D'Influenz vun ΔFosB am Nucleus Accumbens on Natural Reward Related Behaviour (2008)

KOMMENTAREN: Delta FosB ass eng primär Molekülle vu Sucht. Et klëmmt, oder accumuléiert, wärend engem Suchtprozess, süchteg Suchtverhalen a Neibedreiwe vum Gehir. Et klëmmt ob d'Sucht chemesch oder Verhalensweis ass. Dës Studie weist datt et sech während der sexueller Aktivitéit an dem Konsum vun Zocker accumuléiert. Fuerscher hunn och festgestallt datt sexuell Aktivitéit de Konsum vun Zocker erhéicht huet. Delta FosB kann an enger Sucht involvéiert sinn déi eng aner Sucht verstäerken. D'Fro ass - wéi beaflosst "iwwer Konsum" vu Porno Delta FosB? Well et Dopamin ass, dat an DeltaFosB schéisst, hänkt alles vun Ärem Gehir of.

Vollstudium: D'Influenz vum ΔFosB am Nucleus Accumbens op Natierlech Verhalen Verhalensverhalen

J Neurosci. 2008 Oktober 8; 28 (41): 10272 – 10277.

Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 a Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +

+ Autor Notizen

Déi aktuell Adress vum DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

TL Carle-Florence seng aktuell Adress: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

DL haiteg Adress: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Déi aktuell Adress vum TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Déi aktuell Adress vum EJ Nestler: Departement Neurowissenschaft, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.

mythologesch

Den Transkriptionsfaktor DeltaFosB (ΔFosB), deen am Nukleus accumbens (NAc) duerch chronesch Belaaschtung vun Drogen vu Mëssbrauch induzéiert gouf, ass gewise ginn, fir sensibiliséiert Äntwerten op dës Drogen z'ermëttelen. Awer manner ass bekannt wéi eng Roll fir ΔFosB bei der Regulatioun vun de Responsen op natierlecht Bicher. Hei beweise mer datt zwee staark Kraaft Verhalen, Sacchrose drénken a sexuell Verhalen, erhéijen Niveauen vun ΔFosB an der NAc. Mir benotzen dann viral vermittelten Génivtransfer fir ze studéieren wéi sou ΔFosB Induktioun Verhalensreaktiounen op dës natierlecht Beliichtung beaflosst. Mir weisen datt d'Oehrexpressioun vun ΔFosB an der NAc d'Sucrose-Ansammlung vergréissert an Aspekter vum sexuellen Verhalen fördert. Zousätzlech weisen mer datt Déieren mat der fréier Sexualerfahrung, déi erhéicht ΔFosB-Niveauen, weisen och eng Erhéijung vum Saccharoseverbrauch. Dës Aarbecht schlägt vir, datt ΔFosB net nëmmen an der NAc duerch Drogen vu Mëssbrauch induzéiert gëtt, awer och duerch natierlech Lounentreffen. Zousätzlech weisen eis Erkenntnes datt chronesch Belaaschtung fir Reizen, déi ΔFosB an der NAc induzéieren, den Konsum vun anere natierlechen Belohnungen erhéigen.

Aféierung

ΔFosB, e Fos Famill Transkriptiounsfaktor, ass e gekierzt Produkt vum FosB Gen (Nakabeppu an Nathans, 1991). Et gëtt op relativ niddrege Niveauen ausgedréckt am Verglach mat anere Fos-Famillproteine ​​an Äntwert op akute Reizen, awer akkumuléiert op héije Niveauen am Gehir no chronescher Stimulatioun wéinst senger eenzegaarteger Stabilitéit (Nestler, 2008). Dës Akkumulation geschitt an enger Regioun-spezifescher Manéier an Äntwert op vill Aarte vu chronescher Stimulatioun, inklusiv chronescher Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch, Krampfungen, antidepressant Medikamenter, antipsychoteschen Medikamenter, neuronale Läsionen, a verschidde Arten vu Stress [fir Iwwerpréiwung, kuckt Cenci (2002 ) an Nestler (2008)].

Déi funktionell Konsequenze vun der ΔFosB Induktioun sinn am Beschten fir Drogen vu Mëssbrauch ze verstoen, déi de Protein am meeschte prominent am Nukleus accumbens (NAc) induzéieren, eng Äntwert bericht fir praktesch all Typ vu Drogen vu Mëssbrauch (Muller an Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). Den NAc ass Deel vum ventralen Striatum an ass e wichtegt neuralt Substrat fir déi belounend Handlungen vu mëssbraucht Drogen. Deemno erhéije Beweiser datt d'ΔFosB Induktioun an dëser Regioun d'Sensibilitéit vun engem Déier fir déi belounend Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch erhéicht a kann och d'Motivatioun erhéijen fir se ze kréien. Also, Iwwerexpression vun ΔFosB an der NAc verursaacht Déieren d'Plazpräferenzen u Kokain oder Morphin z'entwéckelen, oder selwer Kokain z'administréieren, bei méi nidderegen Drogendosen, a verbessert den Hiewel fir Kokain an engem progressive Verhältnis Paradigma (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).

