Drogen-evokuiv Potenziéierung am excitatoresche Synapsen am VTA

E Pionéierende Studie vun Ongléck an Kollegen 2001 datt déi eenzeg Expositioun fir Kokain veräntwereng vun de synaptesche Kraaft an den exitatoresche Synapsen op VTA DA Neuronen verursaacht gouf, wann de 24 héi spéider am Gehireschschnëtt (Ungless et al. 2001). Dëst gouf als Steigerung vum Verhältnis vun AMPA-vermittelten exitatoreschen postsynaptesche Stréimunge (EPSCs) iwwer NMDA-vermittelten EPSCs genannt (bezeechent de AMPA / NMDA-Verhältnis). Duerno gouf elektresch evoléiert LTP gezeechent datt se am excitatoreschen VTA-Synapsen an de Kokain behandelt Mais verstoppt hun, während d'LTD verstäerkt war. Dës Observatioune wéi och eng Rei aner aner elektrophysiologesch Moossnahmen weisen datt d'Verännerung vun der Plastizitéit potentiell gemeinsam ähnlech Mechanismen fir synaptesch evoléiert LTP (Ungless et al. 2001). Et ass ugewise ginn datt d'Verwaltung vun aner Drogen vu Mëssbrauch, wéi Amphetamin, Morphin, Äthanol, Nikotin a Benzodiazepin kann zousätzlech erhéijen an synaptescher Kraaft an der VTA, e Effekt, deen net mat psychoaktiven Drogen ugesi gëtt, déi kee Missbrauch potenziell hunn (Saal et al., 2003;; Gao et al., 2010;; Tan et al. 2010). Dës Observatioun weist e Konvergenz vun Zell-Reaktiounen am VTA vun all ongewollte Drogen a stellt e méigleche neurologeschen Mechanismus mat deem d'initial Neuroadaptatioune vun der Basis vun der Sucht gemaach ginn.

Den Effekt vun der non-contingent Drogenverueregung op der VTA synaptescher Plastizitéit ass transient ausgedréckt, soulaang zumindest 5, awer manner wéi 10 Deeg, a gouf gewisen, mat der initialer Entwécklung vu Verhale Sensibiliséierung positiv ze korreléieren, awer net mat sengem Ausdrock (Ungless et al., 2001;; Saal et al., 2003;; Borgland et al., 2004). Wann de Kokain selwer selwer verwalte gëtt, ass d'Resultat zimmlech differenzéiert wéi d'Plastizitéit am VTA gëtt persistent a kann och 90 Deeg an Ofhuelen (Chen et al., 2008).

D'potentéiere vu glutamatergesche Synapsen op VTA DA Zellen ass vermutlech mat der Fähigkeit vun Drogen vu Mëssbrauch verbonnen, fir extrazellulär DA an der NAc ze verbesseren (Di Chiara an Imperato, 1988) anPotenziell ass d'Initiatioun vu "pathologesche" Belohnungsluder vertraulech, bei deem e "Prägung" vun Drogenzueg assoziéiert. D'NMDA-Rezeptor-abhängende Steigerung vun der glutamatergener Synaptikkraaft goufen an der VTA DA Neuronen gemellt an der Acquisitioun vun enger cue-reward association (Stuber et al., 2008) a viru kuerzem ass et bestätegt, datt Kokain selektiv d'AMPA / NMDA-Verhältnis vu VTA-Neuronen erhéicht, déi un der NAc projizéieren wéi de PFC (Lammel et al. 2011); Et ass festgestallt dass d'Dopamine-Transmissioun an der NAc kritesch ass fir d'Acquisitioun vun enger Pavlovian Association (Kelley, 2004). Dofir ass et méiglech datt d'Potenziéierung vu VTA DA Neuronen als neuresch Kodéierung representéiert ähnlech zu LTP repräsentativ ass, evolutiv e associativ Léierprozess, deen e wesentleche fir fréier Kokain-induzéiert Verhalensreaktiounen ass an déi Kapazitéit fir laangfristeg Adaptatiounen ausléise kënnen, déi Sucht erféieren, obwuel et net den süchtegt Staat selwer vertrieden. Wéi vun anere proposéiert ginn, kann et sinn datt dës drastesch Drogen-Optioun Hirnhënn Belaaschtung sinn "de" Wäert vun engem Drogen fir den Organismus "iwwerleed" (Kauer a Malenka, 2007).

D'Origine vun den pertinent glutamatergesche Progrèsë vum VTA involvéiert an der Droge-induzéiert Plastizitéit bleiwen ganz ausgeriicht. Eng Etude huet erkläert datt VTA Glutamatergie Synapsen déi duerch Vorsolten aus der VTA selwer gezielt ginn an de Pedunculopontinemus (PPN) verstäerkt Potenzéierung vu Kokain sinn awer nëmmen déi Synapen, déi d'Input vu PPN Afferenter kréien, ginn duerch Δ⁹-Tetrahydrocannabinol (THC) (Good an Lupica, 2010). Esou wéi et schéngt, datt déi speziell glutamaterg Affären déi an der Drogen-induzéierter Potenziatioun involvéiert sinn, kënne jee no dem Droit an der Fro variéieren an et ass och e Fall, datt eng speziell Projektioun fir all Drogen-evolutive Plastizitéit am VTA ass; Déi lescht ass nach net ze bestëmmen. TDe VTA kritt extensiv Projektniounen aus méi Hirnregiounen, ënnert anerem de PFC, Amygdala a subthalamic nucleus (Geisler a Wise, 2008), vu ville vun deer déi beweist, datt de Burst vu VTA DA Neuronen beaflosst (Grillner a Mercuri, 2002). Future Experimente déi optogenetesch Techniken benotzen, kënnen dozou bäidroen, d'Besonnesch Virstellungen déi d'Medikamenter evoluéiert Potenziatioun bei VTA Synapsen verantwortlech behandele fir an de verschiddenen Drogen vu Mëssbrauch ze beobachtegen, sou datt d'Liicht iwwert d'exakt Natur vun dëser Neuroadaptatioun verdeelt.

Déi Mechanismen déi den Drogen-evoked synaptesche Plastizitéit am excitatoresche Synaps am VTA sinn

Wéi och mat elektresch induzéierter LTP an der Mëtt vum Dier Neuron gouf de verstäerkte Stär vu synaptesche Stär am VTA, deen duerch Kokain a Nikotin induzéiert gouf, hänkt vun der NMDA-Rezeptoraktivéierung ab (Bonci a Malenka, 1999;; Onglécklech et al., 2001;; Mao et al., 2011). Am Géigesaz, d'Erweiderung vun der Kokain-evokuiv Potentatioun gouf viru kuerzem erkannt datt d'Aktivitéit vun der Proteinkinnase Mζ (Ho et al., 2012), eng onofhängeg aktive Protein Kinase C (PKC) Isoform, während Spike Timing-abhängiger LTP bei VTA DA Neuronen vun Drogen-naïve Maus hänkt vu konventionell PKC Isoformen (Luu a Malenka, 2008). Am Fall vun Nikotin erfuert d'VTA synaptesche Potenzatioun d'Erregung vun DA Neuronen, déi duerch Somatodendritesch α4β2 Nicotinacetylcholinrezeptoren (nAChRs) vermittelt ginn (Mao et al. 2011). Nicotin-induzéiert Zousprénger vum presynaptesche Glutamat-Freesetzung bedeelegen och zur Induktioun vun dëser spezieller synaptescher Plastizitéit, wahrscheinlech duerch méi Aktivatioun vun NMDA-Rezeptoren (Mao et al., 2011).

