Verloscht vun phasic Dopaminsinissignatioun: eng nei Suchtetikett (2014)

mythologesch

Wat fir eng Roll spillt Dopamin an der Sucht? Dës Fro ass an der Vergaangenheet vu Suchtforschung an de leschte véier Joerzéngten. Während dëser Zäit hunn vill Studien implantéiert mesolimbësch an nigrostriatal Dopamine iwwer d'präsentéiert Effekter vu psychostimulierende Drogen a bedingten Drogeneffekter. Parallel ënnerschiddlech prominent dopaminergesch-zentrale Suchtentheorien, déi behaapten datt d'Dopamine-Transmissioun an ventraler a / oder dorsaler Striatum kritesch ass fir psychostimulante Sucht ^1-5entstinn. Dës Theorië goufen haaptsächlech aus Studien ofgestëmmt, déi Lëftung, Rezeptor-Pharmakologie a Mikrodialyse-Techniken hunn déi keng zeitlech Resolutioun hunn fir d'Roll vun der schneller phasescher Dopamine-Übertragung ze bewerben, wat kritesch ass fir d'Beliichtung ze belounen ⁵, an Déiermodeller vu psychostimulante Sucht. D'Entwécklung vu schnelle Scannen an vivo Voltammetrie fir d'sub-zweet phasic Dopamin-Verëffentlechung a d'spéider Entwécklung vun chroneschen implantierbaren Mikrosensoren ze mellen ⁶ fir Schwankungen bei Neurotransmitter Verëffentlechung ze verhënneren an Nager z'entgoen iwwert d'Zäit erlaabt Willuhn et al. ⁷ fir dës Fro ze stellen.

An enger fréierer Studie ⁸D'Forschungsgrupp huet d'chronesch implantierbare Mikrosensor-Methodik benotzt fir eng spezifesch Prognosioun vun der Dopamin-baséierter ablécker Gewunnenslabel-Suchtecherung ze testen ⁵, wat behaapt datt d'Dopamine Kontroll vun der Kokain Selbstverwaltung verschwënnt vun ventral zu dorsalen Striatum iwwer d'Zäit. Si hunn fonnt datt an der Ventraler Striatum vun de Ratten zum Selbstcontainer fir 1 Stonn pro Dag begrenzt (limitéierter Zoustännegkeet) de phasic Dopaminsignal direkt no der Heberpresse fir d'Kokaininjektioun op der Woch 1 méi héich wéi d'Wochen 2 an 3 . Am Géigendeel, phasesch Dopaminsignal war net am Dorsal Striatum an der Woch 1 beobachtbar, awer am Wochenende 2-3 entstinn. Dës Donnéeën ënnerstëtzen d'Dopamin-baséierter Aberrantpräisser Léieraktivitéitstheorie.

An der aktueller Studie, de Willuhn et al. ⁷ Dës iwwerflëssegst Theorie huet nach eng süchteg relevante Self-Administration-Prozedur gepréift, bei där Ratten erweidert Kokainstrecken (6 Stonnen oder méi alldeeglech) erhéigen oder d'Kokain vun der Zäit vergréisseren. Dës Prozedur soll d'Transitioun vun der intermittierend limitéierter Drogenutzung u verbrauchenen Droge benotzt ginn ⁹. Eng direkt Viraussetzung wier dat, datt an der erweiderter Accouchementprozedur de phasic Dopaminsignal "fréier" vu ventral zu dorsalen Striatum gëtt. D'Resultater vun hirer Studie hunn awer géint dës Predictioun gestëmmt.

D'Autoren hunn implantéiert Voltametrikelektroden an de Ventral Striatum (Nukleus accumbens core region) an dorsal Striatum (dorsolateral Region) vu Ratten. Si hunn se fir d'1 Woch zu Nuespaken (eng Operatioun-Reaktioun) fir intravenös Kokain während kuerzer Zougang vun 1-Stonne-Dagessioun trainéiert. Kokain Infusiounen waren gepackt mat engem 20-zweet Ton-Lignes. Während de spéider 3 Wochen waren d'Ratten erweidert, de 6-Stonn dagdeeg Zougang zu Kokain. Während dësen 3 Wochen sinn d'Autoren direkt no der Nuespabe-Reaktioun phasesch Dopaminsignaliséierung gemooss. De Phasic-Dopaminsignal gëtt ugeholl datt d'konditionnéiert Dopamin-Reaktioun op d'Drogen assoziéiert Zeilen reflektéiert ⁶.

