Neurotrophescher Faktoren a Strukturliteritéit an der Sucht (2009)

• Neuropharmacologie. 2009; 56 (Suppl 1): 73-82.
• Verëffentlecht online 2008 Jul 4. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.06.059

Vum Scott J. Russo, Michelle S. Mazei-Robison, Jessica L. Ables, an Eric J. Nestler^*

Auteur Informatiounen ► Copyright an Lizenzinformatioun ►

Géi op:

mythologesch

1. Aféierung

Eng wesentlech Feature vun der Drogenofhängeger ass datt en Individuum weider Drogen benotzt trotz der Bedrohung vu schlëmme kierperlechen oder psychosozialen Konsequenzen. Och wann et net mat Sécherheet gewosst ass wat dës Verhalensmuster féiert, gouf et hypothetiséiert datt laangfristeg Ännerungen, déi am Belounungskreeslaf vum Gehir optrieden, wichteg sinn (Figure 1). Besonnesch Adaptatiounen an dopaminergesche Neuronen vun der ventrale tegmentaler Regioun (VTA) an an hiren Ziel Neuronen an der nucleus accumbens (NAc) ginn geduecht fir d'Äntwerten vun engem Individuum op Drogen an natierlech Belounungen ze änneren, wat zu Drogen Toleranz féiert, Belounungsdysfunktioun, Eskalatioun vun Drogenofhängeger, a schliisslech kompulsiv Benotzung (Everitt et al., 2001; Kalivas a O'Brien, 2008; Koob a Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Robinson a Kolb, 2004).

 

Figure 1

Gréisser Zellarten am neuralen Circuit ënnerläit Sucht

Et gouf e grousse Effort an de leschte Joeren gemaach fir d'Zellular- a Molekularverännerungen ze bestëmmen déi am Iwwergang vum initialen Drogekonsum op d'kompulsiv Intake kommen. Ënner villen Typen vun medikamenter induzéierter Adaptatiounen gouf proposéiert datt Verännerungen am Gehir-ofgeleetem neurotrophesche Faktor (BDNF), oder verwandte Neurotrophine, an hir Signaléierungsweeër ännert d'Funktioun vun Neuronen am VTA-NAc Circuit an aner Belounungsregioune fir ze moduléieren d'Motivatioun fir Drogen ze huelen (Bolanos an Nestler, 2004; Pierce a Bari, 2001). Eng Erkrankung vun dëser Hypothese ass datt sou Wuesstumsfaktor-induzéierter cellulärer a molekulare Adaptatiounen sech an morphologesche Verännerunge vu belount-verbonne Neuronen reflektéieren. Zum Beispill, chronesch stimulant Verwaltung erhéicht d'Verzweigung vun Dendriten an d'Zuel vun dendritesche Wirbelen an dynamesch erhéicht den Niveau vun der BDNF a verschiddene Gehir Belounungsregiounen, wärend déi chronesch Opiatverwaltung dendritesch Verzweigung reduzéiert a Spinae souwéi BDNF Niveauen an e puer vun deemselwechte Regiounen (fir review gesinn (Robinson a Kolb, 2004; Thomas et al., 2008). Ausserdeem reduzéiert chronesch Morphin d'Gréisst vu VTA-Dopamin-Neuronen, e Effekt ëmgedréit vu BDNF (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Wéi och ëmmer, direkt, kausal Beweiser datt dës strukturell Ännerungen d'Sucht Sucht bleiwen.

D'Propose, datt BDNF mat der struktureller Plastizitéit vum VTA-NAc Circuit an Suchtmodeller verbonne ka sinn, ass konsequent mat enger grousser Literatur, déi dëse Wuesstumsfaktor bei der Reguléierung vun dendritesche Wirbelen implizéiert huet. Zum Beispill Studien déi bedingte Läschen vun BDNF oder den TrkB Rezeptor benotze weisen datt se noutwendeg sinn fir Prolifératioun a Reifung vun dendritesche Wirbels an der Entwécklung vun Neuronen souwéi den Ënnerhalt a Prolifératioun vu Wirbels op Neuronen am ganzen erwuessene Gehir (Chakravarthy et al., 2006; Danzer et al., 2008; Horch et al., 1999; Tanaka et al., 2008a; von Bohlen Und Halbach et al., 2007).

Och wann déi exakt molekulare Mechanismen, duerch déi d'BDNF strukturell Plastizitéit vun der Belounungskreeslaf vum Gehir mediéiert, onbekannt bleiwen, suggeréiere rezent Studien datt spezifesch Weeër no ënnen vun der BDNF duerch Drogen vu Mëssbrauch moduléiert sinn, an datt dës neurotrophesch Faktor-ofhängeg Signaliséierungsverännerunge mat morphologeschen a Verhalensunde korreléieren. -points an Déiermodeller vun der Drogenofhängeger. An dëser Iwwerpréiwung diskutéiere mir iwwer nei Fortschrëtter an eisem Versteesdemech wéi Opiater a Stimulanten neurotrophesch Faktoren Signaliséieren an déi cellulär a Verhalenskonsequenze vun dësen Effekter. Mir proposéieren och Gebidder fir zukünfteg Untersuchung fir d'paradoxesch entgéintgesate Effekter vu Stimulanten an Opiater op neuronal Morphologie a bestëmmte Verhalensphenotypen mat Sucht konsequent z'erhalen.

