Iwwerdeegend Kokainnutzungsresultater aus verréngert phasic Dopaminsignaliséierung am Striatum (2014)

Nat Neurosci. Autor Manuskript; verfügbar an PMC 2016 Jan 15.

Verëffentlecht am endgeleformt Form wéi:

Nat Neurosci. 2014 Mee; 17 (5): 704-709.

Verëffentlecht online 2014 Apr 6. doi:  10.1038 / nn.3694

PMCID: PMC4714770

NIHMSID: NIHMS574802

Den Editeur seng lescht geännert Versioun vun dësem Artikel ass verfügbar Nat Neurosci

Kuckt Kommentar “Verloscht vu phasic Dopamin Signalisatioun: en neie Suchtmarker"In Nat Neurosci, Volume 17 op der Säit 644.

Kuckt aner Artikelen an PMC dat ze verëffentlechen den publizéierten Artikel.

mythologesch

Drogenofhängeger ass eng neuropsychiatresch Stéierung geprägt duerch eskaléierend Drogekonsum. Dopamin Neurotransmissioun am ventromedialen Stratum (VMS) vermittelt akute Verstäerkungseffekter vu mëssbraucht Medikamenter, awer mat laangwiereger Benotzung ass d'dorsolateral Striatum (DLS) geduecht fir Kontroll iwwer Drogen ze sichen. Mir gemooss de streatal Dopamin Verëffentlechung während engem Kokain Selbstverwaltungsregime, dat Eskalatioun vun der Medikamenterauféierung a Ratten produzéiert. Iwwerraschend hu mir fonnt datt fasesch Dopamin a béid Regiounen erofgeet wéi den Taux vun der Kokainzuel erhéicht; mat der Dekrement an Dopamin am VMS wesentlech mat der Eskalatiounstaux korreléiert. Administratioun vum Dopamin Virgänger L-DOPA an enger Dosis déi den Dopamin Signaliséierung am VMS ëmgedréit huet ëmgedréit eskaléiert, an domat d'kausal Relatioun tëscht reduzéierter Dopamintransmissioun an exzessiver Drogenverbrauch bewisen. Also, dës Donnéeën zesumme liwweren mechanistesch an therapeutesch Abléck an déi exzessiv Medikamentenung, déi entstanen ass no laangem Gebrauch.

dem Wieler

Drogemëssbrauch ass enk mat der Verëffentlechung vun Dopamin am Striatum verbonnen,An. Wéi och ëmmer, d'Drogenverbrauch-verwandte Ännerungen an der Dopamin-Neurotransmissioun variéieren an der Dauer an der Subregioun-An. Lues erop an der extrazellulärer Konzentratioun vun Dopamin am ventromedialen Stratum (VMS), stimuléiert vu villen Drogen vu Mëssbrauch abegraff Kokain, ginn ugeholl datt d'Verstäerkungseigenschaften vun Drogen reflektéieren, wéi d'Déieren hir Rate vun der Kokain-Selbstverwaltung reguléieren fir en héigen Niveau vun der Ambiente Dopamin Konzentratioun ze halenAn. Bannent dem VMS goufen iwwerlappend putativ Rollen vun Dopamin Signaliséierung am Kär a Shell-Subregiounen vun den nucleus accumbens gemellt, awer mat engem Akzent op d'Schuel fir primär Medikament Belounung ze meditéieren an de Kär fir als Substrat fir bedingte Verstäerkung ze handelenAn. Tatsächlech, phasic Dopamin Verëffentlechung am nucleus accumbens Kär, dauert e puer Sekonnen, ass bedingt fir eng Presentatioun vun Ëmweltstimuli, déi ëmmer erëm mat der Medikament gepaart goufen- an ass kapabel Drogen ze sichen an ze huelenAn. D'Kodéierung vu sou bedingte Reizen duerch Dopamin Verëffentlechung ass och a sensorimotoreschen Aspekter vum Striatum (dorsolateral Striatum, DLS) fonnt, eng striatal Ënnerregioun déi mat der Entwécklung vu gewéinlecher a compulsive Medikamenter gesicht gouf-An. Also ass de Fortschrëtt vun der Medikament iwwer Fräizäitnotzung ugesi geduecht fir d'Verloossung vun Dopamin Signalisatioun a verschiddene striatal Subregiounen ze reflektéieren.,, mat engem Akzent vu Verschiebung vum limbeschen (VMS) an de Sensorimotor (DLS) striatum wärend der Entwécklung vun etabléierter Drogen-Sich Verhalen,An. Wéi och ëmmer ass et net bekannt ob Kodéierung vun Drogenofhängeger Aktiounen oder Reizen duerch phasesch Dopamin ännert wéi e moderéiert Medikamenter Verhalen eskaléiert.

Gnagerparadigmen, déi als bescht Modell vun der Iwwergang vu moderéierter Drogekonsum zur Sucht bezeechent ginn, hunn e laangwieregen Zougang zum Medikament,, wéi d'Verlängerung vum Zougang vun engem (kuerzen Zougang, ShA) op sechs Stonnen (laang Zougang, LgA) pro Dag fir eng Period vu WochenAn. Sou ee Medikament Selbstverwaltungsregime ass fäeg fir eskaléiert ze ginn a compulsive Drogen Sich, ënner anerem kardinal Symptomer déi d'Substanzofhängegkeet am Mënsch charakteriséierenAn. Hei hu mir getest wéi LgA zu Kokain déi regional Dynamik vun der phasescher Dopamin Signaliséierung am Striatum beaflosst, dee virdru wärend der stabiler ShA Medikamenter benotzt gouf fir e bessere Verständnis vun den neurobiologeschen Mechanismen ze kréien déi ënnergräifend Eskalatioun vum Drogekonsum ass.

RESULTATER

Männlech Wistar Rat mat indwelling intravenöse Katheter goufen trainéiert fir selwer Kokain während deeglech ShA Sessiounen ze verwalten an no der Acquisitioun goufen op LgA Sessiounen an Zëmmer gewiesselt, déi mat zwee Nues-Poke Häfen ausgestatt sinn. Eng Nues Poke an den aktiven Hafen huet eng Infusioun vu Kokain (0.5 mg / kg / Infusioun) an eng Presentatioun vum 20-s vun engem Liichtfaarfstimulatioun op engem fixen Intervall (FI) 20 Schema vun der Verstäerkung opgeruff. Äntwerten am zweeten (inaktiven) Nues-Poke-Hafen, oder am aktiven Hafen wärend der Stimulatiounspresentatioun (20-s Time-out), waren ouni programméiert Konsequenz. Fir Berichterstattung ginn Nues-Péck-Äntwerte am aktiven Hafen ausserhalb vun der Zäit-out-Period (dh déi, déi eng Kokain-Infusioun ausgeléist hunn) bezeechent sech als "aktive Nues-Schwéngelen" an déi an der inaktiver Hafen ausserhalb vun der Zäitzäit als "inaktiv" Nuesepicken “. D'Zuel vun den aktive Nuesstécker huet däitlech méi wéi déi inaktiv Nuesstécker geschnidden (Haapteffekt vum Nues-Schwäif port: F(1, 23) = 383.226, P <0.001; Figebam. 1) während all Woch (P <0.001). Nom Wiessel vu ShA op LgA ass d'Kokainzufuhr wesentlech an der Zäit eropgaang (Haapteffekt vun der Woch: F(3, 69) = 25.504, P <0.001; Figebam. 1), wéi konsequent vu ville anerer gemellt.

