Reuniounsnetz Immediär Early Gene Expression a Stéierungen (2017)

. 2017; 11: 77.

Verëffentlecht online 2017 Apr 28. doi:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

mythologesch

An de leschten dräi Joerzéngten ass et kloer ginn, datt d'Aberrant Funktioun vum Netzwierk vu vernetzte Gehirregiounen verantwortlech fir d'Belounungsveraarbechtung a motivéiert Verhalen eng ënnerschiddlech Stëmmungskrankheeten ënnerläit, dorënner Depressioun a Besuergnëss. Et ass och kloer datt Stress-induzéiert Verännerungen am Belounungsnetzwierk Aktivitéit ënner souwuel normal wéi och pathologescht Verhalen och Verännerungen am Genausdrock. Hei probéieren mir d'Belounungskreeslaf ze definéieren an déi bekannte a potenziell Contributiounen vun Aktivitéitsofhängeg Ännerungen am Genausdrock bannent dësem Circuit ze entdecken fir Stress-induzéiert Verännerungen am Verhalen am Bezuch op Stëmmungskrankheeten, a kontrast e puer vun dësen Effekter mat deenen, déi duerch Belaaschtung induzéiert goufen. zu Drogen vu Mëssbrauch. Mir fokusséieren op eng Serie vun direkt fréi Genen, déi vu Stress geregelt ginn an dëse Circuiten an hir Verbindungen, souwuel gutt exploréiert a relativ nei, fir Circuitfunktioun a spéider Belounungsbezunnen. Mir schléissen datt IEGs eng entscheedend Roll bei der Stress-ofhängeg Remodeling vun Belounungskreeslaf spillen an datt se als Inroads fir de molekulare, zellularen a Circuitmechanismus vun der Stëmmungskrankheet Etiologie a Behandlung déngen.

Schlësselwieder: Depressioun, Belounungssystem, direkt fréiere Gen (IEG), FosB / ΔFosB, CREB, Accumbens, Hippocampus, Stëmmungskrankheeten

Aféierung

Neurocircuitry huet evoluéiert fir Verhalen ze belounen, déi zu der evolutiver Fitness mat Gefiller vu Genoss bäidroen, eenzel Organismen motivéieren ze bewäerten, an Aktiounen ze widderhuelen, déi d'Wahrscheinlechkeet erhéijen fir säi genetescht Material ze propagéieren. Dëst kann dozou gehéieren Sex ze hunn, bestëmmte Liewensmëttel z'iessen, Nofolger ze këmmeren oder sozial Aktivitéit ze engagéieren. Wéi och ëmmer, dat modernt mënschlecht Ëmfeld, voll mat vill Ressourcen an Zougang zu agreabele Reizen, kann eng erhéicht Belounungsveraarbechtung erlaben, falsche Verfollegungen ze induzéieren, sou wéi Iwwerschoss oder Sucht fir Drogen oder Sex (Berridge a Kringelbach, ). Ëmgekéiert dréit e Mangel an der Belounungsveraarbechtung zu den anhedonesche Symptomer vu Stëmmungskrankheeten wéi Depressioun (Nestler, ; Luking et al., ), an déi aktuell Behandlung a Fuerschung vu Stëmmungskrankheeten fokusséiert sech op de Circuit ënnerläit Belounung an d'Mechanismen déi zur defektiv Belounungsveraarbechtung bäidroe kënnen.

Belounend Verhalen ginn favoriséiert well se verstäerkt ginn. Dëse Prozess erfuerdert datt si: (1) positiven Emotiounen (Freed), (2) induzéiere Léieren, an (3) zousätzlech consummatory Behuelen produzéieren (dh iessen, kopuléieren, interagéieren, etc.). Also, d'Belounungskreeslaf muss d'Informatioun vu Gehirstrukturen integréieren, déi Gefiller vu Genoss, Bildung a Späicherung vun Erënnerungen an Entscheedungs- a Verhalensoutput féieren. Et ass an de leschten zwee Joerzéngte ëmmer méi kloer ginn, datt Verännerunge vun der Gentranskriptioun an dësem Belounungskreeslaf zu der Entwécklung vu Stëmmungskrankheeten bäidroen (Nestler, ). Dës Krankheet-verbonne Verännerunge kënnen Mechanismen involvéieren sou divers wéi Histone an DNA Modifikatioun, net-kodéierend RNA Ausdrock, an Transkriptiounsfaktor Induktioun an Aktivitéit (Dalton et al., ; Geaghan a Cairns, ;; Nestler, ). Den Ausdrock vu ville Transkriptiounsfaktoren, déi an dëse Prozesser involvéiert sinn, ass enk geregelt duerch neuronal Aktivitéit, an sou Transkriptiounsfaktoren gehéieren zu enger Klass vu Molekülle, déi direkt fréi Genen bezeechent ginn (IEGs). Dës IEGs representéieren en besonneschen attraktiven Mechanismus fir Krankheeten mat Anhedonie, well Belounungskrees neuronal Aktivitéit gëtt a ville Modeller vun Depressioun verännert (Russo an Nestler, ; Lammel et al., ), an domat ass den Ausdrock vu ville IEGs an deemselwechte Modeller dysreguléiert (Reul, ;; Nestler, ). Dofir, fir d'Etiologie vu mënschleche Stëmmungskrankheeten komplett z'entwéckelen, ass et kritesch datt mir d'Reguléierung vun IEGs am Belounungskreeslaf ënner béide Basal- a Krankheetsbedingunge entdecken. Dës Iwwerpréiwung wäert de Fortschrëtter ëmfaassen bei der Identifizéierung vun der Reguléierung an downstream Ziler vun IEGs an de Gehirregiounen, déi d'Belounungskreeslaf enthalen, an déi aktuell Beweiser déi Belounungskreeslaf IEGs mat Stressreaktiounen a Stëmmungskrankheeten verbannen.

D'Cortico-Basal Ganglia Belounungsnetzwierk

Déi zentral Feature vum Belounungskreeslaf ass d'Verëffentlechung vun Dopamin (DA) aus dem ventrale tegmental Gebitt (VTA) Neuronen a limbesche Gehirregiounen déi Prognosen, Perceptioun a Veraarbechtung vu belountende Reizen kontrolléieren. VTA DA Neuronen hunn grouss Projektiounen op de prefrontale Cortex (PFC; de mesokortikale Wee) an op den nucleus accumbens (NAc; de mesolimbesche Wee), awer och Projete fir Hippocampus, Amygdala, a verschidde aner Virebrainregiounen. Mesocortical DA gëtt geduecht fir emotional Reaktiounen a Kontroll vun der Erkenntnis involvéiert ze sinn (Nestler et al., ), wärend de mesolimbesche DA traditionell mat Belounung a motivéiert Verhalen verbonne gëtt. Mesolimbic DA Verëffentlechung aktivéiert Dopamin Rezeptoren (DRs) op NAc mëttelgrousse Neuronen (MSNs), GABAergic Zellen aus zwee gréisstendeels getrennte Populatiounen, déi haaptsächlech entweder D1 oder D2 DRs ausdrécken (Surmeier et al., ; Lobo, ). D1 MSNs enthalen den "direkten" Wee, wat schlussendlech d'thalamokortikal Drive dréit, während D2 MSNs den "indirekten" Wee bilden, wat zu reduzéierten thalamokortikalesche Fuert resultéiert. Well D1 DRs d'Responsabilitéit op glutamatergesch Excitatioun erhéijen, während D2 DRs dës Glutamate-excitabilitéit erofhuelen, d'VTA DA Verëffentlechung erliichtert den direkten Wee, während e Brems op den indirekte Wee setzt, mam kombinéierten Effekt vun enger erhöhter kortikaler Fuert.

NAc MSNs kréien glutamatergesch Inputs vu verschiddene cortikalen a limbesche Strukturen, dorënner medial a lateral Divisiounen vum PFC, ventraler Hippocampus (vHPC), basolateraler Amygdala (BLA), a medialen Thalamus (Sesack a Grace, ; Floresco, ). PFC Input op NAc reguléieren zilorientéiert Behuelen, sou wéi d'Substanzen / Aktivitéite sichen a verbrauchen mat der Belounung, dorënner Liewensmëttel, Sex, Drogen a sozial Interaktiounen (Kalivas et al., ; Gruber et al., ), déi "exekutiv Kontroll" ubitt fir ze plangen an d'Aktiounen ze maachen fir Belounungen ze kréien. vHPC Input op NAc vermëttelt méiglecherweis Informatiounen iwwer affektiv Valence vu Plazen am Raum a virdrun Erfahrung generéiert aus emotionalem Léieren. Dëst gëllt fir positiv a negativ emotional Staaten, dat heescht, Belounungs- an Aversiounsbaséiert Léieren, inklusiv kontext-ofhängeg Angschtkonditionéierung, Ernärungsverhalen, an Äntwerten op Drogen vu Mëssbrauch (Vezina et al., ; Fanselow, ; Kanoski a Grill, ). Wärend allgemeng BLA Aktivitéit a BLA Projektiounen a vill aner Gehirregiounen reguléieren Angscht-relatéiert Léieren a Verhalen, glutamatergesch Inputen aus BLA op NAc MSNs erhéije Belounungssich an ënnerstëtzt positiv Verstäerkung (Ambroggi et al., ; Stuber et al., ; Janak an Tye, ).

