NEWS AN VIEWS
19 Dezember 2018
Gehir Circuits vun compulsive Drogenofhängeger Sucht identifizéiert
Eng Etude bei Mais identifizéiert eng Gehiradaptatioun déi de compulsive Verhalen assoziéiert mat Drogenofhängeger ënnersträicht, an déi erkläre kéint firwat e puer Drogen Benotzer compulsiv behuelen wärend anerer net.
Drogen vu Mëssbrauch hunn komplex pharmakologesch Effekter déi vill Ännerungen an der Gehirfunktioun ausléisen. Ee vun dësen Effekter, déi direkt oder indirekt Aktivatioun vun Neuronen, déi den Neurotransmitter Dopamin befreien, ass gemeinsam fir all Drogen vu Mëssbrauch an ass laang ugeholl datt se zu der Entwécklung vun der Sucht bäidroen. Schreiwen an Natur, Pascoli et al.1 Bericht iwwer déi neurobiologesch Mechanismen induzéiert duerch déi widderholl Aktivatioun vun Dopaminneuronen, déi erkläre kënnen firwat e puer Drogenbenotzer Belounung sichen trotz negativ Konsequenzen - eng Zort compulsivt Verhalen dat eng definéierend Feature vu mënschlecher Sucht ass2.
D'Auteuren hunn eng Optogenetik Approche gemaach fir d'Aktivatioun vun den Dopaminsystemer vum Gehir duerch Drogen vu Mëssbrauch ze mimikéieren: Si hunn Laserlicht benotzt, dat duerch eng optesch Faser geliwwert gëtt, fir Dopaminneuronen am ventralen tegmentale Beräich (VTA) vun de Gehirer vun genetesch modifizéierten Mais ze aktivéieren. D'Mais konnten dës Neuronen direkt selwer stimuléieren andeems en Hiewel dréckt, an hunn dës Handlung begeeschtert während enger Testperiod vu 40 Minutten den Dag fir bal 2 Wochen gemaach.
An de folgenden Deeg kruten d'Mais e kuerzen elektresche Schock op hir Féiss bei engem Drëttel vun den Hiewel-pressende Geleeënheeten, zoufälleg. Hiert Verhalen ënner dëser Bedingung huet eng interessant Variabilitéit opgedeckt: 40% vun de Mais (genannt Renouner) hunn d'Frequenz vum Hieweldrécken staark reduzéiert wann se Foussschocken ginn (Fig. 1a), wärend déi reschtlech 60% (Persevere) gewëllt waren schmerzhafte ze kréien Strof fir d'Méiglechkeet fir hir Dopaminneuronen selwer ze stimuléieren (Fig. 1b). Wéi e puer vun dësen Auteuren virdru gewisen hunn3, déi persistent Mais bidden e Modell fir persistent Drogekonsum trotz negativen Konsequenzen, a parallel zu der Ënnergrupp vu mënschlechen Drogekonsumenten, deenen hir Drogekonsum compulsiv gëtt.
Figur 1 | Compulsive Aktivatioun vun Dopamin Neuronen am Gehir. An der Etude vum Pascoli et al.1, Mais hunn en Hiewel gedréckt fir Dopamin-befreiende Neuronen duerch d'Liwwerung vu Laserlicht duerch eng optesch Faser ze aktivéieren. Dës Neuronen, déi aus dem ventrale tegmentale Beräich (VTA) op de ventralen Striatum am Gehir projizéieren, si mat Belounung assoziéiert. a, E puer Mais, genannt Renouncers, reduzéiert d'Hebeldréckend Verhalen, wann et mat engem schmerzhafte elektresche Schock op hir Féiss ass. D'Kraaft vun de Verbindungen tëscht Neuronen vun der orbitofrontaler Cortex (OFC), déi op d'dorsal Striatum projizéieren, war niddereg an dëse Mais. b, Aner Mais, sougenannten Ausdauer, hunn trotz der Strof weider den Hiewel gedréckt - e Markenzeeche vum compulsive Verhalen. D'neural Verbindungen tëscht dem OFC an dem dorsalen Striatum ware méi staark an dëse Mais wéi bei Renouner. Wann d'Autoren dës Verbindunge bei perseverende Mais geschwächt hunn, ass d'Zwangshafte Verhalen vun den Déieren erofgaang (net gewisen).
