Synapse. 2008 May;62(5):358-69.
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ.
Source
Departement Psychiatrie, D'Universitéit vun Texas Südwesten Medical Center, Dallas, Texas 75390-9070, USA.
mythologesch
Den Transkriptiounsfaktor DeltaFosB accumuléiert a bleift am Gehir an Äntwert op chronesch Stimulatioun. Dës Akkumulation no chronescher Belaaschtung fir Mëssbrauch Drogen gouf virdru vum Western blot demonstréiert am dramateschsten an striatal Regiounen, dorënner dorsal Striatum (caudate / putamen) an nucleus accumbens. An der heiteger Etude hu mir Immunohistochemie benotzt fir mat enger méi grousser anatomescher Präzisioun d'Aféierung vun DeltaFosB am ganzen Nagerhäerz no chronescher Drogenbehandlung ze definéieren. Mir hunn och virdrun Fuerschung mat Kokain, Morphin an Nikotin verlängert zu zwee zousätzlech Drogen vu Mëssbrauch, Ethanol an Delta (9) -tetrahydrocannabinol (Delta (9) -THC, den aktiven Zutat a Marihuana). Mir weisen hei datt chronesch, awer net akut, Verwaltung vu jiddereng vu véier Drogen vu Mëssbrauch, Kokain, Morphin, Ethanol, an Delta (9) -THC, robust induzéiert DeltaFosB an nucleus accumbens, obwuel verschidde Musteren am Kär vs. Shell Subregiounen vun dësem Kär sinn anscheinend fir déi verschidden Drogen. D'Drogen ënnerscheeden sech och an hirem Grad vun DeltaFosB Induktioun am Dorsalstreatum. Ausserdeem hunn all véier Medikamenter DeltaFosB a prefrontale Cortex induzéiert, mat de gréissten Effekter, déi mat Kokain an Ethanol observéiert goufen, an all d'Drogen induzéiert DeltaFosB zu engem klengen Ausmooss am Amygdala. Ausserdeem hunn all Medikamenter DeltaFosB am Hippocampus induzéiert, an, mat Ausnam vun Ethanol, war déi meescht vun dëser Induktioun am Dentat ze gesinn. Ënnescht Niveauen vun DeltaFosB Induktioun goufen an anere Gehirberäicher gesinn an Äntwert op eng bestëmmten Drogenbehandlung. Dës Befindunge liwweren weider Beweiser datt Induktioun vun DeltaFosB an nucleus accumbens eng gemeinsam Handlung vu quasi all Drogen vu Mëssbrauch ass an datt, ausser Nukleus accumbens, all Drogen DeltaFosB op eng Regioun-spezifesch Manéier am Gehir induzéiert..
dem Wieler
Akute Belaaschtung fir Kokain verursaacht déi transient Induktioun vun den Transkriptiounsfaktoren c-Fos a FosB a striatal Regiounen (Graybiel et al., 1990; Hope et al., 1992; Young et al., 1991), wärend eng chronesch Belaaschtung op d'Droge Resultat bei der Akkumulation vu stabiliséierten Isoformen vun ΔFosB, eng ofgeschniddene Spritvariant vum FosB-Gen (Hiroi et al., 1997; Hope et al., 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Eemol induzéiert ass ΔFosB an dëse Regioune fir e puer Wochen bestoe wéinst der ongewéinlecher Stabilitéit vum Protein. Méi rezent Fuerschung huet gewisen datt ΔFosB hir Stabilitéit mediéiert gëtt duerch de Fehlen vun degron Domänen, déi an de C-Termini vu voll Längt FosB an all aner Fos-Famillproteine fonnt goufen (Carle et al., 2007) an duerch d'Fosforylatioun vun ΔFosB op senger N -terminus (Ulery et al., 2006). Am Géigesaz, chronesch Medikamentverwaltung verännert net d'Spliceing vun fosB PremRNA an ΔfosB mRNA an och net d'Stabilitéit vum mRNA (Alibhai et al., 2007), wat weider bedeit datt d'Akkumulatioun vum ΔFosB Protein de dominante Mechanismus ass.
Wuessend Beweiser weisen datt ΔFosB Induktioun an striatal Regiounen, besonnesch de ventrale Striatum oder Nukleus Accumbens, wichteg ass fir Aspekter vun der Sucht ze mediéieren. Iwwerexpressioun vun ΔFosB an dëse Regiounen vun induzéierbaren bitransgenesche Mais, oder iwwer viral-mediéiertem Genentransfer, erhéicht eng Déierempfindlechkeet fir de lokomotoraktiverend a belountend Effekter vu Kokain a vu Morphin, wärend en Ausdrock vun engem dominanten negativen Antagonist vun ΔFosB (bezeechent Δc- Jun) huet déi entgéintgesate Effekter (Kelz et al., 1999; McClung an Nestler, 2003; Peakman et al., 2003; Zachariou et al., 2006). ΔFosB Iwwerexpressioun gouf och gewisen als Ureizmotivatioun fir Kokain ze erhéijen (Colby et al., 2003). Ausserdeem gëtt ΔFosB léiwer duerch Kokain bei adolescent Déieren induzéiert, wat zu hirer verstäerkter Schwachheet zur Sucht bäidroe kënnt (Ehrlich et al., 2002).
