- FULL STUDIEN
- Hautfaarf Erklärung - Fir Stress Resiliance, Merci DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 Juni; 13(6): 745-752. Verëffentlecht online 2010 Mee 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Den Ezekial Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 an Eric J. Nestler1
Auteur Informatiounen ► Copyright an Lizenzinformatioun ►
Den Editeur seng lescht geännert Versioun vun dësem Artikel ass verfügbar Nat Neurosci
Kuckt aner Artikelen an PMC dat ze verëffentlechen den publizéierten Artikel.
mythologesch
Am Géigesaz zu der grousser Literatur iwwer Stress-Effekter am Gehir, ass relativ wéineg iwwer d'molekulare Mechanismen vum Widerstand bekannt, d'Fäegkeet vu Leit ze verhënneren, déi schlechte Effekter vum Stress sinn. Hdatt mer den Transkriptfaktor, ΔFosB, e wesentleche Mechanismus vun der Widerstandsfähegkeet an de Mais ginn. Induktioun vum ΔFosB am Nukleus accumbens, eng Schlësselhaaler Belounungsregioun, als Reaktioun op chronesch sozialen Néierlag ass noutwendeg a genuch fir d'Widerstandsfäegkeet. ΔFosB Induktioun ass och néideg fir d'Fähegkeet vum normale Antidepressivum, Fluoxetin, fir d'Verhéicht Verhalenpathologie, déi duerch sozialer Néierlag induzéiert ginn. ΔFosB produzéiert dës Effekter duerch d'Induktioun vun der GluR2 AMPA-Glutamate-Rezeptor-Ënneruerchung, wat d'Reaktioun vum Nukleus accumbens Neuronen zu Glutamate verringert, an duerch aner synaptesch Proteine. Zesumme ginn dës Erkenntnisser eng nei molekulare Weeër déi zwee Widderstandsfäegkeeten an antidepressant ass.
dem Wieler
Leit mat engem schwéieren Stress ausgesat ginn ze weisen verschidde ënnerschiddlech Äntwerte mat enger Krise kënnen ze iwwerwannen an aner anerent schwiereg Psychopathologie wéi Depressioun oder post-traumatesche Stress Stralung (PTSD). D'Kapazitéit fir stresseg Situatiounen ze bewältegen, dh Widderstands hänkt vun der Entwécklung vun adequat Verhalens- a psychologeschen Adaptatiounen op chronesch Stress1,2. Psychologesch Konstruktë, déi d'Widerstands beweegen, gehéieren Engagement, Gedold, Optimismus a Selbstwertgeescht, wéi och d'Kapazitéit fir d'Emotiounen ze moduléieren an adaptiven sozialen Verhalen ze moduléieren. Dës Traitement implizéiert d'Belaaschtungsgebitt vun der Gehir vum Gehir, déi scheinbar e kriteschen Determinant ass fir d'Entstoe vu pathologesch vs resistent Phänotypen3,4. Neurobiologesch korrekt vu Schwachbarkeet oder Stress géint d'Resistenz hunn 2 an de Mënscherkennung identifizéiert, mä d'Ausmooss zu deem se d'Ursaach oder Konsequenz vun der Sensibilitéit bleiwen.5.
Vun den aktuellen Nagetermodelen vun Depressioun a PTSD, chronescher sozialer Néierstress ass e etholog gülteg Approche, wat induzéiert langfristeg physiologesch6-8 an Behuelen9-11 Verännerungen, wéi z. B. sozial Ausgrenzung, Ängéonie a Angst-ähnlech Symptomer, déi d'Aktivatioun vu verschiddene neural Circuits an neurochemikalesche Systemen involvéiert12-15. D'Normaliséierung vun der sozialer Vermeitung vun chronescher, awer net akuter, antidepressiver Behandlung mécht e wertvollen Exemplar fir Aspekter vun Depressioun a PTSD an de Mënschen11,16. E wichtegen Deel (~ 30%) vun chronesch besuergt Mais de gréissten Deel vun der negativer Verhale vu Folge vun der Néierlag10, an doduerch experimentell Ermëttlungen vu Widerstandsfäegkeeten. Während d'Induktioun vu verschiddenen Proteinen am Nukleus accumbens (NAc), eng grouss Hirnhuelungsbezuelungsregioun, fir d'Ausdrock vun depressiv-ähnlechen Behandlungen no der Victoire als wichteg ass10,11,17,18, vill manner ass bekannt wéi d'molekulare Basis vun Widerstand, déi duerch dës Gehirregregioun vermittelt ass. Hei hu mir dës Fro mat dëser Fokussioun opgelooss andeems ΔFosB, e Fos-Famill-Transkriptiounsfaktor, deen an NAc duerch Drogen vu Mëssbrauch induzéiert gouf, natierlecht Beliichtung a verschidde Stresssorten19-21.
RESULTATER
ΔFosB bei NAc fuerdert d'Widerstandsfähegkeet zu sozialen Néierstress
C57BL / 6J männlecht Maus ginn 10 konsequent Deeg vun der sozialer Néierlage ausgesat10,11, a gedeelt an empfindlech a resistente Populatiounen op Basis vun engem Mooss vun der sozialer Vermeitung (Figur 1a), déi mat verschiddene depressiven ähnleche Verhalen korreléiert10. Mir hunn eng Erhéijung vun ΔFosB fonnt, gemooss duerch Immunhistochemie, an NAc no enger chronescher sozialer Néierlag (Fig. 1b, c), mat elastesche Mais mat der gréisst Induktioun vun ΔFosB an den Haaptkrees- an de Muschelen NAc-Subregiounen (Fig. 1b, c). Ausserdeem hu mir eng staark (p <0.01) Korrelatioun tëscht Niveauen vun ΔFosB a sozialer Interaktioun observéiert (r = 0.80, NAc Shell; r = 0.85, NAc Kär; r = 0.86, ganz NAc), wat suggeréiert datt de Grad vun ΔFosB Induktioun NAc kann e kriteschen Determinant sinn, ob en Déier en ufällege vs. elastesche Phänotyp weist. Western blot Analyse vun NAc Dissektiounen mat Kär- a Muskelunterregiounen bestätegt nëmmen ΔFosB Induktioun a elastesche Mais (kuckt Ergänzlech Fig. 1).
