Stress-induced Locomotor Sensibiliséierung am Amphetamin am Erwuessenen, awer net bei Adolescent Rat, ass mat verstäerkter Expression vum DeltaFosB am Nucleus Accumbens (2016)

Front Behav Neurosci. 2016; 10: 173.

Verëffentlecht online 2016 Sep 12. doi: 10.3389 / fnbeh.2016.00173

PMCID: PMC5018519

De Paulo E. Carneiro de Oliveira,¹ De Rodrigo M. Leão,¹ Paula C. Bianchi,^1,² De Marcelo T. Marin,^1,² Cleopatra da Silva Planeta,^1,² an Fábio C. Cruz^1,^*

mythologesch

Wärend klinesch a pre-klinesch Beweiser suggeréieren datt Adoleszenz eng Risikeperiod ass fir d'Entwécklung vun der Sucht, sinn d'Ënnerdréckte neurale Mechanismen gréisstendeels onbekannt. Stress während der Adoleszenz huet e groussen Afloss op d'Drogenofhängegkeet. Awer wéineg ass bekannt iwwer d'Mechanismen am Zesummenhang mat der Interaktioun tëscht Stress, Adoleszenz an Sucht. Studien weisen op ΔFosB als e méiglecht Zil fir dëst Phänomen. An der aktueller Etude goufen déi Jugendlech an déi erwuesse Ratten (postnatal Dag 28 a 60, respektiv) fir 2 h eemol am Dag fir 7 Deeg behënnert. Dräi Deeg no hirer leschter Belaaschtung fir Stress goufen d'Déiere mat Salz Salz oder Amphetamin erausgefuerdert (1.0 mg / kg ip) an amphetamin-induzéiert Lokomotioun gouf opgeholl. Direkt no de Verhalungstester goufen Ratten entfouert an d'Nucleus accumbens dissected fir ΔFosB Protein Niveauen ze moossen. Mir hu fonnt datt de widderhuelende Restriktiounsstress d'Emphetamin-induzéierter Lokomotioun bei béiden erwuessene wéi och am Jugendleche Ratten erhéicht. Ausserdeem, bei erwuessene Ratten, Stress-induzéierter Lokomotorsensibiliséierung gouf mat verstäerkten Ausdrock vun ΔFosB an der nucleus accumbens verbonne. Eis Daten suggeréieren datt ΔFosB an e puer vun den neuronal Plastizitéit Verännerunge verbonne ka sinn mat Stress induzéierter Kräizsensibiliséierung mat Amphetamin bei erwuessene Ratten.

Schlësselwieder: amphetamine, Verhalensensibiliséierung, Stress, ΔFosB, Adoleszenz

Aféierung

Drogemëssbrauch fänkt dacks während der Adoleszenz un, dat ass eng Periode vun der Ontogenie, an där Eenzelpersoun e gewësse Risiko-huelen Verhalen ausstellt, déi zu onsécher Entscheedung mat negativen Resultater kéinte féieren, sou wéi Substanzverbrauch (Cavazos-Rehg et al., 2011). An Ratten, Adoleszenz gouf als Periode vum postnatale Dag (P) 28 bis P42 (Spear a Brake, definéiert) 1983). An dëser Period weisen Ratten adolescent-typesch neurobehavioral Charakteristiken (Teicher et al., 1995; Laviola et al., 1999;; Spear, 2000b).

Verschidde klinesch Studien weisen datt Adoleszenz eng méi vulnérabel Period fir d'Entwécklung vun der Drogenubannung ass (Spear, 2000a,b; Izenwasser a Franséisch, 2002). Dës méi grouss Schwachheet fir Sucht kéint duerch verschidden Resultater vun der Drogenverwaltung tëscht Jugendlecher an Erwuessener erkläert ginn (Collins an Izenwasser, 2002). Zum Beispill, d'lokomotoresch stimuléierend Eegeschafte vun Amphetamin a Kokain sinn manner bei Jugendlechen am Verglach mat Erwuessener (Laviola et al., 1999; Tirelli et al., 2003). Doriwwer eraus, Jugendlecher relativ zu Erwuessene weisen e gréisseren Intake vu Kokain, kréien Kokain Selbstverwaltung méi séier a selbst administréiere méi héich Dosen Amphetamin (Shahbazi et al., 2008; Wong et al., 2013). Och wa Beweiser weisen datt Adoleszenz eng Risikperiod fir d'Entwécklung vu Sucht ass, sinn d'neural Mechanismen net gutt bekannt.

Studien hunn bewisen datt Adoleszenz eng sensibel Period ass, déi eng Prädisposition fir d'Entwécklung vu Stress-induzéierter kierperlecher a Verhalensstéierunge kann verbrennen (Bremne a Vermetten, 2001; Heim an Nemeroff, 2001; Cymerblit-Sabba et al., 2015). Studien an Déierenmodeller bewisen datt Jugendlecher besonnesch geféierlech fir déi negativ Konsequenze vu Stress sinn. Zum Beispill, jugendlech Nager sinn méi empfindlech géint Stress-induzéierten Gewiichtsverloscht, Reduktiounen an der Nahrungsaufnahm an Ängscht-ähnlech Verhalen wéi hir erwuesse Géigeparteien (Stone a Quartermain, 1997;; Doremus-Fitzwater et al., 2009; Cruz et al., 2012). Cymerblit-Sabba et al. (2015) hu gewisen, datt déi adolescent Ratten op P28 – 54, méi Schwachheet u Stress bewisen hunn wéi wann Ratten an anere Liewensperioden de Stress ënnerleien.