Trotz dësem Beweis, bleiwen wichteg Froen. Och wann chronesch Verwaltung vu verschiddenen aner Drogen vu Mëssbrauch, dorënner Amphetamin, Methamphetamin, Morphin, Nikotin, a Phencyclidin, gemellt goufen ΔFosB a striatal Regiounen ze induzéieren (Atkins et al., 1999; Ehrlich et al., 2002; McDaid et al. 2006b; Muller an Unterwald, 2005; Nye et al., 1995; Nye an Nestler, 1996; Pich et al. 1997; Zachariou et al., 2006), wéineg oder guer keng Informatioun ass verfügbar iwwer d'Aktiounen vun Ethanol an Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC, den aktiven Zutat a Marihuana). Zwee virdru Studien hu gewisen datt FosB-ähnlech Immunoreaktivitéit am Hippocampus a bestëmmte aner Gehirberäicher während dem Ethanol Réckzuch induzéiert gëtt, awer et bleift onsécher ob dës Immunoreaktivitéit ΔFosB oder Volllängt FosB duerstellt (Bachtell et al., 1999; Beckmann et al., 1997 ). Studie vun Ethanol an (Δ9-THC si besonnesch wichteg, well dës sinn zwee vun de meescht verbrauchte Medikamenter vu Mëssbrauch an den USA haut (SAMHSA, 2005). Ausserdeem, obwuel stimulant oder opiat Medikamenter vu Mëssbrauch ugewise goufen ΔFosB an verschidden aner isoléiert Gehirregiounen, déi nieft nukleus accumbens an dorsal Streifum och prefrontal Cortex, Amygdala, ventral Pallidum, ventral tegmental Regioun, an Hippocampus (Liu et al., 2007; McDaid et al., 2006a, 2006b; Nye et al., 1995; Perrotti et al., 2005), gouf et keng systematesch Kartéierung vun der ΔFosB Induktioun am Gehir an Äntwert op chronesch Drogenbelaaschtung.
D'Zil vun der aktueller Etude war immunohistochemesch Prozeduren ze benotzen fir d'Induktioun vun ΔFosB uechter Gehir ze kartéieren no chronescher Verwaltung vu véier prototypeschen Drogen vu Mëssbrauch: Kokain, Morphin, Ethanol, an Δ9-THC.
MATERIAL A METHODEN
Déieren
All Experiment goufen duerch männlech Sprague Dawley Ratten duerchgefouert (Charles River, Kingston, 250 – 275 g). Déieren goufen zwee pro Käfeg gehuisst an an den Déierraumkonditioune gewunnt fir eng Woch ier d'Experimenter ugefaang hunn. Si hate fräien Zougang zu Iessen a Waasser. Experimenter goufen no de Protokoller gehalen, déi vum Institutional Déierenfleeg- a Benotzungscomité vun der University of Texas Southwestern Medical Center zu Dallas iwwerpréift goufen.
Drogenbehandlungen
Chronesch Kokain
Ratten (n = 6 pro Grupp) kruten zweemol-deeglech Injektiounen vu Kokainhydrochlorid (15 mg / kg ip; National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD) opgeléist an 0.9% Salz fir 14 Deeg. Kontroll Ratten (n = 6 pro Grupp) kruten ip Injektiounen vun 0.9% Salz ënner der selwechter chronescher Prozedur. All Injektiounen goufen an den Déierenheem Kaazen. Dëst Behandlungsregime gouf gewisen fir robust Verhalens- a biochemesch Adaptatiounen ze produzéieren (kuckt Hope et al., 1994).
Kokain un Selbstverwaltung
Déieren (n = 6 pro Grupp) goufen trainéiert fir en Hiewel fir en 45 mg Succès Pellett ze drécken. No dëser Ausbildung goufen d'Déieren ad libitum gefërdert a chirurgesch implantéiert ënner pentobarbital Anästhesie mat enger chronescher jugulärer Katheter (Silastesch Tubing, Green Rubber, Woburn, MA) wéi virdru beschriwwen (Sutton et al., 2000). De Katheter ass subkutant duerchgaang fir de Réck duerch eng 22-Jauge Kanul erauszekréien (Plastics One, Roanoke, VA), agebessert an cranioplastic Zement, a geséchert mat Marlex chirurgesch Mesh (Bard, Cranston, RI). Selbstverwaltung gouf an operant Testkammer gehal (Med Associates, St. Alban, VT), déi kontextuell vun der Hauskaz vun der Dier ënnerscheet an an engem anere Raum waren. All Kammer gouf an engem schalldämpfende Kabine mat enger Infusiounspompversammlung ausgestatt, bestehend aus enger Razel Model A Pump (Stamford, CT) an enger 10 ml Glas Sprëtz mat enger Flëssegswaasser (Instech, Plymouth Meeting, PA) vum Teflon-Réier ugeschloss An. Tygon-Réier verbonne de Schwenkel an d'Katheterversammlung vum Déier a gouf vun engem Metal Fréijoer zougemaach. All Betribskammer enthält zwee Heften (4 × 2 cm2, lokaliséiert 2 cm vum Buedem). Wärend Selbstverwaltungstraining huet eng eenzeg 20 g Heberpress op den aktive Hiewel eng IV Infusioun vu Kokain geliwwert (0.5 mg / kg pro 0.1 ml Infusioun) iwwer en 5-s Infusiounsintervall. D'Infusioun gouf gefollegt vun engem 10-Zäit-Zäitraum, wärend d 'Hausliichter ausgeschloen gouf a reagéiert huet keng programméiert Konsequenzen. Beliichtung vum Hausliichter signaliséiert den Enn vun der Zäitzäit. Hiewel-Press op den inaktiven Hiewel produzéiert keng Konsequenz. Déieren selbstverwaltte Kokain während 14 deeglech 4-h Test Sessiounen (6 Deeg / Woch) wärend hirem donkelen Zyklus; Duerchschnëttlech deeglech Entree war ~ 50 mg / kg. Eng Grupp vu Jochdéieren ass identesch behandelt ginn nëmmen si Kokaininfusiounen kruten wann hir selbstverwaltend Kollegen Drogen kruten. Eng Grupp vu Salzlinnkontrolldéieren konnt zouloossen fir Salz Salzinfusiounen ze drécken. Dëst Behandlungsregime gouf gewisen fir robust Verhalens- a biochemesch Adaptatiounen ze produzéieren (kuckt Sutton et al., 2000).
Chronesch Morphin
Morphinpellets (jeeweils 75 mg Morphinbase enthalen; National Institut op Drogenmëssbrauch) goufen eemol eemol fir 5 Deeg (n = 6) sc implantéiert. Kontroll Ratten goufe Shamchirurgie fir 5 opfolgend Deeg (n = 6). Dëst Behandlungsregime gouf gewisen fir robust Verhalens- a biochemesch Adaptatiounen ze produzéieren (kuckt Nye an Nestler, 1996).