Zousätzlech zu senger Roll bei der Mediatioun vum Drogenbelount, ass den NAc agebonne ginn an Äntwerten op natierlech Belounungen ze reguléieren, a kierzlech Aarbecht huet eng Relatioun tëscht natierlechen Belounungen an ΔFosB proposéiert och. Volontär Radfahrt gouf gewisen ΔFosB Niveauen am NAc ze erhéijen, an d'Iwwerausdrock vun ΔFosB bannent dëser Gehirregioun verursaacht eng stänneg Erhéijung vum Lafen, dat dauert e puer Wochen, am Verglach mat Kontrolldéieren, deenen hir Plateaus iwwer 2 Wochen (Werme et al. ., 2002). Ähnlech induzéiert eng héich-Fett Diät ΔFosB an der NAc (Teegarden a Bale, 2007), wärend ΔFosB Iwwerexpressioun an dëser Regioun d'instrumental Äntwert op d'Liewensmëttelbelounung erhéicht (Olausson et al., 2006). Zousätzlech ass de fosB Gen implizéiert am maternale Verhalen (Brown et al., 1996). Awer wéineg Informatioun ass verfügbar iwwer d'Relatioun tëscht ΔFosB a sexueller Verhalen, ee vun de stäerkste natierleche Belounungen. Ausserdeem, manner kloer ass nach ëmmer déi méiglech Engagement vu ΔFosB a méi kompulsiv, och "Suchtfäeg" Modeller vum natierleche Belounungsverhalen. Zum Beispill, verschidde Berichter hunn e Sucht-ähnlechen Aspekt an der sucrose Intake-Paradigma bewisen (Avena et al., 2008).

Fir eist Wëssen iwwer ΔFosB Handlung am natierleche Belounungsverhalen z'evitéieren, hu mir d'Induktioun vu ΔFosB an der NAc an der Sackarosdrénken a sexueller Verhalensmodeller ënnersicht. Mir hunn och festgeluecht wéi d'Iwwerausdrock vun ΔFosB am NAc Verhalensreaktiounen op dës natierlech Belounungen ännert, an ob eng fréier Belaaschtung op eng natierlech Belounung aner natierlech belount Verhalen verbessere kann.

Materialien an Methoden

All Déierprozedure goufe vum Institutional Animal Care a Use Committee vun der University of Texas Southwestern Medical Center genehmegt.

Sexuell Verhalen.

Sexuell erfuere männlech Sprague Dawley Ratten (Charles River) goufe generéiert andeems se mat empfindleche Weibchen paréiere konnten bis d'Ejakulatioun, ∼1 – 2 Mol pro Woch fir 8 – 10 Wochen fir insgesamt 14 Sessiounen. Sexuell Behuelen goufe bewäert wéi virdru beschriwwen (Barrot et al., 2005). Kontroll Männercher goufen duerch Beliichtung zu der selwechter Arène a Bettgezei generéiert, fir déiselwecht Zäit wéi erfuere Männercher. Weibchen goufen ni mat dësen Kontroll Männercher an der Arena agefouert. An engem separaten Experiment gouf eng zousätzlech experimentell Grupp generéiert: Männercher goufen zu engem hormonbehandelt weiblecht agefouert dat nach net an Estrus erakoum. Dës Männercher hu probéiert Mounts an Intrisiounen; awer, well Weibercher net receptiv waren, war sexuellt Verhalen net an dëser Grupp erreecht. Achtzéng Stonnen no der leschter Sëtzung goufen d'Déieren perfuséiert oder entfouert, a Gehirer goufe fir Tissuveraarbechtung geholl. Fir eng aner Grupp vun Déieren, ∼5 d no der 14th Sessioun, ass d'Sukrose-Präferenz getest wéi hei ënnendrënner beschriwwen. Fir weider Detailer, kuckt Zousaz Methoden (verfügbar op www.jneurosci.org als Zousazmaterial).

Sucrose Konsum.

Am éischten Experiment (Fig. 1a) kruten d'Raten onlimitéiertem Zougang zu zwou Flasche Waasser fir 2 d, gefollegt vun enger Fläsch all Waasser a Sukrose fir 2 d bei der Erhéijung vun der Sackrose Konzentratioun (0.125 – 50%). A 6 d Period vun zwou Flaschen Waasser nëmmen duerno, duerno 2 d vun enger Fläsch Waasser an eng Fläsch 0.125% Succose. Am zweeten Experiment (Figebam. 1b, c, 2), goufe Ratten onbegrenzten Zougang zu enger Fläsch all Waasser a 10% Succose fir 10 d. Kontrolldéieren kruten nëmmen zwou Fläsche Waasser. Déieren goufe perfuséiert oder séier entfouert, a Gehirer goufen fir d'Tissuessveraarbechtung gesammelt.

Zwee-Flasche Wiel Test.

E Choixparadigma vun zwou Fläsche gouf wéi virdru beschriwwen (Barrot et al., 2002). Virun der Chirurgie, fir méiglech individuell Differenzen ze kontrolléieren, goufen d'Déieren virdru gepréift während der éischter 30 min vun der donkeler Phas fir eng zwou Flaschen Wielprozedur tëscht Waasser an 1% sucrose. Dräi Woche nom viral-mediéierten Genentransfer (kuckt hei ënnendrënner) a virun all zousätzlech Verhalens-Testen, goufen d'Déieren, déi nëmme Waasser ginn, duerno fir eng 30 min Zwee-Flasche Wielprozedur getest tëscht Waasser an der 1% sucrose Léisung.

Sexuell erfuere a Kontrolldéieren hunn net eng prested Prouf virum sexuellt Verhalen. Fënnef Deeg no der 14th Sessioun vu sexueller (oder Kontroll) Verhalen goufen d'Déieren en Zwee-Flasche Wahl Test tëscht Waasser an enger 1% Sackarose Léisung während der éischter 30 min vun hirem donkelen Liichtkrees kritt. Separate Gruppe vu sexuell erfuerscht a Kontrolldéieren goufen benotzt fir ΔFosB Niveauen no der sexueller Verhalen ze moossen a fir den Effekt vum sexuellen Verhalen op der Sukrospréferenz ze studéieren.