Figure 1 

Eskalatioun vum Medikament am Laf vu Wochen

Fir d'laangfristeg Dynamik vun der Dopamin Transmissioun ze bewäerten, goufen longitudinal neurochemesch Opzeechnungen gläichzäiteg am nucleus accumbens Kär vum VMS an am DLS bei chronesch implantéierter Mikrosensoren ausgefouert. mat séier-scannen zyklescher Voltammetrie (kuckt Ergänzlech Fig. 1 fir histologesch Verifikatioun vun der Elektrode Plazéierung). An der éischter Woch vum LgA hunn mir eng transient Erhéijung vun der extrazellularer Dopamin Konzentratioun am VMS observéiert no aktive Äntwerten (P <0.001; Figur 2a). Dëst Aktivéierungsmuster huet ofgeholl während LgA wou d'Dopamin Verëffentlechung an der drëtter Woch wesentlech méi kleng war wéi an der éischter (P <0.001) an zweeter (P = 0.030) Wochen (Haapteffekt vun der Woch: F(2,72) = 10.230, P <0.001; Fig. 2b). Phasesch Dopamin Verëffentlechung am DLS ass an der zweeter Woch entstanen (P = 0.006; Fig. 2c) awer war an der drëtter Woch vun LgA absent (Haapteffekt vun der Woch: F(2,51) = 3.474, P = 0.039; aktiv Poke × Woch Interaktioun: F(2,51) = 4.021, P = 0.024; Fig. 2c, d). Dës Donnéeën weisen datt phasesch Dopamin Signaler a VMS an DLS sequenziell an verschidden Stadien vun der Medikament entstinn ähnlech wéi dat wat mir fir e ShA Regime gemellt hunnAn. Allerdings ass dës Signaléierung a béide Regiounen am Laf vum LgA erofgaang, eng Period iwwer déi et bekannt ass datt d'Pharmakokinetik vun intravenös administréierter Kokain net ännert.,.

Figure 2 

Dopamine Signaliséierung a VMS an DLS am Laaf vu Wochen

Fir d'Relatioun tëscht dem Verloscht vun der Dopamin Signaléierung an der Eskalatioun vum Drogekonsum ze testen, hu mir vun eenzelne Differenzen an der Empfindlechkeet benotzt fir Medikament Selbstverwaltung eskaléieren während der LgA Regime andeems d'Déieren an zwou Gruppen getrennt sinn ofhängeg dovun ob se bedeitend Eskalatioun op Basis vun der linear Réckgang vum Drogekonsum iwwer LgA Sessiounen oder net (Fig. 3a, b). Validatioun vun dëser Trennung vun Déieren bewisen, datt net eskaléiert Déieren keng bedeitend Erhéijung vun den aktive Nuesstécker am Laf vun dräi Wochen vun LgA gewisen hunn (Haapteffekt vun der Woch: F(2,18) = 0.633, P = 0.542; Fig. 3b, lénks), wärend eskaléiert Ratten hir Innahm wesentlech erhéicht hunn (Haapteffekt vun der Woch: F(2,26) = 14.826, P <0.001; Fig. 3b, riets; ofginn × Interaktioun vun der Woch: F(2,44) = 4.674, P = 0.014) mécht méi aktiv Nueseschnëss wéi net eskaléiert Déieren wärend der drëtter LgA Woch (t(22) = 2.307, P = 0.031; Fig. 3b). Notamment hunn eskaléiert Déieren eng erhéicht Motivatioun ugewisen fir Kokain ze kréien, wéi an enger progressiver Verhältnis Aufgab demonstréiert (P = 0.028; Ergänzlech Fig. 2). Bei eskaléierten Ratten gouf et e bedeitende Réckgang an der Dopamin Verëffentlechung am VMS (Haapteffekt vun der Woch: F(2,51) = 15.507, P <0.001; Fig. 3c, richteg, an Zousaz Figur 3a). Allerdings ass d'VMS Dopamin Verëffentlechung stabil an net eskaléiert Ratten (Haapteffekt vun der Woch: F(2,18) = 0.057, P = 0.945; Fig. 3c, lénks an Zousaz Figur 4a) bedeitend méi phasesch Dopamin iwwerdréit an der drëtter Woch am Verglach mat eskaléierte Ratten (Haapteffekt vun der Intake: F(1,69) = 6.444, P = 0. 013; Abb. 3d, lénks; ofginn × Interaktioun vun der Woch: F(1,70) = 4.303, P = 0.042). Dësen Ënnerscheed an der Dopamin Verëffentlechung tëscht eskaléiert an net eskaléiert Ratten war evident duerch déi ganz sechs Stonnen Selbstverwaltung (t(43) = 2.599, P = 0.013). Wichteg ass dësen Ënnerscheed net aus engem allgemenge Réckgang an der Dopaminfunktioun bei eskaléierten Déieren, well d'Dopamin Fräiloossung no net kontingenter, Experimenter-induzéierter Infusioun vu Kokain net tëscht net eskaléiert an eskaléiert Déieren ënnerscheet (P = 0. 605; Zousaz Figur 5a).

Figure 3 

Individuell Differenzen am Drogenofhängeger Verhalen a striatal Dopamin Signalisatioun

Am Géigesaz zu der erhale phasescher Dopamin Verëffentlechung am VMS vun net eskaléierende Ratten, hu mir virdru bericht datt et eng Ofsenkung vun der Dopamin Verëffentlechung bei Déieren war, déi dräi Wochen e limitéierten Kokainzougang (ShA) vun nëmmen enger Stonn pro deeglecher Sitzung gemaach hatenAn. Dofir hunn mir zousätzlech Analysë gemaach vun den Donnéeën, déi aus dësen ShA-Ratten kritt goufen, fir eng detailléiert Charakteriséierung vun der Bezéiung tëscht Dopaminfunktioun an Drogenzufuhr iwwer Déieren ze maachen, déi ShA oder LgA Selbstverwaltung Kokain gemaach hunn. Während et keng bedeitend Eskalatioun vum mëttleren Drogekonsum iwwer Déieren wärend ShA war, waren et individuell Differenzen mat engem Ënnerdeel vun Déieren (6 vun 16) déi bedeitend Eskalatioun vun der Drogeninname iwwer dräi Wochen vun der ShA Kokain Selbstverwaltung huet. Interessant ass datt VMS phasic Dopamin an der drëtter Woch vun der ShA Kokain Selbstverwaltung an der Grupp vun Déieren, déi e stabile Medikamenterkonsum behalen hunn (dh huet keng bedeitend Eskalatioun gewisen) net wesentlech anescht war wéi déi vun net-eskaléiert Déieren an der drëtter Woch vun LgA (P = 0.741; Zousaz Fig. 5b). ShA Déieren, déi hir Medikamentakommatioun eskaléiert hunn, weisen nidderegen Tariffer vum Drogekonsum (32.7 ± 3.9 versus 43.9 ± 3.1 Infusiounen an der éischter Stonn, P = 0.017) a manner gedämpft Dopamin Fräiloossung (P = 0.049; Zousaz Fig. 5b) wéi Déieren, déi hir Entree ënner LgA Konditiounen eskaléiert hunn. Trotzdem, gouf et en net bedeitende Trend fir ofgeholl VMS Dopamin am Verglach zu hiren net eskaléierende Géigeparteien (P = 0.094) a keng bedeitend Interaktioun fir Dopamin Verëffentlechung iwwer Zäit tëscht ShA an LgA eskaléierend Ratten (keng Entree × Regime Interaktioun: F(1,57) = 0.111 P = 0.740; Zousaz Fig. 5b). Mir hunn dës Eenzel Differenzen Réckgangsanalyse uechter all ShA a LgA Ratten fir eng direkt Relatioun tëscht Dopamin Niveauen an de Grad vun der Eskalatioun ze testen a fonnt bedeitend negativ Korrelatioun (ShA a LgA Ratten zesummen); r = −0.628 , P = 0.005) mat gréisster Eskalatioun bei Déieren déi niddregsten Dopamin Verëffentlechung an der Woch 3 (Fig. 3e, lénks). Dofir ass d'Attenuéierung vun Dopamin Signaliséierung am VMS viraussiichtlech fir d'Erschalung vun der Drogenofhängeger Verwaltungacross LgA a ShA Drogen-Zouganksregime. Dës Donnéeën Highlight datt de germaneschen Aspekt am Zesummenhang mat Ännerungen an der Dopamin Verëffentlechung ass ob d'Déieren eskaléieren oder net, anstatt d'Selbstverwaltungsregime, op déi se ausgesat waren u sechAn. Genee sou fanne mir datt iwwer all Ratten, Eskalatioun e bedeitende Prediktor vun enger verstäerkter Motivatioun fir Kokain ass (P = 0.037, Zousaz Figur 6a), awer LgA / ShA Regime ass net, wéi an engem progressive Verhältnisplang bewäert (P = 0.340, Zousaz Fig. 6b).