Δ9-THC
Δ9-THC goufen an enger 1 opgeléist: 1: 18 Léisung vun Ethanol, Emulphor, a Salz. Mais goufe subkutan zweemol all Dag mat Δ9-THC, oder Gefier fir 15 Deeg injizéiert. Déi initial Dosis vun Δ9-THC war 10 mg / kg an d'Dosis gouf all drëtt Deeg zu der definitiver Dosis vun 160 mg / kg verduebelt. Mir hunn d'Mais benotzt fir Δ9-THC, well dëst Behandlungsregime gouf gewisen fir robust Verhalens- a biochemesch Adaptatiounen an dëser Spezies ze produzéieren (Sim-Selley a Martin, 2002).
Ethanol
Ethanol (vu 95% Aktie; Aaper, Shelbyville, KY) gouf mat Hëllef vun enger nährstoffaarme flësseger Diät verwalt. Dës Standard Diätethanol Prozedur ëmfaasst d'Verwaltung vun 7% [Gewiicht / Volumen (wt / Vol)] Ethanol an enger Laktalbumin / Dextrose-baséiert Ernärung fir 17 Deeg, wärend der Zäit verrotten Allgemeng Ethanol op 8 – 12 g / kg / Dag an erreechen Blutt Ethanolniveauen bis 200 mg / dl (Criswell a Breese, 1993; Frye et al., 1981; Knapp et al., 1998). D'Diät war nährstoffaarme fäerdeg (mat Konzentratioune vu Vitaminnen, Mineralstoffer, an aner Nährstoffer ofgeleet vun ICN Research Diäten a kaloresch ausgeglach (mat Dextrose) iwwer Ethanol-behandelte Ratten a Kontrollrat. Volumen vun der Diät gläichwäerteg zu der Duerchschnëttsinnnahm vun den Ethanol Diätbehandelt Ratten den Dag virdrun Béid Gruppen hunn gewiichteg gewonnen während der Ethanolepositiounsperiod (net gewisen). Dëst Behandlungsregime gouf gewisen fir robust Verhalens- a Biochemesch Adaptatiounen ze produzéieren (kuckt Knapp et al., 1998).
Immunhistochemie
Eechtzéng bis 24 h no hirer leschter Behandlung goufen Déieren déif verdënnegt mat Chloralhydrat (Sigma, St. Louis, MO) an intracardial perfuséiert mat 200 ml 10 mM Phosphat-gebuffertem Salzsaier (PBS) gefollegt vu 400 ml 4% paraformaldehyde an PBS. Gehir goufen ewechgeholl an iwwer Nuecht am 4% paraformaldehyd bei 4 ° C gelagert. Den nächste Moien goufen Hirn an eng 20% Glycerol an der 0.1 M PBS Léisung fir d'Kryoprotektioun iwwerginn. Coronal Sektiounen (40 um) goufen op engem Gefrierungsmikrotom (Leica, Bannockburn, IL) geschnidden an duerno fir Immunohistochemie verschafft. ΔFosB a FosB Immunoreaktivitéite goufe mat zwou verschiddene Kanéngche polyklonal Antisera festgestallt. Een Antiserum, opgeworf géint de FosB C-Uschloss, deen an ΔFosB (aa 317 – 334) fehlt, erkennt FosB voll Längt, awer net ΔFosB (Perrotti et al., 2004). Den aneren Antiserum, e "pan-FosB" Antikörper, gouf géint eng intern Regioun vu FosB opgehuewen an erkennt souwuel FosB wéi och ΔFosB (sc − 48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA).
FosB-ähnlech staining gouf mat der Benotzung vun der Avidin-Biotin Peroxidase Komplex Method opgedeckt. Fir dës Prozedur goufen d'Gehirnsektioune fir d'éischt mat 0.3% H2O2 behandelt fir endogene Peroxidasen ze zerstéieren an duerno fir 1 h an 0.3% Triton X-100 an 3% normal Geessserum ze minimiséieren fir netonspezifesch Etikettéierung ze minimiséieren. Tissue Sektioune goufen duerno iwwer Nuecht bei Raumtemperatur an 1% normal Geesserum, 0.3% Triton X-100 a Pan-FosB Antikörper (1: 5000) incubéiert. Sektioune goufe gewascht, fir 1.5 h an 1 gesat: 200 Verdünschung vu biotinyléierter Geess-Antirabbit Immunoglobulin (DakoCytomation, Carpinteria, CA), wäscht, a plazéiert fir 1.5 h an 1: 200 Verdünnung vum Avidin-Biotin Komplex aus der Elite Kit (Vector Laboratoiren, Burlingame, CA). D'Peroxidase Aktivitéit gouf duerch Reaktioun mat Diaminobenzidin (Vector Laboratoiren) visualiséiert. Kodéiert Rutschen goufe benotzt fir d'Zuel vun de FosB-immunoreaktiven Zellen ze zielen. De Code gouf net gebrach bis d'Analyse vun engem individuellen Experiment komplett war.
Soubal FosB-ähnlech Immunoreaktivitéit festgestallt gouf, gouf duebel fluoreszent Etikettéierung mam FosB-spezifeschen (C-Uschloss; 1: 500) Antikörper a Pan-FosB Antikörper (sc − 48; 1: 200) fir ze bestëmmen ob den induzéierte Protein wierklech war ΔFosB. E publizéiert Protokoll gouf benotzt (Perrotti et al., 2005). D'Proteine goufe visualiséiert mat CY2 a CY3 Fluorophore-Label sekundär Antikörper (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA). Lokaliséierung vum Proteinausdrock gouf op engem konfokalen Mikroskop ausgefouert (Axiovert 100; LSM 510 mat META Emissioun Wellelängten vun 488, 543, an 633; Zeiss, Thornwood, NY). D'Biller, déi hei virgestallt goufen, goufen op dësem System ageholl a stellen eng 1 µm-déck Sektioun duerch en Z-Fliger duer.