Western blotting.

NAc Dissektiounen, déi duerch Punch-Dissektion kritt goufen, goufen duerch Western blotting analyséiert wéi virdru beschriwwen (Perrotti et al., 2004), mat Hëllef vun engem Kanéngchen polyklonalen Anti-FosB Antikörper [fir Antikörperkarakteriséierung, kuck Perrotti et al. (2004)] an e monoklonal Antikörper géint Glyceraldehyd-3-Phosphat Dehydrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics), déi als Kontrollprotein gedéngt hunn. ΔFosB Protein Niveauen goufe GAPDH normaliséiert, an experimentell a Kontroll Proben goufen verglach. Fir weider Detailer, kuckt Zousaz Methoden (verfügbar op www.jneurosci.org als Zousazmaterial).

Immunhistochemie.

Déieren goufe perfuséiert, a Gehirngewebe goufe behandelt mat verëffentlechter Immunohistochemie Methoden (Perrotti et al., 2005). Well déi lescht Belaaschtung fir belounende Reizen 18 – 24 h virun der Analyse geschitt ass, hu mir all FosB-ähnlech Immunoreaktivitéit betruecht, festgestallt mat engem Pan-FosB Antikörper (SC-48; Santa Cruz Biotechnology), fir ze reflektéieren ΔFosB (Perrotti et al., 2004 , 2005). Fir weider Detailer, kuckt Zousaz Methoden (verfügbar op www.jneurosci.org als Zousazmaterial).

Viral-mediéiert Gentransfer.

Chirurgie gouf op männlechen Sprague Dawley Ratten duerchgefouert. Adeno-assoziéierten Virus (AAV) Vecteure goufe bilateral, 1.5 μl pro Säit, an de NAc injizéiert wéi virdru beschriwwen (Barrot et al., 2005). D'korrekt Plazéierung gouf no Experimenter op 40 μm cresyl-violet-stained Sektiounen verifizéiert. Vektore enthale eng Kontroll, déi nëmmen gréng fluoreszent Protein (GFP) (AAV-GFP) ausdréckt oder eng AAV, déi wëlle-Typ ΔFosB an GFP (AAV-ΔFosB) ausdréckt (Zachariou et al., 2006). Baséierend op der Zäitverlaf vum transgenen Ausdrock am NAc, goufen Déieren op Verhalen 3 – 4 Wochen no Injektioun vun AAV-Vektore getest, wann Transgenausdrock maximal (Zachariou et al., 2006). Fir weider Detailer, kuckt Zousaz Methoden (verfügbar op www.jneurosci.org als Zousazmaterial).

Statistesch Analyse.

D'Bedeitung gouf gemooss mat zwee Faktor repetéiert Moossnamen ANOVAs souwéi Student's T Tester, déi korrigéiert goufen wou bemierkt fir verschidde Vergläicher. Date ginn als Mëttel ± SEM ausgedréckt. Statistesch Bedeitung gouf definéiert als p <0.05.

Resultater

Chronesch Belaaschtung fir Sacrose induzéiert erhieflech Sucroseaustrauens- a Sensibiliséierung wéi Verhalen

Mir hunn en zwou Flaschenwahlparadigma implementéiert an deem d'Konzentratioun vun der sucrose ongeféier 2 d no 2 d vun zwou Flaschen Waasser ongeféier verduebelt gouf. D'Succosekonzentratioun huet bei 0.125% ugefaang an op 50% eropgaang. Déieren hunn keng Sukrospréferenz gewisen bis 0.25% Succose, an drénken duerno méi Sackarose wéi Waasser bei all méi héije Konzentratioune. Start vun der 0.25% Konzentratioun drénken d'Déieren ëmmer méi Volumen vun der sucrose bis e maximalen sucrose Volumen op 5 an 10% erreecht gouf. Bei 20% a méi héich, hunn se ugefaang hir Sackarosvolumen ze reduzéieren, fir e konstanten Niveauen vum gesamten Sackarosverbrauch z'erhalen (Fig. 1a, Inset). No dësem Paradigma hunn d'Déieren 6 d mat nëmmen zwou Fläsche Waasser verbruecht, a goufen duerno mat enger Wiel vun enger 0.125% Sackrose-Fläsch oder Waasser fir 2 d presentéiert. Déieren drénken méi Sackarose wéi Waasser bei dëser Konzentratioun, an hunn eng bedeitend Succespräferenz am Verglach mam Mangel u Präferenz no der initialer Belaaschtung fir dës Sackosekonzentratioun am Dag 1 gewisen.

Figure 1.

Zwee Flaschen Saccharose Wielparadigmen weisen e escaléierende Saccharoseverbrauch. a, Erhéigend Konzentratioune vu Saccharose féieren zum "Inverted U-Form" Intake Behaviour, zesumme mam Réckwee-ähnlechen a Sensibiliséierungsähnleche Verhalen no enger Periode vum Réckzuch [wesentlechen Ënnerscheed tëscht Waasser a Saccharose-Intake pro 2 d bei all Konzentratioun vun 0.25% anschliessend Saccharosebeliichtung (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, korrigéiert fir méi Vergläicher)]. Inset, Intake representéiert als Gesamtgramm Saccharose, déi bei all Konzentratioun iwwer 2 d ugeholl gëtt, wat stabiliséiert Intake bei méi héije Konzentratioune bedeit. b, Déieren op 10 d vun zwou Fläschen Wahlparadigma weisen ëmmer méi Quantitéiten u Saccharose-Intake iwwer Dag 1 (Intake nëmmen fir een Dag gewisen). Zwee-Faktor repetéiert Moossnamen ANOVA huet en Haapteffekt vum Dag (F (3,27) = 42.3; p <0.001), Saccharose (F (1,9) = 927.2; p <0.001) a Saccharose × Dag (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / Grupp). c, Méi Gewiicht gewannen am Verglach mat Kontroll (nëmmen Waasser) Déieren mat Saccharose Beliichtung. Zwee-Faktor repetéiert Moossnamen ANOVA weist e wesentlechen Haapteffekt vum Dag (F (5,70) = 600; p <0.001) wouduerch béid Gruppen Gewiicht iwwer Zäit gewannen, an eng bedeitend Interaktioun vu Saccharose an Dag (F (5,70) ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / Grupp), wat suggeréiert datt d'Sackarose Grupp méi Zäit méi Gewiicht gewënnt.