D'DeltaFosB-Induktioun an NAc vun der sozialer Victoire vermëttelt d'Widderstands
Fir déi funktionell Konsequenzen vun der ΔFosB-Induktioun ze bewäerten, hu mir bitransgenen Mäuse benotzt déi induktiv erefërmend ΔFosB speziell am erwuessene NAc an dorsal striatum22. Dës Mais huet eng reduzéiert Neigung ze verwierklechen sozial Verweigerung no véier oder zéng Deeg vu sozialer Néierlag (Abb. 1d), doduerch proposéiert datt ΔFosB eng Schutzmoossnam géint sozial Stress exert. Anersäits hu mir bitransgenen Mäusen benotzt déi induktiv iwwerdroexpresséiert ΔcJun, eng transkriptionell inaktive Truncat-CJun-Mutante, déi d'ΔFosB-Aktivitéit antagoniséiert23,24. Am Géigesaz zu de Mäusen iwwerdréckend ΔFosB, Mäusen iwwerdrängen ΔcJun sinn méi susceptibel fir chronesch sozial Victoire wéi Kontrollstécker a weisen e Maximalverhënnerungsverhalen no 4 Deeg vun der Néierlag (Fig. 1e). D'ΔcJun Mais huet och erhéicht Immobiliséierung an engem een Dag gedreemt Schwammen Test, wéi och reduzéierter Saccharose Präferenz, déi als grouss vergréissert depressiounsähnlech Verhalen interpretéiert hunn (Ergänzlech Fig. 2a, b). Awer ΔFosB oder ΔcJun-Oerexpression äntwerten net méi verschidde Basisleitungen vun Bewegungsaktivitéit oder Angst-ähnlechen Behuelen (Ergänzlech Fig. 2c-f). Zesummefalls fënnt dës Erklärungen datt d'reduzéiert ΔFosB Aktivitéit an NAc an dorsal Striatum manner positiv adaptiven Äntwerten verklengert, wéi "7", Op chronesch Stress.
Reduzéiert ΔFosB bei NAc fuerdert Stress Sondibilitéit
Fir méi Fuerscher an de Verhalen vun ΔFosB nach chronescher Belaaschtung ze gewannen, hu mir während enger erwuessenen Zäit eng laang Periode vun der sozialer Isolatioun genotzt, déi depressiounsähnlech Anomalie matbruecht an d'Mais25 an ass e groussen Risikofaktor fir klinesch Depressioun. Mir observéiert d'Ofwäerte vun ΔFosB an NAc vun sozial isoléierten Mais (Fig. 2a, b). Mir hunn och fonnt, datt d'Isolatioun Mais dramatesch méi verwinnt op sozialer Néierlag huet, an datt dës isoléierend indirekte Schwabbel komplett vu viral virgezunn huet ΔFosB selektiv an NAc (Fig. 2c). Anescht wéi eng Blockade vun der ΔFosB-Funktion an NAc, duerch virale Iwwereraxpression vun ΔJunD, bei Gruppéierter Kontrollmuis ënnerstëtzt d'Suszeptibilitéit fir de sozialen Néierlag (Fig. 2c). ΔJunD, wéi ΔcJun, ass eng N-terminale Stompel vun der Mutatioun, déi als dominante negativ Antagonist vun ΔFosB (Ergänzlech Fig. 3)23. Dës Entdeckungen implizéieren direkt Basalniveau vun ΔFosB an NAc bei Stéierungsfällegkeet.
Effet vun der sozialer Isolatioun op ΔFosB a vun der Sensibilitéit fir de sozialen Néierlag
Fir d'klinesch Relevanz vun dësen Erkenntnisser ze studéieren, ΔFosB-Niveauen goufen an postmortem mënschleche NAc-Proben gemooss, déi aus depriméierte Patienten an extensiv iwweregten Kontrollen erhéijen. Mir hunn e ~ 50% Verloscht vun ΔFosB Niveauen an depriméiert Patienten (Abb. 2d), en ënnerstëtzt eng Roll fir ΔFosB a mënschlecher Depressioun. De depriméierte Mënsch huet analyséiert Individuen entweder op oder aus Antidepressiva bei der Zäit vum Doud (Zousaz Table 1), a mir hunn keng Korrelatioun tëscht ΔFosB-Niveauen an antidepressiver Expositioun fonnt. An der Luucht vun eiser Observatioun, datt d'antidepressant Behandlung d'ΔFosB-Niveauen an der Maus NAc eropgesat ginn (kuckt hei ënnendrënner), fannt Dir dës Erklärungen, datt d'Auswierkunge fir ΔFosB bei NAc ze indizéieren ass e wichtege Determinant fir de Mangel an Antidepressivaaktiounen am Mënsch.
ΔFosB bei NAc vermëttelt antidepressiv Aktivitéit
D'chronesch antidepressant Behandlung behandelt Defaite-induzéierte soziale Vermeit an gesellegter Mais gesinn11. Mir hunn also gefrot, ob d'ΔFosB-Induktioun bei NAc e Mechanismus net nëmme fir Widerstandsfäegkeet, mee och fir Antidepressivaaktioun ass. D'net-besiegt Kontrollmuis, déi mat Fluoxetin fir 20 Deeg behandelt goufen, hunn keng Verännerungen am gesellschaftleche Verhalen fonnt, mä huet en Akkumulation vun ΔFosB an NAc Shell exhibitéiert (Fig. 3a, b) a Kär (Ergänzlech Fig. 4). Fluoxetinbehandlung vun empfänzerlechen Mais ëmgedréit hir sozial Vermeit (Figur 3a), wéi virdrun et gemellt huet a weider erweiderten ΔFosB Niveauen an NAc (Fig. 3b, Ergänzlech Fig. 4).