Relativ ass méi iwwer d'Mechanismen baséiert déi Kokain-evoluéiert synaptesch Plastizitéit sinn als déi zugrondend Plastizitéit, déi duerch aner Drogen vu Mëssbrauch induzéiert gëtt. D'Kokain-Applikatioun op Midbrain Scheiwen ze förderen a Potenziéierung vun der NMDA-Rezeptor-Transmettage bannent Minutten a gëtt proposéiert, via Insertion vun NR2B-enthalender NMDARs an Synapsen duerch e Mechanismus ze erfëllen, deen d'Aktivatioun vun D₅ Rezeptoren an nei Proteinsynthese (Schilstrom et al., 2006;; Argilli et al., 2008). Orexin A ass och als gewollt ze weisen fir séier a kokainindustriale Insertioun vun NR2B-enthaltenden Rezeptoren an erhéicht AMPA / NMDA-Verhältnisser; Entspriechend den Osexin₁ D'Rezeptor-Antagonist SB334867 ass gezeechent datt d'Sensibiliséierung vu Kokain unzefänken (Borgland et al., 2006). Zousätzlech zu Verännerungen vun der NMDA-Rezeptor-Ënnerunioun Ausdréck, erhéigen Niveauen vu GluR1-enthaltenden (GluR2-fehlend) AMPA-Rezeptoren bei Synapsen goufen observéiert esou séier wéi 3 h no Kokain-Expositioune (Argilli et al., 2008). Dëse Beobachtung a Kombinatioun mat anere Beweiser huet zu der Hypothese gefeiert datt d'synaptesch Insertioun vu héichleitenden GluR2-fehlenden Rezeptoren zum Expression vun der Kokain induzéierter synaptescher Potenziéit am VTA (Dong et al., 2004;; Bellone a Luscher, 2006;; Mameli et al., 2007;; Brown et al., 2010;; Mameli et al., 2011), fir Rezensiounen kuckt (Kauer a Malenka, 2007;; Wolf a Tseng, 2012). Dës Insertion vun GluR2-ouni AMPA-Rezeptoren hänkt vun der NMDA-Rezeptor-Transmissioun an de VTA DA-Neuronen, well se net an de Mais fehlen fir funktionell NMDA-Rezeptoren an DA Neuronen (Engblom et al. 2008;; Mameli et al., 2009). EchD'Nsertioun vu GluR2 - keng AMPA Rezeptoren ass onbezuelend well si e unique Eegeschaften hunn; Si sinn Kaliumpermeable, hunn méi eng eenzeg Kanal Leedung wéi GluR2-haltige Rezeptoren, an hunn also eng grouss Kapazitéit fir de synaptesche Getränkungen ze änneren (Isaac et al., 2007). Dofir gëtt d'Uweise vun der GluR2-fehlend AMPA-Rezeptoren am VTA representéiert en méiglechen Mechanismus, duerch deen Drogen vu Mëssbrauch de Plastik Adaptatioune virstelle kënnen déi éischt Stufen vun Drogenutz.

D'Insertion vu GluR2-ouni färde AMPA-Rezeptoren an VTA-Erregnungssynapses gouf elo gezeechent datt an der Verwaltung vun Drogen aus verschidde Klassen, wéi Nikotin a Morphin, och op optogenetescher Aktivatioun vun DA VTA Neuronen (Brown et al., 2010). THien huet d'Propositioun gemaach datt d'Insertion vu Kalzium-permeablen GluR2-fehlend AMPA-Rezeptoren e wichtege Universalmechanismus ass, deen ënnert Drogen-evokuiv Potenzéierung vu VTA-Synapsen (Brown et al., 2010), obwuel d'Daten fir Amphetamin net unbedingt konsequent mat der Hypothese (Faleiro et al., 2004). Ausserdeem wéi den GluR2-ouni AMPA-Rezeptorën no bausse rectifizéiert a verdeelt also e ganz wéineg aktuell bei + 40 mV, kann hir Insertioun alleguer déiselwecht erhéijen an den AMPA / NMDA-Verhältnisser erklären. Eng kürzlech Untersuchung déi onberechtegten synaptesche Reaktiounen gemooss gouf duerch eng héich lokaliséierter Glutamatquell (Zweiphotonphotolysis vu Këstlech Glutamat) ze weisen, wéi den Aféierung vun AMPA-Rezeptor-vermittelten EPSCs, huet d'Kokain Exposition och eegent NMDA-Rezeptor-mediéierten EPSCs (Mameli et al. 2011) a versuergt also e méiglecher Mechanismus, mat deem d'AMPA / NMDA-Verhältnisser an dësem Szenario erhéicht ginn (andeems de Nenner vum Verhältnis gesenkt gëtt). Dëst ass nach weider mat aneren Drogen vu Mëssbrauch un investigéiert ginn.

Den Drogen-induzéierten Austausch vun GluR2-enthaltend GluR2-fehlend AMPA-Rezeptoren kann ëmgeschriwwe ginn ginn duerch Aktivatioun vu mGluR1-Rezeptoren am VTA (Bellone a Luscher, 2006;; Mameli et al., 2007). De mGluR1-vermittelten Austausch vun den AMPA-Rezeptoren stellt e Mechanismus zur Verfügung, deen erklärt firwat d'drug-evokuiv Potenzéierung vu VTA-Synapsen iwwregens an der Natur, dauerhaft 5 awer net 10 Deeg (Ungless et al. 2001;; Mameli et al., 2007). Wann d'mGluR1-Funktionalitéit am VTA reduzéiert gëtt, reduzéiert 24 h d'Cocaine-Verwaltung, da gëtt Kokain induzéiert Inward-Rectifikatioun iwwer Joren 7 Deeg (Mameli et al. 2007, 2009). Awer eng méiglech Erklärung firwat d'Kokain-evakuéiert synaptesch Verstäerkung weider an der VTA no der Selbstverwaltung vu Kokain ass (am Géigesaz zu der net-contingent Verwaltung), kann dës Kokain selwer selbstverwaltung zu Depressioun vu mGluR1-Signalisatioun am VTA féieren.

Drogen-evakuéiert synaptesch Plastizitéit bei hemmenden Synapsen am VTA

EDozou sinn net déi eenzeg Typ vu Synapse bei VTA DA Neuronen, déi vun der non-contingent Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch betrëfft. Inhibitorielle Synapsen am VTA hunn och eng kritesch Roll u sech fir d'Zousatz vun DA Neuronen ze kontrolléieren, sou datt Plastizitéit bei GABAergic Synapsen d'Kapazitéit huet dramatesch Diffusioun vun der Transmissioun beaflossen. D'Kokain, d'Morphin an d'Ethanol kënnen all beaflosst hemmen synaptesche Plastizitéit am VTA (Melis et al., 2002;; Liu et al., 2005;; Nugent et al., 2007). Replay Kokain Exposition an vivo Fir 5-7 Deeg verursaacht d'Reduktioun vun Amplituden vun GABA-vermittelten synaptesche Stroum, doduerch datt d'LTP-Induktioun bei VTA-Zellen erfaasst gëtt andeems d'Kraaft vun der GABAergic Hemmung reduzéiert gëtt (Liu et al., 2005). Duerno studéiert de Mechanismus vun dëser Hemmung Endocannabinoid-abhängiger LTD bei GABAergesche Synapen déi d'Aktivatioun vun ERK1 / 2 (Pan et al. 2008, 2011). GABA_A Receptor Synapsen op VTA Dopamin Neuronen weisen och robust NMDA-abhängige LTP (genannt LTP)_GABA) als Reaktioun op Héichfrequenzstimulatioun (Nugent et al., 2007). Dëse LTP_GABA ass net bei VTA Scheiwen 2 a / oder 24 h no an vivo d'Verwaltung vum Morphin, Nikotin, Kokain oder Ethanol (Nugent et al., 2007;; Guan an Ye, 2010;; Niehaus et al., 2010). Am Fall vun Ethanol d'Vermeidung vu LTP_GABA gëtt duerch den μ-opioid Rezeptor (Guan an Ye, 2010) Zesummen mat der synaptescher Potenzatioun bei excitatoreschen Synapsen, dësen Verlust vun LTP_GABA D'Zuel vu VTA DA Neuronen erhéijen d'Medikamenter Belaaschtung.