Statistesch Analyse
Wichteg Induktioun vun ΔFosB + Zellen gouf mat T-Tester oder One-Way ANOVAs beurteelt, gefollegt vum Newman-Keuls Test als Post hoc Analyse. All Analysë goufen fir verschidde Vergläicher korrigéiert. Date ginn als mëttler ± SEM ausgedréckt. Statistesch Bedeitung gouf definéiert als P <0.05.
RESULTATER
Induktioun vun ΔFosB am Gehir
Fir direkt d'Muster vun ΔFosB Induktioun am Gehir an Äntwert op verschidden Aarte vu Mëssbrauchsmëssbrauch ze vergläichen, hu mir véier prototypesch Medikamenter, Kokain, Morphin, Ethanol, an Δ9-THC verwalt, an iwwerpréift ΔFosB Ausdrock 18 – 24 h no der leschter Medikamentbelaaschtung An. Mir hunn Standard Drogenbehandlungsregime benotzt, déi an der Literatur demonstréiert goufen fir Verhalens- a Biochemesch Folgen vun der chronescher Drogenbelaaschtung ze produzéieren (kuckt Sektioun Materialien a Methoden). Niveaue vun ΔFosB goufe vun der Immunohistochemie quantifizéiert, mat engem Fokus op Mëttbrain a Virhirregiounen, déi an Drogebelounung a Sucht implizéiert sinn. Dës feine Kartéierung vun ΔFosB Induktioun gouf mat engem Pan-FosB Antikörper ausgefouert, wat souwuel ΔFosB wéi och volllängt FosB erkennt. Wéi och ëmmer, mir wëssen datt all observéiert Immunoreaktivitéit, fir eenzel Drogen, eleng op ΔFosB entstinn, well en Antikörper selektiv fir voll Längt FosB (kuckt. Sektioun Material a Methoden) keng positiv Zellen festgestallt. Ausserdeem, all Immunoreaktivitéit, déi vum Pan-FosB Antikörper festgestallt gouf, ass bei FosB Noutmausser Musse verluer, wat d'Besonderheet vun dësem Antikörper fir fosB Genprodukter bestätegt, am Géigesaz zu anere Fos Famill Proteine. Dës Kontrollen gi fir Kokain an der Figur 1 gewisen, awer goufe fir all aner Medikamenter och observéiert (net gewisen). Dës Befindungen sinn net iwwerraschend, well am 18 – 24 h Zäitpunkt an dëser Etude benotzt gouf de vollstännege FosB, induzéiert vun der leschter Medikamentverwaltung, erwaart ze degradéieren, wat de méi stabile ΔFosB als eenzege FosB-Gen verléisst Produkt bleift (kuckt Chen et al., 1995; Hope et al., 1994).
Figebam. 1
Duebel-Etikettéierend Fluoreszenz Immunhistochemie mam Anti-FosB (Pan-FosB, Santa-Cruz) oder Anti-FosB (C-Terminus) Antikörper duerch den Nukleus accumbens vun Déieren behandelt mat akuter oder chronescher Kokain an enger Kontrollrott. D'Pan-FosB Antikörperflecken (méi ...)
E Resumé vun de Gesamtfindunge vun dëser Studie gëtt an der Tabell I. presentéiert. Jiddwereen vun de véier Medikamenter gouf fonnt fir significantlyFosB am Gehir bedeitend ze induzéieren, awer mat deelweis markanten Induktiounsmuster fir all Medikament ze gesinn.
Dësch ech
Induktioun vun ΔFosB am Gehir duerch Drogen vu Mëssbrauch
Induktioun vun ΔFosB a striatal Regiounen
Déi dramateschst Induktioun vun ΔFosB gouf am nucleus accumbens an dorsal Striatum (caudate / putamen) gesinn, wou all véier Medikamenter de Protein induzéiert hunn (Fig. 2 – Fig. 4). Dëst gëtt quantitativ an der Figur 5 gewisen. ΔFosB Induktioun gouf a béid Kär- a Schuel-Subregiounen vun den nucleus accumbens gesinn, mat marginell méi Induktioun am Kär fir déi meescht vun den Drogen. Robust Induktioun vun ΔFosB gouf och am Dorsalstreatum fir déi meescht vun den Drogen observéiert. Eng Ausnam war Δ9-THC, wat net bedeitend ΔFosB an der Nukleus accumbens Schuel oder dorsal Streifum trotz staarken Trends induzéiert huet (kuck Fig. 4; Table I). Interessanterweis huet Ethanol déi gréissten Induktioun vun ΔFosB am nucleus accumbens Kär am Verglach zu den aneren Behandlungen produzéiert.
Figebam. 2
Induktioun vun ΔFosB am Rattenkär accumbens an enger Kontrollrott (A) oder no chronescher Behandlung mat Ethanol (B), Morphin (C) oder Kokain (D). Niveauen vun FosB-ähnlechen Immunreaktivitéit goufen duerch Immunhistochemie analyséiert mat engem Pan-FosB Antikörper. (méi ...)
Figebam. 4
Induktioun vun ΔFosB am Mais Gehir no chronescher Δ9-THC Behandlung. Niveaue vu FosB-ähnlecher Immunreaktivitéit goufen duerch Immunhistochemie analyséiert mat engem Pan-FosB Antikörper a Kontroll (A, C, E) a chronesch Δ9-THC (B, D, F) Déieren. Notiz (méi ...)
Figebam. 5
Quantifizéierung vun ΔFosB Induktioun a striatal Regiounen no chronescher Morphin, Δ9-THC, Ethanol a Kokain Behandlungen. D'Bar Grafike weisen déi mëttel Zuel vun ΔFosB + Zellen a Kontrolldéieren an an Déieren, déi chronesch Morphin ausgesat sinn, (méi ...)