Et ass gutt etabléiert datt stresseg Liewensevenementer während der Adoleszenz e wichtege Faktor sinn fir Drogenofhängegkeet ze entwéckelen (Laviola et al., 1999; Tirelli et al., 2003; Cruz et al., 2010). Bei Ratten, wiederhuelend Episode vu Stress kënnen d'motoresch Aktivitéit an Äntwert op eng akut Medikament erhéijen (Covington a Miczek, 2001; Marin a Planeta, 2004; Cruz et al., 2011); dëst Phänomen gëtt Behuelenkorsensibiliséierung bezeechent (Covington a Miczek, 2001; Miczek et al., 2008; Yap a Miczek, 2008) an ass geduecht fir Neuronal Upassung am mesocorticolimbic System ze reflektéieren am Zesummenhang mat der Entwécklung vun der Drogenofhängeger (Robinson et al., 1985;; Robinson a Berridge, 2008; Vanderschuren a Pierce, 2010). Bei erwuessene Ratten ass et gutt etabléiert datt stresseg Erfarungen am Erwuessene Verhale Sensibiliséierung vun Drogemëssbrauch verursaachen (Miczek et al., 2008; Yap et al., 2015) an datt de verstäerkte lokomotoresche Stimuléierende Effekt vu Kokain fir e puer Wochen dauernd kann als Resultat vun Neuroadaptatiounen an der mesocorticolimbic Dopaminbunn (Vanderschuren a Kalivas, 2000;; Hope et al., 2006).

Akute oder widderholl Stress-induzéierter Krässensibiliséierung gouf mat Plastizitéit am mesocorticolimbic System (Miczek et al., Assoziéiert) 2008; Yap a Miczek, 2008; Yap et al., 2015). Molekulär a cellulär Plastizitéit am Gehir erfuerdert Ännerungen am Genausdrock (Nestler et al., 1999). Genexpressioun gëtt kontrolléiert vun enger Serie vun DNA-bindende Proteinen bekannt als Transkriptiounsfaktoren (Chen et al., 1995, 1997, 2000). Verschidde Transkriptiounsfaktoren goufen an dëser Regulatioun agebonne, wéi ΔFosB, eng Spritvariant vun der fosb gen, dat ass normalerweis stabile Protein dat akkumuléiert mat chronescher Belaaschtung fir Drogen a Stress (McClung et al., 2004). ΔFosB schéngt e besonnescht wichtegt Agent fir laangfristeg Modifikatiounen am Nervensystem mat Suchtverhalen ze dinn (Damez-Werno et al., 2012; Pitchers et al., 2013). Tatsächlech ass et bewisen datt Δ-FosB laang dauerhafter Adaptatiounen vum Gehirn ënnerläit Suchtverhalen bezeechent (McClung et al., 2004). Et gouf fonnt datt Δ-FosB verantwortlech ass fir d'Erhéijung vun der Wirbelsäitegkeet an der dendritescher Arboriséierung no chronescher Kokainverwaltung (Kolb et al., 2003;; Lee et al., 2006) Ausserdeem schéngt Δ-FosB als ee vun de Mechanismen ze sinn, déi verantwortlech sinn fir déi sensibiliséiert Reaktiounen op Psychostimulant (McClung an Nestler, 2003).

Adolescent Nager weisen d'Besonderheet an der mesolimbescher Funktioun an an hire Profiler vun der Sensibiliséierung vu psychostimuléierende Medikamenter (Laviola et al., 2003; Tirelli et al., 2003). Zum Beispill, Iwwerexpressioun vum Dopamin Rezeptor a méi grousser Dopaminlagerung am Synapses ginn am mesolimbesche System vun den adolescent Ratten gemellt (Tirelli et al., 2003). Ontogenetesch Verännerungen am mesolimbesche System ënnergräifender Sensibiliséierung kënnen zu ënnerschiddleche Grad vu Schwachstelle fir Drogenofhängegkeet féieren. Och wann déi molekulär Mechanismen, déi mat Krässensibiliséierung tëscht Stress an Drogen verbonne sinn, bei erwuessene Déieren charakteriséiert goufen, sinn d'Konsequenze vu Stressbelaaschtung während der Adoleszenz op Erausfuerderungseffekter vun der Medikament manner bekannt.

Fir dës Virschlag, hu mir den Niveau vun ΔFosB bewäert, op Ugrëffer vun erwuessene a jugendleche Ratten no der Lokomotor Krässensibiliséierung tëscht widerhuelende Widderhuelungsstress an Amphetamin.