D'GABA-Transmissioun gouf zënter kuerzem nach duerch Drogen vu Mëssbrauch betruecht. Dofir ass eng eenzeg Dosis vu Methamphetamin oder Kokain genuch fir d'Fäegkeet vu GABA wesentlech schwächeg ze schwächen_B Receptoren fir de VTA GABA Neuron ze schéissen wann se gemooss ginn ex vivo 24 h duerno (Padgett et al., 2012). De Methamphetamin-induzéierten Verloscht vun de lues temperamental potenziell postsynaptesche Potential (IPSC) entstinn aus enger Reduktioun vun GABA_B Rezeptor-G-Protein-Kipplung vu Kanaliséierkanal (GIRK), déi duerch Verännerungen am Proteinhandelen entspriechen, begleet gëtt a begleet vun enger signifikant Reduktioun vun der Sensibilitéit vu presynaptesche GABA_B Rezeptoren am GABA Neuronen vum VTA. Am Géigesaz zu Drogen-induzéierter Aflëss op GABA_A synapséiert dës Depressioun vum GABA_BDe R-GIRK Signalgewiicht setzt sech fir Deeg no der Injektioun (Padgett et al., 2012).

Verfaarlech korreléiert vun Drogen-evokuiv Potenziéit an VTA DA Zellen

Wéi virdru scho gesot, de Effet vun der non-contingent Drogeverueregung op synaptesche Plastizitéit am VTA DA Neuron ass transient ausgedréckt, soulaang zumindest 5, awer manner wéi 10 Deeg, a gouf gewisen, positiv mat der initialer Entwécklung vu Verhale Sensibiliséierung, awer net mat sengem Ausdrock (Ungless et al., 2001;; Saal et al., 2003;; Borgland et al., 2004). An der Ënnerstëtzung vun der Hypothese, datt d'Drogen-evokuiv Potenzéierung vu VTA-Synapsen d'Induktioun vun der Verhalenssensibiliséierung representéiert, gëtt d'Intra-VTA-Verwaltung vun Glutamate-Antagonisten reduzéiert an d'viral vermittelte GluR1 Upregulatioun erhéijen d'Bewegungsapparat vun der Locomotorensituatioun (Carlezon et al. 1997;; Carlezon an Nestler, 2002). Stäerkt Beweiser vu NR2A- a B- enthalender NMDA-Rezeptor-Beteilung gëtt vun der Beobachtung geliwwert datt d'pharmakologesch Hemmung entweder d'Sensibiliséierung an d'assoziéiert Kokain induzéiert Erhéijung vun den AMPA / NMDA-Verhältnisser verhënnert (Schumann et al., 2009). Mä Mäere mat zielgerechenen Ofdreiwung vu NR1 oder GluR1 (selektiv fir Midbrain DA Neuronen) oder globale GluR1-Deletioun weisen intakt Verhalenssensibiliséierung a sinn awer nach bemierkt den AMPA-Rezeptor Stroum no Kokainbehandlung (Dong et al. 2004;; Engblom et al., 2008). Eng addéiert Torsioun gëtt vun der Observatioun versuergt datt CPP a konditionnéiert Bewegung vum Locomotor net an GluR1 Noutoutmiss (Dong et al. 2004) an Ausstierwen vum Kokain CPP ass bei Mäusen net mat der GluR1-Deletioun gezielt fir den Midbrain DA Neuronen (Engblom et al. 2008), während an NR1 Knappmaus vun der Wiedererkennung vum Kokain-CPP an der Expression vun der Verhalenssensibiliséierung geschwächt ass (Engblom et al. 2008;; Zweifel et al., 2008). Dofir ass et souguer mat der Oppositioun vu potenziellen Entwécklungszomm bei Mutanten Mäusen an / oder méiglecher onvollstänneger Deletioun méiglech, datt sech neuresch Prozeduren, déi d'Drogen-evokuiv Potenzéierung vun DA Neuronen a Verhalenssensibilisatioun iwwerdréien, dissoziéiert ginn. Et kann vläicht sinn datt d'Potenziatioun vu VTA Synapsen kann zu der Attributioun vun Incentive-Salzeg fir drug-associated Cues beitragen.

Mesure vun de synaptesche Verännerunge vun der non-contingent Droidverwaltung gëtt limitéiert am Beräich vun der aktueller Krankheet vun der Sucht. Méi relevant fir den mënschlechen Zoustand sinn Studien, wou Verännerungen an synaptescher Plastizitéit no der kontegenter Drogenveruertschaft gemooss sinn zB d'operativ Selbstverwaltung. An dëser Haltung sinn d'synaptesch Verstäerkung vun de VTA-DA-Zellen, déi duerch d'Selbstverwaltung vu Kokain induzéiert ginn, eemolege persistent, dauerend 3 Méint an Abstinenz, a weist als widerstandsend géint Aussterbeformung ze weisen (Chen et al. 2008). Dëst huet zwar ursprénglech als Iwwergangszeeche virgeschloen, et schéngt, datt déi drugistesch evolut Plastizitéit am VTA d'Kapazitéit huet fir laang dauernd ze sinn, a weist datt d'Method vun der Verwaltung (contingent versus net contingent) eng kritesch Determinante vun senger Längt . Dëst gëtt ënnerstëtzt vun der Observatioun, datt d'Kontroll vun der Joerdung an dëser Etude net ähnlech Erhéijung vum AMPA / NMDA-Verhältnis weist; Andeems se proposéiert sinn, ass d'Léieren vum Cue Beloun- oder Action-Outcome Associatioun déi féiert Plastizitéit. Am Géigesaz, d'Selbstverwaltung vun Liewensmëttel oder Saccharose ënnert ähnlechen Parameteren produzéiert erhéicht AMPA / NMDA-Verhältnisser, déi fir 7 awer net 21 Deeg an d'Abstinenz bestoen, demonstrablech viru verglach mat deem Kokain induzéiert ginn (Chen et al. 2008). De Manko vun der Persistenz vun der Nahrung induzéiert Plastizitéit weist datt d'Verännerung vun der synaptescher Kraaft, déi vum Kokain induzéiert ass, ass net nëmmen eng neural Representatioun vun den Instrumental- oder Cue-Lounvieproblemer, déi am Operativer Selbstverwaltung paradigm u sech, éischter e drug-specific Effekt, wat potenziell eng pathologesch Verstäerkung vun Drogen-Cue-Associatiounen repräsentéiert. Wéi scho virdrun sot, sinn d'Virdeeler vun der Belounung och fonnt ginn, fir eng Vergréisserung vun AMPA / NMDA-Verhältnisser am VTA ze verursachen, awer net als bestäntend, en ënnerstëtze Roll iwwer dëse Modifikatioun vun der synagogescher Synthesefunktion am Belohnungsliewen (Stuber et al. 2008).

Interessanterweis ass d'Magnitude vun der Vergréisserung vun der AMPA / NMDA-Verhältnis equilibréiert onofhängeg vun der Zuel vun Injektiounen (Eenheel vs. Multiple), Administratiounsprotokoll (contingent vs. non-contingent), a Länge vum Zougang (limitéierter Zougang vs erweitertem Zougang) (Borgland et al., 2004;; Chen et al., 2008;; Mameli et al., 2009). Dëst weist datt d'Erhéijung vum AMPA / NMDA-Verhältnisser an de VTA-DA-Zellen observéiert ass potenziell e permissive Event, wat si "Salär" signaliséieren, anstatt géint d'Initiatioun vun der Basisbasisneuropathologie ze vertrieden, déi wahrscheinlech bei weiderer Belaaschtung eropgeet.