Am Géigesaz zum VMS huet d'Äntwert-kontingent Dopamin Verëffentlechung am DLS net tëscht eskaléiert an net-eskaléiert LgA Déieren (Haapteffekt vun der Intake: F(1,48) = 0.472, P = 0. 496; Abb. 3d, richteg an Zousaz Figgen. 3b an 4b), an och gouf et keng bedeitend Bezéiung tëscht der Steigung vun der Eskalatioun an der Dopamin Verëffentlechung iwwer Déieren déi ShA oder LgA Kokain Selbstverwaltung mécht (r = −0.112, P = 0.649; Fig. 3e, riets). Also, wärend Dopamin am VMS mat der Eskalatioun vun der Medikamenterung korreléiert war, gouf eng ähnlech Korrelatioun net am DLS observéiert, eng Gehirregioun déi wäit verbonne war mat der verlängerter Selbstverwaltung vun der Drogen,,,.

Mat dëser provokativer Korrelatioun tëscht Neurochemie a Behuelen hu mir hypothetiséiert datt de Réckgang an der phasescher Dopamin Signaléierung kausal war bei der Produktioun vun Eskalatioun vun der Medikamenterung, ähnlech zu der Erhéijung vun der Medikamenterung produzéiert vun Dopamin-Rezeptor Antagonisten-, an esou datt et erëm hierzestellen, géif et e Réckgang an der Eskalatioun produzéieren (Figur 4a). Dofir hu mir eskaléiert Déieren behandelt (P = 0.024; Fig. 4b) mat L-DOPA virum Sessiouns Start fir d'phasesch Dopamin Verëffentlechung ze erhéijenAn. L-DOPA Dosis-ofhängeg (0, 10, 30, an 90 mg / kg, intravenös) ofgeholl Kokainentzündung (Haapteffekt vun L-DOPA: F(3,53) = 5.053, P = 0.004; Fig. 4b), mat 30 mg / kg zréckzeschneiden Intake op de vir-eskaléiertem Niveau. Wichteg, d'30 mg / kg Dosis vun L-DOPA war genuch fir d'phasesch Dopamin Signaléierung am VMS komplett erëmzeginn (kuckt Ergänzlech Fig. 7 fir Enregistréiere Site) während Drogen ze huelen (F(2,8) = 6.316, P = 0.023; Fig. 4c), en Effekt beobachtet och fir déi voll sechs Stonnen Selbstverwaltung (F(2,8) = 7.610, P = 0.0141). Sou huet de Betrag vun der phasescher Dopamin Verëffentlechung am VMS de Betrag vun der Medikamenterung während enger Kokain Selbstverwaltungssitzung virausgesot (r = −0.525, P = 0.046; Abb. 4d). Dëse Verhalenseffekt vu L-DOPA kann net duerch Verännerunge vun der pharmakologescher Äntwert op Kokain erkläert ginn, well déi lues Konzentratiounsännerungen an VMS Dopamin no kontingenter Medikamentinfusioun net vun der L-DOPA Behandlung geännert goufen an tatsächlech net tëscht der pre- eskaléiert, eskaléiert, an eskaléiert L-DOPA-behandelt Staaten (F(2,8) = 0.020, P = 0.980; Ergänzlech Fig. 8). Weider war den Effekt vun der L-DOPA op Drogenverbrauch och beobachtbar, wann L-DOPA lokal an de VMS infuséiert gouf (kuckt Ergänzlech Fig. 9 fir Infusiounsplazen) vun eskaléierten Ratten virun enger Sitzung (t(7) = 6.517, P <0.001; Fig. 4e). Zesummegefaasst, weist dës Serie vu Studien datt eng eenzeg Dosis L-DOPA, déi virum Drogendirektor verwalt gouf, effektiv ass fir d'Dopamin Signalisatioun ze restauréieren an d'Kokain benotzt an de pre-eskaléierten Staat normaliséiert.

Figure 4 

L-DOPA verklengert eskaléiert Medikamenter ofhuelen andeems d'VMS Dopamin Verëffentlechung ergänzt

Mir hunn duerno getest ob d'Benotzung vu L-DOPA effektiv wier fir eskaléiert Drogenkonsum a méi laang Doséierungsregimer ze reduzéieren, méi relevant fir klinesch Uwendungen. Als éischt hunn mir Experimenter duerchgefouert a widderholl Infusioun vu L-DOPA op konsekutive Deeg wärend der Induktioun vun der Eskalatioun. Déieren goufen trainéiert fir stabil Selbstverwaltung Kokain ze hunn an duerno entweder op LgA gewiesselt oder blouf op ShA wärend där Zäit wou se mat L-DOPA (30 mg / kg, intravenös) oder Salz Salz viru all Sessioun fir zwou Wochen injizéiert goufen (Figur 5a). L-DOPA bedeitend Medikamentenzufuhr op eng regimen-spezifesch Manéier (Haaptaffekt vun der Behandlung: F(1,53) = 9.297, P = 0.004; Haapteffekt vum Regime: F(1,53) = 5.968, P = 0.018; Figur 5a) mat manner Kokainentzuch bei LgA Déieren (P = 0.004), awer net ShA Déieren (P = 0.170; Figur 5a), an ouni Effekt op inaktive Nuesstécker (LgA, P = 0.202; ShA, P = 0.101; Daten net gewisen). Dofir war d'L-DOPA Behandlung effektiv bei der Verhënnerung vun der Eskalatioun vum Drogekonsum während LgA. Wéi och ëmmer mat der Behandlung gestoppt gouf dësen Effekt net aushalen (P = 0.789; Figur 5a). Zweetens hu mir L-DOPA ëmmer erëm op konsekutiv Deeg bei Déieren mat etabléierter eskaléiertem Drogekonsum. Déieren goufen trainéiert fir stabil selwer Selbstverwaltung Kokain ze trainéieren an duerno goufen entweder op LgA gewiesselt, oder bleiwen op ShA fir dräi Wochen. Dës Déieren goufen dunn mat L-DOPA oder Salz Salz virum Selbstverwaltungssessiounen an der drëtter Woch behandelt (Fig. 5b). LgA-trainéiert Déieren hunn eng bedeitend Erhéijung am Kokain Notzung wärend den éischten zwou Wochen gewisen am Verglach mat ShA-trainéierte Déieren (Haapteffekt vum Regime: F(1,51) = 15.706, P <0.001; Daten net gewisen). L-DOPA Behandlung produzéiert e regimenspezifeschen Effekt (Haapteffekt vun der Behandlung: F(1,51) = 5.303, P = 0.025; Haapteffekt vum Regime: F(1,51) = 11.884, P = 0.001; Fig. 5b), ofsenkend Kokainzufuhr bei LgA Déieren (P = 0.048), awer net ShA Déieren (P = 0.210; Fig. 5b) ouni inaktiv z'äntwerten (LgA, P = 0.641; ShA, P = 0.664). Wichteg ass den Ënnerscheedungseffekt vu L-DOPA op aktive Nuesstécker méi robust wann Déieren an eskaléiert an net eskaléiert gruppéiert goufen, anstatt ShA an LgA (eskaléiert Déieren, P = 0.005; net eskaléiert Déieren, P = 0.421; Fig. 5c), wat beweist datt d'L-DOPA léiwer eskaléiert Kokainentzéiung reduzéierter anstatt wéi den Drogenverbrauch beaflosst u sech, eng Interaktioun déi sech iwwer Deeg entwéckelt (Intake × Behandlung (Dag 1) Interaktioun: F(1,51) = 0.562, P = 0.457; awer Intake × Behandlung (Dag 5) Interaktioun: F(1,51) = 4.091, P = 0.048). Wichteg sinn dës Differenzen tëscht eskaléiert an net-eskaléiert Ënnerpopulatiounen souwéi d'Dekaléierend Effekter vun akuter a chronesch verwaltter L-DOPA och iwwer all sechs Stonne vu Selbstverwaltung observéiert (Ergänzlech Fig. 10). Zesummen dës Befindunge beweisen datt d'phasesch Dopamin Fräiloossung an Déieren erofgeet, déi hir Kokainentzuch eskaléieren an et mat widderhueleger Verwaltung vum Dopamin Virgänger, L-DOPA, verhënnert, an dës Eskalatioun verhënnert an ëmgedréit, Beweiser datt reduzéiert Dopamin d'Erschalung vun der Drogenofhängeger Verwaltung dréit.