2. Neurotrophin Signaliséierungsweeër

D'Signaléierungsweeër z'entdecken, déi neuronal Entwécklung an Iwwerliewe mediéieren, war e laang Zäit Ziel vun der Neurowëssenschaftsfuerschung. Allerdings ass den neurotrophesche Faktor Signaliséierung am Erwuessene Zentralnervensystem (CNS) an de leschte Jorzéngt e wichtegt Interessegebitt ginn, well neurotrophesch Signaliséierung gouf gewisen fir neurale Plastizitéit a Verhalen am ganzen Liewen vun engem Organismus ze moduléieren (fir Iwwerpréiwung kuckt (Chao, 2003)). Den éischten neurotrophesche Faktor identifizéiert, Nerve Wuesstumsfaktor (NGF), war isoléiert am 1954 (Cohen et al., 1954); d'Kloonung vum Gen selwer koum net bis 1983 (Scott et al., 1983). Dës Entdeckung gouf gefollegt vun der Reinigung an Identifikatioun vun zousätzlech NGF-ähnlechen Wuesstumsfaktoren, déi eng Neurotrophin Famill definéiert hunn: BDNF (Barde et al., 1982; Leibrock et al., 1989), Neurotrophin-3 (NT3) (Hohn et al., 1990; Maisonpierre et al., 1990), an Neurotrophin-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier et al., 1991). Neurotrophin Familljemembere sinn Paralogs an deelen eng bedeitend Homologie (Hallbook et al., 2006); all si Polypeptide déi homodimeriséieren a si a béid onméisseg a reife Formen an der CNS fonnt ginn. Wärend laang geduecht datt déi agespaart ~ 13 kDa reife Form déi aktiv Signalmolekül war, hunn déi rezent Studien uginn datt d'Pro- (onfäheg) Formen vun den Neurotrophinen, déi hiren N-Uschloss behalen, am Gehir ze erkennen sinn (Fahnestock et al., 2001) a vermëttelen Signalisatiounskaskaden ënnerscheede sech vun de reife Peptiden. D'Aktioune vun der NGF an der erwuesster CNS si gréisstendeels lokaliséiert op cholinergesch Zellen am Basal Virebrain, während d'Verdeelung vun den aneren Neurotrophine vill méi verbreet ass.

Weider Spezifizitéit vum Neurotrophin Signal gëtt duerch den differentiellen Ausdrock vun Neurotrophin Rezeptoren produzéiert, wat an zwou Kategorien getrennt kënne ginn, den Tropomyosin-verbonne Kinase (Trk) an p75 Neurotrophin (p75NTR) Rezeptoren. De p75NTR gouf als e Rezeptor fir NGF identifizéiert (Johnson et al., 1986), awer bindet eigentlech béid déi immatur a reife Formen vun alle véier NeurotrophineLee et al., 2001; Rodriguez-Tebar et al., 1990; Rodriguez-Tebar et al., 1992). Am Géigesaz zum p75NTR weist d'Trk Famill vu Rezeptoren Spezifizitéit fir seng Liganden. Den TrkA Rezeptor bindt léiwer NGF (Kaplan et al., 1991; Klein et al., 1991), de TrkB Rezeptor bindet BDNF (Klein et al., 1991) an NT4 / 5 (Berkemeier et al., 1991), an den TrkC Rezeptor bindt NT3 (Lamballe et al., 1991). Wärend déi reife Neurotrophine eng erhéngte Affinitéit fir Trk Rezeptoren hunn am Verglach zu de Propeptiden, souwuel déi immature a reife Formen kënne p75NTR mat héijer Affinitéit binden. Zousätzlech gouf p75NTR gewisen fir Komplexe mat Trk Rezeptoren ze bilden, an dës Rezeptor Komplexe weisen eng verstäerkte Affinitéit fir déi jeeweileg Trk-Liganden am Verglach zum homodimeren Trk.

Trk Rezeptoren sinn eenzel transmembrane Spannproteine ​​besteet aus engem extrazelluläre Ligandbindungsdomän an enger intrazellularer Regioun, déi en Tyrosin-Kinase Domain enthält. Ähnlech wéi aner Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, Homodimeriséieren Trk-Rezeptoren an Äntwert op Ligandbindung, wat et méiglech mécht trans-Phosphorylatioun innerhalb der Aktivéierungs-Loop fir eng katalytesch Aktivitéit vun der Rezeptor-Kinase ze erhéijen. Trans-Phosphorylatioun bei Tyrosinreschter am juxtamembrane Domain an am C-Uschloss generéiert Uschlossplazen fir SH2 (Src Homologie 2) -typ "Linker" Proteine, wéi Src Homologie Domain-enthale Protein (Shc), a Phospholipase Cγ (PLCy ), respektiv. Shc-Bindung initiéiert downstream Signaliséierungskaskaden féiert schlussendlech zur Aktivatioun vu mitogen-aktivéierten Proteinkinase (MAPK) a Phosphatidylinositol 3′-Kinase (PI3K) Weeër. Stimulatioun vum MAPK Wee enthält Aktivéierung vun extrazellularer signalreguléierter Kinase (ERK), Wärend Bindung vun Insulinreceptorsubstrat (IRS) féiert zum Rekrutéieren an Aktivéierung vun PI3K an zur Aktivatioun vun downstream Kinasen wéi Thymoma viral Proto-Oncogen (Akt) , och bekannt als Proteinkinase B (PKB). Phosphorylatioun an Aktivéierung vum PLCγ féiert zur Bildung vun Inositol (1,4,5) Triphosfat (IP₃) an Diacylglycerol (DAG) an zur Stimulatioun vu Proteinkinase C (PKC) an Zellular Ca²⁺ Weeër. Dës dräi Haaptignaléierungsweeër - PI3K, PLCγ, a MAPK / ERK - induzéiert duerch Trk Rezeptor Aktivéierung ginn illustréiert an Figure 2An. Interessant ass et Beweiser fir eng Differentialaktivéierung vun dësen dräi Kaskaden, ofhängeg vum Neurotrophin, Rezeptor Typ, an Signalstäerkt a Dauer involvéiert (kuckt (Segal, 2003). D'differenziell Aktivéierung vun dësen Downstream Weeër schéngt besonnesch relevant fir Medikamenter-induzéiert Verännerungen an der neuronaler Morphologie a Verhalen, sou wéi an de spéider Sektiounen vun dëser Iwwerpréiwung detailléiert ginn.

 

Figure 2

Intracellular Signaliséierungsweeër no Neurotrophine

Am Verglach mam extensivem Wësse vun de Konsequenze vun der Trk Rezeptor Aktivéierung, ass vill manner iwwer d'Roll vun der p75NTR Signalisatioun an der Neurotrophin Funktioun bekannt. Aktivéierung vun den Trk-Effekter féiert allgemeng zu Pro-Iwwerliewens- a Differenzéierungssignaler, wärend d'Aktivatioun vun p75NTR souwuel Pro-Iwwerliewens- wéi Pro-Death Signaliséierungskaskaden initiéiert. Iwwerliewenssignaliséierung duerch de p75NTR erfuerdert downstream Nuklear Faktor kappa B (NFκB) déi geduecht gëtt indirekt duerch TNF (Tumor Nekrose Faktor) Rezeptor-assoziéierten Faktor 4 / 6 (TRAF4 / 6) oder Rezeptor Interaktiouns Protein 2 (RIP2) aktivéiert ze ginn review gesinn (Chao, 2003)). Och wa Neurotrophin Signalisatioun eng komplex Varietéit vu Signaler erméiglecht, dat hänkt vum Ausdrock Muster vun Neurotrophin an Rezeptoren an der Veraarbechtung vun den Neurotrophin Peptiden of, hänkt dës Iwwerpréiwung op Drogen-induzéierter Ännerungen am Neurotrophin Signaliséierungsweeër no ënnen vun der BDNF.