Materialien an Methoden

Themen

Männlech Wistar Ratten kritt aus der Déierenzuchsanlag vun der São Paulo State University - UNESP um postnatale Dag (P) 21. D'Gruppe vun 3 – 4 Déieren goufen a Plastikskäfcher agerummt 32 (Breet) × 40 (Längt) × 16 (Héicht) cm an engem Raum op 23 ± 2 ° C gehaalen. Ratten goufen an engem 12: 12 h Liicht / donkel Zyklus gehaalen (Luuchten op 07: 00 am) a kruten gratis Zougang zu Iessen a Waasser. All Déier gouf nëmmen an enger experimenteller Prozedur benotzt. All Experimenter goufen an der Liichtphase tëscht 8: 00 am an 5: 00 pm ausgefouert. All Experimentell Grupp huet aus 9 – 10 Ratten bestanen.

Den experimentellen Protokoll gouf vum Ethesche Comité fir d'Benotzung vu Mënsch oder Déier Sujete vun der School of Pharmaceutical Science - UNESP (CEP-12 / 2008) guttgeheescht an d'Experimenter goufen no den Ethikprinzipien vum Brasilianesche College vun Déieren Experimentéierung duerchgefouert— ( COBEA), baséiert op NIH Richtlinnen fir d'Betreiung an d'Benotzung vun Laboratoire Déieren.

Drogenofhängeger

d, l-amphetamine (Sigma, St. Louis, MO, USA) a Salins opgeléist (0.9% NaCl).

Widderholl Stress Prozedur

D'Déiere goufen an zwou Gruppen agedeelt: (1) kee Stress; oder (2) widerhuelende Réckbehalungsstress. Déieren an der repetéierter Restriktiounsstressgrupp goufen a Plastikszylinder [20.0 cm (Längt) × 5.5 cm (internen Duerchmiesser) fir erwuessene Ratten) behalen 17.0 cm (Längt) × 4.5 cm (internen Duerchmiesser) fir Jugendlecher Ratten] 2 h all Dag fir 7 Deeg ugefaange bei 10: 00 am

Beliichtung fir Stress huet ugefaang op der P28 fir Jugendlecher oder P60 Erwuessene Ratten. D'Kontroll (net Stress) Grupp bestoung aus Déieren vum selwechten Alter ouni Stéierung ausser der Botz vun de Käfeg.

Stress-induzéiert Krässensibiliséierung fir Amphetamin

Verhalentestung gouf a kommerziell verfügbar gemaach (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) Aktivitéitsmonitoréierungskameren, bestehend aus Plexiglas Käeren 44 (Breet) × 44 (Längt) × 16 (Héicht). D'Kummeren enthalen 10 Pairen vun Photocellstrahlen, déi benotzt goufen fir d'horizontale Lokomotoraktivitéit ze moossen. Déi fortstänneg Ënnerbriechung vun zwee Trägere goufen als eng Lokomotiouns Eenheet opgeholl.

Dräi Deeg no der leschter Belaaschtung vu Stress goufen déi Jugendlech oder erwuesse Ratten aus der Dierfäegkeet an en experimentelle Raum transportéiert, wou se eenzel an eng Aktivitéits-Iwwerwaachungskammer plazéiert goufen a fir 20 min fir Habituatioun verlooss goufen. No dëser Periode kruten Ratten aus der Kontroll- oder Stressgruppen ip Challenge-Injektiounen vun Amphetamin (1.0 mg / kg) oder Salz (NaCl 0.9%) a goufen zréck an d'Aktivitéit Iwwerwaachungskammer fir eng aner 40 min (N = 9 – 10 Déieren pro Grupp). Lokomotor Aktivitéit gouf opgeholl während dësen 40 min no den Injektiounen.

Jugendlecher an erwuesse Ratten goufen, respektiv op P37 a P69 getest.

Sammlung vu Gehir

Direkt no der Verhalensanalyse goufen d'Déieren an en angrenzend Zëmmer transferéiert, entfouert an hir Gehir goufe séier ewechgeholl (ongeféier 60 – 90 s) an an isopentan op dréchen Äis gefruer. No dëser Prozedur goufen d'Gehirn bei -80 ° C gelagert bis d'Dissektioun vun den Accumbens.