Drogen-evokidéiert Plastizitéit bei excitatoresche Synapsen am NAc

Am Géigesaz zu den VTA gëtt eng eenzeg Kokaininjektioun guer net verstäerkt an synaptescher Kraaft an der NAc gemooss wéi 24 h méi spéit (Thomas et al., 2001;; Kourrich et al., 2007). Dës Observatioun an déi bireirektional Täscheglaf, déi mat repetéiert Verwaltung a Récktrëtt gefouert gëtt ddatt d'Drogen-induzéiert Plastizitéit an der NAc deet vill ënnerschiddlech vun deem beobachtet am VTA. Tatsächlech, Wann d'Wiederkéiung vum Kokain bestinn (fir sou Verhalenssensibiliséierung) ze induzéieren, ass e Verloscht am AMPA / NMDA-Verhältniss bei NAc Shell-Synapsen observéiert ginn a gemengt 24 h no der lescht administration (Kourrich et al., 2007). Dës synaptesch Depression vum wiederholten Kokain ass mat der Plastizitéit an der VTA verbonne ginn; Bei selektiver Stéierung vun mGluR1-Funktion am VTA ass nëmmen eng eenzeg Injektioun vu Kokain unzefroen, fir dës selbe Depressioun vun NAc-Synapsen ze verursaachen (Mameli et al. 2009). THien huet Autoren vun dëser Studie postuléieren datt d'verstäerkt Erregung vu VTA Projeten kann d'Zesummesetzung vu DA an Glutamat an der NAc duerch eng verstäerkt Verëffentlechung vu DA erliichteren. Dëst kann dann de Schwéierpunkt fir d'Induktioun vun der lokaler Plastizitéit an der NAc duerch Verännerung vun der Schwieregkeet Excitabilitéit oder duerch intrazellulär Signaliséierprozess integréieren (Mameli et al., 2009).

D'funktionell Bedeitung vun der Depressioun vu NAc-Synapsen während enger akuter Récktrëtt ass an dëser Phase net kloer. Eng méiglech Erklärung ass datt d'Depressioun vun NAc-mëttelméisseg neuronalen (MSNs) Reduktiounen op hir natierlech Lousse stimuléieren, doduerch datt d'Anhedonië während der akuter Récktrëtt bäidroen. Et kéint och sinn, datt d'Verréngung am AMPA / NMDA-Verhältniss mat der Membran-Insertioun vun NR2B-NMDA-Rezeptoren entstinn (sou datt d'Nenner vum Verhältnis vergréissert ginn) als nei stierw eis Synapen an der NAc Shell op der Kokain Exposition (Huang et al., 2009). Glécklech glutamateresch Synapsen, déi funktionell NMDA-Rezeptor-vermittelten Stroum bezeechent ginn, ouni de AMPA-Rezeptor-vermittelten Stroum, ginn un enger verstäerkter Kapazitéit verantwortlech fir eng verstäerkt Synaptic-Übertragung z'erreechen (Isaac et al. 1995). Wann dës produzéiert ginn, kënnen dës stellend Synapsen d'Recrutement vu AMPA-Rezeptoren erliichtert a baussen eng excitatoresch synaptesch Iwwersetzung verbessert. Dëst ergëtt e méigleche Mechanismus fir d'Erhéijunge vun der Uewerflächespiegelung vun den AMPA-Rezeptoren an der anschliessender AMPAR / NMDAR-Verhältnisser ze befaassen, déi an der NAc beobachtet ginn während laangwiereg Récktrëtt (Boudreau a Wolf, 2005;; Boudreau et al., 2007;; Kourrich et al., 2007;; Conrad et al., 2008). D'NR2B-NMDA-Rezeptoren an der NAc konnt och bei der Formation vun Drogen-Kontext-Associatiounen involvéiert sinn, wéi siRNA-Knockdown vun dëser Ënnerschrëft verhënnert d'Morin CPP bei Mais awer net Verhale Sensibiliséierung (Kao et al. 2011).

Am Géigesaz zu Kokain ass e repetéiert Regime vun der intermittierender Ethanol Exposition zu enger Potenzéierung vu Synapsen a Reaktioun op e virdrun induzéiert Stimulatiounsprotokoll, gemoossend 24 h no der leschter Exposition (Jeanes et al., 2011). Dës NMDA-abhängeger Potenziéit ass iwwerschreidend wéi no engem weider 48 h vum Widderstand liwweren a weder LTP noch LTD induzéiert ginn kann (Jeanes et al., 2011). D'Autoren interpretéieren esou robust Verännerungen bei der NAc Plastizitéit als Indicator vun der potenzieller Bedeitung vun dësem Prozess an Ethanol-induzéierter Neuroadaptatiounen. Ausserdeem kann et am Géigendeel wéi psychostimuléiert et bei NMDA-Rezeptoren handelen, also huet d'Kapazitéit fir direkt glutamaterg Zeechner ze beaflossen.

Synaptesche Potenziéierung beobachtet an der NAc no enger Periode vu Récktrëtt

Am Géigesaz zu der Depressioun, déi während enger akuter Entzug beobachtet gouf, ass d'Potenzéierung vu NAc-Shell-Synapsen nach 10-14 Deeg vun engem Récktrëtt aus der wiederholter Kokain oder der Morphinverabreichung observéiert (Kourrich et al. 2007;; Wu et al., 2012). Ausserdeem, nodeems d'7 Deeg Ofdreiwung vun enger eenzeger Verwaltung vum Kokain ass, ass eng Zuel vun der Amplitude vu mEPSCs wéi och e Verlust vun LTP duerch HHF) indirekt a Kern a Shell NAc Neuronen, déi d'Dopamin D expriméieren₁ Rezeptor (Pascoli et al., 2012). TD'Verännerung vun der Fäegkeet fir synaptesch Plastizitéit ze induzéieren gëtt als Metaplastik bezeechent. D'Kokain-induzéiert Metaplasticitéit gëtt och observéiert duerno vun der Kokain-Selbstverwaltung zréck. Esou hunn Ratten déi selbstverwéngert Kokain fonnt ginn, gefollegt vu 3 Wochen vun entweder Ausstierwen oder Abstinenz weisen e gezeechent an vivo Defizit an der Kapazitéit fir LTP am Nuk Kär nom Stimulatioun vum FCKW ze entwéckelen. Dës Observatioun gouf mat enger lénkser Verännerung an der Input-Outputskurve begleet, déi d'Potenziéierung vu fEPSP-Amplitude (Moussawi et al. 2009). D'Potenziatioun vun NAc-Synapsen gëtt och als Form vun erhéicht AMPA-vermittelten Stroum bezeechent no enger Verlängerung vun der Abstinenz no der Selbstverwaltung (Conrad et al., 2008). Zesumme mat dëse Daten proposéiert d'synaptesch Potenziéierung an der NAc entweder als Funktioun vun der Entzündung oder als Zuel vun der Zäit zënter der éischter Administratioun vum Kokain. Eng kierzlech Studie ënnerstëtzt d'lëschte Interpretatioun ähnlech Erhéijunge vun der Frequenz vu mEPSCs₁ Rezeptor-expressing MSNs an d'Mais trotz der Ofwuelung oder Präsenz vun enger laangwiereger Ofhängegkeet no der wiederholter Kokainverwaltung (Dobi et al., 2011). Dofir ass et d'Evenementer déi zu de Verännerunge vun der Glutamatergieübertragung an der NAc geäntwert hunn, ze laang Zäit ze entwéckelen.