Figure 5 

L-DOPA verhënnert d'Enkerung vun der Medikamentenzéiung a réckgängeg

Diskussioun

An der aktueller Etude hunn mir phasesch Dopamin Verëffentlechung an der VMS an DLS bei der Eskalatioun vun der Medikamenterung ënnersicht, e Phänomen dat e Schlëssel diagnostescht Kriterium fir Drogenofhängegkeet modellt,An. Eis Resultater weisen datt Eskalatioun ass mat ofgehollem Dopamin Signaliséierung a béid VMS an DLS assoziéiert, mat der Dekrement an Dopamin am VMS wesentlech mat der Eskalatiounsquote korreléiert. Dësen Effekt schéngt selektiv fir phasesch Dopamin ze sinn, well vergläichbar Ännerungen net an Tonic Dopamin an der aktueller Etude observéiert goufen, a fréier Aarbecht mat der selwechter Regime an Ratten oder verbonne Selbstverwaltungsparadigme bei net-mënschleche Primaten,An. Et goufen eng Zuel vu Berichte vun reduzéierter phasescher Dopaminfunktioun wärend der Drogentankung (getest tëscht 18 Stonnen a siwe Deeg vun der leschter Selbstverwaltungssessioun) déi ass mat enger reduzéierter Empfindlechkeet fir Kokain verbonne ginn.-An. Wärend mir eng ähnlech Reduktioun vun der Dopamin-Äntwert op Kokain tëscht ShA a LgA Ratten observéiert hunn (Zousaz Figur 5a), dësen Effekt huet scheinbar net fir Eskalatioun ze sinn well d'neurochemesch Äntwert op net kontingent Kokain net anescht ass tëscht Ratten déi eskaléiert sinn an déi déi net gemaach hunn (keng Entree × Regime Interaktioun: F(1,34) = 1.964 P = 0.170; Zousaz Figur 5a). Ähnlech, Peak Ännerungen an Tonic Dopamin Konzentratioun bis 90 Sekonnen nom kontingent Kokain, vermutlech wéinst der pharmakologescher Handele vu Kokain, hunn net tëscht dem pre-eskaléierten a eskaléierten Zoustand an deemselwechten Déieren ënnerscheet (Ergänzlech Fig. 8). Also, deen eenzegen Aspekt vun der Dopamin Iwwerdroung, déi mir observéiert hunn, déi eng Eskalatioun vun der Medikamenterung virausgesot hat war d'phasesch Äntwert, déi direkt no enger aktiver Nuespoke geschitt ass, wat eng bedingt Äntwert haaptsächlech op Medikamenterassoziéiert Zeechen ass.,,An. Dës neurochemesch Äntwert huet an Déieren ofgeschwächt, déi hir Medikamentakommatioun eskaléiert hunn, wat un e normale Léierprozess erënnert, wou dopamin Verëffentlechung am VMS vun engem Belounungsmëttel stimuléiert erof geet wéi dee Stimulus temporär virausgesot gëtt,An. Wéi och ëmmer, d'Attenuatioun vun der Dopamin Verëffentlechung während der Selbstverwaltung fënnt vill méi spéit am Léierprozess wéi erwaart fir de Léierprozess, laang no der Acquisitioun vun der etabléierter Medikamenterung. Ausserdeem, bei Déieren, déi hir Drogenofhängeger net eskaléieren, fällt d'Attenuéierung vun der phasescher Dopamin Fräiloossung net, och wann dës Déieren asymptotesch diskriminéierend instrumental Verhalen weisen.

Um Gesiichtwäert schéngen eis Observatioune vun der Ofsenkung vun Dopamin Verëffentlechung als Drogekonsum Fortschrëtter ze sinn mat e puer zäitgenësseschen Theorië vun der Sucht. Theorien déi sech op Drogen-induzéiert Incentive Sensibiliséierungsprozesser fokusséieren postuléiert d'Reaktivitéit vum VMS Dopamin System no widderholl Belaaschtung op Drogen vu Mëssbrauch, déi eng sensibiliséiert Äntwert op Drogen a Cue Belaaschtung mediéiert., e Phänomen dat speziell no LgA robust assAn. Konzeptualiséierungen iwwer d'Roll vun der aberrant Léieren an der Gewunnechtsbildung bei der Drogenofhängegkeet suggeréieren datt opkomend Dopamin Signaliséierung am DLS ëmmer méi Kontroll iwwer Drogen sicht.,,An. Ausserdeem implizéiere prominent Berechnungsmodeller vun der Sucht spezifesch erhéijen Dopamin Signaliséierung fir Medikamentassoziéiert Zeechen als eng dreiwend Kraaft fir Sucht.,An. Ëmgekéiert, eis Resultater schéngen méi konsequent mat der Dopamin-Entarmungshypothese vun der Sucht ze ginn, proposéiert vum Dackis a Gold, a verbonne Géigner-Prozess Theorien dat betount Drogenmëssbrauch-induzéierter Ennerdréckung vu belount-verbonne Prozesser. Esou Ënnerdréckung gouf hypothetiséiert fir eng kompenséierend Selbstreguléierung vum Drogekonsum ze verursaache fir e léifsten Niveau vun der Drogenverbrennung ze halenAn. Speziell, Mënschen an Déieren kompenséieren fir verréngert Eenheetsdosis Kokain mat verstäerkten Äntwert,An. Dëse Prozess gëtt duerch Dopamintransmission am VMS geregelt an doduerch datt d'Dopamintransmission erofgeet (zB duerch Dopamin Rezeptor Antagonismus) eng Erhéijung vun der Rate vun der Drogekonsum,An. Dofir kann d'Reduktioun vun der Dopamin Signaléierung, déi mir während LgA observéiert hunn, eng kompensatoresch Upreguléierung vun der Medikamenterung stimuléieren fir de bevorzugte Niveau vun der Intoxikatioun ze erreechen. Fir Ënnerstëtzung vun dëser Hypothese war d'Reduktioun vun Dopamin am VMS am meeschte ausgeschwat bei Déieren déi méi grousser Eskalatioun vun der Medikamenterung ausgestallt hunn.