Western Blotting Analyse vun ΔFosB Ausdrock

Gefrorene Gehirer goufe seriell op 50 μm am koronale Fliger geschnidden bis déi interesséiert Gehirngebidder an enger Kryostat (Leica CM 1850, Nussloch, Däitschland) op −20 ° C gehal goufen. Tissue Stämmen (stompegen 14-Jauge Nadel fir Erwuessener an 16-Jauge fir Jugendlecher) goufen aus Nukleus Accumbens kritt (Fig. (Figur 2A) 2A) andeems Dir d'Koordinaten benotzt: ongeféier vun + 2, 1 mm bis + 1, 1 mm fir Accumbens relativ zu Bregma (Paxinos a Watson, 2006). Tissues goufen am 1% Natriumdodecylsulfat (SDS) sonikéiert. Protein Konzentratioune vun de Proben goufe mat der Method vu Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA) bestëmmt. Probe Proteinkonzentratioune goufen ausgeglach andeems se mat 1% SDS verdünnt hunn. Echantillon vu 30 μg Protein goufen dunn un SDS-polyacrylamidgelelektrophorese fir 3 h bei 200 V. ënnerworf. Proteine goufen elektrophoretesch op polyvinylidene Fluorid (PVDF) Membran fir Immunoblotting Hybond LFP Transfermembran (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) transferéiert am 0.3 A fir 3.5 h. Dunn goufen PVDF Membranen blockéiert mat 5% nonfat trockene Mëllech an 0.1% Tween 20 an Tris Puffer (T-TBS, pH 7.5) fir 1 h bei Raumtemperatur an dann iwwer Nuecht op 4 ° C an e frësche Blockéierbuffer (2% nonfat trock) Mëllech an 0.1% Tween 20 am Tris Puffer [T-TBS, pH 7.5]) enthalen déi primär Antikörper. ΔFosB Niveauen goufe mat Antikörper géint FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) bewäert. No Inkubatioun mat primären Antikörper goufe Blots gewascht a fir 1 h mat Anti-Kanéngchen sekundär Antikörper gewascht a mat Cy5 Fluorophore gezeechent (Anti-Kanéngchen / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK). Fluoreszenz gouf mat engem Fluoreszenzeskanner TyphoonTrio bewäert^® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK), a Bande goufe mat enger gëeegenter Software (Image Quant.) Quantifizéiert^TM TL). D'Moyenne vun der net betount Salinsengrupp gouf als 100% ugesinn an d'Date vun den anere Gruppe goufen als Prozentsaz vun dëser Kontrollgrupp ausgedréckt.

Kräizsensibiliséierung tëscht Stress an Amphetamin bei Erwuessene a Jugendlecher Ratten. *p & Si besteet; 0.05 am Verglach zu CONTROL-SALINE a STRESS-SALINE; ^#p & Si besteet; 0.05 am Verglach zu CONTROL-AMPHETAMINE.

(A) Schematesch Sektioun vum Rat Rathe, adaptéiert aus der stereotaxescher Atlas vu Paxinos a Watson (2006), wat d'Location vun den Etappen an der nucleus accumbens (Nac) weist. (B) Vertrieder westlech Blotting Bands vu Kontroll-Salins (CONT-SAL), Stress-Salins ...

Den Antikörper, dee benotzt gëtt fir FosB z'entdecken, bindt och mat ΔFosB. Wéi och ëmmer, hu mir d'Gehirer 40 min nom Amphetamin Challenge gesammelt. Dës Period ass net genuch fir eng bedeitend FosB Protein Iwwersetzung ze kréien. Bedenkt datt de FosB (42 kDa) méi schwéier ass wéi seng Isoform ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, 1998; Nestler et al., 2001). Mir gemooss nëmmen Proteine mat 37 kDa vum Molekulargewicht.

Gläich Proteinbelastung gouf bestätegt andeems d'Blieder entlooss goufen an se nach mat engem monoklonalen Beta-Aktin-Antikörper (Ladingskontrolle) (1: 500; Sigma-Aldrich), gefollegt duerch Inkubatioun mat respektiven sekundären Antikörper (Cy5-Anti-Kanéngchen / 1) : 3000) a Visualiséierung wéi uewe beschriwwen. D'Intensitéit vun ΔFosB Protein Band gouf vun der Intensitéit vun der interner Belaaschtungskontrolle (Beta-Actin) fir dës Probe gedeelt. De Verhältnis vun ΔFosB fir Luedkontrolle gouf duerno benotzt fir ΔFosB Heefegkeet a verschiddene Proben ze vergläichen (Fig (Figure2B2B).

Statistesch Analyse

All Daten ginn als Mëttel ± SEM ausgedréckt. Levene Tester fir Homogenitéit vu Varianz goufen op de Verhalens- a Molekulare Daten gemaach. Levene huet keng statistesch bedeitend Differenzen fir Verhalens- oder Molekulare Daten gewisen, wat d'Homogenitéit vun der Varianz uweist. Also locomotor Aktivitéit, ΔFosB Niveauen nom Salz- oder Amphetamin-Injektiounen goufen analyséiert mat engem 2 × 2 ANOVA [Stress (widderholl Réckhalt oder Net-Stress) × Drogenbehandlung (AMPH oder SAL)]. Wann e bedeitende (p <0.05) Haapteffekt gouf observéiert, den Newman-Keuls Test gouf benotzt fir hoc Vergläicher.

Resultater

Stress-induzéiert Krässensibiliséierung fir Amphetamin

An dësem Experiment hu mir bewäert ob Belaaschtung fir wiederhuelende Stress d'Lokomotorreaktioun op eng Amphetamin Challenge-Injektioun erhéijen.

Mir hu fonnt datt bei erwuessene Ratten Differenzen an der Amphetamin-induzéierter Lokomotioun souwuel als Stress ugesi ginn (F_(1,29) = 7.77; p <0.01) a Behandlung (F_(1,29) = 57.28; p & Si besteet; D'Interaktioun tëscht Faktoren gouf och festgestallt (F_(1,29) = 4.08; p <0.05; Figur Figure1) .1). Weider Analyse (Newman-Keuls Test) huet gewisen datt d'Amphetaminverwaltung d'lokomotoresch Aktivitéit a béid Kontroll a gestresste Déieren erhéicht wann am Verglach mat Kontroll a Stress Salzinsprëtzter Déieren. Ausserdeem, Ratten, déi ëmmer erëm u Restriktiounsstress ausgesat goufen, weisen däitlech méi héich Amphetamin-induzéiert Lokomotoraktivitéit am Verglach mat der Amphetamin Kontrollgrupp (p & Si besteet; 0.05, Dorënner Figure11).

