun ΔFosB potéiert a erhéicht, respektiv, souwuel d'Acquisitioun vun instrumental Konditioun fir, an d'Motivatioun ze kréien, Liewensmëttel.
Olausson et al. éischt analyséiert den Impakt vun widderholl Injektiounen, ënner Bedingunge bekannt fir ΔFosB ze induzéieren, vu fënnef verschiddenen Drogen: Kokain, Nikotin, (+) - 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA), an Amphetamin, op der Acquisitioun vum Hiewel dréckt fir Liewensmëttelpellets a Liewensmëttel- entzunn Raten. Ausser MDMA hunn all Virbehandlungen Verhale Sensibiliséierung induzéiert an all erhéijen d'Zuel vun den aktive Hiewelpressen, déi vun de Ratten während der instrumentaler Bedingung emittéiert goufen [Olausson et al. (2006), hir Figebam. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] an d'Motivatioun fir Liewensmëttel ze kréien, gemooss duerch e verstäerkten Zerbriechpunkt op engem progressive Verhältnisplang (PR)Olausson et al. (2006), Fig. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Also, eng Behandlung bekannt fir ΔFosB am NAc ze induzéieren kann d'instrumental Äntwert op Liewensmëttel erhéijen. Olausson et al. probéiert dann eng kausal Relatioun tëscht NAc Ausdrock vun ΔFosB an der observéierter Erhéijung Motivatioun fir Liewensmëttel ze demonstréieren. Fir dëst hunn se zwee Modeller vu künstlecher Induktioun vun ΔFosB an der NAc benotzt. Si hunn d'éischt transgen NSE-tTA-TetOP-ΔFosB Mus studéiert, déi de Protein nëmmen an den dynorphin-positiven Neuronen vum Striatal Komplex iwwerdrockt wann d'Doxysyklin (de molekulare Schalter, deen den TA Promoteur Aktivitéit verdréit) (ewechgeholl gëtt)Figebam. 1A). Dës Mais hunn ΔFosB net nëmmen am NAc ausgedréckt awer och am dorsale Striatum, wat méi u Gewunnechtsléiere bedeelegt ass (Yin et al., 2004) (dh, automatesch Stimulatioun-Äntwert Prozesser charakteriséiert duerch Onsensibilitéit fir Belounungsevaluéierung). D'Autoren hunn also spezifesch Iwwerausdrock vun ΔFosB am Kär vum NAc induzéiert mat viral-mediéierten Genentransfer bei Ratten. A béid Experimenter huet künstlech Ausdrock vun ΔFosB de potentiéierende Effekt vu wiederhuelende Medikamentbelaaschtung souwuel op der Acquisitioun vun instrumentaler Äntwert [Olausson et al. (2006), hir Figgen. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) an 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] a Motivatioun fir Iessen [Olausson et al. (2006), hir Figgen. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) an 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Figebam. 1B). Wéi och ëmmer, et huet d'Motivatioun net geännert fir Liewensmëttel z'erreechen ad libitum Bedéngungen, suggeréiert datt de observéierte Phenotyp nëmmen opgedeckt gëtt wann d'Déier eng Verhalensfuerderung huet, wat gewisen gouf ofhängeg vun dopaminergesche Neuronen, déi dem NAc projizéieren (Salamone et al., 1994).
Iwwerexpressioun vun ΔFosB an den nucleus accumbens erhéicht d'instrumental Äntwert op Liewensmëttel bei Mais a Rat: nei Abléck fir d'Gatinghypothese vun Dopamin? A, Experimentell Modell. Kontroll Déieren (lénks) ware bitransgenesch NSE-tTA-TetOP-ΔFosB Mais ginn doxycycline (Dox) oder Ratten injizéiert mat LacZ-cDNA enthalen Herpes Virus. Béid hunn net ΔFosB ausgedréckt. Richteg, Bitransgenic NSE-tTA-TetOP-ΔFosB Mais aus der Doxycycline entzunn ausgedréckt ΔFosB am Striatal Komplex, wärend Ratten am Kär vum NAc mat ΔFosB -cDNA enthalen Herpes Virus ausgedréckt ΔFosB speziell an dëser Struktur. B, Zesummefaassung vun de Resultater. Wéi erausgefuerdert eng instrumental Konditioun ze kréien (IC) (dat heescht, en Hiewel drénken fir Iessen ze kréien) oder wärend engem PR, Déieren iwwerexpresséieren ΔFosB hunn eng verstäerkt instrumental Äntwert am Verglach mat Kontrolldéieren gewisen. BP, Briechpunkt. C, Theoretesch Perspektiv. Ënner normalen Zoustänn (lénks) gëtt d'Behuele gewisen vun engem Déier dat eng Erausfuerderung ass fir eng Belounung ze kréien, kontrolléiert souwuel vun der Verontreiung tëscht senger Handlung an dem Resultat, an dem motivéierte Wäert vun der Belounung. Bannent dem NAc konnt d'Dopamin eng funktionell Fënster kontrolléieren, duerch déi déi entspriechend Verhalensreaktioun op d'motivational Cues géif ausgewielt ginn. Wann ΔFosB iwwerexpriméiert ass (richteg), da géif dës Fënster erweidert ginn, an dëst géif zu enger méi staarker Verhalensreaktioun op déiselwecht Motivatiounsstimulie bäidroen.