Also hu mir ugeholl datt d'Resséiere vun Dopamin Iwwerdroung eskaléiere wäert. Tatsächlech war d'L-DOPA Verwaltung effektiv souwuel d'Verhënnerung an d'Reverséierung vun der Eskalatioun vun der Medikamentenzéiung. Notamment hunn d'Auswierkunge vun der L-DOPA op der Drogekonsum net ausgehale no der Behandlungensperiod, wat suggeréiert datt et déi ënnerierdesch Neuroadaptatioun net verhënnert huet. Dofir weisen eis Daten datt d'Eskalatioun duerch e Prozess vermittelt gëtt deen duerch eng Ofsenkung vun der phasescher Dopamin manifestéiert ass während der Medikamenterung. Dës Befindunge liwweren mechanistesch Informatioun fir d'Benotzung vu L-DOPA an der klinescher Behandlung vu psychostimulantemëssbrauch, eng Strategie déi e puer villverspriechend, awer allgemeng gemëschte, Resultater an enger klenger Zuel vu rezenten klineschen Studien hatAn. Besonnesch, well L-DOPA reduzéiert eskaléiert Drogenverbrauch ouni Enthalung produzéiert, proposéiere mir datt et besser ass fir Schuedreduktioun Approchen a besonnesch et erlaben datt Sucht e Grad vun der Kontroll vun hirem Drogekonsum zréckbezitt wärend a Verhaltertherapie Programmer. Am Allgemengen entdeckt eis Resultater e Dekrement an der phasescher Dopamin Verëffentlechung, déi wärend laangem Drogenzougang stattfënnt, déi d'Verrécklung vu rekreativem bis onkontrolléiert Drogenverbrauch meditéiert.

Methoden

Déieren

Erwuesse männlech Wistar Ratten aus Charles River (Hollister, CA, USA), déi tëscht 300g an 400g gewien goufen, goufen eenzel ageriicht an op engem 12-h Liicht / 12-h donkelen Zyklus gehal (Luuchten op 0700) mat kontrolléierter Temperatur an Fiichtegkeet mat Iessen a Waasser verfügbar ad libitum. All Déierebrauch gouf vun der University of Washington Institutional Animal Care and Use Committee genehmegt, a chirurgesch Prozedure goufen ënner aseptesche Bedéngungen duerchgefouert. Fir d'Voltammetrie Experimenter 50 Déieren hunn chirurgie gemaach, vun deenen 29 Katheter Patensitéit uechter d'Experimenter gehalen huet, op d'mannst eng funktionell an histologesch verifizéiert Elektrode haten, a verhalende Verhalenskriterien (kuckt ënnen). Fir de pharmakologeschen Experiment hunn 28 vu 32 Ratten déi d'Katheterimplantatioun duerchgefouert hunn, intravenös Katheterpatenterie behalen a goufen an der Studie benotzt. Déieren goufen an experimentell Gruppen opgewäert baséiert op hirem Selbstverwaltungsquote während der ShA pre-experimenteller Ausbildung. Probe Gréissten sinn ähnlech wéi déi a fréiere Verëffentlechungen gemellt.

Stereotaxesch OP

Ratten goufen mat Isofluran anästheséiert, an engem stereotaxesche Frame geluecht, mat dem nonsteroidalen anti-inflammatoreschen Carprofen (5 mg / kg, subkutan) geluecht, an op eng isotherm Pad gesat fir Kierper Temperatur ze halen. De Kopfhaut gouf mat Alkohol a Betadin gespaut, mat enger Mëschung aus Lidocaine (0.5 mg / kg) a Bupivacain (0.5 mg / kg) gebotzt, an ugestouss fir de Cranium z'entloossen. Lächer goufen an der Cranium gedronk an d'Dura mater gouf geläscht fir d'Zil vun der DLS (1.2-mm anterior, 3.1-mm lateral an 4.8-mm ventral zu Bregma)) an de Kär accumbens Kär vum VMS (1.3-mm anterior, 1.3-mm lateral an 7.2-mm ventral zu Bregma). Eng Kuelestoff-Mikroelektrode selwer gemaach gouf am VMS positionéiert an en anert an der DLS, an eng Ag / AgCl Referenz Elektrode gouf an engem getrennten Deel vum Virband implantéiert. An enger anerer Rei vun Déieren, Guidekanulas (26 Jauge; Plastik One, Roanoke, VA, USA), okkluséiert duerch "dumm" Kanäl vun der selwechter Längt, goufe bilateral implantéiert fir de VMS ze zielen. Elektroden a Guidekanula goufe mat cranioplastic Zement geséchert, déi mat Schrauwen verankert sinn. No der Chirurgie goufe Ratten mat dem laangwierkenden, nonsteroidalen anti-inflammatoreschen Carprofen (5 mg / kg, subkutan) verwalt an op enger isothermescher Pad gesat fir Kierpertemperatur bis ambulant ze halen. All Déieren goufen mat enger intravenöser Katheter während enger separater Operatioun eng Woch méi spéit implantéiert.

Implantatioun vun intravenösen Katheters

Ratte goufen mat Isofluran bedriwwen, mat der nonsteroidaler anti-inflammatorescher Carprofen (5 mg / kg, subkutan) verwalt, an op en isothermesche Pad gesat fir Kierpertemperatur z'erhalen. Katheter goufen aus silastesche Schlauchen mat engem baussenzegen Duerchmiesser vun 0.6 mm gemaach an an engem "Hub" an engem Enn befestegt (distal zur Venen-Insertion; Plastics One, VA, USA) fir eng Verbindung mat enger Infusiounspompel. Katheter goufen subkutan duerch en Aschnëtt um Réck tëscht de Schëllere bis op de Front vum Kierper gedréckt, an an déi riets jugular Vene verankert gehollef vun engem Silicium Kautschukperel beim proximalen Enn vum Katheter. Optimal Positionéierung vum Katheter gouf verifizéiert andeems d'Blutt an et mat negativem Drock gezunn ass. Den Hub gouf dunn duerch e Stéck Teflon Mesh geséchert un Ëmgéigend Gewebe gesaumt an Inzisionë goufen zougemaach, sou datt den Hub vum Réck vun der Rass erausstécht. De Katheter gouf duerno mat enger Heparin-Léisung (80 U / ml an Salzléis) gespullt a mat enger visköser Léisung vu Polyvinylpyrolidon (PVP) an Heparin (1000 U / ml) gefëllt. De Katheterhub gouf mat engem kuerzen, crimped Stéck Polyethylen-Schlauch gekappt an d'PVP-Léisung blouf am Katheter fir Patenz ze garantéieren. No der Operatioun hunn d'Ratten sech op d'mannst fënnef Deeg erholen.