Bei adolescent Ratten hu mir Differenzen a béide Stress fonnt (F_(1,25) = 11.58; p <0.01) a Behandlung (F_(1,25) = 16.34; p & Si besteet; Wéi och ëmmer, keng Interaktioun tëscht Faktoren gouf festgestallt (F_(1,25) = 3.67; p = 0.067; Figur Figure1) .1). Weider Analyse (Newman-Keuls Test) op den Behandlungsfaktor huet gewisen datt Amphetamin d'Lomomotoraktivitéit bei gestresste, awer net Kontroll, Déieren vergläicht, wa se mat Salz-injektéiert Déieren verglach ginn. Zousätzlech hunn Ratten ëmmer erëm ausgesat fir Restriktiounsstress bedeitend méi héich Amphetamin-induzéiert Lokomotor Aktivitéit am Verglach zu der Amphetamin Kontrollgrupp (p & Si besteet; 0.01, Dorënner Figure11).

Western Blotting Analyse ΔFosB Ausdrock

Mir hunn dësen Experiment ausgefouert fir ze evaluéieren ob d'Verhalenskrässensibiliséierung duerch widderholl Restriktiounsstress an Amphetamin-Challenge mat Verännerungen an ΔFosB Ausdrock op Kär Akkuen vun Ratten a verschiddenen Entwécklungsperioden verbonne ka ginn.

Bei erwuessene Ratten hu mir däitlech Differenzen am Stressfaktor observéiert (F_(1,18) = 6.46; p <0.05) an d'Interaktioun tëscht Stress a Behandlungsfaktoren (F_(1,18) = 5.26; p & Si besteet; Weider Analyse (Newman-Keuls Test) huet erginn datt Amphetamin ΔFosB Niveauen a betounten Déieren am Verglach mat allen anere Gruppen erhéicht huet (p & Si besteet; 0.05, Dorënner Figure2C2C).

Fir adolescent Ratten, hunn eis Resultater keng Differenzen tëscht de Gruppen gewisen (Fig (Figure2C2C).

Diskussioun

Mir hunn den Niveau vun ΔFosB bewäert, op Ugrëffer vun erwuessene a jugendlechen Ratten no der chronescher Stress induzéierter Lokomotor Krässensibiliséierung mat Amphetamin. D'Experiment Héichpunkter waren: (a) erwuesse an adolescent Ratten weisen eng Erhéijung vun der Lokomotoraktivitéit no Amphetamin-Challenge, induzéiert duerch Belaaschtung fir wiederhuelende Stress; (b) widderholl Stress gefördert Erhéijung vun ΔFosB Niveaue just op Käre Akkumente vun erwuessene Ratten.

Eis Daten hunn ugewisen datt Stress-induzéiert Krässensibiliséierung vun Amphetamin bei Erwuesse wéi och a Jugendlechen Ratten. Dës Befindunge sinn am Aklang mat aner Studien, déi weisen datt widderholl Stress-Erfarungen zu Krässensibiliséierung vu Psychostimulanten a béid Erwuessene féieren (Díaz-Otañez et al., 1997; Kelz et al., 1999;; Colby et al., 2003; Miczek et al., 2008; Yap a Miczek, 2008) a Jugendlecher Nager (Laviola et al., 2002). Tatsächlech hu mir scho bewisen datt jugendlech an erwuesse Ratten ëmmer erëm zu chronesche Réckbehalung ausgesat sinn, weisen eng bedeitend Erhéijung vun der Lokomotoresch Aktivitéit no enger Erausfuerderungsdosis vun Amphetamin 3 Deeg no der leschter Stresssessioun am Verglach zu hire jeweilege Salz Salzkontrollen (Cruz et al., 2012). Och wa vill Studien Krässensibiliséierung bei gestresste erwuessene a jugendleche Ratten gewisen hunn, déi mat Psychostimulanten erausgefuerdert goufen, sinn d'Ënnereechend Mechanismen nach net bekannt.

Mir observéiert datt d'Stress-induzéiert Sensibiliséierung fir Amphetamin mat erhéngter Ausdrock vun ΔFosB Niveauen am Kär accumbens bei Erwuessener assoziéiert, awer net bei adolescent Ratten. Eise Fong erweidert fréier Donnéeën aus der Literatur déi d'Erweiterung am Ausdrock vun ΔFosB an Äntwert op psychostimulante weisen no Expositioun fir widderholl Stress bei erwuessene Ratten (Perrotti et al. 2004). Eis Resultater kënne virschloen datt erhéicht ΔFosB Niveauen d'Sensibilitéit fir Amphetamin bei erwuessene Ratten verbesseren. Tatsächlech gouf bewisen datt d'Iwwerausdrock vun ΔFosB bannent de Käre Akkumens d'Sensibilitéit fir déi belountend Effekter vu Kokain erhéicht (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010). Wéi och ëmmer, eis Sich implizéiert nëmmen Associatioun. Funktionell Studien musse gemaach ginn fir d'kausal vum ΔFosB an der Stress-induzéierter Lokomotor Krässensibiliséierung vum Amphetamin ze bewäerten.