Well maximal Volumenintake bei enger 10% Konzentratioun erreecht gouf, hunn naiv Déieren eng Wiel tëscht enger Fläsch Waasser an enger Fläsch 10% Succose fir 10 d kritt a verglach mat enger Kontrollgrupp, déi nëmmen zwou Flasche Waasser kritt huet. Sukrosdéieren opgebaut op méi héich Niveauen vun der Sackarose-Intake vum Dag 10 (Fig. 1b). Si hunn och wesentlech méi Gewiicht gewonnen no der weiderer Sackarosexpositioun am Verglach mat Kontrolldéieren, mat dem Differenz am Gewiicht eropgaang iwwer Zäit (Fig. 1c).

Sucrose dréit erhéicht ΔFosB Niveauen am NAc

Mir analyséiert dës Déieren am 10% sucrose Paradigma fir Niveaue vun ΔFosB an der NAc mat Hëllef vu Westernblotting (Fig. 2a) an Immunohistochemie (Fig. 2b). Béid Methode hunn Induktioun vum ΔFosB Protein an dëser Gehirregioun an Erfolleg mat Erfolleg mat Kontrolldéieren ausgedréckt. Well déi ganz ΔFosB Proteinsekvens bannent där vun der Volllängt FosB enthale sinn, erkennen Antikörper, déi benotzt gi fir FosB-ähnlech Immunoreaktivitéit ze erkennen béid Proteine ​​(Perrotti et al., 2004, 2005). Allerdings huet d'westlech Blotting opgedeckt datt nëmmen ΔFosB wesentlech induzéiert gouf duerch Sukrosdrénken. Dëst weist datt den Ënnerscheed am Signal observéiert vun der Immunohistochemie representéiert ΔFosB. D'Erhéijung observéiert an Figure 2b gouf am NAc Kär a Schuel fonnt, awer net dorsal Striatum (Donnéeën net gewisen).

Figure 2.

Sucrose Konsum a sexueller Verhalen erhéijen ΔFosB Ausdrock am NAc. a, Chronesche Konsum vun 10% Saccharose an engem Zwee-Fläsch-Wiel Paradigma, souwéi sexuellem Verhalen, erhéicht den ΔFosB Ausdrock am NAc duerch Western blot (Saccharose, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5- 8; sexuell Verhalen, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6-8). Olfaktiounskontroll Männer ënnerscheede sech net wesentlech vu Kontroll no-Geschlecht Männer (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, Net Bedeitend. b, Gehirn Sektiounen aus sucrose erfahrenen Déieren weisen erhéicht ΔFosB Immunreaktivitéit am Verglach mat Kontrolldéieren am NAc duerch Immunhistochemie. Biller (10 ×) si representativ vu verschidde Gehirnabschnitte vu sechs Ratten an all Behandlungsgrupp. AC, anterior Commissure. c, Gehirn Sektiounen aus sexuell erfahrenen Déieren weisen erhéicht ΔFosB Immunreaktivitéit am Verglach mat Kontrollpartner an der NAc duerch Immunhistochemie. Biller (10 ×) si representativ vu verschidde Gehirnabschnitter vu sechs bis aacht Ratten an all Behandlungsgrupp.

Sexuell Verhalen erhöht ΔFosB Niveauen am NAc

Mir hunn duerno d'Effekter vu chronesche sexuellen Verhalen op Induktioun vun ΔFosB am NAc ënnersicht. Sexuell erfuere männlech Ratten goufen onlimitéiert Zougang mat enger empfänglecher weiblech bis Ejakulatioun fir 14 Sessiounen iwwer eng 8 – 10 Woch Zäitperiod. Wichteg sinn d'Kontrolldéieren net Heem-Käfegkontrollen, mä amplaz generéiert duerch ähnlech Handling op Testdeeg an Beliichtung op den oppenen Feldarena a Bettgezei, an deem d'Kopulatioun fir déiselwecht Zäit geschitt ass awer ouni Belaaschtung fir eng empfänglech weiblech, kontrolléiert fir Olfaction an Ëmgank Effekter. Mat Western blotting benotzt, hu mir fonnt datt sexuell Erfahrung wesentlech méi Niveauen vun ΔFosB erhéicht huet am Verglach mat der Kontrollgrupp (Fig. 2a), ouni feststellbare Niveaue vu vollstänneger FosB observéiert. Konsequent mat dësen Daten huet d'Immunohistochemie eng Erhéijung vun der ΔFosB staining a béide Kär a Schuel vun der NAc (Fig. 2c) verroden, awer net dorsal Streatum (Donnéeën net gewisen).

