J Neurosci. 2011 Juni 8;31 (23):8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
Source
Department of Psychology and Brain Research Center, Universitéit vu British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 1Z4, Kanada
mythologesch
D'Wiel tëscht bestëmmten an onséchere Belounungen vu verschiddene Gréissten goufe proposéiert fir souwuel vun de Frontalloben wéi och vum mesocorticolimbic Dopamin (DA) System mediéiert ze ginn. Bei Ratten, systemesch Manipulatiounen vun der DA Aktivitéit oder Inaktivéierung vum mediale prefrontale Cortex (PFC) stéieren d'Entscheedung iwwer Risiken a Belounungen. Wéi och ëmmer, et ass onkloer wéi d'PFC DA Iwwerdroung zu dëse Prozesser bäidréit. Mir hunn dëst Thema behandelt andeems d'Effekter vun pharmakologesche Manipulatioune vun D1- an D2-Rezeptoren an de medialen (prelimbesche) PFC iwwer d'Wiel tëscht klengen, gewëssen a grousser, awer probabilistesch Belounungen ënnersicht ginn. Ratten goufen op enger probabilistescher Discount Aufgab trainéiert, wou een Hiewel ee Pellet mat 100% Wahrscheinlechkeet geliwwert huet, an deen aneren véier Pellets geliwwert huet, awer d'Wahrscheinlechkeet fir Belounung ze kréien ass iwwer Block vu Studien erofgaang (100, 50, 25, 12.5%). D1 Blockade (SCH23390) am medialen PFC reduzéiert Präferenz fir déi grouss / riskant Optioun. Am Géigesaz, D2 Blockade (Eticloprid) reduzéiert probabilistesch Discounting a erhéicht riskant Choix. Den D1 Agonist SKF81297 huet eng liicht, net bedeitend Erhéijung vun der Präferenz fir de groussen / riskant Hiewel verursaacht. Wéi och ëmmer, D2 Rezeptor Stimulatioun (Quinpirol) induzéiert eng richteg Behënnerung bei der Entscheedung, d'Reduktiounskurve offlaacht an d'Wiel vun oder op déi riskant Optioun ze biaséieren wann et méi oder manner avantagéis war, respektiv. Dës Erkenntnisser suggeréieren datt PFC D1 an D2 Rezeptoren dissoziéierbar, awer komplementar, Bäiträg zu Risiko / Belounungsuerteeler maachen. Andeems Dir e feine Gläichgewiicht tëscht D1 / D2 Rezeptor Aktivitéit opfällt, kann DA hëllefen dës Uerteeler ze verfeineren, entweder d'Ausbeutung vun aktuellen favorabelen Ëmstänn ze förderen oder d'Exploratioun vu méi rentabel wann d'Konditioune änneren.
Aféierung
Aberratioune vum mesocorticolimbesche Dopamin (DA) System goufe mat déifgräifend Defiziter bei der Entscheedung mat bestëmmte psychiatresche Krankheeten verbonnen. Dës enthalen Individuen mat Schizophrenie (Hutton et al., 2002), Parkinson Krankheet (Pagonabarraga et al., 2007) a Stimulant Sucht (Rogers et al., 1999). Déiermodeller vun der Entscheedung hunn opgedeckt datt Manipulatiounen vun der DA Iwwerdroung déif Choixen tëscht klengen, einfach ze kréien Belounungen a grouss, awer méi deier Belounungen änneren. Systemesch Blockade vun D1 oder D2 Rezeptoren reduzéiert d'Präferenz fir méi laang ze waarden oder méi haart ze schaffen fir eng méi grouss Belounung ze kréien, wärend d'Erhéijung vun der DA Transmissioun differenziell Effekter op Effort- oder Verzögerungsbaséiert Entscheedungsprozess ausübt, d'Erhéijung oder d'Ofsenkung vun der Präferenz fir méi grouss Belounungen déi mat engem méi héich Käschten (Cusins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Ähnlech, wann Ratten tëscht kleng, gewëssen a grouss wielen, awer riskant Belounungen op enger probabilistescher Discount Aufgab, reduzéiert systemesch Administratioun vun D1 oder D2 Antagonisten Präferenz fir grouss, riskant Optiounen (St. Onge and Floresco, 2009). Ëmgekéiert, D1 oder D2 Agonisten bias Choix Richtung grouss, riskant Optiounen. Wéi och ëmmer, well vill Gehirregiounen a Risiko / Belounungs-Urteeler implizéiert goufen (zB Frontalloben, Ventral Striatum, Amygdala) (Floresco et al., 2008b), bleiwen d'Terminalregiounen, op deenen den DA handele kann fir dës Prozesser ze beaflossen, bleiwen onkloer .
DA moduléiert verschidde kognitiv Funktiounen, déi duerch verschidde Regioune vum prefrontalen Cortex (PFC) vermëttelt ginn, wéi Verhalensflexibilitéit, Aarbechtsgediechtnes an Opmierksamkeetsprozesser (Williams a Goldman-Rakic, 1995; Granon et al., 2000; Chudasama a Robbins, 2004; Floresco et al., 2006). dacks an enger "invertéierter U"-förmlecher Curve, wou ze wéineg oder ze vill DA Aktivitéit bestëmmte exekutiv Funktiounen behënnert. Wéi och ëmmer, et goufen vergläichbar wéineg Studien déi de Bäitrag vun der PFC DA Iwwerdroung un verschidde Forme vu Käschte / Benefice Entscheedungsprozess ënnersichen. D'Reduktioun vun der DA Aktivitéit am anterior Cingulate verännert Effort-baséiert Entscheedungen (Schweimer et al., 2005; Schweimer an Hauber, 2006), wärend Blockade oder Stimulatioun vu medialen PFC D1 Rezeptoren d'Präferenz fir méi grouss, verspéit Belounungen reduzéiert (Loos et al., 2010). ). Notamment goufen et keng Studien, déi de Bäitrag vu verschiddene PFC DA Rezeptoren un d'Risiko-baséiert Entscheedung huelen.
Déi rezent Aarbecht huet de prelimbesche medialen PFC als kritesch Regioun an der Mediatioun vu probabilistesche Remise identifizéiert, wärend Aktivitéit an anere Subregiounen (anterior cingulate, orbitofrontal, insular) schéngen net zu dësem Verhalen bäizedroen (St. Onge a Floresco, 2010). Inaktivéierung vum medialen PFC erhéicht Präferenz fir méi grouss, probabilistesch Belounungen wann d'Chancen fir se ze kréien iwwer eng Sessioun erofgaange sinn, awer d'Wiel reduzéiert wann d'Belounungswahrscheinlechkeeten iwwer eng Sessioun eropgaange sinn. D'Resultater vun dëser Etude hunn eis zum Schluss gefouert datt de medialen PFC déngt fir Informatioun iwwer d'Verännerung vun der Belounungswahrscheinlechkeet z'integréieren fir Wäertrepresentatioune ze aktualiséieren, déi méi effizient Entscheedungstreffen erliichteren. Mat der kritescher Roll, déi mesokortikal DA an aner Forme vu Erkenntnis spillt (Floresco a Magyar, 2006), huet déi heiteg Studie de Bäitrag vun der prefrontaler D1 / D2 Rezeptor Aktivitéit un d'Risiko-baséiert Entscheedungsprozess ënnersicht mat enger probabilistescher Discount Task.
Materialien an Methoden
Déieren.
Männlech Long-Evans Ratten (Charles River Laboratories) waacht 275-300 g am Ufank vum Verhalenstraining goufen fir den Experiment benotzt. Bei der Arrivée goufen d'Ratten 1 Woch gegeben fir sech an d'Kolonie ze akklimatiséieren an d'Iessen war limitéiert op 85-90% vun hirem fräie Ernärungsgewiicht fir eng zousätzlech Woch virum Verhalenstraining. Ratten kruten ad libitum Zougang zum Waasser fir d'Dauer vum Experiment. D'Fütterung ass an de Ratten doheem Käfeg um Enn vum experimentellen Dag geschitt, a Kierpergewiichter goufen all Dag iwwerwaacht fir e konstante Gewiichtsverloscht während der Liewensmëttelbeschränkung an Ënnerhalt oder Gewiichtsgewënn fir de Rescht vum Experiment ze garantéieren. All Tester waren am Aklang mat dem kanadesche Conseil vun Déierenfleeg an dem Déiereschutzkomitee vun der University of British Columbia.