Vill vun dësen NAc glutamatergesche Inputregiounen projizéieren och mateneen, an NAc MSNs schécken a kréien GABAergic Projektioune vun a vun der VTA och. Dëst resultéiert an engem komplexe cortico-basal Ganglia Belounungsnetz (Sesack a Grace, ; Floresco, ), eng vereinfacht Versioun vun hei gëtt hei presentéiert (Fig (Figure1A) .1A). Déi ultimativ Funktioun vun dësem Netz ass d'Kortikal / limbesch glutamatergesch Signaler ze reguléieren an z'integréieren mat exekutive Kontroll, Erënnerung, an Emotioun mat dopaminergescher Belounungsveraarbechtung fir déi thalamokortikal Ausgab ze kontrolléieren dat Verhalen dréit. Kritesch, gi vill vun de Regiounen, déi an dësem Circuit involvéiert sinn, laangfristeg Ännerungen am Genausdrock, an d'Zellfunktioun, dacks als Resultat vu Stressbelaaschtung, déi Stëmmung-verwandte Stéierunge féieren, an dës Ännerunge resultéieren deelweis aus aberrant Ausdrock a Funktioun vun IEGs. Dëst ass besonnesch evident bei Stress-induzéierten Ännerungen an der Struktur vun Belounungsnetz Neuronen.

Figure 1  

Cortico-basal Ganglia Belounungsnetzwierk. (A) Den nucleus accumbens (NAc) integréiert glutamatergesch Inputen (rout) déi raimlech (ventral Hippocampus, vHPC), emotional (basolateral Amygdala, BLA), a exekutiv (prefrontale Cortex, PFC) Verhalen reguléieren, a ...

Chronesch sozial Néierlag Stress, en Nagermodell vun Depressioun, verursaacht eng Erhéijung vun der dendritescher Wirbelsätheet an NAc MSNs (Fig. (Figure1B) .1B). MSN dendritic Spines sinn déi strukturell Korrelat vu glutamatergesche Inputen, an d'Zuel an d'Form vun de Wirbels representéieren d'Zuel a Kraaft vun deenen eenzelne Inputen. Déi verstäerkte Wirbelsätheet beobachtet am NAc nom chronesche soziale Néierlag Stress (CSDS) ass haaptsächlech wéinst enger Erhéijung vun der Unzuel vun de stompegen Wirbels, déi onmosseg sinn, an et gëtt keng Ännerung vu reife Pilz-gebuerene Sträich (Christoffel et al., ). Stubby Wirbelen si mat méi klenge postsynapteschen Dicht (PSDs) a méi schwaache Reaktiounen op Glutamat verbonne ginn, awer d'Erhéijung vun hirer Dicht nom Stress kann eng Erhéijung vun der glutamatergescher Signaliséierung zu der NAc duerstellen, an et ass tatsächlech vun enger Erhéijung vun der Zuel begleet (awer net Amplitude) vu Miniatur excitatory postsynaptesche Potenzialen (mEPSPs; Christoffel et al., ). Zousätzlech zu Stressparadigme wéi CSDS, erhéicht d'Verwaltung vu Psychostimulanten, wéi Kokain, och dendritesch Wirbelsäischheet, haaptsächlech wéinst enger Erhéijung vun der Zuel vun dënnem Wirbelsail (Robinson a Kolb, ; Russo et al., ), eng Form déi och als onfäheg gëllt. Wéi awer, am Géigesaz zum Stress, stimulant Medikamentverwaltung erhéicht d'endritesch Wirbelsäule Komplexitéit an NAc MSNs, mat ville Risen, déi d'Verzweigung mat multiple Kappen weisen (Robinson a Kolb, ;; Figur Figure1B) .1B). Dës Erhéijung vun der Komplexitéit kann eng Reorganisatioun an d'Erhéijung vun der synaptescher Signaliséierung duerstellen, wat op eng Verännerung vun der Circuitfunktioun no Drogenerfarung bedeit. Vill Geneprodukter kënnen an d'Reguléierung vun dendritesche Wirbelen an de gestressten an Drogenausgesat Staaten involvéiert sinn, dorënner e puer vun den IEGs, déi hei drënner diskutéiert sinn (z. B. ΔFosB, CREB; Maze et al., ; Russo et al., ). E bessere Verständnis vun de Verbindungen tëscht IEG Ausdrock a struktureller a funktioneller Plastizitéit vum Belounungsnetz ass kritesch fir d'Entwécklung vun eisem Verständnis vu Stëmmung an Sucht Pathologien.

cAMP Äntwert Element-verbindlecht Protein (CREB)

CREB ass en Transkriptiounsfaktor deen un d'kanonescht cAMP-Äntwertelement (CRE) an DNA bënnt als Äntwert op d'Aktivéierung vun Signalerweeër involvéiert cAMP, Ca2+/ calmodulin, oder verschidde Wuesstumsfaktoren an / oder Zytokine. CREB Aktivéierung vun Zilgen Transkriptioun (Fig (Figure2) 2) gëtt vu Phosphorylatioun am Serine 133 duerch Proteinkinase A (PKA, downstream of cAMP) kontrolléiert, Ca2+/ calmodulin-ofhängeg Protein Kinase IV (CaMKIV, downstream of Ca2+), an / oder MAP Kinase Signaliséierung (downstream vu Wuesstumsfaktoren an Zytokine; Kida a Serita, ). Ser133 Phosphorylatioun fördert Interaktioun mam CREB-verbindlecht Protein (CBP), e kritesche Schrëtt fir transkriptiouns Aktivéierung (Chrivia et al., ). Déi fréist an extensivst Studie vun der Roll vun der CREB an der neuronaler Funktioun konzentréiere sech op hir Kontroll vun der Gen Transkriptioun, déi eng laangfristeg Potentialéierung vu Synapsen a Gedächtnisbildung ënnerläit. CREB ass kritesch fir Gedächtnis a synaptesch Plastizitéit am invertebrate Mieresschlamm Aplysia (Dash et al., ; Kandel, ) an Uebstfléien (Yin et al., ), a laangfristeg Gedächtnis ass am CREB Verloscht-vun-Funktioun-Méis verschlechtert, awer verbessert an de CREB Gewënn-vun-Funktiouns Mais, haaptsächlech wéinst senger Roll am Hippocampus (resuméiert a Kida a Serita, ).

Figure 2  

Signaliséierungsweeër déi zur CREB Aktivéierung féierenAn. Extrazellular Signaler a Verännerunge vun der Membranpotenzial aktivéieren Rezeptoren a Kanäl mat abegraff: G-Protein gekoppelt Rezeptoren (GPCR), NMDA-Typ Glutamat Rezeptoren (NMDAR), Spannungsgated Ca2+ Channels (VGCC), ...

CREB gëtt am NAc stimuléiert duerch Belaaschtung vu verschiddene Stressoren, a seng Aktivatioun am NAc gouf mat verschiddene emotionalen Äntwerte verbonne ginn, mat dem allgemenge Konsens datt chronesch Aktivéierung vu CREB am NAc zu Anhedonia féiert, während d'Inhibitioun vun der CREB Funktioun am NAc d'Belounung fördert (Barrot et al., ; Carlezon et al., ). Ausserdeem, reduzéiert CREB Aktivitéit am NAc schéngt antidepressant-ähnlech Effekter a multiple Stressmodeller ze hunn (Pliakas et al., ; Conti et al., ; Newton et al., ; Covington et al., ), suggeréiert datt Stress-induzéiert CREB Aktivéierung am NAc kann zu der Etiologie vun der Depressioun bäidroen. Wéi och ëmmer, de Géigendeel schéngt richteg mat Bezuch op Ängscht-ähnlech Behuelen, wéi erhéicht NAc CREB Aktivitéit ängschtlech schéngt wärend Inhibitioun vum NAc CREB fördert Angst (Barrot et al., , ; Wallace et al., ), wat beweist datt d'Manipulatioun vun der NAc CREB Aktivitéit net eng einfach therapeutesch Inroad fir d'Behandlung vu Stëmmungskrankheeten ass.

Am Géigesaz zu senger Funktioun am NAc produzéiert CREB Aktivéierung am Hippocampus en antidepressant Effekt (Chen et al., ), an et ass tatsächlech induzéiert am Hippocampus duerch verschidden Antidepressiva Behandlungen (Nibuya et al., ; Thome et al., ). Ee vun de ville identifizéierten Zilgenen vum CREB ass Gehir-ofgeleet neurotrophesche Faktor (BDNF), an BDNF gëtt och an Hippocampus duerch Antidepressiva induzéiert (Nibuya et al., ) an et ass e wichtegen Transducer vun antidepressiva Effekter (Björkholm a Monteggia, ). Dëse CREB-BDNF Wee gouf postuléiert fir hippocampal Neurogenese ze induzéieren als e wichtege Schrëtt an der antidepressiva Aktioun (Duman, ; Carlezon et al., ). Et folgt also datt d'Dysfunktion vum CREB am Hippocampus souwuel Depressioun an e puer vun der kognitiver Dysfunktioun verbonne mat chronesche Stress ass, déi dacks comorbid mat Stëmmungskrankheeten sinn (Bortolato et al., ). Et ass och kritesch ze bemierken datt CREB den Ausdrock vu ville aneren IEGs reguléiert verbonne mat Stressreaktiounen an Depressioun, inklusiv FosB, c-fos, an Arc (kuckt hei ënnendrënner), an dofir kann als Masterregulator vun der Aktivitéitsofhängeger Transkriptioun handelen Äntwert op Stress uechter d'Belounungskreeslaf.