Déi beobachtte Effekter ware net zu méi verstäerkter net spezifescher Aktivitéit ze dinn, well an all Experimenter instrumental Reaktioun vu béide Rat a Mus ass nëmmen op dat aktive Manipulandum geriicht. Ausserdeem ass et onwahrscheinlech datt d'verstäerkte instrumental Äntwert, déi a béid Experimenter observéiert gouf, un ΔFosB-induzéierter Gewunnecht Léieren zum Deel waren, well (1) d'Scores ugewisen duerch transgenic Mais iwwerexpresséieren ΔFosB a PR ware sensibel géint Satitude-induzéierter Verstäerkungsdevaluatioun, an (2) och wann an Ratten d'Iwwerexpressioun vun ΔFosB d'instrumental Ausbildung gefollegt huet, sou datt all Interaktioun tëscht der künstlecher Overexpressioun an der Ausbildung verhënnert gëtt, huet et d'Motivatioun erhéicht fir Liewensmëttel während engem spéideren PR ze kréien.
Dës Resultater weisen däitlech datt d'Iwwerausdrock vun ΔFosB am NAc d'instrumental Äntwerte verbessert an d'Motivatioun fir Liewensmëttel erhéicht (Figebam. 1B). ΔFosB gëtt also virgeschlo als en allgemenge molekulare Schalter ze bedeelegen an der Modulatioun vu motivational Aspekter vum Zilgeriicht Verhalen. Et ass kloer datt dës Demonstratioun e Schlësselelement am Versteesdemech vun de Belounungsprozesser ass, wat konsequent interessant Froen fir zousätzlech Ënnersichunge proposéiert.
D'Resultater vum Olausson et al. baséieren op Induktioun vun ΔFosB am NAc duerch entweder netkontinentent Experimenter geliwwert Medikamenter Injektiounen oder künstlech Iwwerexpressioun, an hunn nëmmen zilorientéiert Verhalen u Liewensmëttele gefrot. De nächste Schrëtt wier domat d'Roll vun ΔFosB am Kontext vu compulsive Medikament ze sichen. Tatsächlech, wann d'Sucht sech entwéckelt, ass compulsive Verhalen exklusiv op d'Droge geriicht, wärend natierlech Belounungen wéi Liewensmëttel vernoléissegt ginn. Et wier also ganz wichteg ze bestëmmen, no der Entwécklung vu compulsive Drogen Sich (Vanderschuren an Everitt, 2005), egal ob ΔFosB am NAc induzéiert gëtt oder a méi dorsalen Deeler vum Striatum, u Gewunnecht-baséiert inflexibel Verhalen involvéiert an ob et mat verstäerkter oder reduzéierter Motivatioun fir natierlech Belounungen assoziéiert. Eng zweet Hypothese, déi an zukünfteg Ënnersichunge berécksiichtegt ka ginn, hänkt vun der Manifestatioun of, datt verschidden NAc neuronal Ënnerpopulatiounen spezifesch op aner Beloununge während operantem Verhalen reagéieren (Carelli et al., 2000). Well et onwahrscheinlech schéngt datt onkontinentent Experimenter geliwwert Injektiounen oder künstlech Iwwerexpressioun vun ΔFosB fir dës Belounungsspezifesch neuronal Äntwert kéinten verantwortlech sinn, kann Netzwierksspezifesch Ausdrock vun ΔFosB profitabel ënnersicht ginn. Tatsächlech, wa verlängert Medikament Selbstverwaltung mat spezifeschen Induktioun vun ΔFosB am NAc subnetwork assoziéiert ass, motivational Äntwerte fir Drogen mediéieren, eng verstäerkte Verhalensreaktioun fir Drogen, an nëmmen fir Drogen, zum Nodeel vun natierlechen Erléisungen wéi Liewensmëttel. Dofir, baséiert op den heitegen, opreegende Resultater, ass et elo wichteg déi aktuell Déiermodeller vu compulsive Medikament ze sichen, baséiert op chronescher Selbstverwaltung. Op dës Manéier kënne mir zousätzlech Abléck an d'Roll vum ΔFosB an der Entwécklung vun compulsive Drogen-Sich Verhalen zum Nodeel vun der Sich no natierlechen Belounungen kréien, déi bei Sucht relativ reliabel schéngen (Diagnostesch a statistesch Handbuch vu Mentalenstudenten IVR).
Op engem méi theoreteschen Niveau sinn dës Resultater konsequent mat der Gateshypothese vun der Dopaminfunktioun (Grace, 2000). Et ka proposéiert ginn datt, bannent dem NAc, ΔFosB d'Funktiounsfënster vu Kontroll wuesse kann duerch Dopamin vum zilorientéierter Verhalensausgang an Äntwert op d'Präsentatioun vu bedeitende Reizen (Figebam. 1C). Et kéint also argumentéiert ginn, datt och ouni méi héije Ureizwäert, dee selwechte Stimulus eng méi grouss Verhalensreaktioun induzéiere kënnt wann ΔFosB kënschtlech iwwerexpriméiert gëtt.
Noten
- Received September 21, 2006.
- Versioun gouf kritt September 28, 2006.
- akzeptéiert September 28, 2006.
Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vu Stipendien aus der Région Aquitaine – Centre National de la Recherche Scientifique an der Fyssen Foundation un AR respektiv DB.
Redakter Notiz: Dës kuerz Bewäertunge vun engem rezente Pabeier an der Journal, exklusiv geschriwwe vun Ofschlossstudenten oder Postdoktoralen Ziler, sollten d'Journalclubs mimiéieren déi an Ären eegenen Departementer oder Institutiounen existéieren. Fir méi Informatiounen iwwer d'Format an den Zweck vum Journal Club, kuckt w.e.g. http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.
- Korrespondenz soll dem David Belin adresséiert ginn, Departement vun der experimenteller Psychologie, Universitéit vu Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3EB, UK. [Email geschützt]
- Copyright © 2006 Gesellschaft fir Neuroscience 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0
;