Apparat.
Verhalensprüfung gouf an 12 operant Chambers (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates) a Schalldämpfungsboxen zougemaach, jidderee mat engem Fan ausgestatt fir Belëftung ze bidden an externe Geräischer ze maskéieren. All Chamber gouf mat zwee retractable Heber ausgestatt, een op all Säit vun engem zentrale Liewensmëttelbehälter, wou d'Liewensmëttelverstäerkung (45 mg; Bio-Serv) iwwer e Pelletspender geliwwert gouf. D'Kammere goufen duerch eng eenzeg 100 mA Hausliicht beliicht, déi am Top-Mëtt vun der Mauer vis-à-vis vun den Heber läit. Véier Infrarout Photobeams goufen op de Säiten vun all Chamber montéiert. D'Lokomotoraktivitéit gouf indexéiert duerch d'Zuel vun de Photobeam Pausen, déi während enger Sessioun geschitt sinn. All experimentell Donnéeën goufen vun engem IBM perséinleche Computer verbonne mat de Chambers iwwer eng Interface opgeholl.
Hiewel-pressen Training.
Eis initial Trainingsprotokoller waren identesch mat deene vu St Onge a Floresco (2009), wéi adaptéiert vum Cardinal et al. (2000). Den Dag virun hirer éischter Belaaschtung fir d'Kammeren kruten d'Ratten ~25 Zockerbelounungpellets an hirem Heemkäfeg. Am éischten Dag vun der Ausbildung goufen 2-3 Pellets an d'Nahrungsbecher geliwwert an zerquetscht Pellets goufen op engem Hiewel geluecht, ier d'Déier an d'Kammer gesat gouf. Ratten goufen fir d'éischt ënner engem fixe Verhältnis 1 Zäitplang op e Critère vu 60 Pressen an 30 min trainéiert, fir d'éischt fir een Hiewel, an dann fir den aneren Hiewel widderholl (kontrebald lénks / riets tëscht Themen). Ratten goufen dann op eng vereinfacht Versioun vun der voller Aufgab trainéiert. Dës 90 Testsessiounen hunn ugefaang mat den Hiewelen zréckgezunn an d'Operantkammer an der Däischtert. All 40 Sekonnen gouf e Prozess mat der Beliichtung vum Hausliicht an der Aféierung vun engem vun deenen zwee Heber an d'Kummer ageleet. Wann d'Rat net op den Hiewel bannen 10 s reagéiert huet, gouf den Hiewel zréckgezunn, d'Kammer däischter, an de Prozess gouf als Ausléiser geschoss. Wann d'Rat bannent 10 s reagéiert huet, ass den Hiewel zréckgezunn an eng eenzeg Pellet gouf mat 50% Wahrscheinlechkeet geliwwert. Dës Prozedur gouf benotzt fir d'Ratten mat der probabilistescher Natur vun der voller Aufgab vertraut ze maachen. An all Pair vun Tester gouf de lénksen oder rietsen Hiewel eemol presentéiert, an d'Uerdnung bannent de Pair vun Tester war zoufälleg. Ratten goufen fir ~5-6 d zu engem Critère vun 80 oder méi erfollegräich Prozesser trainéiert (dh; ≤10 Oflehnungen).
Probabilistesch Discount Aufgab.
Déi primär Aufgab, déi an dëse Studien benotzt gouf, gouf virdru beschriwwen (Floresco a Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; St. Onge and Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010). 1). Kuerz gesot, Ratten kruten alldeeglech Sessiounen, besteet aus 72 Studien, getrennt a 4 Block vun 18 Studien. Déi ganz Sessioun huet 48 min gedauert fir ze kompletéieren, an d'Déiere goufen 6-7 d'Woch trainéiert. Eng Sessioun huet an der Däischtert ugefaang mat béide Heber zréckgezunn (den Intertrial-Staat). E Prozess huet all 40 s ugefaang mat der Beliichtung vum Hausliicht an, 3 s méi spéit, Aféierung vun engem oder zwee Heber an d'Kammer (d'Format vun engem eenzege Prozess gëtt an der Fig. 1). Een Hiewel gouf de grousse / riskant Hiewel bezeechent, deen aneren de klenge / bestëmmten Hiewel, dee während dem Training konsequent bliwwen ass (lénks/riets ausgeglach). Wann d'Rat net geäntwert huet andeems en Hiewel innerhalb vun 10 Sekonnen vun der Hiewelpresentatioun gedréckt huet, gouf d'Kammer op den Intertrial-Staat zréckgesat bis den nächste Prozess (Omissioun). Wann en Hiewel gewielt gouf, sinn déi zwee Heber zréckgezunn. Wiel vun der klenger / bestëmmte Hiewel ëmmer eng Pellet mat 100% Wahrscheinlechkeet geliwwert; Choix vun der grousser / riskant Hiewel geliwwert 4 Pellets awer mat enger bestëmmter Wahrscheinlechkeet. Wann d'Iessen geliwwert gouf, blouf d'Hausliicht fir eng aner 4 Sekonnen no enger Äntwert gemaach, duerno ass d'Chamber zréck an den Intertrial-Staat zréckgaang. Multiple Pellets goufen 0.5 s ausser geliwwert. Déi 4 Blöcke bestinn aus 8 Zwangswahlversuchungen, an deenen nëmmen een Hiewel presentéiert gouf (4 Studien fir all Hiewel, zoufälleg a Pairen), erlaabt Déieren iwwer d'relativ Wahrscheinlechkeet ze léieren déi méi grouss oder méi kleng Belounung an all Block ze kréien. Duerno goufen 10 fräie Choix-Tester gefollegt, an deene béid Hiewele virgestallt goufen an d'Déier entweder dee klengen/bestëmmten oder de groussen/riskanesche Hiewel gewielt huet. D'Wahrscheinlechkeet fir 4 Pellets ze kréien nom Drock op de groussen / riskante Hiewel variéiert iwwer d'Blöcke: et war ufanks 100%, duerno 50%, 25%, respektiv 12.5% fir all successive Block. D'Wahrscheinlechkeet fir déi grouss Belounung op all Prozess ze kréien ass aus enger bestëmmter Wahrscheinlechkeetsverdeelung gezunn. Wann Dir dës Wahrscheinlechkeeten benotzt, wier d'Auswiel vum groussen / riskanten Hiewel avantagéis an den éischten zwee Blocken, an Nodeeler am leschte Block, wärend Ratten eng gläichwäerteg Zuel vu Liewensmëttelpellets kréie kënnen nodeems se op entweder Hiewel während dem 25% Block geäntwert hunn. Dofir, an de leschten dräi Testblocken vun dëser Aufgab, huet d'Auswiel vun der gréisserer Belounungsoptioun en inherente "Risiko" fir keng Belounung op engem bestëmmte Prozess ze kréien. Latencies fir e Choix ze initiéieren an allgemeng Lokomotoraktivitéit (Photobeam Pausen) goufen och opgeholl. Ratten goufen op der Aufgab trainéiert bis se als Grupp (1) de groussen / riskante Hiewel wärend dem éischte Testblock (100% Wahrscheinlechkeet) op mindestens 80% vun erfollegräiche Studien gewielt hunn, an (2) stabile Basisniveau vun Choix, bewäert mat enger Prozedur ähnlech wéi déi vum Winstanley et al. (2005) an St. Onge and Floresco (2009). Kuerz gesot, Daten aus dräi opfolgende Sessiounen goufen analyséiert mat Widderhuelungsmoossnamen ANOVA mat zwee bannent-Thema Faktoren (Dag a Testblock).
Figure 1.