Induktioun vun ΔFosB duerch volitional versus gezwongener Medikamentepositioun
Mat der dramatescher Induktioun vun ΔFosB a striatal Regiounen, ware mir interesséiert fir ze bestëmmen ob d'Fäegkeet vun engem Medikament fir de Protein an dëse Regiounen ze induzéieren als Funktioun vu volitional versus gezwongener Medikamentbelaaschtung variéiert. Fir dës Fro ze befaassen, hu mir eng Grupp vu Ratten studéiert, déi selbstverwaltegt Kokain fir 14 Deeg hunn a vergläicht ΔFosB Induktioun an dësen Déieren mat deenen, déi joch Infusioune vu Kokain kréien an déi, déi nëmmen Salz gesammelt hunn. Wéi an der Figur 6 gewisen, huet selbstverwaltte Kokain robust induzéiert ΔFosB an der nucleus accumbens (souwuel de Kär- a Schuel-Subregiounen) an dorsal Streatum, mat gläichwäertege Grad vun Induktioun gesi fir selbstverwaltte versus joch-verwaltete Medikament. Den Ausmooss vun ΔFosB Induktioun an dësen zwou Gruppe vun Déieren gesi war méi grouss wéi dee mat ip Injektiounen Kokain gesi gouf (kuck Fig. 5), vermutlech wéinst der vill méi grousser Quantitéit vu Kokain am Selbstverwaltungs Experiment (deeglech Dosen: 50 mg / kg iv vs. 30 mg / kg ip).
Figebam. 6
Quantifizéierung vun ΔFosB Induktioun a striatal Regiounen no chronescher Kokain Selbstverwaltung. D'Bar Grafike weisen d'Moyenne vun ΔFosB + Zellen a Kontrolldéieren an an Déieren, déi de Kokainbehandlungen ausgesat sinn, am Kär an (méi ...)
Induktioun vun ΔFosB an anere Gehirregiounen
Iwwert dem striatal Komplex huet chronesch Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch ΔFosB a verschiddenen anere Gehirregiounen induzéiert (kuckt Tab. I). Mir sollten ënnersträichen datt d'Daten an der Tabell I semiquantitativ sinn, an net präzis Quantifizéierung vun ΔFosB Induktioun representéieren, wéi fir striatal Regiounen (Fig. 5 a Fig. 6) gemaach. Trotzdem si mir zouversiichtlech vun ΔFosB Induktioun an dësen netstriatalen Regiounen: ΔFosB ass praktesch net detektabel an dëse Regiounen ënner basale Bedingungen, sou datt déi konsequent Detektioun vun ΔFosB no chronescher Drogenexpositioun statistesch bedeitend ass (P <0.05 vun ~ 2).
Robust Induktioun duerch all Medikamenter gouf an der prefrontaler Cortex gesinn, mat Morphin an Ethanol schénge fir déi stäerkst Effekter an de meeschte Schichten ze produzéieren (Fig. 4 a Fig. 7). All véier Medikamenter hunn och niddereg Niveaue vun ΔFosB Induktioun am Bettkäre vun der stria terminalis (BNST) verursaacht, den interstitielle Käre vum hënneschte Glied vun der anteriorer Kommissur (IPAC), an am ganzen Amygdala Komplex (Fig. 8). Zousätzlech Effekter, spezifesch fir speziell Drogen, goufen och beobachtet. Kokain an Ethanol, awer net Morphin oder Δ9-THC, erschénge nidderegen Niveaue vun ΔFosB am lateralen Septum ze induzéieren, ouni Induktioun gesi bei medialer Septum. All Medikamenter induzéiert ΔFosB am Hippocampus an, mat Ausnam vun Ethanol, ass déi meescht vun dëser Induktioun am Dentat Gyrus gesi ginn (Table I a Fig. 9). Am Géigesaz, huet Ethanol ganz wéineg ΔFosB bei Dentat Gyrus induzéiert an amplaz héich Niveauen vum Protein an de CA3-CA1 Ënnerfeldgebidder induzéiert. Kokain, Morphin, an Ethanol, awer net Δ9-THC, hunn niddreg Niveauen vun Induktioun vun ΔFosB an der periaqueductal grau verursaacht, wärend nëmmen Kokain induzéiert ΔFosB an der ventrale tegmental Regioun, ouni Induktioun an der sub-stantia nigra gesi (kuck Tab. I ).
Figebam. 7
Induktioun vun ΔFosB an der prefrontaler Cortex an enger Kontrollrott (A) oder no chronescher Behandlung mat Ethanol (B), Morphin (C) oder Kokain (D). Niveauen vun FosB-ähnlechen Immunreaktivitéit goufen duerch Immunhistochemie analyséiert mat engem Pan-FosB Antikörper. Etikettéieren (méi ...)
Figebam. 8
Induktioun vun ΔFosB an de basale lateralen an zentrale mediale Käre vun der Amygdal vun enger Kontrollratt (A) oder bei Ratten déi chronesch Ethanol (B), Morphin (C) oder Kokain (D) Behandlungen ginn. Niveauen vun der FosB-ähnlecher Immunreaktivitéit goufen duerch Immunhistochemie analyséiert (méi ...)
Figebam. 9
Induktioun vun ΔFosB am Hippocampus vun enger Kontrollrott (A) oder bei Ratten déi chronesch Ethanol (B), Morphin (C) oder Kokain (D) Behandlungen ginn. Niveaue vu FosB-ähnlecher Immunreaktivitéit goufen duerch Immunhistochemie analyséiert mat engem Pan-FosB Antikörper. Etikettéieren (méi ...)
Diskussioun
Vill Studien hu bewisen datt chronesch Verwaltung vu verschiddenen Drogen vu Mëssbrauch, dorënner Kokain, Amphetamin, Methamphetamin, Morphin, Nikotin, a Phencyclidin, den Transkriptiounsfaktor induzéiert, ΔFosB, an Nukleus accumbens an dorsal Striatum (kuckt Aféierungssektioun fir Referenzen; iwwerschafft an McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001). Induktioun vun ΔFosB a striatal Regiounen gouf och no chronesche Konsum vun natierlechen Belounungen beobachtet, sou wéi e Radfleegverhalen (Werme et al., 2002). Ausserdeem goufen et e puer Berichter iwwer niddereg Niveaue vun ΔFosB Induktioun a gewësse aner Gehirregiounen, dorënner prefrontale Cortex, Amygdala, ventral pallidum, ventralt tegmental Regioun, an Hippocampus (Liu et al., 2007; McDaid et al., 2006a, 2006b; Nye et al., 1996; Perrotti et al., 2005), an Äntwert op e puer vun dësen Drogen vu Mëssbrauch, awer et gouf nach ni eng systematesch Kartéierung vun der Drogeninduktioun vun ΔFosB am Gehir. Ausserdeem, trotz der Enquête vun de meeschte Drogen vu Mëssbrauch, zwee vun de meescht abuséierte Substanzen, Ethanol an Δ9-THC, sinn bis haut net iwwer hir Fäegkeet iwwerpréift ginn ΔFosB. D'Zil vun der aktueller Etude war eng initial Kartéierung vun ΔFosB am Gehir auszeféieren an Äntwert op chronesch Verwaltung vu véier prototypeschen Drogen vu Mëssbrauch: Kokain, Morphin, Ethanol, an Δ9-THC.