Kokain un Selbstverwaltung

Self-Administration Sessions goufen tëscht 0900 an 1700 hr gehaal. Ratten hu geléiert selwer Kokain ze administréieren (Sigma, St. Louis, MO, USA) an enger moduléierter Operantekammer (Med Associates, VT, USA), mat zwee Nues-Poke-Äntwert-Geräter (Hafen mat integréierten Cue-Luuchten) ausgestatt op ugrenzend Panelen vun der selwechter Mauer, en Hausliicht a Spriecher fir pur Toun a Wäissraus-Reizen ze liwweren. D'Knuppskammer gouf an enger schalldämpft Baussekammer gehummert. Ratten (3 – 4 Méint al) goufen trainéiert fir Kokain ze kréien no enger operanter Äntwert op der FI20 Verstäerkungsplang. Nues-Poking am aktiven Hafen (Säit kontestanzéiert tëscht Déieren) gefouert zu enger direkter intravenöser Infusioun vu Kokain (0.5 mg / kg iwwer zéng Sekonnen) gepaart mat enger 20-zweeter Presentatioun vun engem audiovisuellen Stimulus (Beliichtung vum Liicht an der Nues) poke port an Toun; bedingt Stimulatioun, CS). Wärend der CS Presentatioun gouf eng 20-zweete Kéier ausgeléist wärend d'Nuesstéckung net zu weider Drogeninfusioun oder aner programméierter Konsequenze gefouert huet. D’Disponibilitéit vun der Medikamenter während der Sessioun war duerch wäisse Kaméidi a Beliichtung vum Hausliicht bedeit. Fir d'Responsspesifizitéit ze kontrolléieren, gouf d'Nues-Poking vum zweeten (inaktiven) Hafen iwwerwaacht, awer gouf ni verstäerkt. No de Pre-Trainingssessiounen mat engem Kritär vu fënnef oder méi aktive Äntwerte pro Sessioun op zwou successive Sessioune fir Inklusioun an der Studie, kruten d'Ratten all Dag Zougang zu Kokain fir eng Stonn pro Dag (kuerz Zougang; ShA) fir eng Woch an duerno sechs Stonnen pro Dag (laang Zougang; LgA) fir dräi Wochen (fënnef Deeg an der Woch). D'Unzuel vun de Sessiounen fir Critère z'erreechen variéiert tëscht Déieren vun zwou bis fënnef Sessiounen. Verhalensresultater vun enger virdru berichten Kontrollgrupp goufe benotzt als eng Baseline fir Verhalensdaten vu Ratten ze vergläichen, déi LgA Kokain Selbstverwaltung mat Ratten ausbilden ënner engem ShA Regime vun enger selwechter Zuel vun Deeg.

Nom drëtten ShA oder LgA Wochen vun der FI20 Kokain Selbstverwaltung huet eng Ënnerdeelung vu Ratten Tester gemaach. Dës Sessioune waren identesch mat FI20 Sessiounen ausser datt d'Déieren fir eng ëmmer méi Zuel vun Operant Äntwerte fir successive Infusioune vu Kokain während dëser Sessioun waren erfuerdert. D'Operant Ufuerderung op all Prozess (T) war dat ofgerapptent ganzt Zuel vu 1.4(T - 1) Hebelpressen, ugefaang bei 1 Hebelpresse (dat ass, 1, 1, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 40, 56, 79, 111, 155, 217, 304, 426, XNUMX, XNUMX An. Dës Aarbechtsfuerderung gëtt sou héich datt schliisslech Déieren ophalen ze reagéieren an e "Break point" z'erreechen. De Brochpunkt war operationell definéiert wéi d'total Zuel vun den Infusiounen, déi virun enger drësseg Minutte Period verdéngt goufen, wärend keng Infusiounen kritt goufen.

L-DOPA / Benserazid Administratioun

L-DOPA (L-3,4-dihydroxyphenylalanin) gouf a Kombinatioun mat der peripherer wierksam DOPA Decarboxylase-Inhibitor Benserazide kritt fir de peripheren Zerfall vun der L-DOPA ze reduzéieren (béid vu Sigma, St. Louis, MO, USA). Béid Medikamenter goufen a Salzléisung opgeléist an intravenös mat engem Volume vun 1 ml / kg Kierpergewiicht infundéiert. L-DOPA gouf 30 Minutte virum Sessiounsstart bei 0, 10, 30 oder 90 mg / kg verwalt, wärend Benserazid konsequent an der 2 mg / kg kritt gouf onofhängeg vun der L-DOPA Dosis verwalt. An enger éischter Rei vu Studien (Dosisrespons) goufe Ratten op engem eenzegen Dag mat L-DOPA behandelt (Figebam. 4). Keen vun den benotzt L-DOPA Dosien huet eng allgemeng Leeschtung verstoppt oder Dyskinesie verursaacht. Fir potenziell confounding Effekter vun widderholl L-DOPA Administratioun ze vermeiden, goufe Ratten trainéiert ouni L-DOPA Behandlung no "L-DOPA Sessions". An enger zweeter Rei vu Studien goufen Déieren mat dëser L-DOPA behandelt ier all Selbstverwaltungssessioun fir eng Period vu bis zu zwou Wochen (Figebam. 5). An enger drëtter Serie vu Studien, Ratten déi eskaléiert Kokain Selbstverwaltung während LgA weisen, d'Effekter vun bilateraler Infusioun vu L-DOPA (25 – 50 µg opgeléist an 0.5 µl ACSF an all Hemisphär; 0.25 µl / min; Sigma, St. Louis, MO, USA) an ACSF an VMS iwwer Drogenofhängeger Behuelen goufen iwwerpréift. Op Infusiounsdeeg gouf déi domm Kanul mat enger 33-Jauge Infusiounskanul ersat, déi 1.0 mm iwwer d'Guidingskanule aussteet. Infusiounen goufe zéng Minutte virum Sessiounsstart gegeben. No der Infusioun goufen d'Kanälen zwou Minutten op der Plaz gelooss ier d'Entfernung fir d'Diffusioun vun der Medikament ze erlaben.

Voltammetresch Miessungen an Analyse

Fir Dopamindetektioun duerch séier scannt zyklesch Voltammetrie wär experimentell Sessiounen (Opzeechnungen, déi während zwou Sessiounen pro Woch gemaach goufen), goufen chronesch implantéiert Kuelefasermikrosensoren mat engem headmontéierte voltammetresche Verstärker ugeschloss, interferéiert mat engem PC-Undriff Daten-Acquisitioun an Analysesystem (National Instruments, TX, USA) duerch en elektresche Schwenk (Med Associates, VT, USA) deen iwwer d'Testkammer montéiert war. Voltammetresch Scans goufen all 100 ms widderholl fir eng Probequote vun 10 Hz ze erreechen. Wärend all Voltammetresch Scan ass d'Potenzial an der Kuelestoffelektrode linear aus −0.4 V versus Ag / AgCl op + 1.3 V (anodesch Schnéi) an zréck (kathodesch Schnéi) bei 400 V / s (8.5-ms Gesamt Scan Zäit) ) an ofgehal bei −0.4 V tëscht Scannen. Wann Dopamin op der Uewerfläch vun der Elektrode präsent ass, gëtt et während der anodescher Schnitzel oxydéiert fir Dopamin-o-Quinon ze bilden (Peak Reaktioun bei ongeféier + 0.7 V festgestallt) wat zréck op dopamin reduzéiert gëtt an der kathodescher Sweep (Peak Reaktioun festgestallt bei ongeféier −0.3 V). Déi entstinn Flux vun Elektronen gëtt als aktuell gemooss an ass direkt proportional zu der Zuel vun de Molekülen déi d'Elektrolyse mécht. Voltammetresch Daten goufen Bandpass passéiert op 0.025 - 2,000 Hz. Den Hannergrond-subtrahéierten, Zäit-geléiste Stroum kritt aus all Scan huet eng chemesch Ënnerschrëft charakteristesch vun der Analyt geliwwert, wat d'Resolutioun vun Dopamin aus anere Substanzen erméiglechtAn. Dopamin war vum chemeschen Analyse aus dem Voltammetresche Signal isoléiert mat Hëllef vun engem Standard Trainingsset baséiert op elektresch stimuléiert Dopamin Fräiloossung detektéiert duerch chronesch implantéiert Elektroden. D'Dopamin Konzentratioun gouf op Basis vun der duerchschnëttlecher Postimplantatiounsempfindlechkeet vun Elektroden geschatAn. Virun der Analyse vun der Duerchschnëttskonzentratioun, goufen all Daten mat engem 5-Punkt am Prozess-Duerchschnëtt duerchgefouert. D'Konzentratioun vum Dopamin war iwwer siwe Sekonnen averaged (ongeféier Dauer vum observéierte phasesche Signal) no der Operant Äntwert (Post-Äntwert) oder net kontingent Presentatioun vun der CS a gouf mat der duerchschnëttlecher Konzentratioun iwwer den zwou Sekonne virum Operant verglach Äntwert (Baseline). Den CS gouf net kontingent presentéiert während all Opnamsessiounen, déi an der zweeter an drëtter Woch duerchgefouert goufen (zweemol pro Sessioun fir all 20 Sekonnen), awer net an der éischter Woch, fir Ënnerbriechung mat der assoziativer Konditioun tëscht Medikamenteraféierung an der Cue während enger Period ze vermeiden wou dës Associatioun viraussiichtlech weider entwéckelt huet.