Aufgab Design. Käschte / Benefice Contingencies verbonne mat der Äntwert op entweder Hiewel (A) a Format vun engem eenzege fräie Choix-Prozess (B) op der probabilistescher Discount Aufgab.
Belounung Gréisst Diskriminatioun Aufgab.
Wéi mir virdru gemaach hunn (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper a Floresco, 2011), hu mir a priori festgestallt datt wann eng bestëmmte Behandlung spezifesch Präferenz fir de groussen / riskant Hiewel op der probabilistescher Discount Aufgab reduzéiert, getrennte Gruppe vun Déieren géif op eng Belounung Gréisst Diskriminatioun Aufgab trainéiert a getest ginn, fir festzestellen, ob dësen Effekt wéinst enger Behënnerung an der Diskriminatioun tëscht Belounungsgréissten assoziéiert mat den zwee Hiewelen ass. An dësen Experimenter goufen Ratten trainéiert fir retractable Heber ze drécken wéi an der probabilistescher Discount-Aufgab, duerno goufen se op d'Diskriminéierungsaufgab trainéiert. Hei hu Ratten tëscht engem Hiewel gewielt, deen ee Pellet geliwwert huet an engem aneren deen véier Pellets geliwwert huet. Souwuel déi kleng wéi och grouss Belounungen goufen direkt no enger eenzeger Äntwert mat 100% Wahrscheinlechkeet geliwwert. Eng Sessioun bestoung aus véier Blocke vu Studien, mat all Block besteet aus 2 Zwangswahl gefollegt vun 10 fräie Choix-Tester.
Chirurgie.
Ratten goufen op Chirurgie ënnerworf nodeems d'Grupp stabil Mustere vun der Wiel fir 3 Deeg hannerenee gewisen huet. Nom Stabilitéit Critère erreecht gouf, Ratten goufen Liewensmëttel ad libitum geliwwert an, 2 d méi spéit, stereotaxic Chirurgie gemaach. Ratten goufen mat 100 mg / kg Ketaminhydrochlorid a 7 mg / kg Xylazine anästhetiséiert an duerno mat bilateralen 23 Jauge Edelstahl Guide Cannulae an d'prelimbesch Regioun vum medialen PFC (flaach Schädel; anteroposterior, +3.4 mm; medial-lateral, ± ± 0.7 mm) implantéiert. 2.8 mm vun bregma; an dorsoventral, -7 mm vun dura). Drësseg Jauge Obduratoren, flaach mam Enn vu Guidekanuleen, bloufen op der Plaz bis d'Infusiounen gemaach goufen. Ratten kruten op d'mannst 5 Deeg fir sech vun der Chirurgie virum Test ze erholen. Wärend dëser Erhuelungsperiod goufen d'Déieren op d'mannst 85 min all Dag gehandhabt an d'Iessen war limitéiert op XNUMX% vun hirem fräie Fütterungsgewiicht. Kierpergewiicht goufe kontinuéierlech op enger deeglecher Basis iwwerwaacht fir e konstante Gewiichtsverloscht während dëser Erhuelungsperiod ze garantéieren.
Mikroinfusiounsprotokoll.
No der Erhuelung vun der Chirurgie goufen d'Ratten duerno op entweder d'probabilistesch Discounting oder d'Belounungsgréisst Diskriminéierungs Aufgab fir op d'mannst 5 d nei trainéiert a bis se als Grupp stabil Niveaue vu Choixverhalen gewisen hunn. Fir 3 d virum éischten Mikroinfusiounstestdag goufen Obduratore geläscht an eng Spottinfusiounsprozedur gouf verwalt. Edelstahl Injektoren goufen an de Guidekanülen fir 2 min plazéiert, awer keng Infusioun stattfonnt. Dës Prozedur huet Ratten un d'Routine vun Infusiounen gewinnt fir Stress op spéider Testdeeg ze reduzéieren. Den Dag nodeems de stabile Remise gewisen huet, krut de Grupp hiren éischten Mikroinfusiounstestdag.
A bannent Sujeten Design gouf fir all Experimenter benotzt. Déi folgend Medikamenter goufen benotzt: den D1-Antagonist R-(+)-SCH23390-Hydrochlorid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), den D2-Antagonist Eticloprid-Hydrochlorid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich agon), den D1-Rezeptor. SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience), an den D2 Agonist Quinpirol (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). All Medikamenter goufen an physiologeschen 0.9% Salins opgeléist, sonicated bis opgeléist, a geschützt vu Liicht. Déi gewielte Dosen sinn all gutt dokumentéiert vun eiser Grupp an anerer fir Verhalensaktivitéit ze sinn wann se intracerebral ginn (Seamans et al., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama a Robbins, 2004; Floresco a Magyar, 2006; Floresco et al., 2006; Haluk and Floresco, 2009; Loos et al., 2010).
Infusioune vun den D1 an D2 Antagonisten, Agonisten a Salins goufen bilateral an de medialen PFC iwwer eng Mikrosprëtzpompel verwalt, déi mat PE-Schlauch verbonnen ass an 30 Jauge Kanülen, déi 0.8 mm laanscht d'Enn vum Guide erausstinn, mat enger Rate vun 0.5 μl / 75 s. Injektiounskanülen goufen fir eng zousätzlech 1 min op der Plaz gelooss fir d'Diffusioun z'erméiglechen. All Rat blouf a sengem Heem Käfeg fir eng aner 10 min Period virum Verhalenstest.
Véier getrennte Gruppe vu Ratten goufen benotzt fir d'Effekter vun all de véier Verbindungen ze testen (D1 Antagonist, D2 Antagonist, D1 Agonist, D2 Agonist). D'Uerdnung vun Behandlungen (Salz, niddreg Dosis, héich Dosis) gouf iwwer Ratten an enger bestëmmter Behandlungsgrupp ausgeglach. Nom éischten Infusiounstestdag kruten d'Ratten e Baseline Trainingsdag (keng Infusioun). Wann, fir eng individuell Rat, d'Wiel vum groussen / riskant Hiewel op dësem Dag vun> 15% vu senger Preinfusiounsbaseline ofwäichen, krut d'Rat en zousätzlechen Trainingsdag virum zweeten Infusiounstest. Den nächsten Dag kruten d'Ratten eng zweet ausgeglach Infusioun, gefollegt vun engem aneren Baseline Dag, a schliisslech déi lescht Infusioun.
Histologie.
Nom Ofschloss vun all Verhalenstest goufen Ratten an enger Kuelendioxidkammer ëmbruecht. Gehirer goufen ewechgeholl an an enger 4% Formalin Léisung fixéiert. D'Gehirer goufen gefruer a geschnidden an 50 μm Sektiounen ier se montéiert a mat Cresyl Violett gefierft goufen. Placementer goufen iwwerpréift mat Referenz op den neuroanatomeschen Atlas vu Paxinos a Watson (1998). D'Plaze vun akzeptablen Infusiounen am medialen PFC ginn an de richtege Panelen vun der Figur 2 presentéiert.
Figure 2.
Histologie. Schematesch vu koronale Sektiounen vum Rattegehir, déi d'Gamme vun akzeptablen Plazen vun Infusiounen duerch de rostral-caudale Ausmooss vum medialen PFC fir all Ratten weisen.
Datenanalyse.
Déi primär ofhängeg Moossnam vun Interessi war de Prozentsaz vun de Choixen, déi op de groussen / riskante Hiewel geriicht sinn fir all Block vu fräie Choix-Tester, mat der Verëffentlechung vum Prozess. Fir all Block gouf dëst berechent andeems d'Zuel vun de Choixen vum grousse / riskant Hiewel duerch d'total Zuel vun erfollegräichen Tester deelt. D'Wieldaten fir all Medikamentgrupp goufen analyséiert mat zwee-Wee bannent-Thema ANOVAs, mat Behandlung (Saline, niddereg Dosis, héich Dosis) a Testblock (100, 50, 25, 12.5%) als bannent-Thema Faktoren. Den Haapteffekt vum Block fir d'Wieldaten war bedeitend an all Discounting Experimenter (p <0.05), wat beweist datt Ratten d'Wiel vun der grousser / riskant Hiewel reduzéiert hunn wéi d'Wahrscheinlechkeet vun der grousser Belounung iwwer déi véier Blocks geännert huet. Dësen Effekt gëtt net weider ernimmt. Äntwert Latenz, Lokomotoraktivitéit (Photobeam Pausen), an d'Zuel vun de Prozess-Omissioune goufen mat One-Way ANOVAs analyséiert.