AP-1 Proteinen — c-fos, FosB / ΔFosB, Jun

Activator Protein 1 (AP1) ass e Komplex aus Heterodimeren tëscht Fos Famillproteinen, Jun Familljeproteine, Jun-Dimeriséierungsproteinen, an / oder Aktivéierende Transkriptiounsfaktor (ATF) Proteinen, déi, wa se zesummegesat sinn, als potenziell a spezifesch Reguléierer vun der Gentranskriptioun wierken. En typeschen AP1 Komplex besteet aus Fos-Jun Heterodimeren déi Leucine Zipper benotzen, déi a béid Proteine ​​fir Dimeriséierung present sinn an eng Basisregioun déi mat DNA interagéiert. D'Fos Famill vun Transkriptiounsfaktoren besteet aus c-fos, FosB (a senge Splice Varianten, ΔFosB an Δ2ΔFosB), Fra1, a Fra2, déi all duerch neuronal Aktivitéit induzéiert ginn. c-fos ass transient a robust induzéiert, mat enger Hallefdauer vu Minutten bis e puer Stonnen (Sheng a Greenberg, ; Kovács, ; Ferrara et al., ), an ass hypothetiséiert fir eng grouss Varietéit vu Genen ze zielen, verbonne mat Zell-Differenzéierung, Zell- a Synapseentwécklung, synaptesch Plastizitéit, a Léieren (Alberini, ; West a Greenberg, ). Seng kloer Verbindung mat der cellulärer Aktivitéit huet zu senger Notzung als Marker vun der Gehirregioun Aktivéierung an enger Rei vu Verhalens- a Physiologesch Bedéngungen gefouert, awer ofschléissend Beweiser fir c-fos-spezifesch Gen Ziler ass nach net geliwwert, a seng direkt Roll an neuronal Funktioun bleift obskur. Et gëtt uechter d'Belounungskreeslaf induzéiert duerch quasi all emotional Saliende Reizen (Kovács, ; Cruz et al., ;; Nestler, ), awer seng funktionell Roll bei Stëmmungskrankheeten an Antidepressantreaktiounen ass net gutt verstanen.

FosB gëtt vun der FosB gen an deelt vill Charakteristike mat c-fos: FosB huet niddereg Basalausdrock an ass transient a robust duerch induzéiert neuronal Aktivitéit (Nestler et al., ), mat engem ähnlechen kuerzen Hallefdauer an Zellen wéi dee vun c-fos (Dobrazanski et al., ; Ferrara et al., ; Ulery et al., ). Splice Variant vun FosB Gen-Transkripter produzéiert e virzäitegen Stop-Codon, deen zu dem ofgeschniddene ΔFosB Protein resultéiert, wat zwee c-terminale Degron-Beräicher feelt, déi et fir eng Stabilitéit erhéicht huet (Carle et al., ). Déi meescht aner IEGs hunn eng Hallefdauer vun e puer Stonnen, während ΔFosB eng ongewéinlech laang Hallefdauer huet, bis zu 7 Deeg an vivo (Hope et al., ; Andersson et al., ; Ulery-Reynolds et al., ), maacht et e Marker vu chronesch neuronal Aktivitéit. ΔFosB gëtt duerch de Belounungskreeslaf duerch chronesche Stress induzéiert (Perrotti et al., ) a chronescher Antidepressiva Belaaschtung (Vialou et al., ), a gär CREB (wat essentiell ass fir ΔFosB Induktioun, Vialou et al., ), déi behuelen Effekter vu sengem Ausdrock ënnerscheede sech vu Gehirregioun. Am NAc gëtt ΔFosB duerch chronesche soziale Néierlag Stress induzéiert, a seng Induktioun ass méi grouss bei Déieren, déi widderspréchlech géint d'Verhalenseffekter vum Stress sinn, wéi an deenen, déi ufälleg fir den depressivähnleche Phänotyp sinn (Vialou et al., ). Ausserdeem ënnerstëtzt ΔFosB Induktioun am NAc Widderstandsfäegkeet géint chronesche Stress an ass noutwendeg fir d'antidepressant Effekter vun SSRIs wéi Fluoxetin (Vialou et al., ), anscheinend duerch Modulatioun vum AMPA Rezeptor Ënnerdeelungsausdrock an epigeneteschen Reguléierung vum CaMKIIα Ausdrock (Vialou et al., ; Robison et al., ). Seng Induktioun duerch Stress bei elastesche Mais schéngt spezifesch fir D1-Typ MSNs am NAc, während e méi nidderegen Induktiounsniveau ass bei D2-Typ MSNs vun ufälleger Musse gesi ginn (Lobo et al., ). Tatsächlech schéngt déi spezifesch Iwwerausdrock vun ΔFosB an D1 MSNs antidepressant Effekter ze hunn (Vialou et al., ; Muschamp et al., ; Donahue et al., ), an et ännert d'Struktur vu glutamatergesche Synapsen op dës spezifesch Neuronen. ΔFosB fördert den Ausdrock vun onvolativen dënnem a stubby dendritesche Wirbelen, an eng conkomitant Erhéijung vun rouege Synapsen, an D1 awer net D2 MSNs (Grueter et al., ), suggeréiert datt et selektiv glutamatergesch Inputen op NAc direktem Wee Ausgangs Neuronen verännert, direkt Belounungsveraarbechtung moduléiert.

An der medialer PFC gëtt ΔFosB selektiv induzéiert bei Mais ufälleg fir chronesche soziale Néierlagsstress (Vialou et al., ). Weider, an direkt Oppositioun géint seng Effekter an NAc D1 MSNs, ΔFosB Inhibitioun an mPFC Neuronen fërdert Widderstandsfäegkeet géint chronesche Stress, während ΔFosB Iwwerexpression Empfindlechkeet dréit, op d'mannst zum Deel duerch Induktioun vum Cholezystokinin-B Rezeptor (Vialou et al., ). Den Effekt schéngt duerch ΔFosB Ausdrock a mPFC Neuronen mediéiert ze ginn, déi op NAc projizéieren, betount déi kritesch Natur vun Aktivitéitsofhängegen Genausdrock am Circuit vun der Belounung. Mir hunn viru kuerzem gemellt datt ΔFosB Ausdrock am Hippocampus kritesch ass fir verschidde Forme vu Léieren (Eagle et al., ), awer d'Roll vum hippocampal ΔFosB bei Stressreaktiounen a Stëmmungskrankheeten, souwuel lokal wéi an Projektiounen op NAc oder PFC, bleift onbekannt.

Serum Äntwert Faktor (SRF)

SRF ass en Transkriptiounsfaktor dee bindt spezifesch zum Serum-Äntwertelement, dat an de Promoteure vu villen aneren IEGs an enger Zuel vu kardiologesche Spezial Genen fonnt gëtt (Knöll an Nordheim, ). Am Erwuessene Gehir ass SRF fir Aktivitéit-induzéierter Genausdrock an synaptescher Plastizitéit erfuerderlech awer net fir neuronal Iwwerliewe (Ramanan et al., ). Duerch seng Mediatioun vum Ausdrock a Funktioun vun zytoskeletall-assoziéierte Proteinen, schéngt SRF instrumental ze ginn fir synaptesch Aktivitéit an d'plastizitesch verbonne strukturell Ännerungen an neuronalen Circuiten ze konvertéieren (Knöll an Nordheim, ), wouduerch et e potenziellen Acteur am Aktivitéitsofhängegen Genexpressioun gëtt, ënner Stress-induzéierter Ännerungen am Belounungskreeslaf. Tatsächlech gëtt SRF an der NAc vun elastesche Mais induzéiert nom chronesche soziale Néierlag Stress, an et bindt sech un FosB Promoteur a verstäerkt d'Transkriptioun vum Gen (Vialou et al., ). Déi spéider SRF-ofhängeg Stressinduktioun vun ΔFosB ass kritesch fir de elastesche Phenotyp, an, am Géigesaz zu Kokain-ofhängege Induktioun vun ΔFosB, erschéngt onofhängeg vu CREB Aktiounen op der FosB Promoteur (Vialou et al., , ).