D'Beweiser hindeit datt ΔFosB e wichtege Transkriptiounsfaktor ass deen den Suchtprozess beaflosse kann a sensibiliséiert Äntwerten op Medikamenter oder Stressbelaaschtung kéint mediéieren (Nestler, 2008). Studien hunn verlängert Induktioun vun ΔFosB bannent de Käre accumbens als Äntwert op chronesch Verwaltung vu Psychostimulant oder verschidde Forme vu Stress gewisen (Hope et al., 1994; Nestler et al., 1999; Perrotti et al., 2004;; Nestler, 2015). D'Wichtegkeet vun ΔFosB an der Entwécklung vun der compulsiver Benotzung vun Drogen kann wéinst senger Fäegkeet sinn fir den Ausdrock vu Proteinen z'erhéijen, déi an der Aktivatioun vum Belounung a Motivatiounssystem involvéiert sinn (fir Iwwerpréiwung kuckt McClung et al., 2004). Zum Beispill ΔFosB schéngt den Ausdrock vun de glutamatergesche Rezeptoren an den Accumbens z'erhéijen, wat mat der Erhéijung vun den belountende Effekter vu Psychostimulanten korreléiert war (Vialou et al., 2010; Ohnishi et al., 2011).

Eis adolescente Donnéeën bestätegen e puer Studien déi bewisen hunn datt Restriktiounsstress oder Amphetaminverwaltung Verhalensensibiliséierung vun Amphetamin induzéiert ouni den osFosB Ausdrock an nucleus accumbens ze beaflossen (Conversi et al., 2008). Am selwechte Wee huet Conversi et al. (2011) observéiert datt obwuel Amphetamin Lokomotorsensibiliséierung bei C57BL / 6J an DBA / 2J Musse induzéiert huet, ΔFosB gouf an den Nukleumbüro vun C57BL / 6J erhéicht, awer net vun DBA / 2J sensibiliséierter Mais. Zesummegefaasst, suggeréieren dës Studien datt d'Akkumulatioun vun ΔFosB an den Nuklearaccumbens net wesentlech ass fir den Ausdrock vun der Lokomotorsensibiliséierung. Also d'Erhéijung vum Ausdrock vun dësem Protein, wéi an e puer Studien fonnt, ka just eng korrelational Observatioun sinn.

Niddreg Dopaminniveauen an der synaptescher an e reduzéierten dopaminergeschen Toun, deen an adolescent Nager observéiert gëtt, kann vläicht d'Verännerunge vun ΔFosB an der nucleus accumbens nach méi laang Stressbelaaschtung bei adolescent Ratten rechtfäerdegen, well d'Aktivéierung vun dopaminergesche Rezeptoren ass essentiell gewisen Erhéijung vun der Akkumulatioun vun ΔFosB an den Käre accumbens no widderholl psychostimulant Verwaltung (Laviola et al., 1999; Tirelli et al., 2003).

An der Conclusioun, widderhuelende Restriktiounsstress erhéicht Amphetamin-induzéierter Lokomotioun bei béiden erwuessene wéi och am Jugendleche Rot. Ausserdeem, Stress an Amphetamin schéngt d'Transkriptioun vun ΔFosB op eng alldeeglech ofhängeg Manéier z'änneren.

Autor Contributeuren

Experimenter si geplangt vu PECO, PCB, RML, FCC an CSP, duerchgefouert vum PECO, PCB, RML, FCC, MTM an dat Manuskript gouf geschriwwen vum FCC, PECO, PCB, RML an CSP.

Konflikt vun der Zënssazéierung

D'Auteuren deklaréieren datt d'Fuerschung an der Verôffentlechung vu kommerziellen oder finanzielle Bezéiungen, déi als potenzielle Konflikt vun Interesse entwéckelt ginn kënne gemaach ginn.

Arbeschterlidder

D'Auteuren schätzen déi exzellent technesch Assistenz vun Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli a Rosana FP Silva. Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vum Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