Fir sécherzestellen datt d'Erhéijung vun der ΔFosB bei de sexuellen erfuerene Déieren observéiert gouf net mat sozialer Interaktioun oder engem aneren net-paring-relatéierte Stimulus entstanen ass, hu mir nonmating Männercher generéiert, déi op hormonell behandelt Weibchen ausgesat waren, awer net erlaabt ze kopuléieren. Dës Männercher hunn keen Ënnerscheed zu ΔFosB Niveauen am Verglach mat enger separater Set Olfaction-Arena Kontroll Déieren (Fig. 2a) gewisen, wat suggeréiert datt ΔFosB Induktioun geschitt als Äntwert op sexuellt Verhalen an net op sozial oder nonmating Zeechen.

Iwwerdréisse vun ΔFosB an der NAc erhéicht Sucroseaugenossenschaft

Mat engem viral vermittelten Iwwerexpressionssystem, deen de stabilen Ausdrock vun ΔFosB iwwer e puer Woche erméiglecht (Zachariou et al., 2006) (Fig. 3a), hu mir den Afloss vu méi héigen Niveauen vun ΔFosB ënnersicht, speziell op den NAc gezielt, op Saccharose Drénken. Verhalen (Fig. 3b). Mir hunn als éischt verséchert datt et keng Differenzen am Baseline-Saccharoseverhalen ware virun der Operatioun mat enger Saccharose-Intake Viraussiicht (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / Grupp; p> 0.80). Dräi Wochen no der Operatioun, wann den ΔFosB Ausdrock stabil war fir ~ 10 d, goufen d'Déieren e postchirurgeschen Saccharose Test kritt. D'AAV-ΔFosB Grupp huet wesentlech méi Saccharose gedronk wéi d'AAV-GFP Kontrollgrupp (Fig. 3b). Et war keen Ënnerscheed an der Quantitéit vum Waasseraufnahme tëscht den zwou Gruppen (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / Grupp; p> 0.15), wat suggeréiert datt den Effekt vun ΔFosB ass spezifesch fir Saccharose.

Figure 3.

Overexpression vun ΔFosB am NAc reguléiert Aspekter vum natierleche Belounungsverhalen. a, Ofdreiwung vum NAc Zil Site duerch bilaterale viral-mediéierten geneteschen Transfer an Beispill vun ΔFosB Ausdrock, festgestallt vun der Immunohistochemie, no AAV-ΔFosB Injektioun. b, Injektioun vun AAV-ΔFosB am NAc resultéiert an eng erhéicht Sackarose-Intake am Verglach mat AAV-GFP-injektéiert Kontrollen (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / Grupp). Genee sou, 10 Woche vu sexueller Verhalen, am Verglach mat sexuell naiv Kontrollen, erhöht d'Sukrose-Intake (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7 – 9). c, ΔFosB Iwwerexpressioun verklengert d'Zuel vun den Intromissiounen, déi néideg sinn fir Ejakuléierung bei sexuell naiv Déieren ze erreechen am Verglach mat GFP Kontrollen (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15 – 17) a resultéiert an engem Trend fir ofgehollte Postejaculatiounsintervall ( t (30) = 1.916; #p = 0.065; n = 15 – 17).

D'Iwwerausdréck vun ΔFosB an der NAc beaflosse sektesch Verhalen

Als nächst hu mir iwwerpréift ob ΔFosB Iwwerausdrock am NAc sexuellt Behuele vun naiv an erfuerene Déieren reguléiert. Och wa mir keng Differenzen an Parameteren vu sexueller Verhalen tëscht AAV-ΔFosB- an -GFP-behandelte erfuere Déieren fonnt hunn (kuckt Zousaz Table S1, verfügbar op www.jneurosci.org als Zousazmaterial), überexpressioun vun ΔFosB bei naive Déieren däitlech d'Zuel vun den Introsiounen erofgaange fir d'Ejakulatioun z'erreechen fir déi éischt sexuell Verhalenerfarung (Fig. 3c). Et war och en Trend fir eng Ofsenkung vum postejaculatoreschen Intervall fir d'ΔFosB Grupp no ​​der éischter sexueller Erfarung (Fig. 3c). Am Géigesaz, goufen keng Differenze beobachtet fir latencies fir Mounts, Intromissiounen oder Ejakulatioun bei entweder déi naiv oder erfuerene Déieren (kuckt Zousaz Table S1, verfügbar op www.jneurosci.org als Zousazmaterial). Ähnlech war keen Ënnerscheed fir den Intrisiounsverhältnis [Zuel vun den Intromissiounen / (d'Zuel vun den Intromissiounen + d'Zuel vun de Mounts)] beobachtet ginn, obwuel dëst kann wéinst der héijer Variabilitéit an der Unzuel vun de Montagen an all Grupp sinn.

Sexuelle Erhéijung wäert d'Saccharose-Konsum vergréisseren

Well mir eng Erhéijung vun ΔFosB Niveauen am NAc fonnt hunn no béide Sukrosdrénken a sexueller Erfarung, an ΔFosB Iwwerexpressioun beaflosst Verhalensreaktiounen op béid Belounungen, et war interesséiert ze entdecken, ob fréier Belaaschtung fir eng vun de Belounungen bedeitend Verhalensreaktiounen op déi aner beaflosst An. Virun der sexueller Erfarung goufen naiv Déieren zoufälleg u Kontroll- oder Sexbedéngungen zougewisen. Déieren goufen dann u sexueller Erfarungen oder Kontrollbedéngungen ausgesat, sou wéi virdrun beschriwwen iwwer 8 – 10 Wochen. Fënnef Deeg no der leschter Sexsessioun goufen Déieren zu engem 30 min zwee-Flasche Wielparadigma tëscht enger Fläsch Waasser an enger vun der Sackarose ënnerworf. Mir hu festgestallt, datt déi sexuell erfuerscht Déieren wesentlech méi Succès drénke wéi d'Kontrollen (Fig. 3b). Keen Ënnerscheed tëscht sexuell erfuerscht a Kontrolldéieren gouf mat Waasseropnahm observéiert (Kontroll, 1.21 ± 0.142 ml; Sex erlieft, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7 – 9; p = 0.79), suggeréiert datt den Effekt spezifesch fir Succès ass.