Fréi wuessend Äntwert Protein-1 (Egr-1)

Den Egr-1, och bekannt als Zinkfingerprotein 268, ass en Aktivitéits-ofhängeg neuronal Transkriptiounsfaktor deen DNA via dräi markant Zinkfinger Beräicher bindt. Et schéngt eng Roll an der neuronaler Plastizitéit ze spillen (Knapska a Kaczmarek, ), vläicht duerch seng Reguléierung vum Ausdrock vum Synaptobrevin II (Petersohn an Thiel, ). Den Egr-1 gëtt am Hippocampus duerch akutem Stress induzéiert, wéi gezwongen Schwammen bei Ratten, duerch Aktivéierung vun engem komplexen epigenetesche Mechanismus, deen aus Hippocampal Glukokorticoid Rezeptor (GR) Aktivéierung staamt (resuméiert an Reul, ). MAPK Signaliséierung downstream vu GRs dréckt MSK1 an Elk-1 Aktivitéit, e Wee och no uewen vun CREB a c-Fos Induktioun. Dëst favoriséiert Ser10 Phosphorylatioun an Lys14 Acetylatioun vun Histon 3 am Erg-1 Gen Promoteur, wat zu relaxe Kromatin Verdichtung féiert, Ännerungen an DNA Methyléierung, an Erg-1 Ausdrock (Gutièrrez-Mecinas et al., ; Saunderson et al., ). Dësen Effekt dauert op d'mannst Deeg am Gehir, a kann verantwortlech sinn fir spéider verännert Äntwerte op gezwongen Schwamm, vläicht ënnerierdesch laangfristeg Stress-induzéierter Verzweiflung, e Markenzeeche vu Stëmmungskrankheeten. Tatsächlech ass den Egr-1 Ausdrock a béiden Hippocampus a PFC duerch sozial Isolatioun reduzéiert (Ieraci et al., ), wat beweist datt et zu laange Verännerunge vun der Stëmmung wéinst laanger Belaaschtung bäidroe kann. An der Zukunft wäert et kritesch sinn ze bestëmmen ob d'Effekter vum Egr-1 Ausdrock am Hippocampus entstinn wéinst der Verännerung vun hippocampal Projektiounen op oder vun anere Belounungskreeslafkomponente, wéi NAc.

Egr-3, dee mat Egr-1 colokaliséiert an och op eng Aktivitéit-ofhängeg Manéier induzéiert gëtt, gouf viru kuerzem a verschidde Stëmmungsstéierunge implizéiert. Dem Egr-3 seng vill Ziler enthalen Arc (Li et al., ), drënner diskutéiert, souwéi NMDA a GABA Rezeptor-Ënnerunitéiten (Roberts et al., ;; Kim et al., ), suggeréiert datt et zu engem excitatoreschen / hemmende Balance am Belounungskreeslaf bäidroe kënnt. Ufanksstudien mat SNPs am Egr-3 Gen hunn eng potenziell Associatioun mat Kand bipolare Stéierunge fonnt (Gallitano et al., ). Eng méi rezent Etude benotzt grouss-skala microarray Daten a fonnt datt Erg-3 eng kritesch Roll bei Dysreguléierung vu PFC Transkriptiouns Netzwierker bei Patienten mat bipolarer Depressioun spillt (Pfaffenseller et al., ). Ausserdeem, Nagerstudien suggeréieren datt Egr-3 e puer vun den Effekter vun clozapin bei der Behandlung vu béid Psychose a bipolare Symptomer ënnersträichen (Gallitano-Mendel et al., ; Williams et al., ), suggeréiert datt weider Studie vun Egr-3 kritesch Abléck an d'Etiologie vu Stëmmungskrankheeten erginn.

NPAS4

Neuronal PAS Domain Protein 4, oder NPAS4, ass en Aktivitéitsofhängegen Transkriptiounsfaktor, deen exklusiv an Neuronen ausgedréckt ass. Et ass néideg fir déi normal Entwécklung vun hemmende interneuronen souwéi neuronal Plastizitéit als Äntwert op d'Erfahrung (Lin et al., ; Ploski et al., ; Ramamoorthi et al., ; Sim et al., ). Zënter datt NPAS4 a béid excitatoreschen an hemmende Neuronen induzéiert gëtt an ënnerscheede Kaskaden an all Zellentyp initiéiert (Spiegel et al., ), et ass geduecht fir excitatoresch an hemmend Gläichgewiicht bannent Circuiten ze reguléieren (Bloodgood et al., ). Identifizéiert Downstream Ziler vum NPAS4 gehéieren Gehir-ofgeleet neurotrophesche Faktor (BDNF) an excitatoreschen Neuronen, an FERM an PDZ Domain enthale Protein 3 (Frmpd3) an hemmende Neuronen (Spiegel et al., ).

An HPC erfuerdert NPAS4 Induktioun vu béiden synaptesche Potenzéierung an Depressiounsprotokoller MAPK a PI3K Weeër (Coba et al., ), e Link fir d'Aktivéierung vun aneren IEGs proposéiert, wéi CREB. Stress mediéiert direkt NPAS4 Aktivéierung, well agonist gebonne Glukokorticoid Rezeptor bindt sech dem NPAS4 Promoteur fir säin Ausdrock während akuter Stress ze reguléieren (Furukawa-Hibi et al., ). Nom chronesche Stress ass NPAS4 mRNA bedeitend erofgaang am Hippocampus vu jugendem Mais, an dës NPAS4-defizient Juveniles hunn kognitiv Defiziter am Erwuessene entwéckelt (Ibi et al., ; Yun et al., ; Coutellier et al., ). Dës laangfristeg Ännerunge kënnen duerch epigenetesch Reguléierung entstoen, well den NPAS4 Promoteur verschidde CpG Inselen huet, a Stress erhéicht Methylatioun op dëse Site (Furukawa-Hibi et al., ). Verschidde Déieren Stämme, dorënner SERT knockout Ratten an der Flinders Sensitive Line, hunn Korrelatiounen tëscht nidderegen NPAS4 Ausdrock gewisen, depressivähnlech Behuelen, an antidepressant Resistenz (Guidotti et al., ; Bigio et al., ). Vill vun dëser Aarbecht ass zu HPC gemaach ginn, a weider Studien sinn néideg fir d'Roll vun NPAS4 an NAc an aner Belounungskreeslafberäicher am Kontext vun deemselwechte Depressiounsmodeller ze karakteriséieren. Ausserdeem ass NPAS4 am NAc upreguléiert no Expositioun fir Drogen vu Mëssbrauch (Guo et al., ), awer ass d'Roll bei Drogenreaktiounen oder Verhalen ënnerläit Sucht bleift onbekannt.

Aktivitéitsreguléiert Zytoskeleton-assoziéiert Protein (Arc)

Arc ass e flexiblen, modulare, multidomain Protein deen mat ville Partner interagéiert (Myrum et al., ;; Zhang et al., ). Duerch dës Interaktioune servéiert Arc fir d'Phosphorylatioun vum Aktin Depolymeriséierungsfaktor Kofilin z'erhalen, seng inaktiv Form ze konservéieren, an dofir favoriséiert d'Polymeriséierung vum Aktin (Messaoudi et al., ). Op dës Aart a Weis fördert d'Ark d'Aféierung vun dënnem, onmoden dendritesche Wirbelen, eng Funktioun déi mat ΔFosB gedeelt gëtt (kuckt hei uewen). Wichteg ass d'Arc och lokaliséiert zu der postsynaptescher Dicht, wou et eng kritesch Roll spillt an der Internaliséierung vun AMPA Rezeptoren (Chowdhury et al., ) a fördert eng Bildung vun onwuesse dendritesche Wirbelen (Peebles et al., ) a laangfristeg Depressioun (LTD; Bramham et al., ).

Rezent Beweiser hindeit datt d'Arc Ausdrock a Funktioun u verschidde Aspekter vun der Depressioun ka gebonne sinn. A verschiddenen Rat- a Mausparadigme gëtt Arc konsequent duerch de ganze Cortex an Hippocampus duerch akute Stress induzéiert, awer kann ofhänken- oder erofreguléiert ginn duerch chronesche Stressoren ofhängeg vum Paradigma (Elizalde et al., ; Molteni et al., ; Boulle et al., ). Ausserdeem proposéiert déi grouss Majoritéit vu Studien datt chronesch antidepressant Behandlung Arc Ausdrock uechter Gnager Cortex an Hippocampus induzéiert, a Stress-induzéierter Arc Ausdrock a spezifesche Gehirregiounen schéngt déi spéider Effekter vum Stress op kognitiv Funktioun virauszesoen (zesummegefaasst an Li et al. , ). Also et schéngt méiglech datt Stress- oder Antidepressiva-induzéierter Arc kritesch si fir d'Remodéierung vu Belounungskreeslafen Synapsen, vläicht a glutamatergesche Inputen op NAc oder d'Verbindungen tëscht aner kortikale a basal-ganglia Regiounen, awer weider Studie wäert néideg sinn fir déi exakt ze bestëmmen Bäitrag vum Arc Expression zu Stressreaktiounen a Stëmmungskrankheeten.

Homer1a

Homer1 Proteinen handelen haaptsächlech als Steigerer, déi d'Interaktiounen a Locatioune vun aneren neuronale Proteine ​​vermëttelen, och metabotropesch Glutamat Rezeptoren (z. B. mGluR1 a mGluR5), IP3 receptors, Shank, an anerer. Déi kuerz Splice Variant vun Homer1, Homer1a, gëtt duerch neuronal Aktivitéit induzéiert an handelt als dominant negativ fir Interaktioune vun de laangen, konstitutivt aktive Splice Varianten (Homer1b an Homer1c) mat hiren normalen Liganden iwwer Konkurrenz fir EVH1 Bindungsplazen ze blockéieren. Zum Beispill, Homer1a gouf gewisen datt mGluR Rezeptoren aus ënnerstroum Signaliséierung ofkoppelen (Tu et al., ) wéi och eng Ofsenkung vun der Gréisst an der Dicht vun dendritesche Wirbelen verursaachen (Sala et al., ) iwwer Inhibitioun vu Shank gezielt op Synapsen. De Homer1 gen ass implizéiert an der Pathogenese vu grousser Depressioun duerch Genome-breet Associatioun wéi och Neuroimaging Studien (Rietschel et al., ). An engem widderholl gezwongenen Mausmodell vun Depressioun ass den Homer1a reduzéiert an der Cortex, an dëst ass ëmgedréit duerch antidepressant Belaaschtung (Sun et al., ). Interessant ass datt Homer1b an 1c duerch HPC duerch sozial Néierlag Stress induzéiert ginn (Wagner et al., ), an hir Niveauen am Proportioun mat Homer1a eropzesetzen kënnen als Mechanismus vu Widderstandshandlung handelen. Dëst ass well d'Iwwerausdrock vun Homer1a bei der Maus HPC fördert Empfindlechkeet fir sozial Néierlag Stress, mat Iwwerexpressioun vun Déieren déi verstäerkte Verzweiflung a manner aktivem Verhalen ugeet (Wagner et al., ). An den Ugrëffer gëtt den Homer1a duerch Antipsychotika induzéiert déi handelen bei Dopamin Rezeptoren (iwwerschafft an Iasevoli et al., ), awer all Roll vun Homer1a bei accumbens-mediéierten Verhalensreaktiounen op Stress an Drogen vu Mëssbrauch bleift z'entdecken.