3. Drogen-induzéierter Ännerungen am BDNF a Gehir Belounungsregiounen

Ännerungen am Niveau vum BDNF Protein a mRNA goufen a multiple Gehirregiounen no der Administratioun vu ville Klassen vun Suchtstoffer iwwerpréift. Stimulanten produzéieren e wäit verbreeten awer transiente Induktioun vum BDNF Protein am NAc, prefrontale Cortex (PFC), VTA, an den zentrale (CeA) a basolateralen (BLA) Käre vun der Amygdala (Graham et al., 2007; Grimm et al., 2003; Le Foll et al., 2005). Béid kontingent an net kontingent (dh Déieren, déi sech selwer bekëmmert hunn Déieren) Kokainadministratioun verursaacht héich Niveauen BDNF Protein am NAc (Graham et al., 2007; Liu et al., 2006; Zhang et al., 2002). Genee wéi laangfristeg Réckzuch vu bis zu 90 Deeg no der Kokain Selbstverwaltung ass mat verstäerkter BDNF Protein am NAc, VTA, an amygdala (Grimm et al., 2003; Pu et al., 2006), an et gëtt fréi Beweiser datt d'epigenetesch Reguléierung op der bdnf gen kann an der Mediatioun vun dëser bestänneger Induktioun involvéiert sinn (Kumar et al., 2005).

Obwuel manner Studien duerchgefouert goufen fir BDNF mRNA a Protein Niveauen no der Belaaschtung vun Opiaten z'ënnersichen, schéngt et datt BDNF Niveauen duerch Opiater a bestëmmte Belounungs-verbonne Gehirregiounen geregelt sinn. Akute Morphinverwaltung erhéicht BDNF mRNA Niveauen am NAc, medial PFC (mPFC), VTA, an Ëmlafbunnfräi Cortex. An der VTA gëtt chronesch Morphin, iwwer subkutane (sc) Implantater uginn, gemellt als effizient ze veränneren BDNF mRNA Ausdrock (Numan et al., 1998). Dëst ass awer am Géigesaz zu Ännerungen am BDNF Protein observéiert no chronescher Morphinbehandlung. Mat eskaléierende Dosen vun intraperitonealen (ip) Morphin gouf gewisen, datt d'Zuel vun den BDNF immunoreaktive Zellen an der VTA erofgaang ass (Chu et al., 2007), suggeréiert eng Downregulatioun vun der BDNF Funktioun. Och wa keng Berichter BDNF Ausdrock am Hippocampus oder caudate-putamen (CPu) no der Verwaltung vu Stimulanten oder Opiaten ënnersicht hunn, sou Studien sinn berechtegt well robust morphologesch Verännerungen a pyramidale Neuronen vun der hippocampal CA3 Regioun a mëttlerer schlank Neuronen (MSNs) observéiert goufen vum CPu ënner dëse Bedéngungen (((Robinson a Kolb, 2004); gesinn Table 1).

 

Table 1

Drogen-induzéiert Morphologie Ännerungen

4. Drogen-induzéierter Ännerungen am BDNF Signaliséierungsweeër a Gehir Belounungsregiounen

Verschidde Proteine ​​an Neurotrophin Signal Kaskaden goufe gewisen datt se am mesolimbesche Dopamin System duerch Opiater a Stimulanten geregelt sinn; dës enthalen Drogeneffekter op IRS – PI3K – Akt, PLCγ, Ras – ERK, an NFκB Signalisatioun (Figure 3). Stimulante erhéijen d'ERK Phosphorylatioun a ville Gehirregiounen dramatesch, dorënner d'N NAc, VTA, a PFC, no akuter oder chronescher Medikamentverwaltung (Jenab et al., 2005; Shi a McGinty, 2006, 2007; Sonn et al., 2007; Valjent et al., 2004; Valjent et al., 2005). Dës Befunde sinn konsequent mat stimulant-induzéierter Erhéigung vun der neuronaler Verzweigung an der Zuel vun der Wirbelsäule, gegeben Ras – ERK seng etabléierter Roll an der Neurit Ausgrenzung. D'Effekter vun Opiater op ERK Signaliséierung si manner kloer. Viru kuerzem gouf bericht datt ERK Phosphorylatioun am NAc erofgeet (Muller a Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon et al., 2004), a VTA (net publizéiert Observatiounen) no chronescher Morphin, en Effekt dee konsequent ass mat ofgehollte Neuritverzweigung, déi an dëse Regioune bei morphinofhängegen Déieren gesi gouf. Wéi och ëmmer, fréier Aarbecht vun eiser Grupp an anerer bericht eropgerechent ERK Aktivitéit, dorënner erhéijen ERK Phosphorylatioun a katalytescher Aktivitéit, an der VTA no chronescher Morphin (Berhow et al., 1996b; Liu et al., 2007; Ortiz et al., 1995). Weider Studien sinn néideg fir d'Erklärung fir dës Ënnerscheeder ze fannen. Ausserdeem ass et wichteg verschidde Approche ze benotze fir Proteinaktivitéit ze moossen, sou datt biochemesch Eventer mat morphologeschen a Verhalensundepunkte korreléiert kënne ginn. Zum Beispill, Inhibitioun vun ERK an VTA-Dopamin Neuronen beaflosst net d'Zellgréisst (Russo et al., 2007), sou datt zukünfteg Studien noutwenneg sinn fir d'funktionell Relevanz vun Drogen-induzéierter Ännerungen an der ERK Aktivitéit an dësem an aner Gehirberäicher ze adresséieren wéi se mat Suchtfaktor Phenotypen bezéien.