ΔFosB Induktioun bei NAc vermittelt d'Antidepressiva vun Fluoxetin
Fir direkt d'Involvéierung vun esou ΔFosB-Induktioun an de Verhalensofwierkungen vu Fluoxetin ze testen, hu mir viral virgespillt ΔJunD oder GFP alleng (als Kontroll) an NAc vun virdru besiegt Mais. D'Halschent vun de Mais an all Grupp ware sech fir dräi zusätzlech Wochen mat Fluoxetin oder Gefier behandelt. Wéi erwaart huet d'Fluoxetinbehandlung vu Mäusen iwwerdréckend GFP bei NAc e Wendepunkt vun der sozialer Vermeitung vun enger chronescher sozialer Néierlag. Am Géigesaz, d'Oerexpression vun ΔJunD blockéiert dësen therapeutesche Effekt vu Fluoxetin (Fig. 3c), déi d'Hypothesen ënnerstëtzen, datt d'ΔFosB-Induktioun an NAc fir Antidepressivaaktioun néideg ass. Zousätzlech huet d'viral vermittelte Iwwerexpression vun ΔFosB an der Rass NAc e wesentlechen antidepressantähnlechen Effekt produzéiert wéi gemoos vun enger verréngert Zäit vun der Immobilitéit am Dag 2 vum Zwangsschwemmprüf (Zousaz Figur 5a). Weider Analyse vum Verhalen während dësen Teste bewisen ΔFosB-induzéiert erhéigt bei zwénge Schwammen an Kloter (Ergänzlech Fig. 5b-d), Fonktioune mat der Verännerung vu serotoneschen a noradrenergeschen Mechanismen26. Interessanterweis hunn Ratten, déi ΔFosB bei NAc erofzesexportéiert hunn, de verréngert Immobilismus am éischten Dag vun der Testerzuel gesinn, interpretéiert als pro-motivational Effekt (kuckt Online Methoden an Ergänzlech Fig. 5e-h).
AMPA-Rezeptor-Reguléierung op NAc mëttelt d'Widerstandsfähegkeet
ΔFosB regelt d'Transkription vun e puer Genen an NAc24,27. Ee etabléierte Target-Génge ass den AMPA-Glutamate-Rezeptor-Ënnerun GluR2: Mäuse iwwerdrängen ΔFosB an NAc erhielten Niveauen vun GluR2, ouni Effekter op aner Glutamatrezeptor-Ënnersets22. Dës selektive Upregulatioun vu GluR2 zu NAc ass verknëppelt mat enger Verbesserung vun Drogen a Natierlech Belounung22,28. Fir d'Adaptatioun z'erfëllen datt d'Modulatioun vun GluR2 bei der Pro-Resilience-Aktioun aktiv ass, studéiert GluR2 Ausdrock an NAc no chronescher sozialer Néierlag. Miskleg Mais huet eng signifikant Reduktioun vun de GluR2 Niveauen an dësem Gehirnregioun am Verglach zu Controls ze weisen, während elastesch Mais ze gesinn erhéicht GluR2 Niveauen (Figur 4a). Obwuel de Mechanismus déi d'Ënnerdréckung vun der GluR2-Expression an den empfindlechen Mäusen begrënnt huet, bleift onbekannt, d'Induktioun vu GluR2 gesäit an elasteschen Mäusen schéngt e direkten Effekt vun ΔFosB op dem GluR2-Gen ze reflektéieren, well mer eng verbesserte Bindung vun ΔFosB an den GluR2-Promotor fonnt hunn, Chromatin Immunpräzipitation (ChIP) (Fig. 4b) a quantitative PCR (qPCR) ongewollt Induktioun vu GluR2 mRNA-Niveauen an NAc vun flebeklechen Mais (Fig. 4c), déi parallel d'nohalteg Induktioun vu ΔFosB parallell ass. Interessanterweis war GluR1 géint sozial sozial Néierlag geregelt: mir erhéijen erhéicht Ausdrock an empfindlechen Mäusen a verréngert Ausdrock an elastesche Mais (Figur 4a). Allerdéngs waren keng korrespondéiert Ännerungen an der GluR1 mRNA-Expression gesi ginn, andeems post-translational Mechanismen proposéiert. Zousätzlech huet d'chronesch Fluoxetinbehandlung vun net besiegt Mäere GluR2 Niveauen an NAc (Abb. 4d), an Analyse vum mënschleche postmortem NAc-Gewier aus depriméierte Patienten huet e reduzéierten GluR2 Niveau am Verglach zu den Kontrollen (Fig. 4e). Keen Ännerungen am GluR1 Niveau waren festgestallt (Fig. 4e).
Pro-Widerstand, antidepressantähnlech Wierkung vu GluR2 bei NAc
D'Präsenz vu GluR2 huet eng staark Effekter op AMPA Receptoren: GluR2 - keng AMPA Receptoren Ca2+-peremabel, a méi grouss Rezeptor Conductance a staarken Inward-Stringung vu Stroum, vergläicht mat GluR2-enthaltenden Rezeptoren29. Fir datt eis biochemesch Resultater ergänzt ginn, hu mir dofir all-Zell-Spannungs-Klinken Aufnahmen vu mëttleren spinnent Neuronen an NAc vun net besiegt Mäere gemaach a no sozialer Néierlag an béide Féiss an empfängleger Déieren. Aktuell Spannungsbevölkerunge vun AMPA-vermittelten evoked Erregungs postsynaptesche Stréimungen (EPSCs) sinn erreechbar méi grousser Inward-Rectifikatioun an den empfännegen Mäusen (Fig. 5a-c) verglach mat Kontrollen, konsequent mam erhéigen Verhältnis vu GluR1: GluR2 ënnert dëse Konditiounen gesi ginn. Obwuel de Grad vun der Korrigéiere vun Zellen, déi vu empfindleche Mäere gespaart waren, variabel war, hu mer eng héich signifikante Ännerung vun der Rectifizéierung am Verglach mat beherrschen a féierende Gruppen beobachtet. D'Konsequenz vun dëser Erklärung weist datt de Grad vun der Rektifikatioun vun alle Zellen aus empfindlechen Maus de Wäert vun der Kontrollzelle gesinn huet. Ausserdeem hu mer fonnt datt den Niveau vun der Rectifizéierung indirekt mat der sozialer Vermeitung korreléiert ass (Abb. 5d), wat suggeréiert datt Verännerungen am GluR1: GluR2 Verhältnisser kënnen dës Verhalle deelhuelen. Fir d'Gréisst vun der Prävalenz vun GluR2-keng Receptoren an empfindlechen Mäusen ze bestätegen, hunn mir Schecken aus Kontroll a mat empfindleche Mäuse mat 1-Naphylacetylperimin (NASPM), e selektiven Blocker vun GluR2-keng AMPA-Rezeptoren. Evoked EPSCs an Neuronen, déi vun empfänglichen Mais (Fig. 5e-f) waren wesentlech reduzéiert duerch NASPM, déi weisen datt GluR2-fehlend AMPA Receptoren staark zu glutamatergen Iwwermëttlung zu empfindlechen Mäusen wéi Kontrollen bäidroe kënnen. Et ass kloer, datt den Effekt vun NASPM an empfänzerlechen Mais manner ass wéi d'Prognose bedenkt datt d'grouss Ännerung observéiert gëtt. Dës Divergenz ass awer net begeeschtert30 a kënnen e Resultat vun post-translationalen Modifikatiounen oder Protein-Protein-Wechselwirkungen involvéiert GluR2 (kuck Diskussioun) oder einfach d'Ausmooss vun NASPM Expositioun. De Stress induzéiert Zousatz vun der Inderung, déi observéiert an empfindlech Mäere beobachtet gouf, fehlt bei flebeklechen Mais (Fig. 5a-d), konsequent mat der beobachtter Ofsenkung vun GluR1 a verstäerkt am GluR2 ënnert dësen Bedingungen. Mä mir hunn net gesinn e Verloscht vun der Rektifikatioun vun der Inflatioun an de flebekhäre Mais am Verglach mam Kontrollen (kuck Diskussioun).