De Bäitrag vun spezifeschen AMPA Rezeptor Subunits op dës Ännerung variéiert jee no der Etude vum Récktrëtt an d'Verwaltungsmethod; 10-21 Deeg an Entzug vu Passive an Selbstverwaltung GluR2-enthalen AMPA Receptoren schéngen responsabel fir Verännerungen am AMPA-Getrieber (Boudreau a Wolf, 2005;; Boudreau et al., 2007;; Kourrich et al., 2007;; Ferrario et al., 2010), während iwwer järegen 21 Deeg GluR2-fehlend AMPA Receptoren op Synapen agefouert ginn. Déi lescht Erklärung ass nëmmen de Fall, wann de Kokain selwer selbstverständlech ass (Conrad et al., 2008;; McCutcheon et al., 2011), obwuel se gesinn (Mameli et al., 2009). Awer d'verstäerkt Leitung vu GluR2 - ouni AMPA Rezeptoren ass et méiglech, dass hir Insertion als Reaktioun op d'Depressioun vun NAc-Synapsen, déi duerch Kokain-Selbstverwaltung verursaacht ginn, entstoen, an doduerch datt d'Responsabilitéit vum MSN zu excitatoreschen Inputen erreecht gëtt, déi de Kokain-Sich an Zukunft kämpfen. D'Blockade vu GluR2, déi keng AMPA-Rezeptoren am NAc blockéiert, verhënnert d'Expression vum onkubéierten cueinduzéierte Kokain (De Conrad et al. 2008) a Kokainindustrie, déi indirekt duerch AMPA oder Kokain induzéierbar ass och blockéiert duerch Injektiounen vu Antisense-Oligonucleotiden vun GluR1 mRNA an den NAc (Ping et al., 2008).

Drug Herausfuerderung nodeems de Récktrëtt hir synaptesche Potenzial fir Depressioun zréckginn

D'Erhéijung vun der synaptescher Kraaft an der Uewerflächenexpression vun den AMPA-Rezeptor-Subuniten, déi duerch Kokain an der NAc induzéiert ginn, no Ofleeë vun der non-contingent administration, ass duerno op d'Verwaltung vu weidere Kokaininjektiounen zréck (Thomas et al. 2001;; Boudreau et al., 2007;; Kourrich et al., 2007;; Ferrario et al., 2010). Soumat ass d'synaptesch Depressioun nees erëm an der NAc-Shell beobachtbar, wann d'24 h no dës Kokaininjektioun gemooss huet (Thomas et al. 2001), wann och kucke (Pascoli et al., 2012). Dëst ass mat der Sensibiliséierung expriméiert a Korrelat ze weisen, an amstetamin zumindest huet sech als Clathrin vermittelt an op GluR2-abhängiger Endozytose vun postsynaptischen AMPA-Rezeptoren (Brebner et al. 2005). D'Reduzéierung vun der Uewerflächenexpression vun den AMPA-Rezeptoren déi der Kokain erausfuerderen ass iwwregens iwwregens wéi am 7-Deeg-Uewerfläch Äer Expression nees op Stufen, vergläicht mat onbestrooft Kokain-pretreat Mëssbrauch (Ferrario et al. 2010). Esou wéi et schéngt, datt d'Geschicht vun der Kokainbelaaschtung an der Entzündung d'Richtung vu synaptesche Plastizitéit an der NAc einfach ännere kann.

En direkte Link gouf viru kuerzem tëscht der Potenziéit vu cortico-Accumbal Synapsen op D gemaach₁ Receptor-Positiv Zellen nom 7 Deeg Ofbriechen an den Ausdrock vu Sensibiliséierung. Wéi virdrun scho gesot, nom 7 Deeg Ofdreiwung aus enger eenzeger Verwaltung vum Kokain, sinn dës Synapsen als potentiell an de Kär a Schäerft (wéi gemoën duerch eng Erhéijung vun mEPSC-Amplitude) potentiéiert an LTP duerch HFS induzéiert ginn reduzéiert. Déi selwecht ass net fir Synapsen op D fonnt₂ Rezeptor-Positiv Zellen (Pascoli et al., 2012). Wann en optogenetesch ëmgedréint gëtt an vivo iwwer e Protokoll bekannt fir LTD ze indizéieren, cortico-Accumbal Synapsen op D₁-Receptor Positiv Zellen hunn reduzéiert mEPSCs reduzéiert an d'Expression vun der Bewäertung vu Locomotor verhënnert. Wichteg ass d'Fähigkeit vun HFS fir LTP ze léisen op dës Neuronen restauréiert (Pascoli et al. 2012), a weist esou eng direkte Verbindung tëscht dëser spezieller synaptescher Adaptatioun bei cortico-accumbal Synapsen an der Expression vu Sensibiliséierung op Kokain.

Transkriptiounsfaktoren

Transkriptiounsfaktoren ass Proteine ​​déi an spezifesch DNA Sequenzen an d'Gene vun der Transkription reglementéieren andeems se mam RNA Polymerase II Komplex interagéieren (Mitchell a Tjian, 1989). Transkriptiounsfaktoren kënnen indirekt oder opgedréckt sinn als Reaktioun op Ëmweltvirus, wat zu Verännerungen an der Genexpression a leschter Neuronalfunktioun entstinn. Eng Rei Transkriptiounsfaktoren hunn identifizéiert fir hir potenziell Roll an der Sucht, well hir Expression an d'Aktivatioun reglementéiert am mesocorticolimbic Weeër bei der Expositioun vu Drogen vu Mëssbrauch. ΔFosB ass ee vun esou Transkriptiounsfaktoren, déi wéinst senger aussergewéinlech Stabilitéit opmierksam gemaach goufen. ΔFosB ass eng Truncatiounspiralvarianz vum FosB-Gen, an et huet Homologie mat aneren Fos Familljememberen, ënnert anerem c-Fos, FosB, Fra1, a Fra2, déi all Heterodimeres mat Jun Famillproteine ​​(c-Jun, JunB oder JunD) Protein-1 (AP-1) Transkriptoren (Morgan an Curran, 1995). Dës aner Fos-Familljemembere sinn séier an de Striatum respektiv der akuten Verwaltung vu Psychostimulenten induzéiert ginn, awer wéinst hirer Instabilitéit dësen Ausdrock ass iwwregens an zréck an den basalen Niveauen bannent Stonne (Graybiel et al. 1990;; Young et al., 1991;; Hope et al., 1992). Am Géigesaz, ΔFosB accumuléiert am Striatum no chroneschen Drogenveruerdeelung, a säin Ausdrock besteet fir puer Wochen no der lescht Medikamentenexpositioun (Hope et al., 1994;; Nye et al., 1995;; Nye an Nestler, 1996;; Pich et al., 1997;; Muller an Ënnwald, 2005;; McDaid et al., 2006). D'Daten aus Behuelenexperimenter ënnerstëtzen eng Roll fir ΔFosB an e puer vun de nach ëmmer Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch. Iwwereexprimess vun ΔFosB am Striatum féiert zu méi verstäerkt Bewegungsreaktoren fir akut a chronesch Kokain a verstäerkt d'Verstärkungseigenschaften vu Kokain a Morphin (Kelz et al. 1999;; Colby et al., 2003;; Zachariou et al., 2006), während d'Hemmung vun ΔFosB déi entrainéiert Verhalensofwier produzéiert (Peakman et al., 2003). Wéinst senger Fähigkeit, de motivativen Eegeschafte vun Drogen vu Mëssbrauch ze stimuléieren, gouf de Transkriptiounsfaktor proposéiert fir eng "molekulare Schalter" ze representéieren déi den Iwwergang zu Sucht erliichtert (Nestler, 2008).