Diskussioun

Dës Etude iwwerbréckt e fréiere Spalt an der Literatur bei der Beliichtung vun der Roll vun ΔFosB am natierleche Belounungsverhalen am Zesummenhang mat Sex a Sukrose. Mir hunn als éischt ugefaang ze bestëmmen ob ΔFosB am NAc accumuléiert, eng entscheedend Gehir Belounungsregioun, no chronescher Belaaschtung fir natierlech Belounungen. E wichtege Feature vun dëser Aarbecht war d'Déieren eng Wiel an hirem Verhalen ze ginn, par Analogie zu Drogenofhängeger Selbstverwaltungsparadigmen. Dëst war fir sécherzestellen datt all Effekt op osFosB Niveauen am fräiwëllege Verbrauch vun der Belounung verbonnen war. De Successiounsmodell (Fig. 1) weist Aspekter vum Sucht-ähnlecht Verhalen am Verglach mat anere Sukrose-Intake Modeller: e Choix tëscht Belounung a Kontroll, eng Invertéiert U-fërmlech Dosis-Äntwert-Kurve, eng sensibiliséiert Äntwert nom Réckzuch, an exzessive Intake. Dëse Modell verursaacht och erhéicht Gewiichtsgewënn, net an anere Modeller ze gesinn, sou wéi den alldeeglechen intermitterende Zockermodell (Avena et al., 2008).

Eis Daten hunn fir d'éischte Kéier datt zwee Haaptaarte vun natierlechen Belawten, Sucrose a Geschlecht, erhéijen ΔFosB Niveauen an der NAc. Dës Erhéijunge goufen duerch Western blotting an Immunohistochemie observéiert; béid Methoden benotzt verséchert datt dat observéiert Protein Produkt tatsächlech ΔFosB ass an net volllängt FosB, en anert Produkt vum FosB Gen. Déi selektiv Induktioun vun ΔFosB duerch sucrose a Sex ass ähnlech wéi déi selektiv Induktioun vun ΔFosB am NAc no chronescher Verwaltung vu quasi all Typ vu Mëssbrauchdrogen (kuckt Aféierung). Et stellt awer fest datt d'Observatioun datt de Grad vun ΔFosB Induktioun an der NAc hei beobachtet als Äntwert op natierlech Belounungen méi kleng ass wéi dee fir Medikamentelbelounungen ze gesinn ass: Sukrosdrénken a sexuellt Verhalen huet e 40 – 60% Erhéijung vun ΔFosB Niveauen am Kontrast zu der multiplefërmeger Induktioun mat villen Drogen vu Mëssbrauch (Perrotti et al., 2008) gesi.

Dat zweet Zil vun dëser Etude war déi funktionell Konsequenz vun ΔFosB Induktioun am NAc iwwer natierlech Belounungsmethoden ze ënnersichen. Vill vun eiser viregter Aarbecht iwwer den Afloss ΔFosB op Drogenbelounung huet mat induzéierbare bitransgenesche Musse benotzt, an deenen ΔFosB Ausdrock op den NAc an dorsal Stratum gezielt ass. Dës ΔFosB-iwwerexpriméierend Mais weisen verstäerkte Verhalensreaktiounen op Kokain an Opiater, souwéi verstäerkte Radfahrt an instrumental z'äntwerten op Iessen (kuckt Introduktioun). An dëser Studie benotze mir e méi kierzlech entwéckelt viral-mediéierten Gentransfer-System fir stabil exFosB an zilorientéierter Gehirregiounen vu männlechen Ratten ze iwwerexpresséieren (Zachariou et al., 2006). Mir hunn hei fonnt, datt ΔFosB Iwwerexpressioun d'Sukrose-Intake erhéicht huet am Verglach mat Kontrolldéieren, ouni Differenzen an der Waasserinngang tëscht den zwou Gruppen.

Mir hunn och ënnersicht wéi ΔFosB d'Sexuell Verhalen beaflosst. Mir hu bewisen, datt ΔFosB Iwwerausdrock am NAc d'Unzuel vun Intromissioune fir d'Ejakulatioun bei sexuell naiv Déieren erofgeet. Dëst huet net mat aner Differenzen an naiv sexuellt Verhalen entsprécht, dorënner Verännerunge bei der Montéierung, der Entreeung oder der Ejakulation Latenzen. Ausserdeem huet ΔFosB Iwwerausdrock keen Aspekt vu sexueller Verhalen bei sexueller erfuerene Déieren. D'Kapazitéit vun enger Manipulatioun am NAc fir sexuellt Verhalen ze beaflossen ass net iwwerraschend mat der wuessender Beweis datt dës Gehir Belounungsregioun sexuell Verhalen reguléiert (Balfour et al., 2004; Hull an Dominguez, 2007). Déi ΔFosB-induzéierter Ofsenkung vun der Unzuel vun Intromissioune konnt eng Erweiderung vun der sexueller Verhalens reflektéieren, an dat naiv Déieren mat ΔFosB Iwwerausdrock am NAc sech méi wéi erfuere Déiere behuelen. Zum Beispill, an Tester vu wiederhuelend sexueller Erfarung, brauchen Déieren manner Intromissioune fir d'Ejakulatioun z'erreechen (Lumley an Hull, 1999). Ausserdeem reflektéiert den Trend fir eng Ofsenkung vun der postejaculatorescher Intervall mat overFosB Iwwerausdrock och Verhalen, déi a méi sexuell motivéiert, erfuerene Männercher observéiert goufen (Kippin a van der Kooy, 2003). Zesumme proposéiere dës Befindungen datt ΔFosB Iwwerausdrock bei naiv Déieren sexuell Verhalen erliichtert andeems naiv Déieren méi erfuerene oder sexuell motivéiert Déieren maachen. Op der anerer Säit hu mir net e wesentlechen Effekt vun ΔFosB Iwwerausdrock op erfuere sexueller Verhalen observéiert. Méi komplex Verhalensstudien vu sexuellt Behuelen (z. B. bedingte Plazepräferenz) kënne méiglech Effekter vun ΔFosB besser ënnerscheeden.