Déi Haaptresultater vun eiser Studie sinn datt Ethanol an Δ9-THC, wéi all aner Drogen vu Mëssbrauch, héich Niveaue vun ΔFosB breet innerhalb vum striatal Komplex induzéieren. Dës Resultater etabléiere weider ΔFosB Induktioun an dëse Regiounen als eng allgemeng, chronesch Upassung un quasi all Drogen vu Mëssbrauch (McClung et al., 2004). D'Muster vun der Induktioun am Striatalkomplex ënnerschiddlech fir déi verschidde Medikamenter. All robust induzéiert ΔFosB am nucleus accumbens Kär, wärend all vun den Medikamenter-ausser fir Δ9-THC-bedeitend induzéiert ΔFosB am nucleus accumbens Shell an dorsal Striich och, an et waren staark Trends fir Δ9-THC fir ähnlech Effekter an ze produzéieren dës lescht Regiounen. De Käre accumbens Kär a Schuel si wichteg Gehir Belounungsregioune, déi gewisen goufen als kritesch Mediators vun de belountende Aktiounen vun Drogen vu Mëssbrauch. Genee sou ass d'dorsal Striatum mat der compulsive oder Gewunnechtsähnlech Natur vum Drogekonsum verbonnen (Vanderschuren et al., 2005). Tatsächlech gouf Induktioun vun ΔFosB an dëse Regiounen gewisen déi belountend Äntwerte op Kokain an op Morphin ze erhéijen an d'Äntwerten op natierlech Belounungen ze erhéijen, wéi d'Radverhalen a Nahrungsaufgab, souwéi (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Peakman et al., 2003; Werme et al., 2003; Zachariou et al., 2006). Weider Aarbecht ass gebraucht fir ze bestëmmen ob ΔFosB Induktioun an dëse Regiounen ähnlech funktionnelle Adaptatiounen an engem Empfindlechkeet vun engem Individuum op déi belountend Effekter vun anere Mëssbrauchsdrogen mediéiert.
Induktioun vun ΔFosB a striatal Regiounen ass net eng Funktioun vun der volitionaler Ofhuele vum MedikamentAn. Also hu mir gewisen datt d'Selbstverwaltung vu Kokain deeselwechte Grad vun ΔFosB induzéiert huet an nucleus accumbens an dorsal Striatum wéi gesi bei Déieren déi gläichwäerteg, Joch-Injektiounen vum Medikament kritt hunn. Dës Resultater beweisen datt ΔFosB Induktioun am Striatum eng pharmakologesch Handlung vun Drogen vu Mëssbrauch duerstellt, onofhängeg vun engem Déier seng Kontroll iwwer Drogenbelaaschtung. Am markante Kontrast hu mir viru kuerzem bewisen datt d'Selbstverwaltung vu Kokain e puerfalt méi héich Niveauen vun ΔFosB an der orbitofrontaler Cortex induzéiert am Verglach zum Joch Kokain-Verwaltung (Winstanley et al., 2007). Dësen Effekt war spezifesch fir orbitofrontal Cortex, well gläichwäerteg Niveaue vun ΔFosB Induktioun am prefrontale Cortex ënner dësen zwou Behandlungskonditioune gesi goufen. Also, obwuel ΔFosB Induktioun net mat volitativer Kontroll iwwer Drogeninname an striatal Regiounen verbonnen ass, schéngt et duerch esou motivational Faktoren a bestëmmte méi héije cortikaleschen Zentren ze beaflosst ginn.
Mir presentéieren och semiquantitativ Donnéeën déi all véier Mëssbrauchdrogen induzéieren ΔFosB a verschiddene Gehirregiounen ausserhalb vum Striatal Komplex, och wann se allgemeng zu engem klengen Ausmooss. Dës aner Gehirberäicher enthalen de prefrontale Cortex, Amygdala, IPAC, BNST, an HippocampusAn. Drogen Induktioun vun ΔFosB am prefrontale Cortex an Hippocampus ka mat e puer vun den Auswierkunge vun Drogen vu Mëssbrauch op kognitiver Leeschtung bezunn sinn, obwuel dëst nach direkt ënnersicht ginn ass. D'amygdala, IPAC, an BNST goufen all agebonne fir d'Reaktioune vun engem Individuum op aversive Reizen ze regelen. Dëst erhéicht d'Méiglechkeet datt ΔFosB Induktioun an dëse Regiounen no chronescher Verwaltung vun engem Drogemëssbrauch Medizinreguléierung vun emotionalem Verhalen medizinéiert wäit iwwer d'Belounung. Et wäert interessant sinn dës Méiglechkeeten an zukünfteg Ënnersichungen ze ënnersichen.
Déi véier Drogen vu Mëssbrauch, déi hei studéiert goufen, hunn och e puer Drogenspezifesch Effekter produzéiert. Kokain eenzegaarteg induFosB induzéiert an der ventrale tegmental Regioun, wéi virdru bericht (Perrotti et al., 2005). Wéi och ëmmer, Kokain an Ethanol hunn eenzegaarteg nidderegen Niveaue vun ΔFosB am lateralen Septum induzéiert. Δ9-THC war eenzegaarteg fir manner dramatesch Auswierkungen op ΔFosB Induktioun, am Verglach mat aner Mëssbrauch Drogen, an der Nukleus accumbens Schuel an der Dorsal Striatum, wéi virdru scho gesot. Δ9-THC war och eenzegaarteg an där chronescher Belaaschtung fir dëst Medikament, am Géigesaz zu all deenen aneren, huet net niddereg Niveaue vun ΔFosB an der periaqueductal Graue induzéiert. Mat der Roll vum Hippocampus a Septum an der kognitiver Funktioun, an d'Roll vun dëse Regiounen wéi och de periaqueductal Grau bei der Reguléierung vun engem Déier Äntwerte op stresseg Situatiounen, Regioun- an Drogenspezifesch Induktioun vun ΔFosB an dëse Regioune kéinte wichteg Aspekter vun Medikament Handlung um Gehir.