De CAMP-Reaktioun Element-bindende Protein (CREB) ass eng aner Transkriptiounsfaktor, déi de Fokus vun enger erfuerderlech Unzuel vun der Fuerschung ass, wéinst senger proposéiert Roll an der Drogen-induzéierter Plastizitéit (McPherson a Lawrence, 2007). CREB gëtt allgemenge am Gehirn ausgedréckt a kann duerch eng Vielfalt vun intrazellulose Signalweeër aktivéiert ginn, déi zu senger Phosphorylatioun bei Serin 133 (Mayr an Montminy, 2001). Phosphorylatiséiert CREB (pCREB) stimuléiert d'Recrutement vu CREB-bindenden Protein (CBP), wat d'Transkriptioun vun ënnerschiddleche Down-Stream-Genen erlaabt (Arias et al. 1994). De pCREB gëtt séier am Striatum duerch d'Expositioun vu Psychostimulanz induzéiert (Konradi et al., 1994;; Kano et al., 1995;; Walters a Blendy, 2001;; Choe et al., 2002) an dëst ass hypothesiséiert fir e homologeschen Mechanismus ze representéieren, deen Verhale vu Reaktiounen op Drogen vu Mëssbrauch entgleicht (McClung an Nestler, 2003;; Dong et al., 2006). Duerch dëse bestëmmten Iwwerdréier vun der CREB an der NAc Shell reduzéiert d'Louneigenschaftseigenschaften vum Kokain an engem bedingten Plaz Präferenz (CPP) Paradigma, während de Géigere bezeechent gëtt op Inhibierung vu CREB an dëser Regioun (Carlezon et al. 1998;; Pliakas et al., 2001). Ähnlech wéi eng genetesch Ukënnegung oder Hemmung vun der CREB am Dorsal Striatum huet eng erhöhte Sensibilitéit fir d'Aktivatiounseigenschaften vun psychotimulenten Lokomotiven verëffentlecht, doduerch weider Ënnerstëtzung zu dëser Hypothese (Fasano et al. 2009;; Madsen et al., 2012).

Obwuel Daten aus CPP-Experimenten ënnerstëtzen d'Idee vun der CREB, déi als negativ Modulator vun der Drogerie Belohnung handelt, zumindest a Bezuch zu Kokain, ass dat eng Iwwer Iwwerplangung. Eng Rei Studien déi verschidde Techniken änneren, fir d'CREB-Funktion an der NAc Shell ze veränneren, hu festgestallt datt d'Hemmung vun der CREB d'Kokain Verstäerkung an engem Self-Administration Paradigma reduzéiert (Choi et al. 2006;; Green et al., 2010;; Larson et al., 2011), während d'Kokain Verstäerkung duerch CREB iwwersexpression an dëser Regioun verstäerkt gëtt (Larson et al. 2011). Dës divergente Resultater si wahrscheinlech wéinst fundamentalen Ënnerscheeder tëscht instrumentellem a pavlovesche Konditiounsverfahren wéi och als Fräiwëlleg vs. ongewollter Drogenveruerdeelung. CPP involvéiert assoziativ Léierprozesser a gëtt als indirekt Mooss ugeholl d'hedonesch Eegeschafte vun engem Drogement anstatt d'Drogeverstärkung u sech (Bardo a Bevins, 2000). Eng fräiwëllegen Drogen fir d'Selbstverwaltung kann beaflosst ginn duerch eng Rei emotional Faktoren, an d'Fäegkeet vun der CREB Aktivitéit an der NAc fir d'Responsen zu anxiogenen Reizen ze reduzéieren (Barrot et al. 2002) a däitlech depressiv Verhalen ugesinn (Pliakas et al., 2001) kéint d'Propensitéit fir d'Selbstverwaltung drogen afferen. Interessant gëtt d'Läschung vun der CREB aus dem PFC zu enger verréngert Motivatioun fir d'Selbstverwaltung Kokain (McPherson et al. 2010), an demonstriert datt den Effekt vun der CREB-Manipulatioun iwwer Verhalens och fir verschidden Hirnregiounen variéiert. Dëst ass vläicht net iwwerrascht datt de CREB-Transkriptom de Fall vun der Zell-Typ ënnerscheet (Cha-Molstad et al. 2004) an et wier deemno wichteg, d'Verännerungen vum Genexpress ze identifizéieren, déi de Downstream vu CREB erreechen, déi zu dësen Phänotypen beitragen. Komplizéiert Saachen ass weider d'Observatioun, datt d'CREB an der NAc Shell essentiel ass fir den Nikotin-CPP (Brunzell et al., 2009), wat sugueréiert datt déi Mechanismen, déi de conditionnéiert Nikotin Belounung ënnerscheeden, sech vun deenen zwee Kokain a Morin, déi entweder duerch d'CREB Hemmung an der NAc Shell verstäerkt ginn (Carlezon et al. 1998;; Pliakas et al., 2001;; Barrot et al., 2002).

Epigenetesch Mechanismen

Epigenetik huet eng Rei Definitioune, awer an der Neurologie, gëtt et normalerweis definéiert wéi d'Verännerungen vun der Genexpression, déi duerch Modulatioun vum Chromatin stinn, déi net duerch Verännerungen an der Basisliewe vun der DNA Sequenz (McQuown a Wood, 2010). Chromatin beschreift den Zoustand vun der DNA, wann et an der Zell verpackt ass. D'Basis a repetitive Eenheet vum Chromatin ass den Nukleosom, besteet aus 147 Basenpaar DNA, déi ëm e Oktamera gewéckelt gouf, deen aus Paaren aus den véier Haapthistonien (H2A, H2B, H3, H4) komponéiert gouf (Luger et al. 1997). D'Amino-Klemmgängerschléi vun dësen Kärgeschthoen kënnen eng Rei vun iwwersetzleche Modifikatioune bezeechnen, dorënner d'Acetylatioun, Methylatioun, Phosphorylatioun, Ubiquitinatioun a Sumoylatioun (Berger, 2007). D'Additiv a d'Entfernung vun dëse funktionnelle Gruppen aus Histone-Schwänz gëtt duerch eng grouss Unzuel vun Histone-Modifizéierunge gemaach, dorënner Acetyltransferasen, Deacetylasen, Methyltransferasen, Demethylasen a Kriises (Kouzarides, 2007). Dës Histone Modifikatioune si fir d'Recrutement vun Transkriptoren a aner Proteinen, déi an der Transkriptiounsregulatioun involvéiert sinn, an d'Chromatinkonformation änneren, fir DNA méi oder manner zougänglech fir d'Transkriptiounsmaschinn ze maachen (Strahl a Allis, 2000;; Kouzarides, 2007;; Taverna et al., 2007). Epigenetesch Mechanismen representéieren dofir e wichtege Moyene, duerch déi ökologesch Repeele kënnen d'Genexpression an d'letztendlecht Verhalensregele regelen.

Viru Chrëschtin Modifikatioun gouf viru kuerzem als e wichtege Mechanismus erkannt, deen den Drogen-induzéierte Verännerunge vun der Plastizitéit an de Verhalensmuster (Renthal an Nestler, 2008;; Bredy et al., 2010;; McQuown a Wood, 2010;; Maze an Nestler, 2011; Robison an Nestler, 2011). Déi éischt Beweiser fir dëst stamen aus Experimentë vu Kumar a Kollegen, déi d'Chromatin Immunoprecipitationen (ChIP) Tester benotzt hunn, ze weisen datt Kokain de Histone Modifikatioune bei spezifesche Genpromoter am Striatum induzéiert (Kumar et al. 2005). Spezifesch ass d'akute Verwaltung vum Kokain an d'H4 Hyperacetylatioun vun der cFos Promoter, während chronesch Verwaltung zu H3 Hyperacetylatioun vun der BDNF an Cdk5 Promoteuren. Histoneacetyléierung involvéiert den enzymateschen Transfert vun enger Acetylgrupp op den N-terminalen Schwanz vun engem Histon, deen d'elektrostatesch Interaktioun tëscht dem Histon an der negativ geluedener DNA neutraliséiert, wat et méi zougänglech fir den Transkriptiounsapparat mécht (Loidl, 1994). Dëst ass konsequent mat der Kapazitéit vum Kokain fir de Expression vun der Fos-Transkriptiounsfaktoren akut ze erhéijen (Graybiel et al., 1990;; Young et al., 1991), während BDNF a Cdk5 nëmmen duerch chronesch Beliichtung induzéiert ginn (Bibb et al., 2001;; Grimm et al., 2003).