Referenze

Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stress an Entwécklung: Verhalens- a biologesch Konsequenzen. Dev. Psychopathol. 13, 473 – 489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Kräiz Ref]
Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Zuel vu sexuellen Partner an Associatiounen mat der Initiatioun an der Intensitéit vum Stoffverbrauch. AIDS Behav. 15, 869 – 874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). ted Antigens: stabil Varianten vun ΔFosB induzéiert am Gehir duerch chronesch Behandlungen. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941. [PubMed]
Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. An. (1995). Reguléierung vun Delta FosB a FosB-ähnlech Proteinen duerch elektrokonvulsiv Erfaassung a Kokainbehandlungen. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889. [PubMed]
Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., et al. An. (2000). Induktioun vu cyclin-abhängige Kinase 5 am Hippocampus duerch chronesch elektrokonvulsiv Krampfungen: Roll vum [Delta] FosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971. [PubMed]
Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Selbst DW (2003). Striatal Zell-spezifesch Iwwerausdrock vun ΔFosB verbessert Ureiz fir Kokain. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493. [PubMed]
Collins SL, Izenwasser S. (2002). Kokain differenzéiert d'Verhalen an d'Neurochemie bei periadoleszente versus erwuessene Ratten. Dev. Gehir Res. 138, 27 – 34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). DeltaFosB Akkumulation am ventro-medialen Caudat ënnersträicht d'Induktioun awer net den Ausdrock vu Verhalensensibiliséierung vu béid widderholl Amphetamin a Stress. EUR. J. Neurosci. 27, 191 – 201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Kräiz Ref]
Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Associatioun tëscht striatal Akkumulatioun vu FosB / ΔFosB a laangfristeg psychomotoresch Sensibiliséierung vun Amphetamin bei Mais hänkt vum geneteschen Hannergrond of. Behënnert. Gehir Res. 217, 155 – 164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Kräiz Ref]
Covington HE, III, Miczek KA (2001). Widderhuelte Sozial-Néierlag Stress, Kokain oder Morphin. Effekter op Verhalenssensibiliséierung an intravenös Kokain Selbstverwaltung "binges". Psychopharmakologie (Berl) 158, 388 – 398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Kräiz Ref]
Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Stress-induzéierter Erhuelung vun Amphetamin-bedingte Plazepräferenz a Verännerunge vun der Tyrosin-Hydroxylase an de Käre accumbens bei adolescent Ratten. Pharmacol. Biochem. Behënnert. 96, 160 – 165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Kräiz Ref]
Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Stress-induzéiert Krässensibiliséierung mat Amphetamin ass mat Verännerungen am dopaminergesche System. J. Neural Transm. (Wien) 119, 415 – 424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Kräiz Ref]
Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Sozial Néierlag Stress bei Ratten: Eskalatioun vu Kokain a "Speedball" béis Selbstverwaltung, awer net Heroin. Psychopharmakologie (Berl) 215, 165 – 175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, et al. An. (2015). Kartéieren d'Entwécklungstrinn vu Stresseffekter: pubescence als Risikofenster. Psychoneuroendocrinology 52, 168 – 175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Kräiz Ref]
Damez-Werno D., LaPlant Q., Sonn H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, et al. An. (2012). Medikamenter Erfahrung epigenetesch primes Fosb Gen-Inducibilitéit bei Ratten nucleus accumbens. J. Neurosci. 32, 10267 – 10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1 an D2 Dopamin an Opiat-Rezeptoren sinn an der Restriktiouns-Stress-induzéierter Sensibiliséierung mat den psychostimulanteschen Effekter vum Amphetamin involvéiert. Pharmacol. Bochem. Behënnert. 58, 9 – 14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [Kräiz Ref]
Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP (2009). Sozialen an net-soziale Besuergnëss bei Jugendlechen an Erwuessene Ratten no widderholl Restriktioun. Physiol. Behënnert. 97, 484 – 494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Heim C., Nemeroff CB (2001). D'Roll vum Kandheetstrauma an der Neurobiologie vu Stëmmung a Besuergnësserkrankungen: preklinesch a klinesch Studien. Biol. Psychiatrie 49, 1023 – 1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [Kräiz Ref]
Hoffen BT, Nye HE, Kelz MB, Selbst DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. An. (1994). Induktioun vun engem laang dauerhaften AP-1 Komplex besteet aus verännerte Fos-ähnlechen Proteinen am Gehir duerch chronesch Kokain an aner chronesch Behandlungen. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Kräiz Ref]
Hoffen BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Kokain-induzéierter Lokomotoraktivitéit a Fos-Ausdrock an Nukleus accumbens gi fir 6 Méint no widderholl Kokainadministratioun ausserhalb der Heembaart sensibiliséiert. EUR. J. Neurosci. 24, 867 – 875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Kräiz Ref]
Izenwasser S., Franséisch D. (2002). Toleranz an Sensibiliséierung fir d'Lokomotoraktivéierungseffekter vu Kokain ginn iwwer eegestänneg Mechanismen meditéiert. Pharmacol. Biochem. Behënnert. 73, 877 – 882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [Kräiz Ref]
Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. An. (1999). Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor ΔFosB am Gehir kontrolléiert d'Sensibilitéit fir Kokain. Natur 401, 272 – 276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Kräiz Ref]
Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amphetamin oder Kokain limitéiert d'Fäegkeet vun der spéiderer Erfahrung fir strukturell Plastizitéit an der Neocortex an nucleus accumbens ze promoten. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 10523 – 10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Kovács KJ (1998). c-Fos als Transkriptiounsfaktor: eng stresseg (nei) Vue vun enger funktioneller Kaart. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kräiz Ref]
Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Speziell Äntwert vu jugendleche Mais op akuten a chronesche Stress an op Amphetamin: Beweiser vu Geschlechtsënnerscheeder. Behënnert. Gehir Res. 130, 117 – 125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [Kräiz Ref]
Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Psychobiologesch Risikofaktoren fir Schwachstelle fir Psychostimulanten bei mënschleche Jugendlechen an Déierenmodeller. Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 993 – 1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [Kräiz Ref]
Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Risiko-huelen Verhalen bei adolescenten Mais: psychobiologesch Determinanten a fréie epigeneteschen Afloss. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 19 – 31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [Kräiz Ref]
Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Kokain-induzéiert dendritesch Wirbelsetzung an D1 an D2 Dopamin Rezeptor-enthale mëttleresch sténkend Neuronen an nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 3399 – 3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Marin MT, Planeta CS (2004). Maternals Trennung beaflosst Kokain-induzéiert Lokomotioun an Äntwert op Neiheet bei Jugendlecher, awer net bei erwuessene Ratten. Gehir Res. 1013, 83 – 90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Kräiz Ref]
McClung CA, Nestler EJ (2003). Reguléierung vum Genexpressioun a Kokain Belounung duerch CREB an ΔFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208 – 1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Kräiz Ref]
McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: e molekulare Schalter fir laangfristeg Adaptatioun am Gehir. Gehir Res. Mol. Gehir Res. 132, 146 – 154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Kräiz Ref]
De Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Sozial Stress, Therapeutik an Drogenmëssbrauch: preklinesch Modeller vun eskaléiertem an depriméierten Intake. Pharmacol. Ther. 120, 102 – 128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Nestler EJ (2008). Transkriptiouns Mechanismen vun der Sucht: Roll vun ΔFosB. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Nestler EJ (2015). ΔFosB: e transkriptiouns Reguléierer vu Stress an Antidepressiva Äntwerte. EUR. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Nestler EJ, Barrot M., Selwer DW (2001). DeltaFosB: e nohaltege molekulare Schalter fir Sucht. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 11042 – 11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: e molekuläre Vermëttler vun der laangfristeger neuraler a Verhalensplastizitéit. Gehir Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., et al. An. (2011). FosB ass wesentlech fir d'Erhéije vun der Stresstoleranz an antagoniséiert d'Lokomotorsensibiliséierung duerch ΔFosB. Biol. Psychiatrie 70, 487 – 495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Paxinos G., Watson C. (2006). D'Rat Forebrain a Stereotaxic Koordinaten. 5th Edn. San Diego, CA: Akademesch Press.
Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. An. (2004). Induktioun vun ΔFosB a belount-verbonne Gehir Strukturen nom chronesche Stress. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Kräiz Ref]
Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Natierlech an Drogenverloschter wierken iwwer gemeinsam neurale Plastizitéitsmechanismen mat ΔFosB als Schlësselvermëttler. J. Neurosci. 33, 3434 – 3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Sensibiliséierung vu Stress: déi dauerhafter Effekter vum fréiere Stress op amphetamin-induzéiert Rotatiounsverhalen. Life Sci. 37, 1039 – 1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
Robinson TE, Berridge KC (2008). D'Incentive Sensibiliséierungstheorie vu Sucht: e puer aktuell Themen. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137 – 3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Alter- a Geschlecht-ofhängeg Amphetamin Selbstverwaltung bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 196, 71 – 81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
Spëtzen LP (2000a). Modeller Jugendlecher Entwécklung an Alkoholverbrauch bei Déieren. Alkohol. Res. Gesondheet. 24, 115 – 123. [PubMed]
Spëtzen LP (2000b). De jugendlechen Gehir an alldeegleche Verhalensmanifestatiounen. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 417 – 463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Kräiz Ref]
Späitzt LP, Brems SC (1983). Periadoleszenz: alt-ofhängeg Verhalen a psychopharmakologesch Responsabilitéit bei Ratten. Dev. Psychobiol. 16, 83 – 109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Kräiz Ref]
Stone EA, Quartermain D. (1997). Gréissere Verhalenseffekter vu Stress bei Onfaarf am Verglach mat reife männleche Mais. Physiol. Behënnert. 63, 143 – 145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [Kräiz Ref]
Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Beweiser fir Dopamin Rezeptor pruning tëscht Adoleszenz an Erwuessener am Striatum awer net nucleus accumbens. Gehir Res. Dev. Gehir Res. 89, 167 – 172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Kräiz Ref]
Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Ontogenese vu Verhalenssensibiliséierung a bedingt Plazepräferenz induzéiert vu Psychostimulanten a Labo Nager. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 163 – 178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Verännerungen an der dopaminergescher a glutamatergescher Iwwerdroung bei der Induktioun an Ausdrock vun de Verhale Sensibiliséierung: eng kritesch Iwwerpréiwung vu preklinesche Studien. Psychopharmakologie (Berl) 151, 99 – 120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Kräiz Ref]
Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Sensibiliséierungsprozesser an der Drogenofhängeger. Curr. Uewen. Behënnert. Neurosci. 3, 179 – 195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Kräiz Ref]
Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. An. (2010). Serum Reaktiounsfaktor fördert Widderstand géint chronesche soziale Stress duerch Induktioun vun ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Jugendlecher si méi vulnérabel fir Kokain Sucht: Verhalens- an elektrophysiologesch Beweiser. J. Neurosci. 33, 4913 – 4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Sozial Néierlag Stress-induzéierter Sensibiliséierung an eskaléiert Kokain Selbstverwaltung: d'Roll vun der ERK Signalisatioun am Rat ventrale tegmental Gebitt. Psychopharmakologie (Berl) 232, 1555 – 1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Yap JJ, Miczek KA (2008). Stress- a Nagermodeller vun der Drogenofhängeger: Roll vum VTA-accumbens-PFC-amygdala Circuit. Drogen Discov. Haut Dis. Modeller 5, 259 – 270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]