Virdrun SektiounNext Sektioun
Resultater
Véier Gruppe vun Déieren goufen am Ufank an getrennten Experimenter trainéiert an zu enger vun de véier Drogengruppen zougedeelt. Déi éischt zwou Gruppe vu 16 all, designéiert fir D1 an D2 Antagonist Experimenter, hunn en Duerchschnëtt vun 28 d Training erfuerdert, ier d'stabil Wielleistung erreecht gouf an entgéintgesate Mikroinfusiounstester kritt. Déi zweet zwou Gruppe vu 14 a 14 Ratten fir d'D1 an D2 Agonisten erfuerderen en Duerchschnëtt vun 34 d Training ier se eng stabil Wiel Leeschtung erreecht hunn. Äntwert Latenz, Lokomotor, a Versuchslosegkeetsdaten, déi op Testdeeg fir all véier Gruppe kritt goufen, ginn an der Tabell 1 presentéiert.
Table 1.
Lokomotioun, Versuchslosegkeet an Äntwertlatenzdaten, déi no Salins oder Drogeninfusiounen an de medialen PFC kritt goufen
D1 an D2 Rezeptor Antagonismus a probabilistesch Discounting
D1 Blockade
Am Ufank goufen 16 Ratten fir dëst Experiment trainéiert. Een Déier stierft während der Chirurgie an d'Daten vun dräi anerer goufen duerch ongenau Placementer eliminéiert, wat zu enger finaler n = 12. Analyse vun de Choixdaten huet verroden datt intra-PFC-Infusiounen vum D1-Antagonist SCH23390 zu engem wesentlechen Haapteffekt vun der Behandlung entstoen. (F(2,22) = 3.26, p = 0.05) awer keng Behandlung × Blockinteraktioun (F(6,66) = 0.92, ns). Déi héich Dosis vum SCH23390 (1 μg) huet d'Präferenz fir de groussen / riskant Hiewel an de leschten dräi Blöden (p <0.05; Fig. 3A) wesentlech reduzéiert, wärend déi niddreg Dosis (0.1 μg) keng zouverléisseg Ännerung am Choixverhalen produzéiert huet. D1 Blockade huet keen Effekt op d'Äntwertlatzen (F(2,22) = 0.18, ns), Test-Omissiounen (F(2,22) = 0.54, ns), oder Lokomotorzuelen (F(2,22) = 1.66, ns ).
Figure 3.
Effekter vun DA Rezeptor Manipulatiounen am medialen PFC op probabilistesch Discounting. D'Donnéeë ginn a punkto Prozentsaz Choix vun der grousser / riskant Hiewel während fräie Choix Versuche vun Wahrscheinlechkeet Block (x-Achs) geplot. Symboler representéieren heescht + SEM. Gro Stäre bezeechnen e wesentlechen Haapteffekt (Saline vs héich Dosis, p <0.05). Black Stären bezeechnen e groussen Ënnerscheed (p <0.05) tëscht Behandlung Konditiounen während engem bestëmmte Wahrscheinlechkeet Spär Haaptrei Effekt. A, Infusiounen vun der 1.0 μg Dosis vum D1 Antagonist SCH23390 beschleunegt probabilistesch Discounting, reduzéiert riskant Wiel. B, Am Géigesaz, Infusiounen vun der 1.0 μg Dosis vum D2 Antagonist Etikloprid retardéiert Discounting a erhéicht riskant Choix. C, Den D1 Agonist SKF81297 induzéiert eng liicht, net bedeitend Erhéijung vun der riskanter Wiel. D, Infusiounen vun der 10 μg Dosis vum D2 Agonist Quinpirol ofgeschaaft Discounting, d'Risikowahl während dem initialen Block erofsetzen an d'Wiel während dem leschte Block erhéijen.
D2 Blockade
Am Ufank goufen 16 Ratten fir dëst Experiment trainéiert. Een Déier stierft während der Chirurgie an d'Donnéeën vun dräi anerer goufen duerch ongenau Placementer eliminéiert, wat zu enger finaler n = 12. Analyse vun de Choixdaten huet och e wesentlechen Haapteffekt vun der Behandlung (F (2,22) = 3.76, p. <0.05) awer keng Behandlung × Blockinteraktioun (F(6,66) = 0.84, ns). Wéi och ëmmer, am Géigesaz zu den Effekter vun der D1 Rezeptor Blockade, huet déi héich Dosis Etikloprid (1 μg) d'Präferenz fir de groussen / riskant Hiewel iwwer all Block (p <0.05; Fig. 3B), mat der gerénger Dosis (0.1 μg) wesentlech erhéicht. ) produzéiert eng liicht, awer net bedeitend Erhéijung vun der Wiel. Etiklopride huet keen Effekt op Äntwertlatzen (F(2,22) = 0.63, ns), Test-Omissiounen (F(2,22) = 1.45, ns), oder Lokomotorzuelen (F(2,22) = 0.99, ns) . Also, Blockade vun D1 oder D2 Rezeptoren am medialen PFC hat qualitativ entgéintgesate Effekter op probabilistesch Discounting. D'Reduktioun vun der D1 Rezeptor Aktivitéit erhéicht d'Reduktioun vu méi groussen, onséchere Belounungen, wärend den D2 Rezeptor Antagonismus d'Reduktioun reduzéiert, reflektéiert als scheinbar Ofsenkung an Erhéijung vun der riskanter Wiel, respektiv.
D1 an D2 Rezeptor Stimulatioun a probabilistesch Discount
D1 Stimulatioun
Am Ufank goufen 14 Ratten fir dëst Experiment trainéiert. Een Déier ass während der Chirurgie gestuerwen an d'Daten vun enger Rat goufen ausgeschloss, well seng Baseline-Wieldaten 2 SDs ënner der Moyenne vum Rescht vun der Grupp waren, wat zu enger finaler n = 12. No der Administratioun vum D1 Agonist SKF81297 an de medialen PFC , Ratten tendéieren en Effekt géint dee vum D1-Antagonist induzéiert ze weisen, eng moderéiert Erhéijung vun der Präferenz fir de groussen / riskant Hiewel ze weisen, mat dësem Effekt numeresch méi grouss no der Behandlung mat der niddereger, 0.1 μg Dosis. Trotz dëser Tendenz huet d'Analyse vun de Choixdaten net e wesentlechen Effekt vun der Behandlung (F (2,22) = 2.05, ns) oder Behandlung × Block Interaktioun (F (6,66) = 0.10, ns; Lalumi 3C) opgedeckt. , obwuel en direkten Verglach tëscht den nidderegen Dosis a Salzbehandlungsbedéngungen en Trend zu statistescher Bedeitung weisen (p = 0.086). Den D1 Agonist hat och keen Effekt op d'Äntwertlatzen (F(2,22) = 0.67, ns), de Versuchsausfall (F(2,22) = 0.06, ns), oder d'Lokomotorzuelen (F(2,22) = 0.36 , ns).