D'Auteuren hunn duerno probéiert ze bestëmmen wat tëscht dem Gehir vun de Persevere an de Verzichter ënnerscheet. Si hunn d'Aktivitéit vun Neuronen gemooss, déi verschidde Gehirgebidder an Echtzäit verbannen, fir ze bestëmmen wéi eng Netzwierker aktiv waren wann d'Mais den Hiewel gedréckt hunn. D'Kommunikatioun tëscht der Orbitofrontal Cortex (OFC), e Gebitt involvéiert an der Entscheedung, an dem dorsalen Striatum, deen an enger fräiwëlleger Handlung engagéiert ass, erhéicht ier d'Hebeldréckt bei Mais, déi gewëllt waren Schock ze kréien zesumme mat Dopamin Selbststimulatioun. Optogenetesch Hemmung vun dësem neurale Wee huet perseverend Mais zu verzichtende Mais verwandelt. Dës Entdeckung weist datt d'erhéite Aktivitéit vun Neuronen, déi vum OFC op den dorsalen Striatum projizéieren, néideg war fir dës Form vun compulsive Aktivatioun vun Dopaminneuronen.
Wéi och ëmmer, dëse Verhalensschalter war nëmmen temporär: wann d'optogenetesch Hemmung ausgeschalt gouf, huet de compulsive Verhalen an de perseverende Mais erëm opgaang. D'Autoren hunn gemengt datt laang dauerhaft Verännerungen an de Synapsen - d'Kräizungen tëscht Neuronen - déi OFC an dorsal Striatum Neuronen verbannen, kéinten entstoen als Resultat vun de ville Deeg Selbststimulatioun vun Dopaminneuronen. Wann dës Verännerungen nëmme bei persistentem Mais optrieden, géif dëst hiert persistent compulsivt Verhalen erklären.
Wann dës Hypothese wouer ass, soll d'Kraaft vu synaptesche Verbindungen tëscht OFC an dorsalen Striatum Neuronen méi grouss sinn bei Persevere wéi bei Renouner, wat eng besser Aktivatioun vun dorsale Striatum Neuronen duerch OFC Neuronen erméiglecht. Tatsächlech, Pascoli et al. ass weidergaang fir ze weisen datt d'Kraaft vun de Synapsen tëscht OFC Neuronen an dorsalen Striatum Neuronen bei perseverende Mais eropgaang ass (Fig. 1). Renouncers, zesumme mat Mais, déi ni dem experimentellen Opbau ausgesat waren a Mais, déi Schock kruten awer net erlaabt hunn den Hiewel ze benotzen, hunn all niddereg synaptesch Kraaft tëscht OFC an dorsalen Striatum Neuronen gewisen.
Bemierkenswäert hunn d'Auteuren festgestallt datt compulsivt Verhalen ënnerdréckt oder induzéiert ka ginn duerch respektiv d'Stäerkt vun dëser neuraler Verbindung ze reduzéieren oder ze erhéijen. Schwächung vun de synaptesche Verbindungen tëscht dem OFC an dem dorsalen Striatum bei persistentem Mais reduzéiert hir Wëllen fir sech selwer ze stimuléieren am Gesiicht vun engem méigleche Foussschock. Ëmgekéiert kënnen d'Renouncers an d'Ausdauer ëmgewandelt ginn andeems d'Stäerkt vun dëse synaptesche Verbindungen erhéicht ginn. Am Géigesaz zu der temporärer Reversal observéiert no optogenetesch Hemmung vun OFC Neuronen, déi op d'dorsal Striatum projizéieren, hunn dës Verännerungen an der synaptescher Stäerkt e Verhalensschalter induzéiert, dee sechs Deeg bestoe konnt.