 

Figure 3

Adaptatiounen an BDNF Signal Kaskaden verbonne mat Opiat a stimulant-induzéierter struktureller Plastizitéit am VTA-NAc Circuit

Verschidde rezent Berichter hunn gewisen datt d'IRS – PI3K – Akt Signalisatioun vun Drogen vu Mëssbrauch beaflosst ass (Brami-Cherrier et al., 2002; McGinty et al., 2008; Muller a Unterwald, 2004; Russo et al., 2007; Shi a McGinty, 2007; Wei et al., 2007; Williams et al., 2007). Chronesch Opiatverwaltung reduzéiert d'Akt Phosphorylatioun a béid vum NAc a VTA (Muller a Unterwald, 2004; Russo et al., 2007). Dës biochemesch Verännerungen entspriechen ofgeholl neuronal Verzweigung an dendritescher Wirbelsätheet oder, am Fall vun VTA Dopamin Neuronen, ofgeholl Zellkierpergréisst (Diana et al., 2006; Robinson et al., 2002; Robinson a Kolb, 1999b; Russo et al., 2007; Spiga et al., 2005; Spiga et al., 2003)

D'Effekter vu Stimulanten op IRS – PI3K – Akt Signaliséierung an dëse Regioune sinn manner kloer. Zum Beispill erhéicht chronesch Kokain d'PI3K Aktivitéit an der NAc Shell a reduzéiert seng Aktivitéit am NAc Kär (Zhang et al., 2006). Dës Donnéeën sinn am Aklang mat engem fréiere Bericht, dat weist datt chronesch Kokain selektiv BDNF mRNA Niveauen an der NAc Shell erhéicht an ofgeholl TrKB Rezeptor mRNA am NAc Kär (Filip et al., 2006). Also, Shell a Kär Differenzen an der PI3K Aktivitéit kéinten duerch Differential upstream Reguléierung vun BDNF an TrKB duerch Kokain erkläert ginn. Interessanterweis, wann eng méi allgemeng Dissektioun vum Stratum benotzt gëtt (inklusiv NAc a CPu), gouf gewisen datt Amphetamin d'Aktivitéit bei synaptosome Virbereedungen erofgeet (Wei et al., 2007; Williams et al., 2007), a mir hunn ähnlech Effekter vun chronescher Kokain am NAc observéiert ouni tëscht Kär a Schuel ze ënnerscheeden (Pulipparacharuvil et al., 2008). Zousätzlech si dës Studie komplizéiert vum Zäitraum, deen benotzt gëtt fir Akt Signaliséierungsännerungen ze studéieren, well déi rezent Aarbecht vum McGinty a Kollegen seet datt chronesch Amphetamin eng transient an nuklear-spezifesch Ännerung vun der Akt Phosphorylatioun am Striatum verursaacht (McGinty et al., 2008). Um fréie Zäitpunkten no der Amphetaminverwaltung gëtt et eng Kärspezifesch Steigerung vun der Akt Phosphorylatioun, awer no zwou Stonnen ass d'Act Phosphorylatioun ofgeholl, wat e Kompensatiounsmechanismus proposéiert fir dës Aktivitéit auszeschalten. Déi dynamesch Relatioun tëscht Stimulanten an Akt Signaléiere verstoen ass wichteg fir ze bestëmmen ob dës Signalweeër stimulant-induzéiert strukturell Plastizitéit am NAc féiert, sou wéi de Fall fir Opiater an der VTA (kuckt. Sektioun 6).

Verännerungen am PLCγ an NFκB Signaléierungsweeër am Drogemëssbrauch sinn net sou gutt studéiert wéi ERK an Akt; awer, rezent Aarbecht weist datt béid Weeër duerch Drogen vu Mëssbrauch geregelt sinn. Chronesch Verwaltung vu Morphin erhéicht d'Gesamtniveauen vum PLCγ Protein souwéi d'Niveaue vu senger ageschaltter Tyrosin-phosphorylerte Form (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999). Ausserdeem gouf viral-mediéiert PLCγ Iwwerausdrock an der VTA fonnt fir d'ERK Aktivitéit an dëser Gehirregioun ze erhéijen (Wolf et al., 2007), an doduerch eng ähnlech Erhéijung vun der ERK Aktivitéit no chronescher Morphin a fréiere Studien mimikéiert (Berhow et al., 1996b). PLCγ-Iwwerspriechung an der VTA regléiert och opiat Belounung a verbonnen emotional Verhalen, mat markanten Effekter, déi a rostral vs. caudal VTA gesi ginn (Bolanos et al., 2003). Gleich och Graham a Kollegen (Graham et al., 2007) observéiert erhéicht Phosforylatioun vu PLCγ am NAc no akuter, chronescher Joch, a chronescher selbstverwaltter Kokain, en Effekt deen ofhängeg vun der BDNF war.

Eng fréier Etude vun eiser Grupp huet gewisen datt d'NFκB Ënnerunitéiten p105, p65, an IκB an der NAc erhéicht ginn als Äntwert op chronesch Kokainadministratioun (Ang et al., 2001). Dëst ass konsequent mat de Resultater vu Cadet a Kollegen (Asanuma a Kadet, 1998), déi bewisen hunn datt Methamphetamin NFκB verbindlech Aktivitéit an striatal Regiounen induzéiert. Virausgesat datt e puer vun den medikamentreguléierte NFκB Proteinen NFκB Signaliséierung aktivéieren, wärend anerer se hämmen, war aus dëse original Studien net kloer, ob déi observéiert Proteinverännerungen eng allgemeng Erhéijung oder Ofsenkung vun der NFκB Signalisatioun reflektéieren. Mir hunn dës Fro méi viru kuerzem geléist andeems mir weisen datt chronesch Kokainverwaltung NFκB Transkriptiouns Aktivitéit am NAc upreguléiert, baséiert op Befunde an NFκB-LacZ transgenesche Reporter-Mais (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Méi rezent Beweiser hunn d'induktioun vun NFκB Signaliséierung am NAc direkt implizéiert an de strukturellen a Verhalenseffekter vu Kokain (kuck Sektioun 6). Dës fréi Erkenntnisser sinn intressant a garantéiere weider Erfuerschung mat abegraff eng Untersuchung vum Effekt vun Opiater op NFκB Signaliséierung an Gehir Belounungsregiounen.