D'AMPA-Rezeptor Zesummesetzung ass duerch differenziell gereegelt an empfindlech an elastesch Mais
Antidepressant-ähnlech Effekter vun der AMPA-Rezeptorblockade an NAc
Dës Donnéeën weisen datt d'erhéije AMPA-Rezeptor-Funktion (erhéicht GluR1: GluR2-Verhältnis) bei NAc vun empfänzerlechen Mais fuerdert sozialer Onverhéicht, während d'reduzéiert AMPA-Funktioun (Verglach GluR1: GluR2-Verhältnis) bäidréit zur Widerstandsfäegkeet. Fir dës Hypothesen ze testen, hunn d'AMPA-Rezeptor-Antagonist NBQX direkt an d'NAc vun de besiegten Mais direkt virun der sozialer Vermeisungsprüfung infuzéiert. NBQX erhielt gesellschaftlech Interaktiounszäit (Fig. 4f), déi bewiesen datt d'Blockade vun der schneller entzündlecher Input op der NAc géint den Ausdrock vun dësem schlechte Effekt vun chroneschen gesellschaftleche Stress. NBQX huet net allgemeng Locomotor Aktivitéit (Ergänzlech Fig. 6). Ausserdeem war de antidepressantähnlechen Effekt vun enger eenzeger Infusioun vun NBQX op sozialer Vermeitung laang dauerhaft, wéi d'Mais nees eng gepréiftent Woche méi spéit gepréift huet a weidere Weiderentwécklung vun der sozialer Interaktioun ze weisen.
Mir nächst vir viral iwwerdréimte GluR2 selektiv an NAc vu empfänglëgen Mais. GluR2 Ausdrock ass komplett ëmgedréit d'sozial Vermeitung vun enger chronescher sozialer Néierlag (Figur 4g), déi d'Opfaassung unterstützt datt d'GluR2 Upregulatioun op NAc ass e Schlësselmechanismus vun der Widerstandsfähegkeet. Interessanterweis ass den Effekt vun der GluR2-Oerexpression während mindestens 10 Deeg nooperéiert (Figur 4g) wann d'viral vermittelten GluR2 Ausdrock ganz verdriwwen huet. Am Géigesaz zu de flebeklechen Mais, d'Oehrexpression vun der net publizéierten Versioun vun GluR2, GluR2Q, déi GluR1 bei funktionellem Studium gleewen, hunn d'Mais méi susceptibel mat sozialer Néierlag (Fig 4g), déi d'Opfaassung ënnerstëtzen, datt d'AMPA-Rezeptor-Funktion an NAc méi héich ass fir d'Suggestibilitéit.
SC1, e weideren ΔFosB-Zil, ass och e Mediateur vun der Widerstandsfähegkeet
Fir aner Zellen vun ΔFosB Zil ze identifizéieren, déi zur Resilience befaasst ginn, vergläichen mer den Genexpression Array Datebank, déi aus der NAc vu bitransgenen Mäusen ze iwwerdrécken hunn ΔFosB a vu C57Bl / 6J Mäusen 48 Stonnen no chronescher sozialer Néierlag, déi e futtisse- an empfängleche Phänotyp10,24. Figur 6a weist déi erheblech (> 75%) Iwwerlappung tëscht Genen, déi am NAc induzéiert ginn, souwuel duerch ΔFosB wéi och duerch Widerstandsfäegkeet. Ënnert dëse Genen (opgezielt an Zousaz Table 2), hu mir fir eng weider Analyse SC1 gewielt, baséiert op der Hellegkeet vun hirer Induktioun an der Resiliencezuel an iwwer d'ΔFosB-Oerexpression. SC1, och bekannt als Sparc (geheimt Protein, sauer, reich an Cysteine), wéi 1 oder Hevin, ass en Anti-Klebstoff Matrixmolekül, deen héichgehend am Gehier vum erwuessenen Häerz ausgedréckt ass, wou et lokaliséiert an der postsynaptescher Dicht an an synaptesche Plastiksfäegkeet31. Fir direkt déi potenziell Roll vun der SC1 an der Widerstandsfähegkeet beurteelen, hu mir viru SC1 bei NAc vun empfänzerlechen Maus iwwersetzt. SC1 huet de soziale Vermeiden, déi duerch chronesch sozialer Néierlag induzéiert goufFig. 6b). D'SC1-Oerexpression huet och e gudde Antidepressiva wéi den 2-Effekt vun der Schwäiz gedreemt.Fig. 6c an Ergänzlech Fig. 7a-c), awer hat keng Auswierkung op basal Locomotor Aktivitéit an Angstzëmmerverhalen (Ergänzlech Fig. 7d-g). Zousätzlech fonnt hu mir e staarken Trend fir eng verréngert SC1 Niveauen am mënschleche postmortem NAc-Gewier aus depriméierte Patienten fonnt (Abb. 6d).