Statistesch Analyse

Individuell elektrochemesch Signaler goufen iwwer d'Selbstverwaltungsessioun gemooss, an duerno iwwer Déieren a Wochen, fir statistesch Kraaft ze erhéijen. Signaler goufen mat multivariat ANOVAs mat Äntwert, Gehirregioun, Kokainintake, an der Woch als Faktoren verglach. Zum Verglach mat elektrochemesche Donnéeën, goufen Verhalensdaten och a Wochen agespaart. Fir L-DOPA Experimenter goufe Verhalensdaten (averaged iwwer Deeg wa se op konsekutiv Deeg verwalt) vun enger respektiver Drogenbehandlung (keng Behandlung, L-DOPA Dosis, oder Gefier) ​​analyséiert mat multivariate ANOVAs mat Drogenbehandlung, Trainingsregime, Kokainintake, a Woch als Faktoren. Am Fall vu wesentlechen Haapteffekter oder Interaktioune goufe post-hoc Analysen duerchgefouert an P Wäerter goufen no der Holm-Bonferroni Korrektiounsmethod fir Multiple Testen ugepasstAn. Komplott goufe mam Prisma gemaach (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA). Statistesch Analysen goufen mat SPSS, Versioun 17.0 (Chicago, IL, USA) a Prism duerchgefouert. Daten sinn passend fir parametresch statistesch Analyse. Datesammlung an Analyse goufen net blann gemaach fir d'Konditioune vun den Experimenter.

Histologesch Verifikatioun vun Opnamsäiten

Nom Schluss vun der Experimentatioun goufen d'Déiere mat enger intraperitonealer Injektioun vu Ketamin (100 mg / kg) an Xylazin (20 mg / kg) anästheséiert. An Déieren mat Elektroden Implantate goufen Opnamsäiten mat enger elektrolytescher Läsioun (300 V) gezeechent ier eng transcardial Perfusioun mat Salzsaier gefollegt vu 4% -paraformaldehyd. Gehir goufen geläscht a post-fixéiert am paraformaldehyd fir véieranzwanzeg Stonnen an da séier an engem Isopentanbad gefruer, op enger Kryostat geschnidden (50-um koronal Sektiounen, -20 ° C), a mat cresyl violett gestierzt fir ze visualiséieren vun anatomesch Strukturen an der Elektrode-induzéierter Läsioun oder Infusiounsplazen.

Arbeschterlidder

Mir soen dem Scott Ng-Evans, dem Christina Akers Sanford, dem Chad Zietz, dem Nicole Murray, an dem Daniel Hadidi fir technesch Ënnerstëtzung, an dem Monica Arnold an dem Jeremy Clark fir nëtzlech Feedback. Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vun der German Research Foundation (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG) Grant WI 3643 / 1-1 (IW), Auszeechnunge vum Alkohol- an Drogeninstitut (PEMP) an de Provost vun der University of Washington (PEMP), an National Instituter vu Gesondheetsberäicher T32-DA027858 (LMB), F32-DA033004 (PAG), P01-DA015916 (PEMP), R21-DA021793 (PEMP) a R01-DA027858 (PEMP).

Noten

Auteur'en

IW an PEMP hunn Fuerschung entworf, IW, LMB, a PAG hunn Fuerschung gemaach, an IW analyséiert Daten; IW an PEMP hunn de Pabeier geschriwwen.

 

Auteur Informatiounen

D'Auteuren deklaréieren net e Konflikt vun Interesse.

 