Lescht hu mir ënnersicht wéi fréier Belaaschtung fir eng natierlech Belounung d'Verhalensreaktiounen op en aneren beaflosst. Speziell hu mir den Effekt vu fréiere sexueller Erfahrung op Saccharose-Intake bestëmmt. Och wa béid Kontroll a sexuell erfuerene Déieren eng staark Präferenz fir Saccharose hunn, hunn déi sexuell erfuerene Déiere vill méi Saccharose gedronk, ouni Ännerung am Waasserverbrauch. Dëst ass eng interessant Erklärung, doduerch datt et virgeschloen ass datt d'Belaaschtung vun enger Belounung de belounende Wäert vun engem anere belounende Reiz erhéije kann, wéi erwaart géif ginn wann et eng deelweis gedeelt molekulare Basis (zB ΔFosB) vu Belounungsempfindlechkeet wier. Ähnlech wéi dës Studie hunn weiblech Hamsteren, déi virdru sexuell Verhalen ausgesat waren, eng verstäerkt Empfindlechkeet fir d'Verhalenseffekter vu Kokain ausgestallt (Bradley a Meisel, 2001). Dës Entdeckungen ënnerstëtzen d'Notioun vu Plastizitéit am Gehir's Belounungsschaltkrees, doduerch datt de wahrnehmte Wäert vun aktuelle Belounungen op vergaang Belounungsexpositiounen gebaut ass.

Zesummefaassend liwwert d'Aarbecht hei presentéiert Beweiser datt, zousätzlech zu Drogen vu Mëssbrauch, natierlech Belounungen induséieren ΔFosB Niveauen am NAc. Och d'Iwwerexpression vun ΔFosB an dëser Gehirregioun reguléiert d'Verhalensreaktiounen vun engem Déier op natierlech Belounungen, wéi virdru fir Drogenbelount observéiert gouf. Dës Erkenntnisser suggeréieren datt ΔFosB eng méi allgemeng Roll bei der Reguléierung vu Belounungsmechanismen spillt, a kann hëllefen d'Kräizensibiliséierung ze beuerteelen iwwer vill Aarte vun Drogen an natierlechen Belounungen. Och eis Resultater erhéijen d'Méiglechkeet datt ΔFosB Induktioun an der NAc net nëmme Schlësselaspekter vun der Drogenubannung vermëttele kann, awer och Aspekter vu sougenannten natierlechen Ofhängegkeeten mat compulsive Konsum vun natierleche Belounungen.

Noten

• Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vu Stipendien vum National Institute of Mental Health an National Institute on Drug Abuse an aus der National Alliance for Research in Schizophrenia and Depression.

• Korrespondenz soll dem Carlos A. Bolanos op der uewe genannter Adress gestallt ginn. [Email geschützt]

• Copyright © 2008 Gesellschaft fir Neuroscience 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0

Véiert Kapitel

Referenze

1. ↵

1. Avena NM,

2. Rada P,

3. Hoebel BG

(2008) Beweiser fir Zocker Sucht: Verhalens- an Neurochemesch Effekter vun intermittéierend, exzessiver Zockergehalt. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39.

CrossRefMedline

2. ↵

1. Balfour ME,

2. Yu L,

3. Coolen LM

(2004) Sexuell Behuelen a sex-assoziéiert Ëmweltkouen aktivéieren de mesolimbesche System bei männlechen Ratten. Neuropsychopharmakologie 29: 718 – 730.

CrossRefMedline

3. ↵

1. De Barrot M,

2. Den Olivier JD,

3. Perrotti LI,

4. DiLeone RJ,

5. Berton O,

6. Äisch AJ,

7. Impey S,

8. Storm DR,

9. Neve RL,

10. Yin JC,

11. Zachariou V,

12. Nestler EJ

(2002) CREB Aktivitéit an der nucleus accumbens Shell kontrolléiert d'Gate vu Verhalensreaktiounen op emotionalen Reizen. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435 – 11440.

Abstract / KENG ganz Text

4. ↵

1. De Barrot M,

2. Wallace DL,

3. Bolaños CA,

4. Graham DL,

5. Perrotti LI,

6. Neve RL,

7. Chambliss H,

8. Yin JC,

9. Nestler EJ

(2005) Reguléierung vun der Angscht an der Initiatioun vum sexuellen Verhalen vum CREB an der nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8357 – 8362.

Abstract / KENG ganz Text

5. ↵

1. Bradley KC,

2. Meisel RL

(2001) Sexuell Verhalen Induktioun vu c-Fos an der nucleus accumbens an amphetamin-stimuléiert Lokomotoraktivitéit gi sensibiliséiert vu fréier sexueller Erfarung bei weiblechen syresche Hamsteren. J Neurosci 21: 2123 – 2130.