5. Drogen-induzéiert strukturell Plastizitéit an Gehir Belounungsregiounen

De Belounungskreeslaf vum Gehir huet sech entwéckelt fir d'Ressourcë vun engem ze direkten, fir natierlech Belounung ze kréien, awer dëse System ka korrupt oder duerch Drogen vu Mëssbrauch beschiedegt ginn. Bannent dësem Circuit ass strukturell Plastizitéit allgemeng charakteriséiert duerch verännert Dendritverzweigung oder Arboriséierung an duerch Verännerungen an der Dicht oder der Morphometrie vun dendritesche Wirbelen. Och wann déi direkt Verhalensrelevanz vun erfahrungsofhängeg morphologesche Verännerunge nach ëmmer ënner Enquête ass, gëtt et ugeholl datt d'synaptesch Funktioun net nëmmen duerch d'Zuel bestëmmt gëtt, awer och d'Gréisst a Form vun all eenzelne Wirbelspëtzt. Als Wirbelsform schécken se dënn onmosseg Strukturen, déi entweder haartnäckeg, multisynaptesch, filopodial oder verzweigt Formen huelen (fir Iwwerpréiwung kuckt (Bourne an Harris, 2007; Tada a Sheng, 2006). Am Erwuessene Gehir, ënner Basalbedéngungen, gëtt et geschätzt datt op d'mannst 10% vun de Wirbelen dës onwuesse Formen hunn, déi virschloen datt d'Plastizitéit e kontinuéierleche Prozess am ganze Liewen ass (Fiala et al., 2002; Harris, 1999; Harris et al., 1992; Peters a Kaiserman-Abramof, 1970). Dës Strukture sinn transient an kënne bannent Stonne vu Stimulatioun bilden a bestoe soulaang e puer Deeg in vivo (Holtmaat et al., 2005; Majewska et al., 2006; Zuo et al., 2005).

Et gëtt ugeholl datt d'Stabiliséierung vun enger transientéierter, onmosser Wirbelsäit an eng méi dauerhaft, funktionell Wirbelsäule duerch e Aktivitéitsofhängegen Mechanismus geschitt (fir Iwwerpréiwung kuckt (Tada a Sheng, 2006). Stimulatiounsprotokoller déi laangfristeg Depressioun induzéieren (LTD) si verbonne mat Schrumpfen oder Réckzuch vu Wirbels op hippocampal a kortikale pyramidale Neuronen (Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004; Zhou et al., 2004), wärend Induktioun vu laangfristege Potenzéierung (LTP) mat der Bildung vun neie Wirbels a Vergréisserung vun existente Wirbels assoziéiert (Matsuzaki et al., 2004; Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004). Op engem molekulare Niveau gëtt et ugeholl datt LTP a LTD Ännerungen an Signaliséierungsweeër initiéieren, an an der Synthese an der Lokaliséierung vu Proteinen, déi schliisslech d'Polymeriséierung vun Aktin veränneren fir d'Spigelreifung a Stabilitéit ze beaflossen a schliisslech eng funktionell Wirbelsäule (LTP) ze produzéieren oder Réckzuch vun enger existéierender Wirbelsäit (LTD) (fir Iwwerpréiwung kuckt (Bourne an Harris, 2007; Tada a Sheng, 2006). No Stabiliséierung gi Pickelen Champignon geformt, hu méi grouss postsynaptesch Dicht (Harris et al., 1992), a si goufe laang Méint gewisen (Holtmaat et al., 2005; Zuo et al., 2005). Dës Ännerunge reflektéieren en héich stabilen zellularen Event deen eng plausibel Erklärung fir op d'mannst e puer vun de laangfristege Verhalensverännerungen assoziéiert mat Drogenofhängeger ass.

Déi meescht Klassen vun Suchtfaktor Substanzen, wann se chronesch verwalt ginn, änneren d'strukturell Plastizitéit am ganze Gehir Belounungskreeslaf. Déi meescht vun dësen Studien si korrelativ a verbonne strukturell Ännerungen a spezifesche Gehirregiounen mat engem Verhalensphenotyp, dat e Sucht ass. An de leschte Joerzéngt hunn Robinson a Kollegen de Wee gefouert am Versteesdemech wéi Drogen vu Mëssbrauch strukturell Plastizitéit regelen (fir Iwwerpréiwung kuckt (Robinson a Kolb, 2004). Zënter dësen originelle Beobachtungen hunn aner Drogemëssbrauch Fuerscher zu dëser wuessender Literatur bäigefüügt fir Drogenklassspezifesch Effekter op neuronal Morphologie z'entdecken. Wéi duergestallt an Table 1 an Figure 3, Opiater a Stimulanten ënnerscheeden sech op strukturell Plastizitéit. Opiate goufen gewisen fir d'Zuel an d'Komplexitéit vun dendritesche Wirbelen op NAc MSNs a mPFC an Hippocampus pyramidale Neuronen ze reduzéieren, an d'allgemeng Soma Gréisst vun VTA dopaminergesche Neuronen ze reduzéieren, ouni Effekt op net-dopaminerg Neuronen an dëser Gehirregioun (Nestler, 1992; Robinson a Kolb, 2004; Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Bis haut gëtt et eng eenzeg Ausnahm zu dësen Erkenntnisser, wou et bericht gouf datt Morphin d'Zuel vun der Wirbelsäit op orbitofrontal cortical Neuronen erhéicht (Robinson et al., 2002). Am Géigesaz zu Opiater goufen Stimulanzer wéi Amphetamin a Kokain gewisen datt dendritesch Wirbels a Komplexitéit an NAc MSNs, VTA dopaminergesch Neuronen, a PFC pyramidesch Neuronen konsequent erhéijen, ouni Berichter iwwer ofgeholl strukturell Plastizitéit (Lee et al., 2006; Norrholm et al., 2003; Robinson et al., 2001; Robinson a Kolb, 1997, 1999a; Sarti et al., 2007).