Pro-Widerstand, antidepressantähnlech Effekter vum SC1 an NAc
Diskussioun
D'Resultater vun der aktueller Studie bieden déi éischt Beweiser vu molekulare Adaptatiounen, déi an mëttelméisseg nervt Neuronen vun NAc erhalen, déi ënner respektive Cheffen op chronesch Stress behalen an déi therapeutesch Effekter vun der chronescher antidepressiver Behandlung beitragen. Mir weisen datt basalen Niveauen vun ΔFosB bei NAc d'Inhalter vun enger individueller Schwieregkeet fir sozial Sëcherheetsstress bestëmmen, an datt de Grad vun ΔFosB-Induktioun a Reaktioun op chronesch Stress empfindleche géint futtisse Response zu deem Stress erméiglecht. Mir weisen weis datt d'Erfolleg vun der Verhalensreaktiounsverhënnerer, déi an empfängleger Déieren duerch chronesch Fluoxetinverabreichung induzéiert ginn, d'Induktioun vu ΔFosB an dësem Gehirnregioun erfëllt. Dës Entdeckungen weisen datt d'ΔFosB-Induktioun an NAc eng noutwenneg an ausrequent Mechanismus vu Widerstandsfäegkeet a vun antidepressiver Responsoën ass. D'Erfaassung vun de nidderegen Niveaue vun ΔFosB an NAc vun depriméierte Mënschen ënnerstëtzt d'Relevanz vun dëse Beobachtungen an der Maus an der klinescher Depressioun. ΔFosB reguléiert NAc-Funktion duerch Induktioun oder Repressioun vu villen Zilgenen24,27. Mir identifizéieren zwee vun hiren Zilgenen, den AMPA-Rezeptor subunit GluR2 an SC1, en extrazellulär Matrixprotein, an direkt implizéieren se an de mëttleren Offall zur sozialen Néierstress.
Eng ähnlech Virfällegkeet fir ΔFosB am Kontext vun chronescher Belaaschtung ass interessant am Lichte vun engem Reeweis vu Beweiser fir d'Engagement vum ΔFosB bei der Reguléierung vun Äntwerten op Drogen vu Mëssbrauch a Natierlech Beläst wéi Nahrung, Geschlecht a Bewegung19. ΔFosB gëtt a Nukus vu Medikamenter a natierlechen Belohnungen induzéiert a vergréissert d'Lounentwécklung vun dësen Reizen. Et ass also als Vermëttler vu verschiddenen Aspekter vun der Drogenubannung implizéiert. Déi aktuell Conclusiounen an Stressmodelle stellen grondsätzlech nei Infeel fir d'Roll vun dësem Protein bei der Regulatioun vun engem komplexen emotionalen Verhalen. Ënner Normal Conditiounen ass ΔFosB op héchste Niveauen aus NAc ausgedréckt wéi all aner Gehirnregiounen19. Mir hypotheschéieren datt d'Niveaue vun ΔFosB an NAc eng wichteg Roll spillen, fir de Niveau vun der Motivatioun vun engem Individuum z'erreechen an d'motivéiert Verhalen op d'mannst grousse privilegéierende Reizen ze orientéieren. D'Entféierung vun der Ëmstëmmung vun der Ëmwelt während enger längerer Isolatioun reduzéiert de basalen Niveauen vun ΔFosB an der Maus NAc, déi hir Motivatioun beaflosst an hir Schwieregkeet zu chroneschen soziale Stress beweegt, wéi mir eis hei weisen. D'beobachtete Reduktioun vun den ΔFosB-Niveauen am postmortem NAc vun depriméierte Patienten ass an der Hellegkeet mat dëser Hypothese an en proposéiert eng Roll vun ΔFosB bei der beweegten Motivatioun a belount an bei villen Leit mat Depressiounen. Anersähnlech ass d'Fähigkeit, ΔFosB bei NAc an der Äntwert op chronesch Stress z'erreechen, erméiglecht et trotz der aktuell Belaaschtung d'Motivatioun an d'natierlech Belounung, eng Hypothesen, déi mat aktuellen Usiichten iwwer Widerstandsfäegkeet am Mënsch sinn1,2. Mir hypotheschéite weider datt d'Induktioun vu ΔFosB an NAc duerch chronesch Belaaschtung vun Drogen vu Mëssbrauch gëtt, wat vill méi grouss ass wéi déi vu Stress oder natierlechen Belohnungen19, entstinn an engem pathologesche Grad vun der verstäerkter Motivatioun op eng Manéier, déi d'Belaaschtungsschaltunge fir de méi staarken Drogenstimul assi.
Et ass kloer, datt spezifesch Eegeschafte vun dëser Hypothesen weider Ermëttlungen maachen. D'Induktioun vu ΔFosB an NAc duerch chronesch Stress oder duerch Fluoxetin kéint erwuessen d'Drogenuerhinn erhéijen. Tatsächlech ass d'Komorbiditéit vun Depressioun a Sucht nach ëmmer an der Mënschheet etabléiert, an d'Cross-Sensibiliséierung tëschent Drogen vu Mëssbrauch a Stress ass an Nagetéier gewiescht32-34. Eng aner Depressioun an Sucht si ganz komplex, heterogen Syndrome an déi meescht Leit mat Depressioun hunn keng Sucht a ëmgedréit. Ausserdeem ass d'Fluoxetin net kloer Effekter op Drogenreaktiounen an Déieren. Et ass net eng effektiv Behandele vun der Sucht an Affekter, déi net och depressiv sinn. Dëse Komplexitéit entsprécht, datt mir mat empfindlechen Mäusen, net futtisse Mais, am sozialen Néierlag paradigma weisen Erhéijunge vun Drogen vu Mëssbrauch10. Dëst géif proposéieren datt d'verstäerkte Schwachstelle vu empfindlechen Mäere fir Drogen vu Mëssbrauch iwwer vill aner Adaptatiounen, déi an NAc induzéiert sinn, vermittelt ginn, wéi nëmmen e Beispill, BDNF, deen indirekt an empfindlëch, net elastisch, Mäusen an NAc induzéiert ginngesinn 10.
D'Interprétatioun déi ΔFosB fuerdert Aspekter vun der Sucht, doduerch datt d'Widerstandsfähegkeet zu Stress stimuléiert ass, ass net iwwerrascht mat den komplexe Bezéiungen, déi beobachtet ginn mat der Roll vun engem geprotege Protein bei NAc bei der Ënnendung vs Depressioun Modeller. E puer Proteinen (z. B. BDNF) fuerderen Responsoën zu Drogen vu Mëssbrauch a Stress ze förderen, während vill aner Proteine bei deenen zwee Konditiounen entgéintwierken: zB CREB zu NAc produzéiert en Phänotyp pro-Depressioun, awer Blummen Responses to Drogen vu Mëssbrauch gesinn 4,10.