Um Week 1 bemierken d'Autoren e phasic Dopaminsignal am ventralen Striatum direkt no der verstärkt Nuesstéck; Dëst Signal huet während de Wochen 2 a 3 grad progressiv gefall. D'Donnéeën bestätegen a veränneren hir Virschléi fir Ratten, déi kuerz Accès op Kokain sinn ⁸. Allerdings, am Géigesaz zu hir virdrun Entdeckungen fir phasesch Dopaminsignaliséierung am dorsalen Striatum bei engem kuerzen Zougang zu Kokain, beim erweiderten Zougang entstinn de phasic Dopaminsignal während der zweeter Woch schwächt a komplett während der drëtter Woch verschwonnen (Figure 1). Dës Donnéeën weisen datt de Verloscht vun phasescher Dopaminsiallung am ventralen, awer net dorsalen Striatum de Eskalation vun der Kokain selwer bewäerten.

  

Figure 1

Verglach vu vivo Observatioune vu phasic Dopamine Verännerungen vu Willuhn et al.7 mat de Prognosen vun dräi präzistiv Suchtentheorien fir phasic Dopamine Neurotransmission bei der Eskalatioun vun der Kokain-Selbstverwaltung.

D'Autoren hunn dës Konklusioun weider ënnerstëtzt Post-hoc Analysen vun Donnéeë vun der Presentatioun, erweidert Zougangsstudie ⁷ an der fréieren Short-Access-Studie ⁸, wat weist datt de Verloscht vun phasic Dopaminsignaliséierung am ventralen, awer net dorsalen Striatum ass mat der Eskalatioun vun der Kokain Selbstverwaltung unabhängig vun den deeglechen Zougangszustands ass verbonne ginn. An anere Wierder gouf et keng Verloscht vum phasic Dopaminsignal iwwer Zäit an der Ratifizéierung vun zwou Zoustännegkeeten, déi stabile Kokain-Selbstverwaltung während der 3-Wochenzäit halen. Zousätzlech Ënnerstëtzung fir d'Conclusioun vun den Autoren ass déi provokativ Beobachtung, datt systemesch oder ventral Striatum Injektiounen vu L-DOPA, e Viruerter vun Dopamine, d'Erhéijung vun der Kokain an der Selbstverwaltung op "pre-escalated" Niveau erhéijen, a bemierkenswäert och L-DOPA Phasic-Dopaminsignal am ventralen Striatum. Gitt zesummen, d'Resultate schlussenderen datt d'erhale Kokain-Selbstverwaltung wéinst ventraler striataler Dopaminfunktioun verursaacht gëtt, wat am Verloscht vun phasischer Dopaminsignaliséierung an dësem Gehirregregioun reflektéiert gëtt. Déi onerwaart Resultater vu Willuhn et al. ⁷ eventuell Auswierkungen op souwuel Sorgfalt Theorien a Kokain-Suchtbehandlung.

Wat Siddikentheorien betrëfft, loosst eis d'Ausmooss halen, op déi d'aktuell Donnéeën mat dräi einfache Klassen vun Suchtetheorien passen: d'Incentive Sensibiliséierung ³, Aberrant Gewunnechten ⁵ an dem Géigner ¹⁰ (Figure 1). D'Incentive Sensibiliséierungstheorie prognostizéiert datt d'Eskalation vun der Kokain-Selbstverwaltung géif mat erhéitem ventralen Striatal-Dopaminergien Responsen zu drug-assoziéierten Signaturen ass eng Predikatioun déi direkt géint den Willuhn ass et al. Donnéeën. Wéi schonn erwähnt ass d'Dopamin-baséiert anreschter Gewëssensléiere Suchtecher ⁵ Prognosen datt d'Eskalation vun der Kokain-Selbstverwaltung géif mat erhéiter Dorsalstriatum dopaminergesch Reaktioun op Drogen assoziéiert zejoën ass, dës Prévisioun gouf och net confirméiert. Awer d'Gegenspionär-Theorie gëtt viru Geriicht virgeworf, datt en ausgedehnt Zougang zu Kokain an Eskalatioun vun der Drogestlée ass verglach phasic Dopaminsignaliséierung wéinst engem Drogen-induzéierten hypodopaminergegen Zoustand, wat zu enger dysphoresch Remise fiert, déi Kokain un d'Dopaminsignaliséierung an normaler Wiederherstellung féiert, Drogen-naive Niveauen ^{10, 11}. Allerdéngs ass et ze fréi, eng vun dësen Theorien ze verloossen op Grond vun den Resultater vum Willuhn et al.: D'Studie huet nëmmen eng Facette vun der presynaptescher Dopamine iwwergetuecht, an all Evaluatioune waren limitéiert op déi deegleche Selbstverwaltungssessiounen.