Pascoli et al. hunn eng Neuroadaptatioun entdeckt déi d'Mais erlaabt e schmerzhafte Reiz ze iwwerschreiden fir weider hir Dopaminneuronen ze aktivéieren. De chronesche Konsum vun Drogen vu Mëssbrauch bei Mënschen féiert zu widderholl Aktivatioun vum selwechten Dopamin-Verstäerkungskreeslaf, sou datt eng ähnlech Neuroadaptatioun dozou bäidroe kann datt se trotz den negativen Konsequenzen weider Drogen huelen. Fir dës Propositioun ze testen, sollte mir bestëmmen ob d'Verännerungen an der Stäerkt vun de Verbindungen tëscht OFC an dorsalen Striatum Neuronen compulsive Verhalen bei Mais vermëttelen, déi en Hiewel drécken fir Kokain, Amphetamin oder Opioiden am Gesiicht vun engem méigleche Foussschock ze kréien.
Miméiert d'optogenetesch Stimulatioun vun Dopaminneuronen d'Aktivatioun vun Dopaminneuronen duerch Drogen vu Mëssbrauch genau? Et gi offensichtlech Differenzen tëscht dem schnelle Schalten vun engem Laser un an aus während der optogenetescher Stimulatioun an dem méi luesen Ufank a méi laang Dauer vun der Medikamentaktioun. Trotzdem hunn d'Auteuren virdru gewisen4 datt d'Kokainzufuhr an d'optogenetesch Aktivatioun bal identesch Adaptatiounen an Dopaminneuronen an hir direkt downstream Ziler induzéiere, déi eng staark Begrënnung fir déi experimentell Approche déi an der aktueller Studie benotzt gëtt.
Firwat féiert d'Selbststimulatioun vun Dopaminneuronen zu compulsive Verhalen an nëmmen engem Ënnerdeel vun Individuen? Ausdauernd a verzichten Mais selwer stimuléiert fir ongeféier déiselwecht Zäit a mat enger ähnlecher Unzuel vun Eventer ier Fouss-Schock Strofe ugefaang hunn, awer d'Gehirer vun deenen zwou Gruppen schéngen op divergent Manéier geännert ze hunn. D'VTA Dopaminneuronen stimuléiert vun de Mais verbannen net direkt mam OFC oder dem dorsalen Striatum, sou datt d'Verbindung tëscht dëse Regiounen multiple synaptesch Verbindungen involvéiert muss. E multisynaptesche Wee duerch deen d'Aktivatioun vu VTA Dopamin Neuronen Verännerungen am dorsalen Striatum verursaache kann ass virdru beschriwwe ginn5, a gouf proposéiert fir Iwwergäng vun net-compulsive zu compulsive Drogen ze ënnersträichen6,7. Pre-existéierend Differenzen an dësem multisynaptesche Circuit kënnen erkläre firwat compulsivt Verhalen, an déi verwandte Verännerungen an synaptesche Verbindungen, nëmme bei e puer Mais optrieden.
Synaptesch Verännerungen kënne fir Deeg, Joeren oder souguer eng Liewensdauer daueren. Kéint d'Ännerungen entdeckt vum Pascoli et al. Form d'Basis vun enger dauerhafter Verhalensännerung déi e Markenzeeche vun der Drogenofhängeger ass? D'Léisung vun dëser Fro wäert experimentell Beweiser erfuerderen datt Drogen Selbstverwaltung trotz negativen Konsequenze geschitt duerch d'Verstäerkung vun de Verbindungen tëscht dem OFC an dem dorsalen Striatum, an datt et tatsächlech d'Aktivatioun vun Dopaminsystemer ass, déi eng Kette vun neuralen Eventer a Bewegung setzt, déi kulminéiert. an compulsive Drogenofhängeger huelen.
Natur 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038/d41586-018-07716-z
;