D2 Stimulatioun
Elo goufen 14 Ratten fir dëst Experiment trainéiert. D'Daten vun enger Rat goufen ausgeschloss well seng Baseline-Wieldaten keng prominent Discounting no der 34 d vum Training gewisen hunn, während d'Daten betreffend eng aner Rat eliminéiert goufen wéinst enger ongenauer Plazéierung, wat zu enger definitiver n = 12 an dëser Grupp resultéiert. D'Behandlung mam D2 Agonist Quinpirol huet en Effekt op d'Wiel induzéiert, déi eenzegaarteg war am Verglach mat deem induzéiert vun entweder DA Rezeptor Antagonist oder D1 Agonist. Analyse vun de Choixdaten huet kee bedeitende Haapteffekt vun der Behandlung verroden (F (2,22) = 0.05, ns), awer et war eng bedeitend Behandlung × Block Interaktioun (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnett's p < 0.05). Einfach Haapteffektanalysen hunn weider gewisen datt, wärend déi niddreg Dosis (1 μg) vu Quinpirol keen Effekt op d'Wiel huet, déi héich Dosis (10 μg) eng ausgeprägte "Flaachung" vun der Discounting Curve produzéiert. Speziell huet dës Dosis wesentlech (p <0.05) d'Wiel vum groussen / riskant Hiewel am initialen 100% Block erofgeholl, awer d'Risikowahl während der leschter Block (12.5%) relativ zu Salzinfusiounen (Fig. 3D) wesentlech erhéicht. Ausserdeem, no Infusioune vun entweder Salins oder der 1.0 μg Dosis vu Quinpirol, hunn d'Ratten bedeitend Remise vun der grousser / riskanter Optioun gewisen, well d'Chance fir déi méi grouss Belounung ze kréien iwwer eng Sessioun erofgaang ass (p <0.005). Am Géigesaz, huet den Undeel vun der Wiel vun dëser Optioun net wesentlech iwwer déi véier Blöcke geännert no der Behandlung mat 10 μg Quinpirol (p> 0.25). Quinpirol hat keen Effekt op Test-Omissiounen (F(2,22) = 0.84, ns) oder Lokomotorzuelen (F(2,22) = 1.72, ns), obwuel déi héich Dosis däitlech d'Wiel-Latenzen iwwer déi véier Blocks erhéicht huet (F( 2,22) = 3.54, p < 0.05 an Dunnett's, p < 0.05; Tabell 1).
Gewënn-bleiwen / verléieren-Verréckelung Analyse
Infusioune vu selektiven D1 oder D2 Rezeptor Agonisten oder Antagonisten an de medialen PFC hunn all eenzel Auswierkungen op d'Entscheedung gemaach. Fir weider Abléck ze kréien wéi dës Behandlungen d'Muster vun der Wiel beaflosst hunn an déi resultéierend Ännerungen an der Discounting, hu mir eng zousätzlech Analyse vun de Wieldaten gemaach. Spezifesch hu mir eng Entscheedung-vun-Wiel Analyse gemaach fir z'identifizéieren ob Verännerungen am Verhalen wéinst Verännerungen an der Wahrscheinlechkeet waren fir de riskante Hiewel ze wielen nodeems Dir déi gréisser Belounung kritt (Win-Stay Performance) oder Ännerungen an der negativer Feedback-Sensibilitéit (Los-Shift) Performance) (Bari et al., 2009; Stopper and Floresco, 2011). D'Wiel vun den Déieren während der Aufgab goufen no dem Resultat vun all fréiere fräie Choix-Prozess (Belounung oder Net-Belounung) analyséiert an als Verhältnis ausgedréckt. Den Undeel vu Win-Stay-Versuche gouf berechent aus der Unzuel vun Zäiten, déi d'Rat de groussen / riskante Hiewel gewielt huet, nodeems se déi riskant Optioun op der viregter Prozess gewielt hunn an déi grouss Belounung (e Gewënn) kritt huet, gedeelt duerch d'total Zuel vu fräie Choix Studien an deenen d'Rat déi méi grouss Belounung krut. Ëmgekéiert gouf d'Verléierverschiebungsleistung berechent aus der Unzuel vun Mol d'Ratten d'Wiel op de klengen / bestëmmten Hiewel verréckelt nodeems se déi riskant Optioun op der viregter Prozess gewielt hunn a goufen net belount (e Verloscht), gedeelt duerch d'total Unzuel vun de fräie Choix-Tester. doraus zu engem Verloscht.
Wéinst der probabilistescher Natur vun der Aufgab, iwwer déi véier Experimenter goufen et op d'mannst 4-5 Fäll wou en individuellt Déier entweder net de groussen / riskante Hiewel gewielt huet (an dofir net "bleiwe" oder "verréckelen" no enger Victoire oder Verloscht) oder guer net déi grouss Belounung während engem gewësse Wahrscheinlechkeetsblock kritt (besonnesch déi lescht zwee Blocks). Also, an entweder vun dëse Fäll, den Nenner an der Equatioun, déi benotzt gëtt fir dës Verhältnisser ze berechnen, wier null fir op d'mannst ee vun de Blocken, wat eis ausgeschloss huet eng Block-by Block-Analyse vun dësen Donnéeën ze maachen. Fir dëst ze iwwerwannen, gouf eng Analyse fir all Studien iwwer déi véier Block gemaach, wéi mir virdru gemaach hunn (Stopper a Floresco, 2011). Ännerungen an der Win-Stay-Performance goufen als allgemengen Index vum Impakt benotzt, deen déi grouss, riskant Belounung op de spéidere Choixverhalen kritt huet, wärend Ännerungen an der Verloschterverschiebungsleistung als Index vun der negativer Feedbackempfindlechkeet iwwer déi ganz Dauer vum Test gedéngt hunn. Sëtzung.
Virausgesat datt jidderee vun de véier Verbindungen ënnerschiddlech Effekter op d'Wielverhalen induzéiert huet, ware mir besonnesch interesséiert fir d'Effekter vun all Verbindung relativ zu Salzbehandlung direkt ze vergläichen. Fir dës Analyse hu mir Daten benotzt, déi no der Behandlung mat den effektivsten Dosen vun all Medikament an entspriechend Gefierinjektiounen kritt goufen (fir SKF81297 hu mir Daten benotzt, déi no der Behandlung mat der niddereger, 0.1 μg Dosis kritt goufen). Analyse vu Win-Stay a Los-Shift Studien huet eng bedeitend Véier-Wee Interaktioun vum Testtyp opgedeckt (win-stay vs lose-shift) × Behandlung (Saline vs Drogen) × Rezeptor (D1 vs D2) × Drogentyp (Antagonist vs Agonist) ) (F(1,44) = 11.92, p <0.05; Fig. 4, Table 2). Wéi mat der Analyse vum Gesamtwahlverhalen observéiert gouf, gouf dës Véier-Wee Interaktioun duerch d'Tatsaach gedriwwen datt all Medikament e markanten Effekt op Win-Stay / Los-Shift Tendenzen induzéiert huet. Mat Respekt fir d'Win-Stay-Performance, ënner Kontrollbedéngungen, hunn d'Ratten eng staark Tendenz (tëscht 80 an 90%) ugewisen fir de riskanten Hiewel ze wielen nodeems Dir dësen Hiewel am virege Prozess gewielt hutt a Belounung kritt, wéi mir virdru observéiert hunn (Stopper a Floresco) , 2011). Ëmgekéiert hunn d'Déieren éischter op de klengen / bestëmmten Hiewel no engem "Verloscht" ze wiesselen nodeems se de groussen / riskante Hiewel op ~25-30% vun dësen Studien ënner Kontrollbedéngungen gewielt hunn.
Figure 4.
Effekter vun PFC DA Rezeptor Manipulatiounen op Win-Stay (gro Baren) a Los-Shift (wäiss Baren) Tendenzen. Fir Kloerheet a Comparativ Zwecker ginn d'Donnéeën hei presentéiert a punkto Differenz Score tëscht de Verhältnisser, déi op Drogen versus Salzbehandlungen kritt goufen (positiv Wäerter weisen op e verstäerkte Verhältnis, negativ Wäerter eng Ofsenkung no der Drogenbehandlung par rapport zu Kontrollinfusiounen). Raw Daten, déi an der Gesamtanalyse benotzt ginn, aus deenen dës Wäerter kritt goufen, ginn an der Tabell 2 presentéiert. Win-Stay-Verhältnisser indexéieren den Undeel vun de Verspriechen, fir déi Ratten de groussen / riskante Hiewel gewielt hunn, nodeems se déi méi grouss Belounung op der viregter Prozedur kritt hunn. Lose-Shift-Verhältnisser indexéieren den Undeel vun de Verspriechen, fir déi Ratten d'Wiel op de klenge / bestëmmte Hiewel verréckelt hunn no der onbelounter Wiel vum grousse / riskante Hiewel. Stären bezeechnen e wesentlechen Ënnerscheed vum Salins um 0.05 Niveau. ns, net bedeitend.