Abstract / KENG ganz Text

6. ↵

1. Brown JR,

2. Ye H,

3. Bronson RT,

4. Dikkes P,

5. Greenberg ME

(1996) En Defekt bei der Ernärung vu Mais, déi net direkt fréier Gen fosB feelen. Zell 86: 297 – 309.

CrossRefMedline

7. ↵

1. Cenci MA

(2002) Transkriptiounsfaktoren involvéiert an der Pathogenese vu L-DOPA-induzéierter Dyskinesie an engem Ratmodell vu Parkinson Krankheet. Aminosaier 23: 105-109.

CrossRefMedline

8. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Selwer DW

(2003) Striatal Zellypspezifesch Iwwerausdrock vun DeltaFosB verbessert Ureiz fir Kokain. J Neurosci 23: 2488 – 2493.

Abstract / KENG ganz Text

9. ↵

1. Hull EM,

2. Dominguez JM

(2007) Sexuell Verhalen bei männleche Nager. Horm Behav 52: 45 – 55.

CrossRefMedline

10. ↵

1. Kelz MB,

2. Chen J,

3. Carlezon WA Jr.,

4. Whisler K,

5. Gilden L,

6. Beckmann AM,

7. Steffen C,

8. Zhang YJ,

9. Marotti L,

10. Selwer DW,

11. Tkatch T,

12. Baranauskas G,

13. Surmeier DJ,

14. Neve RL,

15. Duman RS,

16. Picciotto MR,

17. Nestler EJ

(1999) Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor deltaFosB am Gehir kontrolléiert d'Sensibilitéit fir Kokain. Natur 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

11. ↵

1. Kippin TE,

2. van der Kooy D

(2003) Excitotoxesch Läsionen vum tegmental pedunculopontine Kärel verschlëssele Kopulatioun bei naiv männlech Ratten a blockéieren déi belountend Effekter vun der Kopulatioun bei erfuerene männlechen Ratten. Eur J Neurosci 18: 2581 – 2591.

CrossRefMedline

12. ↵

1. Lumley LA,

2. Hull EM

(1999) Effekter vun engem D1 Antagonist a vu sexueller Erfarung op kopuléiert-induzéierter Fos-ähnlecher Immunoreaktivitéit am mediale preoptesche Kär. Gehir Res 829: 55 – 68.

CrossRefMedline

13. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

(2006) Methamphetamine-induzéierter Sensibiliséierung differenzéiert ännert pCREB an DeltaFosB am ganzen limbesche Circuit vum mammalesche Gehir. Mol Pharmacol 70: 2064 – 2074.

Abstract / KENG ganz Text

14. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

(2005) D1 Dopamin Rezeptoren moduléieren DeltaFosB Induktioun am Ratestriatum no intermittéierter Morphinverwaltung. J Pharmacol Exp Ther 314: 148 – 154.

Abstract / KENG ganz Text

15. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

(1991) Eng natierlech optrieden ofgeschniddene Form vu FosB déi Fos / Jun transkriptionell Aktivitéit hemmt. Zell 64: 751 – 759.

CrossRefMedline

16. ↵

1. Nestler EJ

(2008) Transkriptiounsmechanismen vun der Sucht: Roll vun ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245 – 3255.

Abstract / KENG ganz Text

17. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve RL,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

(2006) DeltaFosB an den nucleus accumbens reguléiert Liewensmëttel-verstäerkt instrumental Verhalen a Motivatioun. J Neurosci 26: 9196 – 9204.

Abstract / KENG ganz Text

18. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery PG,

4. De Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

(2004) Induktioun vun DeltaFosB a Belounungsgerelterte Gehir Strukturen nom chronesche Stress. J Neurosci 24: 10594 – 10602.

Abstract / KENG ganz Text

19. ↵

1. Perrotti LI,

2. Bolaños CA,

3. Choi KH,

4. Russo SJ,

5. Edwards S,

6. Ulery PG,

7. Wallace DL,

8. Selwer DW,

9. Nestler EJ,

10. De Barrot M

(2005) DeltaFosB accumuléiert sech an enger GABAergic Zell Populatioun am posterior Schwanz vum ventrale tegmental Gebitt no der Psychostimulant Behandlung. Eur J Neurosci 21: 2817 – 2824.

CrossRefMedline

20. ↵

1. Perrotti LI,

2. Weaver RR,

3. Robison B,

4. Renthal W,

5. Maze ech,

6. Yazdani S,

7. Elmore RG,

8. Knapp DJ,

9. Selley DE,

10. Martin BR,

11. Sim-Selley L,

12. Bachtell RK,

13. Selwer DW,

14. Nestler EJ

(2008) Distinct Mustere vun DeltaFosB Induktioun am Gehir duerch Drogen vu Mëssbrauch. Synapse 62: 358 – 369.

CrossRefMedline

21. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

(2007) Effekter vum Stress op Diätpräferenz an Intake sinn ofhängeg vum Zougang a Stressempfindlechkeet. Biol Psychiatrie 61: 1021 – 1029.

CrossRefMedline

22. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S.

(2002) DeltaFosB reguléiert de Radlaf. J Neurosci 22: 8133 – 8138.

Abstract / KENG ganz Text

23. ↵

1. Zachariou V,

2. Bolanos CA,

3. Selley DE,

4. Theobald D,

5. Cassidy Deputéierten,

6. Kelz MB,

7. Shaw-Lutchman T,

8. Berton O,

9. Sim-Selley LJ,

10. Dileone RJ,

11. Kumar A,

12. Nestler EJ

(2006) Eng wesentlech Roll fir DeltaFosB am Kär accumbens bei der Morphinaktioun. Nat Neurosci 9: 205 – 211.

CrossRefMedline