Dës Entdeckungen ënnerstëtzen d'Notzung fir weider Fuerschung an der Entdeckung vun de molekulare Ënnerpinnungen vum komplexen emotionalen Verhalen an d'Wichtegkeet vun der méi grousser Palette vun Verhalens-Tests bei sou engem Ermëttlungen. D'Resultater weisen och datt uginn datt ΔFosB eleng déi voll Phänomener vun Depressioun a Sucht erklärt, net e Schlësselregulator erklären, an et ass e wichtegt fir d'Mediatioun vu bestëmmte Aspekter vun deenen zwou Konditiounen.
Allerdings ass eng grouss Opfaachung vun dëser Diskussioun déi verschidden Zellenarten an NAc, wou ΔFosB an Stress- a Suchtmoossnamen induzéiert gëtt. Drogen vu Mëssbrauch an natierlechen Belohnungen induzéieren ΔFosB haaptsächlech an der Ënnerhalung vun mëttelméisseg Neuronen an NAc, déi D express1 Dopamine Rezeptor19,22, während d'Stress indirekt ΔFosB ongeféier gläichermoosse bannen an D1 an D2 Rezeptor-enthaltend mëttelméisseg Neuronen20. Dës differenziell Induktioun kéint dramatesch funktionnéiert Konsequenzen hunn, well d'Fähigkeit vun ΔFosB fir d'Belounung ze verbesseren ass fir D1 klassesch Neuronen19.
D'Identifikatioun vum GluR2 als Zilzinn, deen an de Mediateur ΔFosB's Pro-Resilience-Effekt involvéiert ass, e puer Liicht fir dës Considératiounen. Mir weisen datt d'Sensibilitéit an d'Mais an d'Mënschendréckung mat enger Vergréisserung vum GluR1: GluR2-Verhältniss an NAc ass, wat zouhëlt datt d'erhöhte mëttlere Spinnennon Spannbarkeet als Reaktioun op Glutamat.
D'NAc kritt glutamaterg Inputë vu verschiddene Gehirerregiounen, besonnesch de Préfrontal Cortex, Amygdala a Hippocampus35. Dës glutamaterg Input moduléiert d'Valenz an d'Salienz vu belounend a liiblen Reizen a kontrolléiert doduerch motivéiert Verhalen36-38. Déi rezent Studien si mat der Hypothese konsequent, datt d'verstärkte NAc-Excitabilitéit kann d'Schwächegkeet vun der Belaaschtung beaflosst. Zwangsschwaess Stress erhéiert synaptesch Kraaft an der AMPA-Rezeptor Funktion am NAc39, während d'Glutamateiwwerefung zu NAc d'Schwächtverhënnerung bei der Zwangsschwemmproblem reduzéiert, e pro-depressiounähnlechen Effekt40. Méi allgemeng erhéijen d'NAc fir datt d'Aversiounszuchten a verschiddenen Déierenmodellen zousätzlech kodéiert41. Alterungen an der NAc Aktivitéit goufen an Patienten mat grousser Depressioun beobachtet42 an an speziellen Kräften Pre-Selectionen a geschoulte Fuerderungen an der Schwieregkeet vun der schaarger Trauma43. Och d'Tiefstéierung vun der subgenueler Cingulat-Cortex oder vun NAc (e grousst Zil vun der subgenueller Cingulat-Cortex), en Interventiounsprozess fir d'Exitéierbarkeet vun der stimuléierter Hirnregioun ze verréngeren, léisst depressiv Symptomer a Behandlung-refractor Patienten3,44.
Wéi Stressmodelle, huet d'verstäerkt glutamatergesch Responsabilitéit an NAc och bei der Drogenubannung implizéiert30,45-47. Dëst beinhalt eng Erhéijung vun GluR2 - ouni AMPA Receptoren an dëser Gehirregregioun30,47, ähnlech wéi wat mir hei soen fir Stress empfänglich maachen. Zesumme kënnen dës Beobachtungen d'interessant Méiglechkeet hunn datt d'verstäerkt glutamaterg Gëftegung an NAc fir Schwieregkeetsbedürfnisser souwuel Sucht a Depressioun fördert. Dee negativ Changement, dat heescht e reduzéierten GluR1: GluR2 Verhältniss, deen hei an NAc vun flebeklechen Méis gezeechent ass, proposéiert datt déi reduzéiert glutamaterg Aarbecht kann Schutz géint déi schlechte Effekter vum chronesche Stress sinn. Dëst ass konsequent mat Beobachtungen, déi d'GluR2 Aktivitéit oder d'reduzéiert GluR1 Aktivitéit erhéicht huet an NAc d'Belounung an d'Motivatioun verbessert28,37,48. D'Kapazitéit vu Fluoxetin fir d'GluR2-Expression an der NAc an d'GluRXNUMX Äusdréck ze induzéieren erhéicht d'Méiglechkeet datt d'reduzéiert Glutamate Innervatioun vun dësem Gehirnregioun och dozou bäidroen fir antidepresident Reaktiounen z'ënnerstëtzen. An der Tatsaach, mir weisen hei datt d'Inhibitioun vun der AMPA-Rezeptorfunktioun am NAc eng potent a laangjähreg antidepressantähnlech Reaktioun produzéiert.
Obwuel d'Verännerungen an der AMPA-Rezeptor-Expression an NAc vun empfänzerlechen Mais demonstri sinn, sinn konsistent mat eise elektrophysiologeschen Observatiounen, sinn d'Verännerungen, déi beobachtbar sinn, méi komplex. Mir hunn keng elektrophysiologesch Beweiser fir verréngert GluR2-fehlend AMPA-Rezeptoren an NAc vu flebeklechen Mais am Vergleich mat Kontrollen. Mir hypothéise datt d'ΔFosB-vermittelte Induktioun vu GluR2 an der Widerstandsfähegkeet just eng vun ville Adaptatiounen, déi an der NAc afalen, déi d'glutamaterg Geträgung beaflossen, an datt wann dës Adaptatioun genuch genuch ass fir d'exzessive AMPA-Rezeptorfunktioun an der Sondibilitéit ze rëschten, gëtt net indirekt Verännerungen induzéiert an der entgéint Richtung. D'Donnéeën hunn komplex Regelung vun der glutamaterg Gëftegung an NAc no chronescher sozialer Néierstress. Déi aner Ännerungen am GluR1 Ausdrock an dësem Gehirnregioun an der Sittlechkeet géint d'Widerstandsmoossnam sinn net am mRNA-Niveau gesi ginn, och net d'verréngert Niveaue vu GluR2 bei der Sensibilitéit op der mRNA-Niveau gesinn. Dëst ass konsequent mat post-transversal Modifikatiounen, och Amendementer am AMPA-Rezeptorhandel, och spillt eng wichteg Roll, wéi et an Drogenmëssbrauchsmode observéiert gouf30,47.