Table 2.
Win-Stay/Los-Shift Verhältnisser fir Ratten, déi d'probabilistesch Discount Aufgab ausféieren no der Infusioun vu Salins an déi héchst oder effektiv Dosis vun D1 an D2 Antagonisten oder Agonisten
Einfach Haapteffektanalyse vun der Véier-Wee-Interaktioun huet opgedeckt datt den D1-Antagonist SCH23390 d'Win-Stay-Performance net beaflosst, awer d'Verléier-Shift-Tendenzen wesentlech erhéicht huet (Dunnett's, p <0.05), wat suggeréiert datt d'Reduktioun vun der riskanter Wiel duerch dës Behandlungen induzéiert ass. kann deelweis zu enger verstäerkter Sensibilitéit fir negativ Feedback (dh Belounungsnoléissegkeet) zougeschriwwen ginn. Am Géigesaz, D2 Blockade mat Etikloprid (1 μg) erhéicht d'Wahrscheinlechkeet fir déi riskant Optioun no engem "Gewënn" (p <0.05) ze wielen, wärend eng net bedeitend Ofsenkung vun de Verléier-Shift Tendenzen verursaacht. Also schéngt d'Erhéijung vun der riskanter Wiel, déi duerch D2 Blockade induzéiert ass, haaptsächlech un e verstäerkten Impakt fir eng grouss Belounung op der spéider Wiel ze kréien.
Den D1 Agonist SKF81297 (0.1 μg) huet däitlech erhéicht d'Win-Stay-Performance versus Salins (p <0.05), awer huet och de Géigendeel Effekt vum SCH23390, reduzéiert d'Tendenz fir ze verschwannen no engem Verloscht vum groussen / riskant Hiewel (p <0.05) . Am Géigesaz, huet de Quinpirol (10 μg) de Géigendeel Effekt vum D1 Agonist op Win-Stay Tendenzen, d'Wahrscheinlechkeet fir de groussen / riskante Hiewel no engem "Gewënn" ze wielen (p <0.05), wat eng reduzéiert Empfindlechkeet fir d'Empfang suggeréiert. vu méi grouss, awer onsécher Belounungen. Dës Behandlung huet kee bedeitende Effekt op Verloscht-Openthalt Verhältnisser. Dës Erkenntnisser weisen datt D1 vs D2 Rezeptor Modulatioun differenziell Verännerungen an der Wielleistung induzéiert, déi schéngen ze charakteriséieren duerch verschidde Verännerungen am Impakt vun entweder méi grouss Belounung oder negativ Feedback Sensibilitéit ze kréien.
Belounung Gréisst Diskriminatioun
Blockade vun D1 Rezeptoren oder Stimulatioun vun D2 Rezeptoren reduzéiert Präferenz fir déi méi grouss, onsécher Belounung wärend bestëmmte Testblocken vun der Discounting Aufgab. Fir ze beurteelen ob dës Effekter zu enger allgemenger Stéierung an der Diskriminatioun tëscht Belounungen vu verschiddene Gréissten zouzeschreiwen, hu mir en anert Experiment gemaach, an deem zwou getrennte Gruppe vu Ratten op eng méi einfach Aufgab trainéiert goufen. Ratten hunn tëscht zwee Heber gewielt, déi entweder een oder véier Pellets geliwwert hunn, béid mat 100% Wahrscheinlechkeet. Fënnef Ratten goufen fir 11 d op dëser Aufgab trainéiert, ier se ausgeglach Mikroinfusioune vun der héijer Dosis SCH23390 (1 μg) oder Quinpirol (10 μg) a Salins kréien. D'Donnéeën fir een Déier goufen duerch eng ongenau Placement geläscht, a léisst eng final n vun 6 an der SCH23390 Grupp an 8 an der Quinpirole Grupp.
D1 Blockade
No Salinsinfusiounen hunn d'Ratten e ganz staarke Viraussetzung fir déi méi grouss Belounung gewisen, dës Optioun op bal 100% vun de Studien auswielen (Fig. 5A). No Infusioune vu SCH23390 (1 μg) gouf et keng Verännerung vun der Präferenz fir d'Véierpelletoptioun (F (1,5) = 1.72, ns). Am Géigesaz zu der Wiel hu mir eng liicht Erhéijung vun der Reaktiounslatenz no der D1 Blockade gesinn (Saline = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F(1,5) = 7.18, p <0.05). D'Lokomotoraktivitéit (F (1,5) = 4.86, ns) an d'Prouf-Omissiounen (F (1,5) = 1.0, ns) waren net beaflosst vum SCH23390. Also, och wann d'Infusioune vun dëser Dosis vum SCH23390 d'Wiel vun der méi grousser Belounungsoptioun während der probabilistescher Discount-Aufgab reduzéiert huet, schéngt dësen Effekt net un eng allgemeng Reduktioun vum subjektiven Wäert vu gréissere Belounungen zouzeschreiwen.
Figure 5.
Effekter vun DA Rezeptor Modulatioun am medialen PFC op Belounungsgréisst Diskriminatioun. Ratten goufen trainéiert fir tëscht zwee Heber ze wielen, déi entweder e véier- oder een-Pellet Belounung direkt no enger eenzeger Press mat 100% Wahrscheinlechkeet geliwwert hunn. A, D1 Blockade (SCH23390, 1 μg) huet d'Präferenz fir déi gréisser Véier-Pellet Belounung net wesentlech gestéiert während fräie Choix-Tester relativ zu Salzbehandlung. B, D2 Rezeptor Stimulatioun (Quinpirol, 10 μg) huet och keng Präferenz fir déi grouss Belounung geännert.
D2 Rezeptor Stimulatioun
En ähnlechen Profil vu Choix gouf fir d'Ratten beobachtet, déi déi héich Dosis (10 μg) vu Quinpirol an de medialen PFC kréien. Nees hunn d'Ratten d'Véier-Pellet-Optioun op bal all de fräie Choix-Tester no Salzinfusiounen ausgewielt. Dës Präferenz gouf net duerch Stimulatioun vun D2 Rezeptoren geännert (F (1,6) = 0.53, ns; Lalumi 5B). Quinpirol hat och kee signifikanten Effekt op Latenz, Beweegung oder Ausléiser (all F Wäerter <1.76, ns). Bedenkt datt ähnlech Behandlungen d'Wiel vun der méi grousser Belounung op der probabilistescher Discount-Aufgab während der éischter, 100% Wahrscheinlechkeetsblock reduzéiert hunn (Fig. 3B). Eng méiglech Erklärung fir dësen Ënnerscheed ass datt, am Géigesaz zu Ratten, déi op der Belounungsgréisst Diskriminatioun trainéiert sinn, déi, déi op der Discounting Aufgab trainéiert goufen, geléiert hunn datt d'relativ Utilitéit vun der grousser / riskanter Optioun iwwer eng Sessioun erofgeet. Also, hir Representatioun vum relativen Wäert vun der grousser Belounungsoptioun wier erwaart méi labil ze sinn wéi déi vu Ratten, déi op der méi einfacher Aufgab trainéiert sinn an dofir méi ufälleg fir Stéierungen. Zesummegefaasst weisen d'Resultater vun dësem Experiment datt och wann d'Blockade vun D1 Rezeptoren an d'Stimulatioun vun D2 Rezeptoren d'Wiel tëscht klengen, bestëmmten a grousse probabilistesche Belounungen wesentlech verännert, schéngen dës Effekter net zu méi fundamentale Behënnerungen an der Diskriminéierungsfäegkeet zouzeschreiwen. tëscht méi grouss a méi kleng Belounungen.