Zesummegefaasst, ΔFosB Induktioun an striatal Gehir Belounungsregioune gouf wäit bewisen als eng gemeinsam chronesch Upassung un Drogen vu Mëssbrauch. Mir hunn dës Notioun verlängert andeems mir hei weisen datt zwee zousätzlech a wäit abuséiert Drogen, Ethanol an Δ9-THC, och alsoFosB an dëse Gehirregiounen induzéierenAn. Mir identifizéiere och e puer aner Gebidder vum Gehir, implizéiert a kognitiver Funktioun a Stressreaktiounen, déi ënnerschiddlech Grad vun ΔFosB Induktioun an Äntwert op chronesch Drogenbelaaschtung weisen. E puer vun dësen Äntwerte, wéi d'Aféierung vun ΔFosB a striatal Regiounen, sinn heefeg iwwer all Drogen vu Mëssbrauch, déi hei studéiert goufen, wärend Äntwerte an anere Gehirberäicher méi Drogenspezifesch sinn. Dës Befindunge riichten elo zukünfteg Ënnersichunge fir d'Roll vun der induFosB Induktioun an dësen anere Gehirberäicher ze charakteriséieren. Si hëllefen och d'Potenziell Nëtzlechkeet vun Antagonisten vun ΔFosB als eng allgemeng Behandlung fir Drogenofhängeger Syndromen ze definéieren.
Figebam. 3
Induktioun vun ΔFosB am Rat Kaudat Putamen an enger Kontroll Rat (A) oder no chronescher Behandlung mat Ethanol (B), Morphin (C) oder Kokain (D). Niveauen vun FosB-ähnlechen Immunreaktivitéit goufen duerch Immunhistochemie analyséiert mat engem Pan-FosB Antikörper. (méi ...)
Arbeschterlidder
Sponsor vum Vertragssponsor: National Institut fir Drogenmëssbrauch
Referenze
1. Alibhai IN, Green TA, Nestler EJ. Reguléierung vun fosB an ΔfosB mRNA Ausdrock: In vivo an In vitro Studien. Gehir Res. 2007; 11: 4322 – 4333.
2. Atkins JB, Atkins J, Carlezon WA, Chlan J, Nye HE, Nestler EJ. Regioun-spezifesch Induktioun vun ΔFosB duerch wiederholte Verwaltung vun typeschen versus atypeschen antipsychoteschen Drogen. Synapse. 1999; 33: 118 – 128. [PubMed]
3. Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE. Alkoholdrénken produzéiert Gehirregioun-selektiv Verännerungen am Ausdrock vun induzéierbaren Transkriptiounsfaktoren. Gehir Res. 1999; 847: 157 – 165. [PubMed]
4. Beckmann AM, Matsumoto I, Wilce PA. AP-1 an Egr DNA-verbindlech Aktivitéite ginn am Ratten-Gehir wärend dem Ethanol zréckgezunn. J Neurochem. 1997; 69: 306 – 314. [PubMed]
5. Carle TL, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasome ofhängeg an onofhängeg Mechanismen fir FosB Destabiliséierung: Identifikatioun vu FosB Degron Beräicher an Implikatioune fir ΔFosB Stabilitéit. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009 – 3019. [PubMed]
6. Chen JS, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Reguléierung vun ΔFosB a FosB-ähnlechen Proteinen duerch elektrokonvulsiv Erfaassung (ECS) a Kokainbehandlungen. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
7. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Selbst DW. ΔFosB verbessert Ureiz fir Kokain. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
8. Criswell HE, Breese GR. Ähnlech Effekter vun Ethanol a Flumazenil op der Acquisitioun vun enger Shuttle-Box-Vermeidungsreaktioun wärend de Réckzuch vun der chronescher Ethanolbehandlung. Br J Pharmacol. 1993; 110: 753 – 760. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
9. Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM. Periadolescent Musse weisen eng verstäerkter ΔFosB Upregulatioun an Äntwert op Kokain an Amphetamin. J Neurosci. 2002; 22: 9155 – 9159. [PubMed]
10. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, Breese GR. Effekter vun akuter a chronescher 1,3-butanediol Behandlung op Zentralnervensystem Funktioun: e Verglach mat Ethanol. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306 – 314. [PubMed]
11. Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amphetamin a Kokain induzéiere Drogenspezifesch Aktivéierung vum c-Fos Gen an strio-e puer-Matrixerraim a limbesche Ënnerdeelunge vum Striatum. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87: 6912 – 6916. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
12. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB mutant Méis: Verloscht vu chronescher Kokain-Induktioun vu Fos-verbonne Proteinen an eng verstäerkte Empfindlechkeet fir de Kokain seng psychomotoresch a belountend Effekter. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10397 – 10402. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
13. Hoffen BT, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reguléierung vum direkten fréie Genekspressioun an AP-1 Bindung am Rattenzellum accumbens vu chronesche Kokain. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764 – 5768. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
14. Hoffen BT, Nye HE, Kelz MB, Selbst DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induktioun vun engem laang dauerhaften AP-1 Komplex besteet aus verännerte Fos-ähnlechen Proteinen am Gehir duerch chronesch Kokain an aner chronesch Behandlungen. Neuron. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
15. Kelz MB, Chen JS, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ An. Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor ΔFosB am Gehir kontrolléiert d'Sensibilitéit fir Kokain. Natur. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
16. Knapp DJ, Duncan GE, Crews FT, Breese GR. Induktioun vu Fos-ähnlechen Proteinen an Ultrasonic Vokalisatiounen beim Ethanol-Réckzuch: weider Beweiser fir Réckzuch-induzéierter Angscht. Alkohol Clin Exp Res. 1998; 22: 481 – 493. [PubMed]