Ausgezeechent Froen an zukünfteg Richtungen

Trotz der akkumuléierter Beweis vun der IEG Induktioun an der Belounungsschaltung bei Nagermodeller a Patienten mat Stëmmungsstéierungen, versti mir nach ëmmer net ganz de Bäitrag vun IEGs fir d'Schaltungsfunktioun a pathologescht Verhalen ze belounen. E kriteschen nächste Schrëtt ass IEGs a spezifesche neurale Circuiten ze viséieren. Sou eng Approche war schwéier mat klasseschen Techniken, awer rezent Fortschrëtter an der Zellmarkéierung an der Zell- a Circuitspezifescher Manipulatioun bidden spannend Weeër fir kritesch aussergewéinlech Froen unzegoen.

Sinn et ënnerschiddlech Rollen fir IEGs an spezifeschen neuronalen Subtypen?

Maachen IEGen déiselwecht Funktiounen an all neuronalen Zellarten? Well e puer IEGs méi dënn induzéiert gi par rapport zu aneren (z. B. NPAS4), kann d'Relevanz vum IEG Ausdrock zu Stëmmungskrankheeten un hir Induktioun an spezifeschen Zellpopulatiounen gebonne sinn. Transgen Mauslinnen, déi selektiv Iwwerexpressioun oder Ausschlag vun IEGs an Neuronen erlaben, déi spezifesch Neurotransmittere produzéieren (dh DAT-Cre oder GAD-Cre) oder ausdrécke spezifesch Rezeptoren (dh D1-Cre oder D2-Cre) wäerten e kritescht Mëttel an zukünfteg Studien sinn An. Ausserdeem, d'Verbindung vun dëse Linnen mat Cre-abhängige Viralvektoren wäert d'Roll vun IEGs an eenzelne neuronalen Subtypen mat béid raimaler an temporaler Spezifizitéit adresséieren.

Wat ass d'Roll vun IEGs a spezifesche Gehirkreesser?

Och wann IEGs a ville Gehirregiounen als Reaktioun op Stress oder Medikamenter aktivéiert kënne ginn, ass hir Relevanz a Circuiten ënner Basis Sucht an Depressiounsverhalen net voll verstan. Fir de Bäitrag vun aktivéierten IEG Suiten bannent mesolimbescher a cortikaler Circuit zu Zellfunktioun an Déierverhalen ze bewäerten, wäerten nei retrograde virale Vektor Approche kritesch sinn. Zum Beispill, andeems en Retrograd Virus ausdréckt, deen e Cre injizéiert an eng Zilregioun wéi NAc mat engem lokalen Ausdrock Virus, deen eng IEG vun Interesse op eng Cre-ofhängeg Manéier an eng ventralt HPC injizéiert huet, kéint een d'Auswierkunge vun der IEG op der Funktioun moossen. vun HPC Neuronen projizéiere speziell op NAc, souwéi spéider Verhalen vum Déier (Fig (Figure3A) .3A). Alternativ, andeems en retrograde Ausdrock vum Cas9 Enzym mat engem lokalen Ausdrock vu Guide RNA kombinéiert gouf, kéint CRISPR-mediéiert Redaktioun vun engem IEG benotzt ginn fir seng Circuitspezifesch Roll ze bestëmmen (Fig. (Figure3B), 3B), eng Approche déi de Moment vun eiser Grupp an anerer gepilgert gëtt. Natierlech konnten dës Techniken kombinéiert ginn mat transgenesche Cre Chauffer Linnen uewe beschriwwen fir Zell-Typ z'erméiglechen an Circuitspezifesch Manipulatioun vun IEGs, kritesch Schrëtt fir eist Verständnis vun hirer Roll an der Pathophysiologie vu psychiatrescher Krankheet.

Figure 3  

Potenziell Methoden fir Circuitspezifesch Amëschen vun der IEG Funktioun. (A) Schematesch weist d'Kombinatioun vun engem retrograde Cre Virus (gréng) an eng Zielregioun wéi NAc mat engem lokalen Virus ausgedréckt, deen eng IEG op eng Cre-ofhängeg Manéier injizéiert. ...

Wat sinn d'Genziler vun IEGs a spezifeschen Zellarten a Circuiten?

Och wann et kritesch ass d'Roll vun IEGs an spezifeschen Zellarten, neuronal Ensembelen a spezifesch Circuiten ze verstoen, maachen vill IEGs onwahrscheinlech pharmakologesch Ziler fir d'Behandlung vu psychiatrescher Krankheet, well se dacks kritesch Rollen an net-Krankheet-verwandte Gehirregiounen an aner spillen Stoffer. Wéi och ëmmer, d'Genziler vun IEG Transkriptiounsfaktoren z'entdecken, wéi Fos-Famillproteine ​​oder NPAS4, kënnen kritesch Mediater vu Pathophysiologie opdecken, déi méi empfindlech sinn fir pharmakologesch Manipulatioun. Nei Fortschrëtter am Genausdrockprofiléierung, sou wéi d'Iwwersetzung vun der Ribosomal Affinitéit Puréierung (TRAP; Heiman et al., ), si genuch flexibel a robust fir op Cre-ofhängeg Zell- a Circuitspezifesch Approche uewen beschriwwen (Lobo, z. B.) ; McCullough et al., ), a priméiert fir Gebrauch an Cre-ofhängeg Ensembel-spezifesch Approche (Sakurai et al., ). Benotzen vun Cre-ofhängeg Reporter Mauslinnen, déi GFP-tagged Ribosome ausdrécken a Kombinatioun mat retrograde Cre-Virussen, erlaben Circuitspezifesch TRAP-Profiler vum Genausdrock (Fig. (Figure3C) .3C). Kombinéiere vun esou enger Approche mat Mais floxed fir eng spezifesch IEG erlaabt dann eng Bewäertung vum Bäitrag vun deem IEG zu Circuit-spezifeschen Genausdrock am Kontext vu Stress oder Drogen. Mir viraussoen datt sou Techniken nei Geneprodukter entdecken, déi ënner Stëmmung oder Ënnerbewosstsinn Stéierunge sinn, déi pharmakologesch zougänglech Ziler fir nei Behandlungen kéinte sinn.

Conclusiounen

Et ass kloer datt Belaaschtung fir stresseg Evenementer am Liewen de Risiko fir Stëmmungskrankheeten erophëlt, an déi vill preklinesch a manner postmortem Studien, déi hei zesummegefaasst sinn, suggeréieren datt dëst zum Deel entstoe kann duerch Stress-induzéierter Erhuelung vun Belounungskreeslaf duerch IEG Ausdrock. Fir e puer vun dësen IEGs, wéi CREB, Homer1a, an ΔFosB, sinn Beweiser vill fir hir Rollen a Stressreaktiounen, verschidde Aspekter vu Stëmmungskrankheeten, Drogenofhängegkeet, an esouguer antidepressiva Behandlung, an d'Erausfuerderung läit elo fir hir Funktiounen iwwer d'Gehirregiounen z'integréieren an Zellen involvéiert an hir downstream Ziler bestëmmen fir potenziell nei Drogenziler z'entdecken. Fir aner IEGs, wéi Egr-1, NPAS4, an Arc, hir Induktioun duerch Stress mécht hinnen Molekülle vun Interesse fir Stëmmungskrankheeten Fuerschung, awer kausalesch Verbindunge mat Depressiounsverhalen sinn nach net opgedeckt ginn, a weider Studie vun hirer Roll an Belounung Circuit Funktioun ass néideg. An alle Fäll ass et kloer ginn datt Stress-ofhängeg Remodeling vum Belounungskreeslaf, a besonnesch vu glutamatergesche Inputs zu NAc, e kriteschen Bestanddeel an der Entwécklung vun Depressiouns- a Sucht-Zesummenhang Phänotypen ass, an datt IEGs eng entscheedend Roll an dëse Prozess a kann e Wee fir déi molekulär, cellulär a Circuitniveau Mechanismen vun der Stëmmungskrankheet Etiologie a Behandlung ubidden.

Auteur'en

CM, EW, an AR hunn d'Manuskript researchéiert, geschriwwen an editéiert.

Finanzéiere

Dës Aarbecht gouf vun Auszeechnunge fir AR vum National Institute of Mental Health (1R01MH111604-01) an d'Whitehall Foundation (2013-08-43) finanzéiert.