Een Histone-Hyperacetylat-Staat kann och experimentell duerch d'Verwaltung vu Histone-Deacetylase (HDAC) Inhibitoren erreecht ginn, an dës Medikamenter sinn benotzt fir d'Auswierkungen vun de globalen Erhéijunge vun der Histonacetylatioun iwwer Verhalensreaktiounen op Drogen vu Mëssbrauch ze prüfen. Systemesch Verwaltung vun HDAC-Inhibitoren Synergie erhéicht d'Hyperacetylatioun, déi an der Reaktioun op Kokain am Striatum beobachtet gëtt (Kumar et al. 2005), an dës potentiell Kokain induzéiert Bewegung a Kokain Belounung (Kumar et al., 2005;; Sonn et al. 2008;; Sanchis-Segura et al., 2009). HDAC Hemmung kann och d'Bewäertung vu Locomotor un Ethanol a Morphin erhéigen, a Morphin CPP erliichteren (Sanchis-Segura et al., 2009), Awer hunn HDAC-Inhibitoren och fonnt, fir d'Sensibiliséierung vun enger Morphinatiounsexpositioun ze verhënneren (Jing et al., 2011), an d'Motivatioun fir d'Selbstverwaltung Kokain ze reduzéieren (Romieu et al., 2008). Dës contrastéierend Befunde kënnen d'Differenzen an Verwaltungsprotokollen reflektéieren, an et ass wichteg datt d'HDAC-Inhibitoren onverännert Verhale vu Virbereedungen op Drogen all Konditioune potenziell virstellen.

Wéinst hirem permissive Effekt op der Gen Transkriptioun kënnen HDAC-Inhibitoren och handelen, fir verschidde Léierpersonal z'erliichteren (Bredy et al., 2007;; Lattal et al., 2007). Et ass viru kuerzem bewisen datt d'Verwaltung vun engem HDAC-Inhibitor no der Wiederbelaaschtung vun enger virdrun Kokainpaar-Welt kann den Ausstierwen vun der Kokain-induzéierter CPP erleichtert ginn, an dat ass wahrscheinlech mat der erhéierter Histone H3-Acetylatioun an der NAc (Malvaez et al. 2010). Infusioun vun der HDAC Inhibitor Suberoylanilid Hydroxaminsäure (SAHA) direkt an de NAc während der Konditionéierungsphase vun de CPP erhéite conditionbedingte Kokain Belounung (Renthal et al. 2007), wat beweist, datt HDAC Hemmung an dëser Regioun souwuel belount-related Léier- a Aussterne léieren, jee no dem Kontext, an deem den Drogen veruerteelt gëtt. Méi Experimenter hu sech eng Roll fir HDAC5 ugewisen, an endogen HDAC expriméiert héich an der NAc bei der Modulatioun vun der Kokain Beloun. D'Cocaine-Administration erhéiert d'HDAC5-Funktion duerch d'Reguléierung vun der Dephosphorylatioun an der anschließender nuklearer Import, an d'Dephosphorylatioun vun HDAC5 an der NAc bemierkbar d'Entwécklung vun engem Kokain CPP (Taniguchi et al. 2012). An der Opléisung vun der HDAC5 an der NAc während der Konditionéierungsphase vun der CPP schwächt de Kokain Beloun, an deen Effekt op den Ausdrock vun enger mutant Form vu HDAC5 an der NAc (Renthal et al. 2007). Et ass méiglech, datt HDAC5 dës Effekter auswierkt, andeems d'Droid induzéiert Gen Transkription hemmt, déi normalerweis d'Louneigenschaftseigenschaften vum Kokain beaflosst.

Genomen-weiten Analyse vu Chromatinmodifikatiounen, déi an der NAc als Resultat vu Kokain ausgesetzt sinn, huet eng grouss Majoritéit vun Chromatinmodifikatiounen an de Promoterregiounen vu Genen Downstream vu CREB a ΔFosB (Renthal et al. 2009). Dës Analyse huet och d'Upreguléierung vun zwee Sirtuins, SIRT1 a SIRT2 entdeckt, déi Proteinen déi HDAC Aktivitéit hunn an och aner Celluloseproteine ​​(Deu, Deuetyl, 2005). D'Induktioun vu SIRT1 a SIRT2 ass mat verbesserte H3-Acetylatioun an enger erhéiter Bindung vun ΔFosB an hirem Genpromoter verbonne ginn, wat suggeréiert datt se Down-Stream-Ziler vun ΔFosB (Renthal et al. 2009). D'Upregulatioun vu SIRT1 a SIRT2 gëtt als Verhalensbezeechnung geduet; Sirtuins ssen d'Exitabilitéit vu NAc MSNs kënschtlech, an d'pharmakologesch Hemmung vun Sirtuinen d'Kokain Beloun, sou datt hir Aktivatioun léiwer Responsen op Kokain (Renthal et al. 2009).

Niewent der funktionnele Rôle fir HDACs huet genetesch Studien och eng Roll fir Histoneacetyltransferasen (HATs) ze vermëttelen andeems e puer vun de Verhale vu Respekt fir Drogen vu Mëssbrauch vermëttelen. Elo ass de wichtegste Mechanismus, duerch dee CBP fir Genen Transkriptioun ze verbesseren ass duerch hir intrinsesch HAT Aktivitéit (Bannister a Kouzarides, 1996), an neier Erkenntnisser implizéieren d'HAT Aktivitéit vun der CBP an e puer vun den epigeneteschen Ännerungen, déi aus Drogexpositioun resultéieren. Als Reaktioun op akut Kokain ass de CBP an der Gesellschaft rekrutéiert FosB Promoter, wou et d'Histone H4 acetyléiert an d'Expression vu FosB erhéisst (Levine et al., 2005). Bei Mais haploinsufficient fir CBP, manner CBP gëtt fir den Promoter rekrutéiert a resultéiert d'Reduktioun vun der Histonacetylatioun an der FosB Expression. Dëst entsprécht och manner Akaafung vun ΔFosB am Striatum, an net iwwerraschend sinn dës Mais eng verréngert Sensibiliséierung a Reaktioun op eng Kokainreflikt (Levine et al. 2005). Viru kuerzem huet d'Malvaez an d'Kollegen d'Cre-Lox-Rekombinationssystem un d'Roll vun der CBP-Aktivitéit, déi speziell an der NAc bei der Kokainindustrie an der Verhënnerung vun der Gelenk läit (Malvaez et al. 2011). Et war bericht dass d'gezielte Deletioun vun CBP an der NAc eng reduzéiert Histoneacetylatioun an c-Fos-Expression bewirtschaftet huet an d'Bewegungsautomatisatioun beaflosst gouf als Reaktioun op den akuten a chronesche Kokain (Malvaez et al. 2011). Conditionnéiert Kokain Beloun war och geheiert an dës Mais, déi den éischte Beweis stellt datt d'CBP Aktivitéit an der NAc wichteg ass fir d'Bildung vu drug-assoziéierten Erënnerungen (Malvaez et al., 2011).