Och wann déi molekulär Mechanismen no ënnen vum neurotrophesche Faktor Signaliséieren, deen dës Ännerungen ënnerleien, schlecht verstane sinn, si vill vun dëse strukturelle Verännerunge begleet vu Verännerungen an Niveauen oder Aktivitéit vu Proteine, bekannt fir den neuronale Zytoskelett ze regléieren. Dës enthalen, awer si sinn net limitéiert op, medikamenter-induzéiert Ännerungen am mikrotubule verbonne Protein 2 (MAP2), Neurofilamentproteinen, Aktivitéitsreguléiert Zytoskeletal-assoziéiert Protein (Arc), LIM-kinase (LIMK), myocyt enhancer Faktor 2 (MEF2) , Cyclin-ofhängeg Kinase s5 (Cdk5), postsynaptesch Dicht 95 (PSD95), a Kofilin, souwéi Ännerungen am Aktin Cycling, an der NAc oder aner Gehir Belounungsregiounen (Beitner-Johnson et al., 1992; Bibb et al., 2001; Chase et al., 2007; Marie-Claire et al., 2004; Pulipparacharuvil et al., 2008; Toda et al., 2006; Yao et al., 2004; Ziolkowska et al., 2005). Well vill vun de biochemesche Verännerunge induzéiert vu Stimulanten a Morphin ähnlech sinn, ass et wichteg z'identifizéieren opiat- a stimulantreguléiert Genziler am Zesummenhang mat dendritescher Funktioun, well se Asiicht kënne ginn an d'allgemeng entgéintgesate Effekter vun Opiat a Stimulanten op neurotrophescher Faktorofhängeg strukturell Plastizitéit.

Déi entgéintgesate morphologesch Verännerungen, déi an Gehir Belounungsregioune vu Opiater a Stimulanten induzéiert sinn, sinn paradoxal well déi zwee Medikamenter ganz ähnlech Verhalensphenotypen verursaachen. Zum Beispill, spezifesch Behandlungsregime vun Opiater a Stimulanten, souwuel déi zu lokomotoresche Sensibiliséierung an ähnleche Mustere vun der Eskalatioun vun der Medikament Selbstverwaltung resultéieren, verursaache contraire Verännerungen an der dendritescher Wirbelsäthet an der NAc (Robinson a Kolb, 2004). Also, wann dës morphologesch Verännerunge wichteg Mediators vun der Sucht sinn, entweder se musse bidirektional Eegeschafte hunn, woubäi eng Verännerung vun der Baseline a béid Richtungen deeselwechte Verhalensphenotyp produzéiert, oder se vermëttelen markant Verhalens- oder aner Phänotypen, déi net mat den experimentellen Tools agefaange ginn An. Zousätzlech mussen dës Resultater am Kontext vum Drogenverwaltungsparadigma betruecht ginn. An eise Studien, zum Beispill, kréien d'Déieren héich Dosen subkutane Morphin, dauernd aus Pelletsimplantater fräigelooss, e Paradigma méi konsequent mat opiat Toleranz an Ofhängegkeet. Am Géigesaz, benotze déi meescht stimulant Paradigme eemol bis e puer Mol deeglech Injektiounen vun der Medikament, wat d'Bluttniveauen erhéngert an zréck an d'Grondlag virun der nächster Administratioun zréckkommen, Paradigme méi konsequent mat der Drogenempfindlechkeet. Muster vun opiat a stimulant Benotzung vu Mënschen kënne ganz vu Persoun zu Persoun variéieren. Dofir mussen zukünfteg Studien d'Behuele Relevanz vun Drogen-induzéierter morphologescher Verännerungen an Gehir Belounungsregioune am Kontext vun Dosis- an Drogenverwaltungsparadigme adresséieren, déi Belaaschtunge bei Mënschen gesinn.

6. Roll vun der BDNF a senge Signalkaskaden an der Drogeninduséierter struktureller a Verhalensplastizitéit

Ännerungen am Wuesstumsfaktor Signaliséierungshypothese sinn e wichtege Faktor ze beaflossen deen déi strukturell a Verhalensplastizitéit mat Drogenofhängeger assoziéiert. Mënschlech Studien si limitéiert. Drogen-induzéierter Ännerungen am Serum BDNF goufen bei Mënschen observéiert, déi Sucht a Kokain, Amphetamin, Alkohol oder Opiater (Angelucci et al., 2007; Janak et al., 2006; Kim et al., 2005), nach ëmmer d'Quell vun dëser BDNF, an d'Relevanz vun dësen Ännerungen zum Ufang an Ënnerhalt vun der Sucht si onkloer. Et wier an zukünfteg Studien interessant fir BDNF a seng Signaléierungsweeër am mënschleche Postmortem Gehirwebe z'ënnersichen.

Am leschte Joerzéngt huet d'Aarbecht an Nagetiere den Afloss vun der BDNF op verschiddene Phasen vum Suchtprozess etabléiert. Fréier Studien hu gewisen datt lokal Infusioun vu BDNF an der VTA oder NAc de Lokomotor erhéicht a belount Äntwerten op Kokain, wärend de globale Verloscht vu BDNF de Géigendeel Effekter ausübt (Hall et al., 2003; Horger et al., 1999; Lu et al., 2004). Méi rezent Aarbecht huet gewisen datt d'Selokadministratioun vu Kokain de BDNF Signaliséierung am NAc erhéicht (Graham et al., 2007). Ausserdeem potenzéiert eng intra-NAc Infusioun vu BDNF Kokain Selbstverwaltung a Kokain-Sich a Réckfall, während Infusioun vun Antikörper géint BDNF, oder lokal Ausschlag vum bdnf gen am NAc (erreecht iwwer viral Ausdrock vu Cre recominase a floxed BDNF Mais), blockéiert dës Behuelen. Baséierend op dës Studien, Graham a Kollegen (2007) ofgeschloss datt d'BDNF Verëffentlechung am NAc während der Initiatioun vu Kokain Selbstverwaltung e noutwendege Bestanddeel vun der Suchtprozess ass.