Konflikt vun der Interessenerklärung

D'Auteuren deklaréieren datt d'Fuerschung an der Verôffentlechung vu kommerziellen oder finanzielle Bezéiungen, déi als potenzielle Konflikt vun Interesse entwéckelt ginn kënne gemaach ginn.

Notes

Dëse Pabeier gouf vun der folgender Subventioun ënnerstëtzt:

National Institut vun enger mentaler10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Whitehall Foundation10.13039/100001391 2013-08-43.

Referenze

  • Alberini CM (2009). Transkriptiounsfaktoren a laangfristeg Erënnerung a synaptescher Plastizitéit. Physiol. Rev. 89, 121 – 145. 10.1152 / physrev.00017.2008 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolateral Amygdala Neuronen erliichteren d'Belounungssichend Behuelen duerch spannend Nucleus accumbens Neuronen. Neuron 59, 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Zäitcours vu striatal ΔFosB-ähnlecher Immunoreaktivitéit a prodynorphin mRNA Niveauen no Stéierung vun chronescher dopaminomimetescher Behandlung. EUR. J. Neurosci. 17, 661 – 666. 10.1046 / j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. An. (2002). CREB Aktivitéit an der Nukleus accumbens Shell kontrolléiert d'Gate vu Verhalensreaktiounen op emotional Reizen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11435 – 11440. 10.1073 / pnas.172091899 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, et al. An. (2005). Reguléierung vun der Besuergnëss an der Initiatioun vum sexuellen Verhalen vum CREB an den Nukleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 8357 – 8362. 10.1073 / pnas.0500587102 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Pleasure Systemer am Gehir. Neuron 86, 646-664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS, et al. An. (2016). Epigenetik an Energetik an ventraler Hippocampus mediéieren séier antidepressant Handlung: Implikatioune fir Behandlungsresistenz. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 7906 – 7911. 10.1073 / pnas.1603111113 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF - e Schlësseltransducer vun antidepressiva Effekter. Neuropharmakologie 102, 72-79. 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.034 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). Den Aktivitéitsofhängegen Transkriptiounsfaktor NPAS4 reguléiert Domain-spezifesch Inhibitioun. Natur 503, 121 – 125. 10.1038 / Natur12743 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Kognitiv Dysfunktion bei groussen depressiver Stéierungen: e modernste klineschen Iwwerpréiwung. CNS Neurol. Unuerdnung. Drogenofhängeger 13, 1804 – 1818. 10.2174 / 1871527313666141130203823 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S., et al. An. (2014). Hippocampal a Verhalensdysfunktiounen an engem Mausmodell vun Ëmweltstress: Normaliséierung duerch Agomelatin. Iwwersetze. Psychiatrie 4, e485. 10.1038 / tp.2014.125 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B., et al. An. (2010). D'Arc vum synaptesche Gedächtnis. Exp. Gehir Res. 200, 125 – 140. 10.1007 / s00221-009-1959-2 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., ​​et al. An. (2007). Proteasome-ofhängeg an onofhängeg Mechanismen fir FosB Destabiliséierung: Identifikatioun vu FosB Degron Beräicher an Implikatioune fir ΔFosB Stabilitéit. EUR. J. Neurosci. 25, 3009 – 3019. 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ (2005). Déi vill Gesiichter vum CREB. Trends Neurosci. 28, 436 – 445. 10.1016 / j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). Ausdrock vum cAMP Äntwert Element bindende Protein (CREB) am Hippocampus produzéiert en antidepressant Effekt. Biol. Psychiatrie 49, 753 – 762. 10.1016 / S0006-3223 (00) 01114-8 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N., et al. An. (2006). Arc / Arg3.1 interagéiert mat der endozytescher Maschinn fir den AMPA Rezeptorhandel ze regléieren. Neuron 52, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2006.08.033 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, et al. An. (2011). IkappaB kinase reguléiert sozial Néierlag Stress-induzéiert synaptesch a Verhalensplastizitéit. J. Neurosci. 31, 314 – 321. 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). Phosphoryleréiert CREB bindt speziell un den nuklearen Protein CBP. Natur 365, 855 – 859. 10.1038 / 365855a0 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Coba MP, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). Kinase Netzwierker integréieren Profiler vum N-Methyl-D-Aspartat Rezeptor-mediéierten Genausdrock an Hippocampus. J. Biol. Chem. 283, 34101 – 34107. 10.1074 / jbc.M804951200 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Conti AC, Cryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). cAMP Äntwert Element-verbindlecht Protein ass wesentlech fir d'Ureguléierung vun der Gehir-ofgeleet neurotrophescher Faktor Transkriptioun, awer net d'Verhalens- oder endokrine Äntwerte op antidepressant Medikamenter. J. Neurosci. 22, 3262 – 3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Npas4 Mangel erhéicht d'Feelbarkeet op jugendege Stress bei Mais. Behënnert. Gehir Res. 295, 17 – 25. 10.1016 / j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Covington HE, III., Maze I., Sonn H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, et al. An. (2011). Eng Roll fir repressiv Histon-Methyléierung bei Kokain-induzéierter Schwachstelle vu Stress. Neuron 71, 656 – 670. 10.1016 / j.neuron.2011.06.007 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cruz FC, Javier Rubio F., Hoffnung BT (2015). Mat c-Fos benotze fir neuronal Ensemblen an corticostriatal Circuit vun der Sucht ze studéieren. Gehir Res. 1628, 157 – 173. 10.1016 / j.brainres.2014.11.005 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Dalton VS, Kolshus E., McLoughlin DM (2014). Epigenetik an Depressioun: Retour vun de Repressiounen. J. Affektéieren. Unuerdnung. 155, 1 – 12. 10.1016 / j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). D'Injektioun vum cAMP-responsiven Element an de Kär vun den Aplysia sensoreschen Neuronen blockéiert laangfristeg Erliichterung. Natur 345, 718 – 721. 10.1038 / 345718a0 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Béid Produkter vum FosB-Gen, FosB a senger kuerzer Form, FosB / SF, sinn transkriptiouns Aktivatoren a Fibroblasts. Mol. Zell. Biol. 11, 5470 – 5478. 10.1128 / MCB.11.11.5470 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). Effekter vun der striatal ΔFosB Iwwerexpressioun an Ketamin op sozialer Néierlag Stress-induzéierter Anhedonie bei Mais. Biol. Psychiatrie 76, 550 – 558. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Duman RS (2004). Depressioun: e Fall vum neuronale Liewen an Doud? Biol. Psychiatrie 56, 140 – 145. 10.1016 / j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. An. (2015). Erfahrung-ofhängeg Induktioun vun hippocampal ΔFosB kontrolléiert Léieren. J. Neurosci. 35, 13773 – 13783. 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Elizalde N., Pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J., et al. An. (2010). Reguléierung vun Markéierer vun der synaptescher Funktioun bei Mausmodeller vun Depressioun: chronesche milde Stress an ofgeholl Ausdrock vun VGLUT1. J. Neurochem. 114, 1302 – 1314. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Fanselow MS (2000). Kontextuell Angscht, Gestalt Erënnerungen, an den Hippocampus. Behënnert. Gehir Res. 110, 73 – 81. 10.1016 / S0166-4328 (99) 00186-2 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I., et al. An. (2003). Déi strukturell Determinanten déi verantwortlech si fir c-Fos Protein Proteasomal Degradatioun ënnerscheede sech no de Konditioune vun der Ausdrock. Oncogene 22, 1461 – 1474. 10.1038 / sj.onc.1206266 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Floresco SB (2015). De Käre accumbens: en Interface tëscht Erkenntnis, Emotioun an Handlung. Annu. Rev. Psychol. 66, 25 – 52. 10.1146 / annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Stress erhéicht DNA-Methyléierung vum neuronale PAS Domain 4 (Npas4) Gen. Neuroreport 26, 827 – 832. 10.1097 / WNR.0000000000000430 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Transkriptiouns Ennerdréckung vum neuronale PAS Domain 4 (Npas4) Gen duerch Stress iwwer d'Verbindung vum agonist-gebonnenen Glukokorticoid Rezeptor zu sengem Promoteur. J. Neurochem. 123, 866 – 875. 10.1111 / jnc.12034 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Familljebaséierter Associatiounstudie vu fréie Wuesstumsrespons Gen 3 mat Kand bipolare ech Stéierung. J. Affektéieren. Unuerdnung. 138, 387 – 396. 10.1016 / j.jad.2012.01.011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Mais feelen déi direkt fréi Gen Egr3 äntweren op d'anti-aggressiv Auswierkunge vu Clozapin awer nach relativ resistent géint seng sedatéierend Effekter. Neuropsychopharmakologie 33, 1266 – 1275. 10.1038 / sj.npp.1301505 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Geaghan M., Cairns MJ (2015). MicroRNA a posttranscriptional Dysreguléierung an der Psychiatrie. Biol. Psychiatrie 78, 231 – 239. 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). Den Nukleus accumbens: e Schaltbord fir zilgeriicht Verhalen. PLoS NËMMEN 4: e5062. 10.1371 /journal.pone.0005062 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). FosB moduléiert ënnerscheet Nukleus Accumbens direkt an indirekt Wee Funktioun. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 1923 – 1928. 