Viru kuerzem hunn Experimenter aus dem Kandel Labo erginn datt epigenetesch Mechanismen dem hypotheizéierte Fäegkeet vum Nikotin als "Gateway Medikament" kënnen ënnerleien. Mais chronesch virbehandelt mat Nikotin virun der Kokainbelaaschtung hunn eng verstäerkte Bewegungsempfindlechkeet a Kokainbelounung am Verglach zu nikotinnaiven Mais (Levine et al., 2011). Zousätzlech huet d'Nikotin-Virbereedung e verstäerkte Kokain-induzéiert Depressioun vun LTP an excitatoresche Synapsen am NAc-Kär, eng Ausnam, déi net alleng mat Nikotin gesi war. Analyse vun Histone Modifikatioune induzéiert duerch 7-Day Nikotin Belichtung huet eng erhöhte H3- an H4 Acetylatioun am FosB Promoteur am Striatum, en Effekt deen net sou ausgeschwat gouf als Äntwert op 7-Deeg Kokainverwaltung. HDAC Aktivitéit gouf am Striatum vu Nikotin behandelt Mais reduzéiert, awer onverännert bei Mais behandelt mat Kokain. Bemierkenswäert war d'Infusioun vun engem HDAC Inhibitor direkt an den NAc konnt d'Effekter vun der Nikotin Virbehandlung no potenziéierende Kokain Effekter imitéieren. Keen vun dësen Ännerunge goufe beobachtet wann d'Mais mat Kokain virum Nikotin behandelt goufen, wat déi zäitlech Spezifizitéit vun dësen Effekter bestätegt. Dësen elegante Set vun Experimenter huet eng méiglech epigenetesch Erklärung geliwwert firwat Zigarette fëmmen bal ëmmer virum Kokain an der mënschlecher Bevëlkerung virgeet (Kandel, 1975;; Kandel et al., 1992).

Nieft der Histonacetylatioun ass d'Histonmethylatioun och viru kuerzem als verhalensweis relevant Chromatinmodifikatioun erkannt ginn duerch Drogen vu Mëssbrauch (Laplant et al., 2010;; Maze et al., 2010, 2011). Histone Methylatioun befaasst d'enzymatesch Addie vun engem, zwee oder dräi Methylgruppen zu Lysin oder Argininreschter am N-Terminium vun Histone-Schwänzchen, ass mat der Transkriptionskontabilitéit oder der Repressioun verbonne ginn, jee no der Art vun der Verännerung (Rice an Allis , An 2001). Déi éischt Studië fir d'Histone-Methylatioun induzéiert ze ginn, déi duerch Kokain induzéiert ginn, huet zu der Identifikatioun vun zwou Histone Methyltransferasen, G9a a G9a-ähnlechen Protein (GLP), déi an der NAc 24 h nogeschloen hunn wéi déi non-contingent Kokain Exposition an Kokain selwer -Administratioun (Renthal et al., 2009;; Maze et al., 2010). Dës Down-Regulatioun war mat ähnlechen Verloschter am Histon H3 Lysin 9 (H3K9) an 27 (H3K27) -Methylatioun verknëppelt. D'G9a-Iwwereraxpression an der NAc ass bewiesen datt d'Kokain-induzéiert Expression vu selektéierte Genen reduzéiert ginn ass, d'Kokain Beloun ass wéi d'CPP gemooss an d'Inhibatioun vun dendritesche Wirtsdensity normalerweise beäntweren wéi ophëlt Kokain (Maze et al. 2010). D'Géigeleeschtung ass geschitt, wéi d'G9a Ausdrock an der NAc geheiert gouf, wat zu enger erhöhter dendritescher Wirbeldéngscht an erhéiter Kokain Beloun ass. Et gëtt Beweiser datt dës cocaine-induzéiert Verännerungen am G9a-Ausdréck a spéider Verloschter am H3K9 an H3K27 geregelt ginn duerch ΔFosB (Maze et al., 2010). Konnt dozou hunn dës Experimenter eng wichteg Roll fir Histonmethylatioun vun G9a an e puer vun der laangfristeger Verhalen a biochemëscher Konsequenzen vun der repetitive Expositioun fir Kokain.

Virun allem d'Trimethylatioun vun Histone H3 Lysin 9 (H3K9me3), déi bis haut als relativ stabile heterochromatesch Mark gedacht huet, gouf bezeechent datt se an der NAc dynamesch reglementéiert ginn duerch akut a chronesch Kokainbelaaschtung (Maze et al., 2011). Repeatéiert Kokain huet zu persistenten Decisiounen an der repressiver H3K9me3-Bindung bewirtschaftlech festgeluegt, déi besonnesch an net-kodéiert genomesche Regiounen bereet ass (Maze et al. 2011). Dës initial Erkenntnes weisen datt d'Wiederholter Kokainbelaaschtung zu der Unerkennung vu verschidde retrografen Elementer an NAc Neuronen féiere kann, an et wäre vun grousser Bedeitung fir d'Verhalensfolgen vun dësen novell-epigeneteschen Adaptatiounen z'erreechen.

Nëmme souwuel d'Hellef vun der Sucht, déi nei Forschung huet och d'Roll vun der DNA Methylatioun entdeckt, wat méi e stabile epigeneteschen Adaptatioun am Verglach zu Histone Modifikatioun ass. DNA-Methylatioun beaflosst d'Addition vu Methylgruppen zu Cysteinbasen an der DNA, an et ass allgemeng mat der Transkriptiounsrepressioun verbonne mat Stolzenberg et al. 2011). Analyse vu Gehirfen vun Ratten déi passiv Kokaininjektiounen iwwert 7 Deeg kréien oder datt selbstverständlech Kokain iwwer 13 Deeg d'Reguléierung vun der DNA Methyltransferase DNMT3a bei der NAc 24 h no der lescht Kokain Belichtung (Laplant et al. 2010). Ëmgekéiert a folgend méi chronesch Kokainbelaaschtung (sou passiv an selbstverwéngert fir 3 Wochen oder méi) an en 28-Day Wiederkonditiounen, dnmt3a D'mRNA gouf fest fonnt bei der NAc (Laplant et al., 2010). D'Inhibitioun vun der DNA-Methylatioun / DNMT3a speziell am NAc gouf duerno an der Verdeelung vu CPP a Sensibiliséierung vum Locomotor op Kokain ungewéckelt, während d'Géigerefolge no der Iwwerdehnung vun DNMT3a an dëser Regioun beobachtet gouf. D'Inhibitioun vun DNMT3a an der NAc verhënnert och Kokain induzéiert Zousätz an der dendritescher Wirbeldichte (Laplant et al., 2010). D'Verhalen vun de Verhale vun de Kokain-induzéierten Ännerungen an der NAc Rescht Dicht ass ëmmer net gutt verstanen. Manipulatioun déi d'Drogen induzéiert Spinungsinduktiv beaflosse konnten weisen, fir d'belounend Properties vu Kokain ze reduzéieren (Russo et al. 2009;; Maze et al., 2010); Awer aner Studien hunn fonnt datt d'Inhibitioun vu Spinogenese potentiell Kokain Beloun (Pulipparacharuvil et al. 2008;; Laplant et al., 2010). Wéi Kokain schéngt eng héich komplexe Regulatioun vu verschiddene dendritesche Spinnentuerm am Laach vun der Expositioun a vum Entzug ze induzéieren (Shen et al., 2009), et gouf virgeschlo ginn datt dës Differenze vun der Art vu dendritesche Wirbels hänkt, déi geännert ginn (Laplant et al., 2010).

Aus den Experimenten, déi hei beschriwwe ginn, ass et kloer datt d'drug-induced-Regulatioun vum Transkriptiouns Potenzial vun Zellen e Schlësselmechanismus ass, deen d'Verhalen vun Behuelen op Drogen a belount-léiere betrëfft. Eng wichteg nächster Schrëtt ass et, fir ze wëssen, wéi dës vun dësen epigeneteschen Ännerungen am wichtegsten mat der menschlecher Situatioun vun der Sucht sinn. Well d'Exploitatioun vun Drogen net genuch ass fir "Sucht" an de Mënschen an Déieren ze produzéieren, ass d'Verëffentlechung vun Modeller déi méi Verhalenssallmarken vun der Sucht maacht, wéi zäitgeméiss Drogenkonsum an Relax sinn de signifikante Wäert.