Dës Donnéeën ënnerstëtzen d'Vue datt BDNF e Kandidatmolekül ass fir déi strukturell Ännerungen an NAc Neuronen ze vermëttelen, déi duerch chronesch Belaaschtung fir Kokain oder aner Stimulanten produzéiert ginn. Geméiss dës Hypothese, stimulant-induzéiert Erhéigunge vun der BDNF Signaliséierung am NAc géif eng Erhéijung vun der dendritescher Arboriséierung vun NAc Neuronen induzéieren, wat sensibiliséiert Verhalensreaktiounen op de Stimulanten ënnerleien souwéi staark medikamentereg Erënnerungen entscheedend fir Réckfall an Sucht. Konsequent mat dëser Hypothese si Befunde vu kultivéierten Hippocampal Neuronen, wou gewisen gouf datt BDNF Sekretioun Proteinsynthese-ofhängeg Erweiderung vun eenzelne dendritesche Wirbelen induzéiert (Tanaka et al., 2008b). D'Schwäche vun dëser Hypothese ass datt et keen direkten experimentelle Beweis gouf datt d'Erweiderung vun dendritesche Wirbels vun NAc Neuronen per se noutwendeg oder genuch ass fir sensibiliséiert Drogenreaktiounen. Tatsächlech ginn et Daten, déi eng méi komplex Relatioun tëscht den zwee Phenomener proposéieren: Inhibitioun vum Cdk5 am NAc blockéiert d'Fäegkeet vu Kokain fir dendritesch Wirbelen op NAc Neuronen ze erhéijen, trotz der Tatsaach, datt sou eng Hemmung Lokomotor an belount Äntwerten op Kokain (Norrholm et al., 2003; Taylor et al., 2007). Kloer, weider Aarbecht ass gebraucht fir d'Bezéiung tëscht dëser struktureller a Verhalensplastizitéit ze studéieren.

Eng aner wichteg Bezeechnung fir dës Hypothese ass datt Verännerungen an der BDNF Signalisatioun kann déif ënnerschiddlech Effekter op neuronal Morphologie a Verhalen produzéieren ofhängeg vun der iwwerpréifter Gehirregioun. Rezent Berichter hu kloer Ënnerscheeder tëscht der BDNF Funktioun am Hippocampus versus VTA gemaach (Berton et al., 2006; Eisch et al., 2003; Krishnan et al., 2007; Shirayama et al., 2002): BDNF Infusiounen am Hippocampus sinn antidepressant-ähnlech, wärend Infusiounen vu BDNF an der VTA oder NAc prodepressant-ähnlech Effekter produzéieren. Ähnlech Mustere kommen am Suchtfeld eraus. Notamment, erhéicht BDNF am NAc verbessert Kokain-induzéiert Behuelen (Graham et al., 2007; Horger et al., 1999), wärend am PFC d'BDNF dës selwecht Behuelen verdrängt (Berglind et al., 2007). Net iwwerraschend ass d'Aféierung vun der BDNF duerch Kokain och an deenen zwee Gehirregiounen differentiell gereegelt, e Muster wat d'Verhalensdifferenzen weider ënnersträicht (Fumagalli et al., 2007).

Virleefeg Beweiser hunn d'NFκB Signaliséierung bei der Reguléierung vu Kokain-induzéierter struktureller a Verhalensplastizitéit implizéiert. Och wann den direkte Mechanismus, duerch deen dës Ännerunge geschéien, onbekannt ass, huet virdrun Aarbecht gewisen datt d'p75NTR, déi upstream vun NFκB ass, an der Synapse lokaliséiert ass an datt d'p75NTR Aktivéierung duerch BDNF fir LTD noutwendeg ass. Och wa BDNF-TrkB Interaktiounen extensiv an Drogemëssbrauch studéiert goufen, suggeréieren dës Donnéeën eng Alternativ Piste duerch NFκB déi weider Untersuchung garantéiert. Am Aklang mat dëser Hypothese hu mir viru kuerzem observéiert datt viral-mediéiert Iwwerausdrock vun engem dominanten negativen Antagonist vum NFκB Wee an der NAc d'Fäegkeet vu chronesche Kokain verhënnert fir d'Dicht vun dendritesche Wirbelen op NAc MSNs z'erhéijen. Sou eng Hemmung vun der NFκB Signalisatioun brengt och d'Sensibiliséierung vun de belountende Effekter vu Kokain (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Dës Donnéeën, anescht wéi d'Situatioun fir Cdk5 hei uewen zitéiert, ënnerstëtzen e Link tëscht enger verstäerkter dendritescher Arboriséierung a Verhalensensibiliséierung vu Kokain, andeems d'Komplexitéit vun dëse Phenomener an d'Bedierfnes fir weider Studie betount ginn.

Och wann limitéiert Aarbecht d'Relevanz vun neurotrophesche Faktor Signaliséierung bei opiat-induzéierte Verhalen adresséiert huet, huet d'Aarbecht aus eisem Laboratoire eng Roll fir BDNF entdeckt an de downstream IRS2-PI3K-Akt Wee an der Reguléierung vun der VTA dopaminergescher Zellgréisst an der spéiderer Belounungstoleranz (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Besonnesch, chronesch Opiatverwaltung bei Nager produzéiert e Staat vun der Belounungstoleranz a kierperlecher Ofhängegkeet während relativ fréi Perioden vum Réckzuch, dee geduecht ass zu enger Eskalatioun vum Drogenofhängeger Behuelen bäidroen. Fréi Experimenter hu festgestallt datt intra-VTA Infusioun vu BDNF déi morphin-induzéiert Ofsenkung vun der VTA Neuron Gréisst verhënnert (Sklair-Tavron et al., 1996). Méi viru kuerzem hu mir gewisen datt d'Timeline vun der Belounungstoleranz, wéi gemooss duerch bedingte Plazpréferenz, parallel ass mat der Timeline vun enger reduzéierter dopaminergescher Zellgréisst an datt dës Phenomenen duerch BDNF Signaliséierungskaskade vermittelt ginn (Russo et al., 2007). Wéi virdru scho gesot, sinn déi biochemesch Signaliséierungsweeër an der VTA, déi stroomaf vun der BDNF an dem TrKB Rezeptor ënnerschiddlech geregelt gi vu chronesche Morphin: Morphin aktivéiert PLCy (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999), reduzéiert d'Aktivitéit vum IRS – PI3K – Akt Wee (Russo et al., 2007; Wolf et al., 1999), a produzéiert verännerlech Effekter op ERK (kuckt hei uewen). Am Liicht vun de rezente Beweiser déi Akt d'Gréisst vu ville Zellarten am Zentralnervensystem reguléiert (Backman et al., 2001; Kwon et al., 2006; Kwon et al., 2001; Scheidenhelm et al., 2005), benotze mir virale Genentransfer Techniken fir direkt ze weisen datt Morphin Belounungstoleranz duerch Inhibitioun vun der IRS2 – PI3K – Akt Wee produzéiert a reduzéiert Gréisst vun VTA Dopamin Neuronen. Dës Effekter goufen net observéiert andeems en ERK oder PLCγ Signaléierung verännert huet, wat nach eng Kéier op d'Wichtegkeet vun IRS – PI3K – Akt Signalisatioun fir dëst Phänomen weist. Zukünfteg Studien adresséieren d'Relevanz vu BDNF an IRS – PI3K – Akt Weeër an der Eskalatioun vun opiater Selbstverwaltung, e méi klinesch relevantt Paradigma fir Sucht ze moossen. E gréissere Verständnis vun den Upstream Ännerungen an neurotrophesche Faktoren oder hir Rezeptoren an downstream Ziler vun Akt wäerten déi spezifesch Mechanismen vun der opiat Belounung Toleranz an Suchtmodeller adresséieren. Ausserdeem wäert et wichteg sinn d'Roll vun der BDNF Signaléierung an der Reguléierung vun der VTA Funktioun an engem neuralen Circuit Kontext ze verstoen. An dëser Hisiicht ass et interessant ze notéieren Pu et al. (2006) huet gewisen, datt nom Réckzuch vu widderhuelter Kokainekspositioun, excitatoresch Synapsen op Dopamin Neuronen an der VTA sinn méi reaktiounsfäeger fir Potenzéierung duerch schwaache presynaptesche Reizen, en Effekt erfuerderlech endogen BDNF-TrkB Signaliséierung.