10.1073 / pnas.1221742110 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., et al. An. (2012). Entwécklungsafloss vum Serotonin Transporter op den Ausdrock vun npas4 a GABAergic Markéierer: Modulatioun duerch antidepressant Behandlung. Neuropsychopharmakologie 37, 746 – 758. 10.1038 / npp.2011.252 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM, et al. An. (2012). Upregulatioun vum Npas4 Proteinausdrock duerch chronesch Verwaltung vun Amphetamin a Ratten nucleus accumbens an vivoAn. Neurosci. Lett. 528, 210 – 214. 10.1016 / j.neulet.2012.07.048 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., et al. An. (2011). Laang dauernd Verhalensreaktiounen op Stress implizéiert eng direkt Interaktioun vu Glukokorticoid Rezeptoren mat ERK1 / 2-MSK1-Elk-1 Signalisatioun. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 13806 – 13811. 10.1073 / pnas.1104383108 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Zell-Typ-spezifesch mRNA Purification andeems Dir ribosome Affinitéit Purification (TRAP) iwwersetzt. Nat. Protokoll. 9, 1282 – 1291. 10.1038 / nprot.2014.085 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hoffen BT, Nye HE, Kelz MB, Selbst DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. An. (1994). Induktioun vun engem laang dauerhaften AP-1 Komplex besteet aus verännerte Fos-ähnlechen Proteinen am Gehir duerch chronesch Kokain an aner chronesch Behandlungen. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). Dopamin Rezeptor Subtypen Bäitrag zur Homer1a Induktioun: Abléck an antipsychotesch Molekulare Handlung. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 33, 813 – 821. 10.1016 / j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., et al. An. (2008). Sozial Isolatioun erzéiend-induzéierter Verschlechterung vun der hippocampaler Neurogenese ass mat Defiziter am raimleche Gedächtnis an Emotiounsverhale bei jugendem Mais assoziéiert. J. Neurochem. 105, 921 – 932. 10.1111 / j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Sozial Isoléierungsstress induzéiert en ängschtlech-depressiv-ähnlecht Verhalen an Verännerunge vun Neuroplastizitéit-verbonne Genen bei erwuessene männleche Mais. Neural Plast. 2016: 6212983. 10.1155 / 2016 / 6212983 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Janak PH, Tye KM (2015). Vun Circuiten bis Behuelen an der Amygdala. Natur 517, 284 – 292. 10.1038 / Natur14188 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Onbestänneg Motivatioun an der Sucht: eng Pathologie an der prefrontal-accumbens Glutamattransmission. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kandel ER (2012). Déi molekulare Biologie vun der Erënnerung: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2, a CPEB. Mol. Gehir 5: 14. 10.1186 / 1756-6606-5-14 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kanoski SE, Grill HJ (2017). Hippocampus Contributiounen zur Kontroll vun der Nahrungsauféierung: mnemonesch, neuroanatomesch an endokrine Mechanismen. Biol. Psychiatrie 81, 748 – 756. 10.1016 / j.biopsych.2015.09.011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kida S., Serita T. (2014). Funktionell Rollen vum CREB als positive Reguléierer bei der Bildung an der Erweiderung vun der Erënnerung Gehir Res. Bull 105, 17 – 24. 10.1016 / j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH, et al. An. (2012). Brain-ofgeleet neurotrophesche Faktor benotzt CREB an Egr3 fir den NMDA Rezeptor Niveauen a cortikal Neuronen ze reguléieren. J. Neurochem. 120, 210 – 219. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07555.x [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). E Gen fir neuronal Plastizitéit am Mamendéierenhirn: Zif268 / Egr-1 / NGFI-A / Krox-24 / TIS8 / ZENK? Prog. Neurobiol. 74, 183 – 211. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). Funktionell Villsäitegkeet vun Transkriptiounsfaktoren am Nervensystem: de SRF Paradigma. Trends Neurosci. 32, 432 – 442. 10.1016 / j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos als Transkriptiounsfaktor: eng stresseg (nei) Vue vun enger funktioneller Kaart. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kovács KJ (1998). Invitéiert Bewäertung c-Fos als Transkriptiounsfaktor: eng stresseg (nei) Vue vun enger funktioneller Kaart. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Fortschrëtter am Versteesdemech Stëmmungskrankheeten: optogenetesch Dissektioun vun neurale Circuiten. Genen Gehir Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Den Neuroplastizitéit-assoziéierten Bogengen ass en direkten transkriptiouns Zil fir fréi Wuesstumsreaktioun (Egr) Transkriptiounsfaktoren. Mol. Zell Biol. 25, 10286 – 10300. 10.1128 / MCB.25.23.10286-10300.2005 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). Eng kritesch Evaluatioun vum Aktivitéitsreguléierten Zytoskeleton assoziéierten Protein (Arc / Arg3.1) senger putativer Roll bei der Reguléierung vun dendritescher Plastizitéit, kognitiven Prozesser a Stëmmung an Déiermodeller vun Depressioun. Front. Neurosci. 9: 279 10.3389 / fnins.2015.00279 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK, et al. An. (2008). Aktivitéit-ofhängeg Reguléierung vun hemmende Synaps Entwécklung duerch Npas4. Natur 455, 1198 – 1204. 10.1038 / Natur07319 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lobo MK (2009). Molekulare Profiléierung vu striatonigral a striatopallidal mëttleresch staark neurone Vergaangenheet, haut, an Zukunft. Int. Rev. Neurobiol. 89, 1 – 35. 10.1016 / S0074-7742 (09) 89001-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. An. (2013). ΔFosB Induktioun a striatal mëttelgrousse neuron Ënnertypen als Äntwert op chronesch pharmakologesch, emotional, an optogenetesch Reizen. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Belounung Veraarbechtung a Risiko fir Depressioun duerch d'Entwécklung. Trends Cogn. Sci. 20, 456 – 468. 10.1016 / j.tics.2016.04.002 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Maze I., Covington HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. An. (2010). Wesentlech Roll vun der Histon Methyltransferase G9a an der Kokain-induzéierter Plastizitéit. Wëssenschafts 327, 213 – 216. 10.1126 / Wëssenschaft.1179438 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). D'Bréck iwwerbrécken: Richtung engem Zell-Typ spezifescht Verständnis vun den Neuralkreesser ënner Angschtverhalen. Neurobiol. Léiert. Mem. 135, 27 – 39. 10.1016 / j.nlm.2016.07.025 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B., et al. An. (2007). Nohalteg Arc / Arg3.1 Synthese kontrolléiert laangfristeg Potenzéierungskonsolidéierung duerch Reguléierung vun der lokaler Aktin Polymeriséierung am Dentat Gyrus an vivoAn. J. Neurosci. 27, 10445 – 10455. 10.1523 / JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P., et al. An. (2010). Depressioun-ufälleg Musse mat reduzéierten Glukokorticoid Rezeptor Ausdrock weisen eng verännert Stress-ofhängeg Reguléierung vum Gehir-ofgeleetem neurotrophesche Faktor an Aktivitéitsreguléiert Zytoskeleton-assoziéiert Protein. J. Psychopharmacol. 24, 595 – 603. 10.1177 / 0269881108099815 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012). ΔFosB verbessert déi belountend Effekter vu Kokain an reduzéiert déi pro-depressiv Effekter vum kappa-opioid Rezeptor Agonist U50488. Biol. Psychiatrie 71, 44 – 50. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., et al. An. (2015). Arc ass e flexiblen modulare Protein, dee fäeg ass fir reversibel Selwer Oligomeriséierung. Biochem. J. 468, 145 – 158. 10.1042 / BJ20141446 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Nestler EJ (2015a). Roll vun der Belounungsschaltung vum Gehir an Depressioun: Transkriptiounsmechanismen. Int. Rev. Neurobiol. 124, 151-170. 10.1016 / bs.irn.2015.07.003 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Nestler EJ (2015b). FosB: e transkriptiouns Reguléierer vu Stress an Antidepressiva Äntwerte. EUR. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Molekulär Neuropharmakologie: Eng Stëftung fir Klinesch Neurowëssenschaften, 3rd Edn. Columbus, OH: McGraw-Hill Education, 528.