D'komplex Regelung vun der Glutamatergie Übertragung an NAc duerch chronesch Belaaschtung gëtt duerch eis Entdeckung vum SC1 als e weidert Zielgott fir ΔFosB markéiert, deen, wéi Induktion vum GluR2, d'Widerstandsmedezin vermittelt. SC1 ass bekannt fir synaptesch Plastizitéit ze regelen31. Als Resultat vun den Anti-Klebstoff-Properties, kann d'SC1-Induktioun bei NAc e méi zulässegen Ëmfeld fir d'Strukturwandel entstoe kënnen, déi d'Plastizitéit an glutamatergen Synapsen begleeden, déi fir d'Widerstandsgréisst entscheeden. Zum Beispill kierze Beweiser weist datt d'Entfernung vun der extrazellulärer Matrix d'Diffusion vun den AMPA-Rezeptoren z'erreechen an domat déi synaptesch Plastizitéit49.
Zesummegefaasst ënnerstëtzen eis Resultater en Schema, wou ΔFosB bei NAc Medikamente géintiwwer dem chronesche Stress deelhëllt andeems en eng Form vu synaptesche Plastizitéit induzéiert gëtt, déi de staark negativ assoziative Léieren, deen an empfänglichen Mäusen ass. Zum Beispill erhéicht de GluR2-fehlend AMPA-Rezeptoren an NAc, déi mer an empfänglichen Mäusen gesinn, hunn opgedeckt fir Äert Responsabel op Kokain ass assoziéiert Signaturen ze vergréisseren, déi Haeren a Réckwee vun Suchtmoossnamen förderen30,47. Am Géigesaz, kann d'Dämpfung vu glutamatergen Tonnen an de bestëmmten Méis, duerch d'Vergréisserung vu GluR2 a vläicht Induktion vum SC1, e klengen Reiz sinn, wéi eng Maus an der sozialer Néierlag paradigm, manner an NAc Neuronen aktivéieren an doduerch e Goal beherrschen -verhandelt Verhalen trotzdem de Stress weiderféieren. Eise Gen Arrays proposéieren déi wahrscheinlech Participatioun vu ville zousätzlech Ziler vun ΔFosB, déi zu Widerstandsfäegkeet bäidroen. D'dominante Roll vum ΔFosB a seng Ziler an der individueller Fäegkeet fir sech positiv op chronesch Stress anzestellen ännert grondsätzlech nei Weeër fir d'Entwécklung vun neien Antidepressivitéit.
METHODS
Methoden a verbonne Referenzen sinn an der Online-Versioun vum Pabeier http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Ergänzungsmaterial
Suppl
Klickt hei fir ze kucken.(1024K, Dok)
Klickt hei fir ze kucken.(136K, pdf)
Arbeschterlidder
Dës Aarbechter goufen duerch Stipendie vum National Institut fir Mentalitéit an duerch eng Allianz mat der AstraZeneca ënnerstëtzt. Mir soen Drs. P. McKinnon a H. Russell fir de generéierte Kado vun der SC1 cDNA. Mir soen och Merci I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron an D. Vialou fir hëllefräich Diskussioun a Kommentaren iwwer Manuskript.
Noten
Autor Contributeuren VV an EJN waren verantwortlech fir Gesamtstudie Design. QL a VV entwéckelt, iwwerleet an analyséiert d'RNA an d'Chips Experimenter. AJ Robison entwéckelt, iwwerleet an analyséiert elektrophysiologesch Studien. HEC an VV entwéckelt an de NBQX pharmacologesch Experimenter gemaach. QL, DMD, ELW a VV hunn déi stereotaxesch Operatiounen gemaach. YNO huet d'SC1 cDNA an den HSV Vektor klonéiert. De YHO huet den AP1 Luciferase-Assay gemaach. QL, DMD, DW an VV entwéckelt an d'sozial Isoléierungs Experimenter gemaach. VV, ELW a AJ Rush hunn sozialt Niederlage Tester a immunhistochemësch quantifizéiert. SI, QL, BW a VV hunn an der Rauschoperatioun ugeschnidden an analyséiert an erzwongen Schwammprüfung. EM a RN hunn déi virale Vektoren vir viral-transgenesis. MAS, VK an OB trainéiert VV an sozialer Néierlag an biochemescher Analyse a bestärt Qualitéitskontroll iwwert d'sozial Partiendaten. SG an CAT hunn de Mënsch Post-Morphium Gehirngewebe ugebueden. VV a EJN huet de Pabeier mam Hëllef vun den anere Autoren geschriwwen.
Auteur Informatiounen D'Représentatiounen an d'Permissiounen Informatiounen ginn iwwer www.nature.com/reprints.
zousätzlech Zousaz Informatioun ass verbonne mat der Online-Versioun vum Pabeier www.nature.com/natureneuroscience/.