7. Roll vun aneren neurotrophesche Faktoren an der Drogeninduséierter struktureller a Verhalensplastizitéit

Wärend déi uewe genannte Diskussioun sech op BDNF a seng Signaliséierungskaskaden konzentréiert, ass et Beweiser datt verschidde aner neurotrophesch Faktoren an hir downstream Signalerweeër och Verhalens- oder biochemesch Äntwerte op Drogen vu Mëssbrauch beaflossen. NT3, wéi BDNF, gouf gewisen sensibiliséiert Äntwerten op Kokain um Niveau vun der VTA (Pierce a Bari, 2001; Pierce et al., 1999). Chronesch Verwaltung vu Morphin oder Kokain up-regléiert Glialzellline-ofgeleet neurotrophescher Faktor (GDNF) Signaliséierung am VTA-NAc Circuit, deen am Gaang zréckhëlt an de Verhalenseffekter vun dësen Drogen vu Mëssbrauch verdrängt (Messer et al., 2000). Amphetamine induzéiert Basisfibroblast Wuesstumsfaktor (bFGF) am VTA-NAc Circuit an bFGF Knockout Musteren hunn eng stompeg Äntwert op d'Lokomotor Sensibiliséierung induzéiert duerch widderholl Amphetamin Injektiounen (Flores et al., 2000; Flores a Stewart, 2000). Den Zytokin, ciliäre neurotrophesche Faktor (CNTF), direkt an d'VTA verwaltet, verbessert d'Fäegkeet vu Kokain fir biochemesch Adaptatiounen an dëser Gehirregioun ze induzéieren; Kokain erhéicht d'zellcellular Signaliséierungs Kaskaden duerch de Janus kinase (JAK) a Signaltransducer an Aktivatoren vun der Transkriptioun (STATs), en Effekt, deen duerch eng akut Infusioun vu CNTF potenzéiert gouf (Berhow et al., 1996a). Et gëtt och Beweiser datt chronesch Morphin d'Niveaue vum Insulinähnleche Wuesstumsfaktor 1 (IGF1) an der VTA an aner Gehirregiounen verännert (Beitner-Johnson et al., 1992). Dës isoléiert Befunde weisen datt eng divers Array vun neurotrophesche Mechanismen d'VTA-NAc Funktioun kontrolléieren fir d'Plastizitéit ze regléieren fir Drogen vu Mëssbrauch op komplexe Weeër ze maachen an d'Bedierfnes fir vill zukünfteg Fuerschung an dësem Beräich ze ënnersträichen.

8. Conclusiounen

An de leschte Jorzéngt hunn mir eis Verständnis ausgebaut wéi d'Drogen vu Mëssbrauch neurotrophesch Signaliséierungsweeër reguléieren an d'Morphologie vu verschiddenen neuronale Populatiounen uechter d'Belounungskreesfeeler vum Gehir. Rezent Fortschrëtter am virale Genentransfer erlaben Manipulatiounen vu spezifesche downstream neurotrophesche Signalproteine ​​bannent enger bestëmmter Gehirregioun vun Interesse vu voll entwéckelten erwuessene Déieren fir d'Relatiounen tëscht Drogenmëssbrauch, neuronaler Morphologie, a Verhalensplastizitéit ze studéieren. Mat neie bicistronesche Viralvektoren ass et méiglech e Protein auszedrécken deen neurotrophesch Signaliséierungsweeër manipuléiert wéi och e fluoreszent Protein fir neuronal Morphologie ze visualiséieren (Clark et al., 2002). Also, mat verbesserte immunohistochemesche Techniken fir spezifesch neuronal Populatiounen ze labeléieren, ass et méiglech Drogeninduséierter morphologesch Verännerungen an assoziéiert biochemesch Upassungen an neurotrophescher Signalisatioun op eng Zell-Typ-spezifesch Manéier ze bewäerten, an dofir entscheedend Informatioun fir medikamenter-induzéiert Reguléierung vum heterogene Gehir belounen Regiounen. Mat Hëllef vu multidisziplinärem Approche mat behuelen, physiologeschen, biochemeschen a morphologeschen Endpunkter wäert et ëmmer méi méiglech ginn d'Mechanismen vun der Sucht mat vill méi grousser Präzisioun ze definéieren, mat abegraff déi genau Roll vum neurotrophesche Faktor Signal an der erfahrungsofhängeger Plastizitéit an dem Suchtprozess. Dëse Wësse kann zu der Entwécklung vun neie medizineschen Interventiounen féieren, fir déi maladaptiv Plastizitéit ze induzéieren, déi duerch Drogen vu Mëssbrauch a Gehir Belounungsregiounen induzéiert gëtt an doduerch de Suchtprozess bei Mënschen ëmgedréit.

Noten

Referenze