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). ΔFosB: e molekuläre Mediateur vun der laangwiereger neuraler a Verhalensplastizitéit. Gehir Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / S0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N., et al. An. (2002). Inhibitioun vum cAMP-Äntwert Element-bindende Protein oder Dynorphin an den nucleus accumbens produzéiert en antidepressant-ähnlechen Effekt. J. Neurosci. 22, 10883 – 10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). Reguléierung vu BDNF an trkB mRNA am Ratten Gehir duerch chronesch elektrokonvulsiv Erfaassung an antidepressant Medikamentbehandlungen. J. Neurosci. 15, 7539 – 7547. [PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). Chronesch Antidepressantverwaltung erhéicht den Ausdrock vum cAMP-Äntwert Element bindende Protein (CREB) am Rat Hippocampus. J. Neurosci. 16, 2365 – 2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Arc reguléiert d'Spinalmorphologie an hält d'Netzstabilitéit an vivoAn. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 18173 – 18178. 10.1073 / pnas.1006546107 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. An. (2004). Induktioun vun ΔFosB a belount-verbonne Gehir Strukturen nom chronesche Stress. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). Roll vun Zink-Fanger Proteinen Sp1 an Zif268 / egr-1 bei der transkriptioneller Reguléierung vum mënschleche Synaptobrevin II Gen. EUR. J. Biochem. 239, 827 – 834. 10.1111 / j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., et al. An. (2016). Differential Ausdrock vun transkriptiouns reglementareschen Eenheeten an der prefrontaler Cortex vu Patienten mat bipolar Stéierung: potenziell Roll vu fréie Wuesstumsrespons Gen 3. Iwwersetze. Psychiatrie 6, e805. 10.1038 / tp.2016.78 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Geännert Reaktiounsfäegkeet op Kokain a verstäerkte Immobilitéit am gezwongenen Schwammtest assoziéiert mat erhöhte CAMP Äntwert Element-verbindlecht Proteinausdrock an nucleus accumbens. J. Neurosci. 21, 7397 – 7403. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Den neuronale Pas Domain Protein 4 (Npas4) ass erfuerderlech fir nei a reaktivéiert Angscht Erënnerungen. PLoS EEN 6: e23760. 10.1371 / journal.pone.0023760 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL, et al. An. (2011). Npas4 reguléiert e transkriptiouns Programm an CA3 fir eng Kontextuell Erënnerung Formatioun néideg. Wëssenschafts 334, 1669 – 1675. 10.1126 / Wëssenschaft.1208049 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ, et al. (2005). SRF vermittelt Aktivitéit-induzéierter Genexpressioun an synaptescher Plastizitéit awer net neuronal Liewensfäegkeet. Nat. Neurosci. 8, 759 – 767. 10.1038 / nn1462 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Reul JM (2014). Erënnerunge vu stressege Eventer maachen: eng Rees laanscht Epigenetik, Gentranscriptioun, a Signalweeër. Front. Psychiatrie 5: 5. 10.3389 / fpsyt.2014.00005 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R., et al. An. (2010). Genome-wide association-, replication-, an neuroimaging Studie implizéiert HOMER1 an der Etiologie vu grousser Depressioun. Biol. Psychiatrie 68, 578 – 585. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA, et al. An. (2005). Egr3 Stimulatioun vun GABRA4 Promoteur Aktivitéit als Mechanismus fir ubruecht-induzéiert Upreguléierung vum GABA (A) Rezeptor alpha4 Ënnerdeelungsausdrock. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 11894 – 11899. 10.1073 / pnas.0501434102 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Robinson TE, Kolb B. (1999). Verännerungen an der Morphologie vun Dendriten an dendritesche Wirbels am Nukleus accumbens a prefrontale Cortex no widderholl Behandlung mat Amphetamin oder Kokain. EUR. J. Neurosci. 11, 1598 – 1604. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Robison AJ, Vialou V., Sonn H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., et al. An. (2014). Fluoxetin Epigenetesch Verännert de CaMKIIα Promoteur an Käre accumbens fir ΔFosB Bindung ze regléieren an antidepressant Effekter. Neuropsychopharmakologie 39, 1178 – 1186. 10.1038 / npp.2013.319 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Russo SJ, Nestler EJ (2013). De Gehir belount Circuit a Stëmmungskrankheeten. Nat. Rev. Neurosci. 14, 609 – 625. 10.1038 / nrn3381 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Déi ofhängeg Synapse: Mechanismen vun der synaptescher a struktureller Plastizitéit an Nukleus Accumbens. Trends Neurosci. 33, 267 – 276. 10.1016 / j.tins.2010.02.002 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD, et al. An. (2016). Erfaassen a Manipuléiere vun aktivéierten neuronalen Ensemblen mam CANE ofgrenzt en hypothalamesche Sozial-Angscht Circuit. Neuron 92, 739 – 753. 10.1016 / j.neuron.2016.10.015 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Inhibitioun vun der dendritescher Wirbelsäit Morphogenese a synaptescher Iwwerdroung duerch Aktivitéit-induzéierbar Protein Homer1a. J. Neurosci. 23, 6327 – 6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spiers H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., et al. An. (2016). Stress-induzéierter Genekspressioun a Verhalen sinn duerch DNA Methylatioun a Methyl Donor Disponibilitéit an der Dentat Gyrus kontrolléiert. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 4830 – 4835. 10.1073 / pnas.1524857113 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-basal Ganglia Belounungsnetz: Mikrokreeslaf. Neuropsychopharmakologie 35, 27 – 47. 10.1038 / npp.2009.93 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). D'Reguléierung an d'Funktioun vu c-Fos an aner direkt fréi Genen am Nervensystem. Neuron 4, 477 – 485. 10.1016 / 0896-6273 (90) 90106-P [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Méi erhéicht Zell-intrinsesch Excitabilitéit induzéiert synaptesch Ännerungen an neien Neuronen am erwuessene Dentat-Gyrus, deen Npas4 erfuerderen. J. Neurosci. 33, 7928 – 7940. 10.1523 / JNEUROSCI.1571-12.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Couch CH, Tzeng CP, et al. An. (2014). Npas4 reguléiert excitatoresch-hemmend Gläichgewiicht bannent neurale Circuiten duerch Zell-Typ-spezifesch Genprogrammer. Zell 157, 1216 – 1229. 10.1016 / j.cell.2014.03.058 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. An. (2011). Excitatoresch Iwwerdroung vun der Amygdala op Käre Accumbens erliichtert Belounungssichung Natur 475, 377 – 380. 10.1038 / Natur10194 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sonn P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., et al. An. (2011). Erhéijung vun der kortikaler pyramidescher Zell excitabilitéit begleet depressivähnegt Verhalen bei Mais: eng transcranial magnetesch Stimulatiounstudie. J. Neurosci. 31, 16464 – 16472. 10.1523 / JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., Day M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 an D2 Dopamine-Rezeptormodulation vun der striataler glutamatergescher Signaliséierung am striatalen medium déifste Neuronen. Trends Neurosci. 30, 228-235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S., et al. An. (2000). cAMP Äntwert Element-mediéiert Gen Transkriptioun ass upreguléiert duerch chronesch Antidepressiva. J. Neurosci. 20, 4030 – 4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M., et al. An. (1998). Den Homer bindt e roman proline räich Motiv a verbënnt Grupp 1 metabotropesche Glutamat Rezeptoren mat IP3 Rezeptoren. Neuron 21, 717 – 726. 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). Reguléierung vun der ΔFosB Stabilitéit duerch Phosphorylatioun. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). Phosphorylatioun vun ΔFosB vermittelt seng Stabilitéit an vivoAn. Neurowëssenschaft 158, 369 – 372. 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Ëmfeldspezifesch Krässensibiliséierung tëscht de Lokomotoraktiverende Effekter vu Morphin an Amphetamin. Pharmacol. Biochem. Behënnert. 32, 581 – 584. 10.1016 / 0091-3057 (89) 90201-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. An. (2014). Prefrontal kortikale Circuit fir Depressiouns- a Besuergnëssverhale Mediéiert vu Cholezystokinin: Roll vun ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN, et al. An. (2012). Serum Äntwert Faktor an cAMP Äntwert Element verbindlech Protein sinn souwuel fir Kokain Induktioun vun ΔFosB noutwendeg. J. Neurosci. 32, 7577 – 7584. 10.1523 / JNEUROSCI.1381-12.2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. An. (2010b). Serum Reaktiounsfaktor fördert Widderstand géint chronesche soziale Stress duerch Induktioun vun ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN, et al. An. (2010a). ΔFosB a Gehir Belounungskreesser vermittelt Widderstandsfäegkeet géint Stress an Antidepressiva Äntwerte. Nat. Neurosci. 13, 745 – 752. 10.1038 / nn.2551 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., et al. An. (2015). Differenziell Induktioun vu FosB Isoformen am ganzen Gehir duerch Fluoxetin a chronesche Stress. Neuropharmakologie 99, 28 – 37. 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., et al. An. (2015). Homer1 / mGluR5 Aktivitéit moderéiert Schwachstelle fir chronesche soziale Stress. Neuropsychopharmakologie 40, 1222 – 1233. 10.1038 / npp.2014.308 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD, et al. An. (2009). CREB Reguléierung vun der Nuklear accumbens Excitabilitéit mediéiert sozial Isolatioun-induzéiert Verhalensdefiziter. Nat. Neurosci. 12, 200 – 209. 10.1038 / nn.2257 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • West AE, Greenberg ME (2011). Neuronal Aktivitéit –reguléiert Gen Transkriptioun an der Synaps Entwécklung a kognitiver Funktioun. Kale Fréijoer Harb. Perspekt. Biol. 3: a005744. 10.1101 / cshperspect.a005744 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR, et al. An. (2012). Reduzéiert Niveaue vu Serotonin 2A Rezeptoren ënnersträichen d'Resistenz vun Egr3-Mangel Méis zur Lokomotoresch Ennerdréckung duerch Clozapin. Neuropsychopharmakologie 37, 2285 – 2298. 10.1038 / npp.2012.81 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG, et al. An. (1994). Induktioun vun engem dominanten negativen CREB Transgene blockéiert speziell laangfristeg Erënnerung an der Drosophila. Zell 79, 49 – 58. 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., et al. An. (2010). Chronesch Réckbehalung Stress verschlechtert Neurogenese an Hippocampus-ofhängeg Angscht Memory bei Mais: méiglech Engagement vun engem Gehirspezifeschen Transkriptiounsfaktor Npas4. J. Neurochem. 114, 1840 – 1851. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M., et al. An. (2015). Strukturell Basis vun der Bindung vu synaptesche Proteinen: Implikatioune fir kognitiv Krankheet. Neuron 86, 490 – 500. 10.1016 / j.neuron.2015.03.030 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]