Diskussioun
Hei mellen mir datt D1 an D2 Rezeptoren am medialen PFC e kriteschen Afloss iwwer d'Wiel tëscht probabilistesche versus bestëmmte Belounungen ausüben. Ausserdeem huet d'Ofsenkung oder d'Erhéijung vun der Aktivitéit vun all eenzel vun dësen Rezeptoren ënnerschiddlech, an heiansdo Géigendeel, Verännerungen an der Wiel produzéiert, wat suggeréiert datt se jidderee seng ënnerschiddlech, awer komplementär modulatoresch Kontroll iwwer dës Entscheedungsprozesser ausüben.
Effekter vun D1 / D2 Rezeptor Blockade
Fir eis Wëssen ass dëst déi éischt Demonstratioun datt d'Blockade vum D1 oder D2 Rezeptor am medialen PFC opposéierend Effekter op Verhalen induzéiert. Virdrun Studien vun dëser Aart hunn entweder opgedeckt datt D1, awer net D2, Antagonismus Funktiounen wéi Opmierksamkeet oder Aarbechtsgediechtnes stéiert (Williams a Goldman-Rakic, 1995; Seamans et al., 1998; Granon et al., 2000) oder datt béid Rezeptoren handelen kooperativ fir Set-Shifting oder Bias Verhalen ewech vu bedingte Bestrofungen ze erliichteren (Ragozzino, 2002; Floresco a Magyar, 2006). Eis Erkenntnisser datt SCH23390 an Etikloprid entgéintgesate Effekter op d'Wiel induzéiert hunn, suggeréieren datt normal Entscheedungsprozess ofhängeg ass vun engem kriteschen Gläichgewiicht vun der Frontallobe D1 an D2 Rezeptor Aktivitéit, an datt d'Verännerung vun dësem Gläichgewiicht dissoziéierbar Ännerungen an der Wiel vu bestëmmte / onséchere Belounungen induzéiert.
PFC D1 Blockade huet d'Präferenz fir déi grouss / riskant Optioun op eng dosisofhängeg Manéier reduzéiert, am meeschte prominent während de leschten dräi Wahrscheinlechkeetsblocken. SCH23390 erhéicht probabilistesch Discounting, ähnlech wéi d'Effekter vun dëser Verbindung wann se systemesch verwalt ginn (St. Onge a Floresco, 2009). Interessanterweis féiert d'Reduktioun vun der DA-Transmissioun bei mënschleche Sujeten iwwer Tyrosin-Verarmung och zu méi konservativen a méi schlechter Qualitéit Entscheedungsprozess iwwer d'Cambridge Gambling Task (McLean et al., 2004). Eis Resultater suggeréieren datt dës Effekter deelweis duerch reduzéiert prefrontal D1 Aktivatioun vermëttelt kënne ginn. Wiel-vun-Wiel Analyse huet weider opgedeckt datt dës reduzéiert Präferenz fir déi riskant Optioun verbonne war mat enger verstäerkter Tendenz fir déi kleng / bestëmmt Optioun no enger net belounter riskanter Wiel ze wielen, wat suggeréiert datt d'Effekter op d'Entscheedung d'Resultat vun enger verstäerkter Entscheedung kënne sinn. Sensibilitéit fir negativ Feedback. An enger ähnlecher Aart reduzéiert d'Blockade vun D1 Rezeptoren am prelimbesche oder anteriore Cingulat d'Präferenz fir méi grouss Belounungen, wann se entweder verspéit sinn (Loos et al., 2010) oder verbonne mat enger méi grousser Ustrengungskäschte (Schweimer an Hauber, 2006). Zesummegefaasst suggeréieren dës Erkenntnisser datt PFC D1 Signaliséierung en déifste Afloss op Käschte / Benefice Bewäertungen ausübt, d'Fäegkeet erliichtert d'Käschte ze iwwerwannen, déi mat méi grousse Belounungen verbonne kënne sinn an engem Effort fir laangfristeg Gewënn ze maximéieren.
Am staarke Kontrast huet d'PFC D2 Rezeptor Blockade d'Präferenz fir déi grouss / riskant Optioun erhéicht, d'Verréckelung vun der Wielbias verlangsamt wéi d'Belounungswahrscheinlechkeeten iwwer eng Sessioun erofgaange sinn. Notamment gläicht dësen Effekt deen duerch PFC Inaktivéierung ënner ähnlechen Aufgabbedéngungen induzéiert ass (St. Onge a Floresco, 2010). Wéi och ëmmer, mir gleewen net datt dëst eng allgemeng Erhéijung vum "riskéierten" Verhalen per se reflektéiert. Éischter hunn eis fréier Erkenntnisser eis zum Schluss gefouert datt de mediale PFC eng kritesch Roll spillt bei der Iwwerwaachung vun Ännerungen an der Belounungswahrscheinlechkeet fir d'Verhalen deementspriechend unzepassen. Déi haiteg Resultater erweideren dëst, verroden datt D2 Rezeptoren e wesentleche Bäitrag zu der PFC Reguléierung vun dësem Aspekt vun der Entscheedung maachen. Dës anscheinend Erhéijung vun der riskanter Wiel gouf méi prominent gedriwwen duerch eng verstäerkte Tendenz fir déi riskant Optioun ze wielen nodeems se eng grouss Belounung am virege Prozess kritt hunn. Also, anstatt Informatioun iwwer d'Wahrscheinlechkeet z'integréieren fir déi méi grouss Belounung iwwer multiple Studien ze kréien, huet d'D2 Blockade d'Empfang vun der gréisser Belounung verursaacht fir e gréisseren a méi direkten Impakt op d'Richtung vun der spéiderer Wiel auszeüben. Dëst ass am Aklang mat enger rezenter Studie bei Mënschen, an där den D2-Antagonismus souwuel d'Wiel vun Optiounen erhéicht huet, verbonne mat méi héije Belounungswahrscheinlechkeeten an entspriechend Ännerungen an der ventromedialer PFC Aktivitéit (Jocham et al., 2011). Zesummegefaasst weisen dës Erkenntnisser datt PFC D1 an D2 Rezeptoren ënnerschiddlech, awer komplementär Bäiträg zu der Entscheedung bilden. D1 Rezeptor Aktivitéit fördert d'Wiel vu gréisseren, awer onsécheren oder méi deiere Belounungen, wärend D2 Rezeptoren den direkten Impakt reduzéieren dee méi grouss, probabilistesch Belounungen iwwer Choixbias ausüben, erliichtert d'Fäegkeet fir Verhalen iwwer laangfristeg unzepassen wann d'Wahrscheinlechkeet dës Belounungen ze kréien. Ännerungen.
Effekter vun D1 / D2 Rezeptor Stimulatioun
Intra-PFC Infusioune vum D1 Rezeptor Agonist SKF81297, bannent Dosisbereich, déi gewise goufen differenziell Effekter op aner Forme vu Erkenntnis auszeüben (Opmierksamkeet, Aarbechtsgediechtnes), hunn d'Risiko Wiel net wesentlech geännert, obwuel dës Behandlungen e bësse Präferenz fir déi grouss / riskant Hiewel, am meeschte prominent mat der niddereger Dosis. D'Interpretatioun vun dësem Nulleffekt sollt mat Vorsicht ugesi ginn, well dës net-monotonesch Dosis / Äntwert Effekter suggeréieren datt SKF81297 en effektiven Dosisbereich hunn, dee méi schmuel ass wéi et fir aner kognitiv Funktiounen ka sinn. Ausserdeem huet d'0.1 μg Dosis d'Wielmuster wesentlech geännert, d'Win-Stay-Performance erhéicht an d'Verloscht-Shift-Tendenzen erofgesat, wou Ratten méi wahrscheinlech de groussen / riskant Hiewel wielen no béid Belounungen a Belounungs-Omissiounen. Trotzdem, d'Tatsaach, datt d'Erhéijung vun Dosis vun SKF81297 d'Wiel net wesentlech geännert huet, weist datt supranormal Stimulatioun vu PFC D1 Rezeptoren net wesentlech mat der Entscheedung iwwer Risiken a Belounungen stéiert. Am Géigesaz, reduzéieren ähnlech Behandlungen d'Wiel vu gréisseren, verspéiten Belounungen (Loos et al., 2010), déi weider Ënnerstëtzung ubidden datt verschidden Aarte vu Käschte / Benefice-Entscheedung pharmakologesch dissoziéiert kënne ginn.