Referenze

1. Everitt BJ, Robbins TW. Neurale Systemer vu Verstäerkung fir Drogenofhängegkeet: vun Aktiounen zu Gewunnechten bis zur Zwang. Natur Neurowëssenschaften. 2005; 8: 1481 – 1489. [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Belounungssystem a Sucht: wat Dopamin mécht a wat net mécht. Aktuell Meenung an der Pharmakologie. 2007; 7: 69-76. [PubMed]
3. Di Chiara G. Nucleus accumbens Shell a Kerndopamin: Differenziell Roll am Verhalen an Sucht. Verhalenswäertege Gehirfuerschung. 2002; 137: 75 – 114. [PubMed]
4. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. D'Dissociatioun an enger bedingten Dopamin-Freisetzung am Nukleus accumbens Kern a Shell als Reaktioun op Kokainstatuen an beim Kokain-Sich Verhalen an Ratten. J Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
5. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopamin Verëffentlechung am Dorsalstreatum wärend Kokain-sichen Verhalen ënner der Kontroll vun engem Drogenassoziéierten Cue. De Journal of Neuroscience: den offizielle Journal vun der Society for Neuroscience. 2002; 22: 6247 – 6253. [PubMed]
6. Di Chiara G, Imperato A. Medikamenter, déi vu Mënschen mëssbraucht ginn, léiwer synaptesch Konzentratioune vun Dopamin am mesolimbesche System vu fräi bewegende Ratten. Proceedings vun der National Academy of Sciences vun de Vereenegte Staate vun Amerika. 1988; 85: 5274 – 5278. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
7. Wise RA, Bozarth MA. Eng psychomotoresch stimulant Theorie vu Sucht. Psychologesch Kritik. 1987; 94: 469 – 492. [PubMed]
8. Wise RA, et al. Schwankungen am Kär accumbens Dopamin Konzentratioun während der intravenöser Kokain Selbstverwaltung bei Ratten. Psychopharmakologie. 1995; 120: 10 – 20. [PubMed]
9. Phillips PEM, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Subsecond Dopamin Fräiloossung fördert Sich no Kokain. Natur. 2003; 422: 614 – 618. [PubMed]
10. Stuber GD, Roitman MF, Phillips PEM, Carelli RM, Wightman RM. Rapid Dopaminsinissignatioun am Nukleus träicht während enger bedingungsloser an onkontzenter Kokainverwaltung. Neuropsychopharmacologie. 2005; 30: 853-863. [PubMed]
11. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Ausstierwen vu Kokain Selbstverwaltung weist funktionell an zäitlech ënnerscheet dopaminergesch Signaler an den nucleus accumbens. Neuron. 2005; 46: 661 – 669. [PubMed]
12. Owesson-White CA, et al. Neural Kodéierung vu Kokain-sichen Verhalen ass zoufälleg mat phasescher Dopamin Verëffentlechung am accumbens Kär a Schuel. Eur J Neurosci. 2009; 30: 1117 – 1127. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
13. Willuhn I, Burgeno LM, Everitt BJ, Phillips PEM. Hierarchesch Rekrutéierung vu phasic Dopamin Signaliséierung am Striatum wärend der Progressioun vu Kokain benotzt. Proceedings vun der National Academy of Sciences vun de Vereenegte Staate vun Amerika. 2012; 109: 20703 – 20708. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
14. Wäiss NM. Suchtbar Medikamenter als Verstäerker: Multiple partiell Aktiounen op Memory Systemer. Sucht. 1996; 91: 921 – 949. Diskussioun 951 – 965. [PubMed]
15. Robbins TW, Everitt BJ. Drogenofhängeger: schlecht Gewunnechten addéieren. Natur. 1999; 398: 567 – 570. [PubMed]
16. Berke JD, Hyman SE. Addiction, Dopamine an déi molekulare Mechanismen vum Gedächtnis. Neuron. 2000; 25: 515-532. [PubMed]
17. Kalivas PW, Volkow ND. Déi neurale Basis vun der Sucht: eng Pathologie vu Motivatioun a Wiel. Den amerikanesche Journal vun der Psychiatrie. 2005; 162: 1403 – 1413. [PubMed]
18. Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ. D'Effekter vum Kokain: e verlagert Zil am Laaf vun der Sucht. Fortschrëtter an der Neuro-Psychopharmakologie & biologescher Psychiatrie. 2007; 31: 1593–1600. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Beweiser fir Sucht-ähnlech Verhalen an der Rass. Wëssenschaft. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
20. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drogensucht gëtt compulsiv no der Verlängerung vum Kokain-Selbstverwaltung. Wëssenschaft. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
21. Ahmed SH, Koob GF. Iwwergang vu moderne bis iwwerdriwwe Drogeproblemer: Ännerung am Héonesche Punkt. Wëssenschaft. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
22. Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Drogeninntuf ass genuch, awer Konditioun ass net noutwendeg fir d'Entstoe vu compulsive Kokain no verlängerten Selbstverwaltung. Neuropsychopharmakologie. 2012; 37: 1612 – 1619. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
23. DSM-IV-TR. Diagnostesch a statistesch Handbuch vu mentalen Stéierungen. Vol. IV. Amerikanesch Psychiatrescher Associatioun; 2000.
24. Zernig G, et al. D'Erklärung vun der Eskalatioun vum Drogenverbrauch an der Substanzofhängegkeet: Modeller an entspriechend Déierlaboratoriumtester. Pharmakologie. 2007; 80: 65 – 119. [PubMed]
25. Clark JJ, et al. Chronesch Mikrosensoren fir Längs, Ënnersich wéi Dopamine Detektioun beim Déier behandelen. Natur Methoden. 2010; 7: 126-129. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
26. Pan HT, Menacherry S, Justice JB., Jr Differenzen an der Pharmacokinetik vu Kokain bei naiv a Kokain erfuerene Rat. Journal vun Neurochemie. 1991; 56: 1299 – 1306. [PubMed]
27. Ahmed SH, Lin D, Koob GF, Parsons LH. Eskalatioun vu Selbstverwaltung vu Kokain hänkt net vun verännerte Kokain-induzéierter Käre accumbens Dopaminniveauen of. Journal vun Neurochemie. 2003; 86: 102 – 113. [PubMed]
28. De Wit H, Wise RA. Blockade vu Kokain-Verstäerkung bei Ratten mam Dopamin Rezeptor-Blocker Pimozid, awer net mat den noradrenergesche Blocker Phentolamin oder Phenoxybenzamin. Kanadesch Journal vu Psychologie. 1977; 31: 195 – 203. [PubMed]
29. Ettenberg A, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Heroin a Kokain intravenös Selbstverwaltung bei Ratten: Mediatioun duerch eenzel neural Systemer. Psychopharmakologie. 1982; 78: 204 – 209. [PubMed]
30. Robledo P, Maldonado-Lopez R, Koob GF. Roll vun Dopamin Rezeptoren am Kär accumbens an der belount Eegeschafte vu Kokain. Annaler vun der New York Academy of Sciences. 1992; 654: 509 – 512. [PubMed]
31. Wightman RM, et al. Real-Zäit Charakteriséierung vun Dopamin Iwwerschwemmung an Erhuelung am Rat Ratatum. Neurowëssenschaft. 1988; 25: 513 – 523. [PubMed]
32. Bradberry CW. Akute a chronescher Dopamin Dynamik an engem nethumaner Primatmodell vu Fräizäitkokain benotzt. J Neurosci. 2000; 20: 7109 – 7115. [PubMed]
33. Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Effekter vun der Kokain-Selbstverwaltungsgeschicht ënner limitéierter an erweiderten Zougangskonditioune op in vivo striatal Dopamin Neurochemie an akustesch Ufanks bei Rhesus Affen. Psychopharmakologie. 2009; 205: 237 – 247. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
34. Mateo Y, Mangel CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. Reduzéiert Dopamin Terminalfunktioun an Insensitivitéit géint Kokain no Kokain béis Selbstverwaltung an Entzuch. Neuropsychopharmakologie. 2005; 30: 1455 – 1463. [PubMed]
35. Ferris MJ, et al. Kokain Selbstverwaltung produzéiert pharmakodynamesch Toleranz: Differenziell Effekter op der Potenz vun Dopamintransporter Blocker, Releaser, a Methylphenidat. Neuropsychopharmakologie. 2012; 37: 1708 – 1716. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
36. Calipari ES, et al. Methylphenidat a Kokain Selbstverwaltung produzéieren ënnerscheede Dopamin-terminaler Ännerungen. Sucht Biologie. 2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
37. Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DC, Jones SR. Temporär Muster vu Kokainintake Bestëmmt Toleranz vs Sensibiliséierung vu Kokaineffekter beim Dopamintransporter. Neuropsychopharmakologie. 2013; 38 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
38. Schultz W, Dayan P, Montague PR. E neurale Substrat vu Prognostik a Belounung. Wëssenschaft. 1997; 275: 1593 – 1599. [PubMed]
39. Clark JJ, Collins AL, Sanford CA, Phillips PEM. Dopamin Kodéierung vu Pavlovian Ureiz Stimulatioune reduzéiert mat verlängerten Training. J Neurosci. 2013; 33: 3526 – 3532. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
40. Robinson TE, Berridge KC. Déi neurale Basis vum Drogenverlaf: eng Ureiz-Sensibiliséierungstheorie vun der Sucht. Gehirfuerschung. Gehirfuerschung Rezensiounen. 1993; 18: 247 – 291. [PubMed]
41. Ferrario CR, et al. Neural a Verhalensplastizitéit verbonne mat dem Iwwergang vu kontrolléierter zu eskaléierter Kokain benotzt. Biologesch Psychiatrie. 2005; 58: 751 – 759. [PubMed]
42. Réischtert AD. Sucht als computational Prozess verschwonnen. Wëssenschaft. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]
43. Keramati M, Gutkin B. Onbalancéiert Entscheedungshierarchie bei Suchtegen entstanen aus Drogen-gekipptem Dopamin Spiralstroum. PloS eent. 2013; 8: e61489. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
44. Dackis CA, Gold MS. Nei Konzepter an der Kokain Sucht: d'Dopamin-Entladungshypothese. Neurowëssenschaft a bioverhalend Rezensiounen. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]
45. Lynch WJ, et al. E Paradigma fir d'Reguléierung vu Kokain Selbstverwaltung bei mënschleche Kokain Benotzer z'ënnersichen: e randomiséierte Prozess. Psychopharmakologie. 2006; 185: 306 – 314. [PubMed]
46. Pickens R, Thompson T. Kokain-verstäerkt Verhalen bei Ratten: Auswierkunge vun enger Verstäerkungsgréisst a fixer Verhältnisgréisst. De Journal vun der Pharmakologie an der experimenteller Therapeutik. 1968; 161: 122 – 129. [PubMed]
47. Mariani JJ, Levin FR. Psychostimulant Behandlung vu Kokainofhängegkeet. Déi psychiatresch Kliniken vun Nordamerika. 2012; 35: 425 – 439. [PMC gratis Artikel] [PubMed]