17. Liu HF, Zhou WH, Zhu HQ, Lai MJ, Chen WS. Mikroinjektioun vu M (5) muskarinesche Rezeptor Antisense Oligonucleotid an VTA hemmt FosB Ausdrock am NAc an den Hippocampus vun Heroin sensibiliséierter Rat. Neurosci Bull. 2007; 23: 1 – 8. [PubMed]
18. McClung CA, Nestler EJ. Reguléierung vum Genexpressioun a Kokain Belounung duerch CREB an ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208 – 1215. [PubMed]
19. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: E molekulare Schalter fir laangfristeg Adaptatioun am Gehir. Mol Brain Res. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
20. McDaid J, Dallimore JE, Mackie AR, Napier TC. Ännerungen an akkumbal a pallidal pCREB an ΔFosB bei morphinsensibiliséierte Ratten: Korrelatiounen mat receptor-evokukt elektrophysiologeschen Moossnamen am ventraler Pallidum. Neuropsychopharmakologie. 2006a; 31: 1212 – 1226. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
21. McDaid J, Graham MP, Napier TC. Methamphetamine-induzéiert Sensibiliséierung ännert sech anescht pCREB an Δ-FosB am ganzen limbesche Circuit vum Mamendéieren. Mol Pharmacol. 2006b; 70: 2064 – 2074. [PubMed]
22. Moratalla R, Elibol R, Vallejo M, Graybiel AM. Netzwierksniveau Ännerungen am Ausdrock vun induzéierbaren Fos-Jun Proteinen am Striatum wärend chronescher Kokainbehandlung a Réckzuch. Neuron. 1996; 17: 147 – 156. [PubMed]
23. Muller DL, Unterwald EM. D1 Dopamin Rezeptoren moduléieren ΔFosB Induktioun am Ratsträif nom intermittéierend Morphinverwaltung. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 148 – 154. [PubMed]
24. Nestler EJ, Barrot M, Selwer DW. ΔFosB: En nohaltege molekulare Schalter fir Sucht. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 11042 – 11046. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
25. Nye HE, Nestler EJ. Induktioun vu chronesche Fos-relatéierten Antigen am Ratten-Gehir duerch chronesch Morphinverwaltung. Mol Pharmacol. 1996; 49: 636 – 645. [PubMed]
26. Nye HE, Hoffnung BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Pharmakologesch Studien vun der Reguléierung duerch Kokain vu chronescher Fra (Fos-verbonne Antigen) Induktioun am Striatum an Nukleus Accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 1671 – 1680. [PubMed]
27. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve R, Nestler EJ, Taylor FR. ΔFosB an der nucleus accumbens reguléiert liewensmëttel verstäerkt instrumental Verhalen a Motivatioun. J Neurosci. 2006; 26: 9196 – 9204. [PubMed]
28. Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Indukbar, Gehirregiounspezifesch Ausdrock vun engem dominanten negativen Mutant vun c-Jun bei transgenen Mais verringt d'Sensibilitéit fir Kokain. Gehir Res. 2003; 970: 73 – 86. [PubMed]
29. Perrotti LI, Hadeishi Y, Barrot M, Duman RS, Nestler EJ. Induktioun vun ΔFosB a belount-verbonne Gehir Strukturen nom chronesche Stress. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
30. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace D, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. ΔFosB accumuléiert sech an enger GABAergescher Zellpopulatioun an der posterior Schwanz vum ventrale tegmental Gebitt no der psychostimuléierter Behandlung. Eur J Neurosci. 2005; 21: 2817 – 2824. [PubMed]
31. Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M, Talabot-Ayer D, Hooft van Huijsduijnen R, Chiamulera C. Gemeinsam neurale Substrate fir déi Suchtergeschafte vun Nikotin a Kokain. Wëssenschaft. 1997; 275: 83 – 86. [PubMed]
32. SAMHSA. O. o. A. Studien, National Clearinghouse fir Alkohol an Drogen Informatiounen. Rockville, MD: NSDUH Serie H-28; 2005. Resultater vun der 2004 National Ëmfro iwwer Drogenverbrauch a Gesondheet: National Befunde.
33. Sim-Selley LJ, Martin BR. Effekt vun der chronescher Verwaltung vu R - (+) - [2,3-dihydro-5-methyl-3 - [(morpholinyl) methyl] pyrrolo [1,2, 3-de] -1,4-b Enoxazinyl] - (1-naphthalenyl) methanone mesylate (WIN55,212-2) oder Delta (9) -tetrahydrocannabinol op Cannabinoid Rezeptor Adaptatioun bei Mais. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 36 – 44. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
34. Sutton MA, Karanian DA, Selwer DW. Facteuren déi Bestëmmung fir Kokain-Sich Verhalen während Abstinenz bei Ratten bestëmmen. Neuropsychopharmakologie. 2000; 22: 626 – 641. [PubMed]
35. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reguléierung vun der ΔFosB Stabilitéit duerch Phosphorylatioun. J Neurosci. 2006; 26: 5131 – 5142. [PubMed]
36. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. D'Iwwerleeën vum dorsale Striatum bei Kue-kontrolléiert Kokain Sich. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670. [PubMed]
37. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB reguléiert d'Radfahrt. J Neurosci. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
38. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone FJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. ΔFosB Induktioun an orbitofrontaler Cortex vermittelt Toleranz géint Kokain-induzéiert kognitiv Dysfunktioun. J Neurosci. 2007; 27: 10497 – 10507. [PubMed]
39. Jonk ST, Porrino LJ, Iadarola MJ. Kokain induzéiert striatal c-fos-immunoreaktive Proteinen iwwer dopaminergesch D1 Rezeptoren. Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88: 1291 – 1295. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
40. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Eng wesentlech Roll fir ΔFosB am Käre accumbens bei der Morphinaktioun. Nat Neurosci. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]
;