D'Resultater vun dëser Presentatioun erhéijen Froen fir zukünfteg Fuerschung. Eng Fro ass, ob d'phasesch Dopaminsignaliséierung an ventraler a / oder dorsaler Striatum erëm an d'Zäit vun der Abstinenz ersat ginn, wann d'Reaktioun op Kokain-Signaler entwéckelt an der Zäit progressiv erop. Eng aner Fro ass ob de Verloscht vu ventral Striatum phasesch Dopaminsignal d'Eskalatioun vu Opiate virstellen (zB Heroin) Selbstverwaltung. Als Beweiser suguer datt de ventral Striatum Dopamin net eng kritesch Roll spillt an der Heroin Selbstverwaltung ¹², mir virauszesoen datt dat net de Fall ass.

Endlech ass d'provokativ Resultater vun der chronescher Verwaltung vu L-DOPA vu Willuhn demonstréiert et al. ⁷ eventuell Auswierkungen op d'Entwécklung vun Medikamenter fir Kokain Sucht. Et ginn nach ëmmer keng FDA-approbéiert Medikamenter fir Kokainnuecht. Allerdéngs hunn verschidden klinesch Studien virgeschloen datt agonistesch Substitutionsbehandlung (zB Rezeptoralem Amphetamin) d'illegale Kokain benotzt ¹³. D'Daten vum Willuhn et al. ⁷ Zousätzlech präklinistesch Beweiser fir d'Utilitéit vun dëser agonistescher Behandlungsmodalitéit.

Figure 1 Verglach vu vivo Observatioune vu phasic Dopamin Verännerungen vu Willuhn et al. ⁷ mat de Prognosen vun dräi prominent Suchtetheorien fir phasesch Dopamine Neurotransmission bei der Éskalatioun vun der Kokain-Selbstverwaltung. Prognosen fir Initiative Sensibiliséierung (bloesch schattend), Aberrant-Léierentheorie (orangeresch Schattensee) an Oppositiounsprozesser (roude Schatten), wéi och déi beobachtete phasic Dopamine Verännerungen vu Willuhn et al. (türkise Schattend, fett Spuren) fir den ventramedial Striatum (VMS, bloem Gehirwegebitt a Spuer) an dorsolateral Striatum (DLS, rouder Gehirn an Spuren). Phasic Dopaminsignal ass ausgeriicht (Zäit 0) op Verstäerkte Nopeschkierpere vum Ratten, wat zu der Liwwerung vun enger Kokain Infusioun mat engem klingende Liichtwierk féiert. All Spure gëtt mat Theorie virgesi sinn hypothetesch a empiresch Spure sinn representativ vun de Befunde vu Willuhn et al. Top: Woch 1 vun erweiderten 6-Stonn Access Zougang zum Kokain Self-Administration. Mëttelen: Woch 2. Fuert: Woch 3. Déi beobachtete Dopamin ännert am VMS am Beschten mat de Prognosen vun den Géigner-Prozesser Theorien. CC, Korpus Callosum. In Encouragement Sensibiliséierung Theorien, drastesch Medikamenter erhéichen d'Dopaminneurotransmission am mesolimbesche Dopamine System déi Attentiounssalon zu Kontexten a Cues z'entwéckelen. Déi laang dauerhaft drug-induced Adaptatiounen am dopaminerge System ginn et hypersensibel fir Drogen a drug-associated asses ^2-4, an Aberrantéierer Theorien, repetitive Expositioun fir Drogen erhänigt Pavlovian an instrumental Reaktioun op Drogen assoziéiert Zeilen duerch Aktiounen am ventralen Striatum ⁴, dorsal Striatum ¹⁴ oder béides ^{5, 15}. D'erhéngte Reaktioun ass onbestänneg fir d'Resultat vum Abwertung, wat zu weiderer Droge benotzt trotz trotz negativen Konsequenzen ass, e Prozess deen duerch eng progressiv Dopamine-abhängende Ventral-zu-dorsal Striatalverschiebung vun der Kontroll iwwer Drogen sucht an ⁵, an Géigner Theorien, initial Drogenutzung gëtt haaptsächlech vun de Medikamenter belounend Effekter kontrolléiert, awer chronesch Drogenutzung ass verbonne mat ofgehollem Funktionéiere vum mesolimbeschen Dopamin Belounungssystem, wat zu engem dysphoresche Réckzuchszoustand féiert deen Kokain dréit fir d'Dopaminfunktioun op normal ze restauréieren, Drogen-naiv Niveauen ^{10, 11}. Bemierkung: Mir weisen net Dopaminsignalprévisiounen an dorsalen Striatum fir Incentive-Sensibiliséierungstheorien aus, well dës Theorien nëmmen spezifesch Prognosen iwwer ventral Striatum Dopamin hunn.

Noten

Referenze