Referenze
1. McEwen BS. Physiologie an Neurobiologie vum Stress an der Adaptatioun: Zentral Roll vum Gehir. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psychobiologie a molekulare Genetik vu Widerstandsfäegkeet. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Anormalen Neural Circle bei der Stëmmung an der Angststurbin: Op dem Labor fir d'Klinik. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
4. Krishnan V., Nestler EJ. D'molekulare Neurobiologie vun der Depressioun. Natur. 2008; 455: 894-902. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Eng Tagesordnung fir Iwwersetzungsstudien iwwer Widerstands- a Schwieregkeetsgrad no der Traumaopstellung virzebereeden. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Eng laangfristeg Behompung vun autonomen zirkadianer Rhythmus nom kuerz intermittierende gesellschaftleche Stress. Physiol Behav. 1993; 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. D'zeitlech Dynamik vun der Stressreaktioun. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Hormonen an de betounene Gehir. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Anhedonia a motivativ Defiziter an de Ratten: Auswierkunge vu chronesch sozialen Stress. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Molekulare Adaptatioun, déi de Symptomer an d'Resistenz op sozialer Néierlag an de Gehalte belount Gebidder. Cell. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O, et al. Wesentlech Roll vun der BDNF am mesolimbesche Dopamine Bunn am sozialen Néierlag. Wëssenschaft. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. D'Acquisitioun vum Kokain selwer Selbstverwaltung no sozialen Stress: Roll vun Accumbens Dopamine. Psychopharmacologie (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Mapping Hirnhëllef op sozialem Stress an Nager matt c-fos Ausdrock: en Iwwerbléck. Stress. 2002; 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Differential Ausdrock vun c-fos mRNA an Neurokidder of männlech Hamster exponéiert mat enger akuter oder chronescher Victoire. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Enge Kortikale extrazelluläsen Niveauen vun Cholecystokinin-ähnlechen Material an engem Modell vun der Viruerung vu sozialer Néierlag an der Rass. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Effekte vun Fluoxetin op Verhalensdefizit, déi duerch chronesch sozial Stress an de Ratschléi evozéiert ginn. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Imipramine Behandlung an Hellefkeet weisen ähnlech Chromatinreeguléierung an der Mausucleus accumbens an Depressiounsmodelen. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Antidepressive Aktiounen vun Histone-Deacetylase-Inhibitoren. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
19. Nestler EJ. Iwwerpréiwung. Transkriptional Mechanik vu Sucht: D'Roll vun DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Induktioun vum DeltaFosB a belountene Gehirerstrukturen no chronescher Stress. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I., Miczek KA, Hammer RP., Jr Dauerhafte Verännerungen bei mesocorticolimbic Strukturen no virwaart Wiederhuelung sozialer Néierstress an de Ratten: Zäit Kurs vun Mu-Opioid Rezeptor mRNA an FosB / DeltaFosB Immunoreaktivitéit. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Ausdréck vum Transkriptionsfaktor DeltaFosB am Gehir hunn d'Sensibilitéit géint Kokain kontrolléiert. Natur. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Induzibel, Gehirregregenspezifesch Ausdrock vun engem dominante negativ Mutante vum c-Jun bei transgenen Mais huet d'Sensibilitéit fir Kokain. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Reglement vun der Genexpression an der Kokainbelaaschtung vum CREB a DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
25. De Wallace DL, et al. Eng Regulatioun vun der Kriibserkrankung vun der Nukleus bewierkt d'Erreegbarkeet vermëttelt sozial Verstéissungsrisiken. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Déi aktiv Verhalen an der Ratt ze Schwammprobe ënnerschiddlech duerch serotoneschen a noradrenergesche Antidepressiva produzéiert ginn. Psychopharmacologie (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Genomen-weiten Analyse vun der Chromatinregulatioun vum Kokain weist eng Roll fir Sirtuins. Neuron. 2009; 62: 335-348. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
28. Den Todtenkopf MS, et al. Brain Belounung vun AMPA Rezeptor Subunits am Nukleus Accumbens Shell geregelt. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. AMPA Rezeptor Traffik bei excitatoresche Synapen. Neuron. 2003; 40: 361-379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. D'Formation vun Accumbens GluR2 - keng AMPA Rezeptoren vermëttelt Medikamenter Kokainwierk. Natur. 2008; 454: 118-121. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
31. Lively S, Braun IR. D'extrazellulär Matrixproteine SC1 / hevin lokaliséiert op excitatoresche Synapen nom Status Epileptiker an der Ratifizéierung Lithium-Pilocarpin-Ätzermodell. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Déi laangfristeg Verhalen a neuronale Cross-Sensitization zu Amphetamine induzéiert duerch ewell kuerz Kuerz sozial Stress Stress: Fus am ventralen Tegmentalgebitt an Amygdala. Neurowissenschaft. 2004; 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. Eng Roll fir Stresssystem vun Hirnniveau an der Sucht. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sozial Stress erhéiert d'Akizatioun vun der Kokain-Selbstverwaltung bei männlechen a weibleche Ratten. Brain Res. 1995; 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia Belounungsnetz: Microcircuitry. Neuropsychopharmacologie. 2010; 35: 27-47. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Unmanageable Motivatioun an Sucht: eng Pathologie an der prefrontal-accumbens Glutamate. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Glutamate motivational Ensembles am Nukleus accumbens: rostrocaudal Shell Gradienten Angscht a Fësch. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reglement fir de Brennen vun dopaminergen Neuronen a Kontroll vun zielgeriicht Verhale. Trends Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Stress-induzéiert Verännerungen am Nukleus Accumbens Glutamate Synaptesch Plastizitéit. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Glutamate Verëffentlechung am Nukleus accumbens ass an der Verhaltensdepressioun an der PORSOLT Schwämmprüfung involvéiert. Neurowissenschaft. 2003; 119: 557-565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbens Neuronen sinn intensiv fir gudde a gudde Geschmaach Stimuli ofgeschnidden, hir Prädiktoren kodéiert a si mat der Motivatioun verbonnen. Neuron. 2005; 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Fonctionnelle neuroanatomesch Substrate vun der verännerter Belounung Veraarbechtung an der grousser depressiver Sturung, déi duerch eng dopaminergische Sonde bekannt ginn ass. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. D'Belaaschtung vun der Widderhuelung an d'Widerstandsfähegkeet bei de schwieregen Traumaen: e fMRI-Untersuchung vu fester Zilkräften. Psychiatry Res. 2009; 172: 75-77. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Déift Hirnstimulatioun fir d'Schaltungsronn ze belounen léisst d'Anhedonia a refractoresch grouss Depressioun eräuschen. Neuropsychopharmacologie. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Repeatéiert Kokain veräntweren d'Glutamatreptor-Ënneruniounsniveau am Nukleus accumbens a ventral Tegmental vun Ratten, déi Verhalenssensibiliséierung entwéckelen. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. D'Zell Uewer AMPA-Rezeptoren am Rassement Nukleus Accumbens erhéijen während de Kokain-Entzug, awer an der Kokainfuerderung an der Verknüpfung mat geännerten Aktivatioun vu mitogener aktivéiert Protein-Kinasen. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: eng biochemikalesch Bréck, déi Accumbens Dopamin a Glutamate-Systeme an Kokain fonnt huet. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, Felder HL. Inhibitioune vum Nukleus accumbens Neuronen encode en Gatesignal fir d'Beloungergeriicht Verhalen. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Brain extrazellulär Matrix beaflosst AMPA Rezeptor lateralen Mobilitéit a kuerzfristeg synaptesch Plastizitéit. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J, et al. Transgenen Déiere mat induzibele gezielte Genexpression am Gehir. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
;