Den D2 Agonist Quinpirol huet eng richteg "Behënnerung" an der Entscheedungsprozess induzéiert, d'Reduktiounskurve däitlech offlaacht, mat Ratten déi keng erkennbar Remise op Ännerungen an der Belounungswahrscheinlechkeet weisen. D'Wiel vun der Véierpelletoptioun gouf am 100% Block reduzéiert (wann et am meeschte avantagéis war), awer erhéicht am 12.5% Block (wann et am mannsten avantagéis ass). No D2 Stimulatioun huet de Gesamtproportioun vu grousse / riskante Choixen net par rapport zu Salins (~73%) geännert, awer Déiere ware komplett onsensitiv fir Ännerungen an dëse Wahrscheinlechkeeten. Also huet exzessiv D2 Rezeptor Aktivéierung staark gestéiert mat der Fäegkeet fir d'Wiel unzepassen, anscheinend verursaacht Ratten eng méi einfach Alternatiounsstrategie iwwer Blocks ze benotzen, wärend eng Bias op de groussen / riskante Hiewel behalen. Dës Entdeckung, a Kombinatioun mat den Effekter vun Etikloprid, suggeréiert datt d'relative Niveauen vum D2 (anstatt D1) Rezeptor Ton am medialen PFC e kriteschen Impakt op dësen Aspekt vun der Entscheedungsprozess hunn, an entweder d'Erhéijung oder d'Ofsenkung vun dëser Aktivitéit kann d'Performance stéieren..
D'noutwenneg Choix Muster produzéiert vu quinpirole dréit eng opfälleg Ähnlechkeet zu deem, deen duerch d'Reduktioun vun Motivatioun fir Liewensmëttel duerch laangfristeg fräi Ernährung induzéiert (St. Onge an Floresco, 2009). Dës komplementar Erkenntnisser maachen et verlockend ze spekuléieren datt se verbonne Phänomener kënne sinn. Tatsächlech sinn Ännerungen am medialen PFC DA Efflux proposéiert ginn fir eng generaliséiert Liewensmëttelbelounung oder Incentive Motivatiounssignal ze reflektéieren (Ahn a Phillips, 1999; Winstanley et al., 2006). Also kënnen Ännerungen an der Quantitéit vun der Belounung iwwer Zäit dem PFC signaliséiert ginn duerch entspriechend Schwankungen an mesokorteschen DA Niveauen, déi, iwwer Aktiounen op D2 Rezeptoren, kënne benotzt ginn fir Ännerungen an der Betrag vun der Belounung mat der Zäit z'entdecken an Ännerungen an der Zäit z'erliichteren. Wiel Viraussetzung. Et folgt datt d'Iwwerschwemmungs D2 Rezeptoren dëst dynamescht Signal stéieren kënnen, wat schlussendlech méi statesch Mustere vun der Wiel produzéiere kann.
Dissoziable Bäiträg vu PFC D1 an D2 Rezeptoren zu Risiko-baséiert Entscheedungsprozess
D'Fro bleift firwat d'Blockade vun D1 oder D2 Rezeptoren entgéintgesate Effekter op riskant Wiel ausüben sollten, well endogene DA béid Rezeptoren aktivéiert. Zäitgenëssesch Theorie iwwer wéi dës Rezeptoren differenziell PFC neural Netzwierkaktivitéit beaflossen kann Abléck an dëst Thema ubidden (Durstewitz et al., 2000; Seamans a Yang, 2004). D1 Rezeptoren goufen proposéiert fir den Afloss vu schwaache Inputen ze reduzéieren, d'Netzwierkaktivitéit ze stabiliséieren sou datt eng eenzeg Representatioun PFC Output dominéiert. Ëmgekéiert, D2 Aktivitéit attenuéiert inhibitoresch Aflëss, wat PFC neural Ensemblen erlaabt verschidde Reizen / Representatioune ze veraarbechten, dës Netzwierker an e méi labile Staat ze setzen, deen Ännerungen an Representatioune erlaben kann..
Wärend verschiddene Phasen vun der probabilistescher Discount Task, déi hei benotzt gëtt, mussen Déieren op e puer Punkten entweder erhalen (bannent engem Wahrscheinlechkeetsblock) oder änneren (iwwer Blocken) hir Duerstellung vum relativen Wäert vun der grousser / riskanter Optioun. Also, déi opposéierend Effekter vum D1 / D2 Antagonismus, deen hei beschriwwe gëtt, kënnen differenziell Bäiträg vun dësen Rezeptoren während ënnerschiddleche Phasen vun der Aufgab reflektéieren. D1 Aktivitéit kann d'Vertriedung vum relativen laangfristeg Wäert vun der riskanter Optioun bannent engem bestëmmte Block stabiliséieren, d'Wielbias behalen, och wann e riskante Choix zu Belounungsausfall féiert (d'Aen op de Präis behalen). D'Blockéierung vun dëse Rezeptoren géif Déieren méi sensibel maachen fir Ausléiser ze belounen (dh d'Erhéijung vun der Verléierer-Shift-Tendenz), a reduzéiert d'Risikowahl. Ëmgekéiert, well déi grouss / riskant Optioun manner Belounungen iwwer Blocken erliewt, kënnen D2 Rezeptoren (méiglecherweis op enger anerer neuronaler Bevëlkerung) Modifikatioune vu Wäertrepresentatioune erliichteren. Als solch, d'Reduktioun vun hirer Aktivitéit géif d'Aktualiséierung vun dëse Representatioune stéieren an entspriechend Ännerunge vun der Wielbias. Dëse Modell kann och deelweis fir d'Effekter vun der Erhéijung vun der D1- an D2-Rezeptoraktivitéit rechnen, wat erwaart gëtt entweder zu enger méi persistenter Wiel vun der grousser / riskanter Optioun ze féieren oder en "hyperflexibelen" Staat z'induzéieren, respektiv. Also, eis Erkenntnisser suggeréieren datt de PFC DA Ton e kriteschen a komplexe Bäitrag zu Risiko / Belounungsuerteeler mécht. Andeems Dir e feine Gläichgewiicht tëscht D1 / D2 Rezeptor Aktivitéit opfällt, kann mesokortikal DA hëllefen d'Käschte / Benefice Entscheedungen tëscht Optiounen vu variéierter Gréisst an Onsécherheet ze verfeineren, entweder d'Ausbeutung vun aktuellen favorabelen Ëmstänn ze förderen oder d'Exploratioun vu méi rentabel wann d'Konditioune änneren.
Noten
Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vun engem Stipendium vun de Canadian Institutes of Health Research (MOP 89861) op SFSSBF ass eng Michael Smith Foundation for Health Research Senior Scholar an JRSO ass den Empfänger vu Stipendien vum Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada an dem Michael Smith Foundation fir Gesondheet Fuerschung.
D'Korrespondenz soll un den Dr Stan B. Floresco, Department of Psychology and Brain Research Center, University of British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, adresséiert ginn. [Email geschützt]
Copyright © 2011 d'Autoren 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Referenze
1. ↵
1. An S,
2. Phillips AG
(1999) Dopaminergesch Korrelate vu sensorescher spezifescher Sattheet an der medialer prefrontaler Cortex a Nukleus accumbens vun der Rat. J Neurosci 19:RC29, (1–6).
Abstract / KENG ganz Text
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Punkten M,
5. Gréng L
(2009) Dopamin moduléiert Effort-baséiert Entscheedungsprozess bei Ratten. Behav Neurosci 123:242-251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mäerz AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Dissociabel Effekter vun Noradrenalin, Dopamin, a Serotonin-Aufnahmeblockade op Stop Task Performance bei Ratten. Psychopharmakologie 205: 273-283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Kardinol RN,
2. Howes NJ
(2005) Effekter vu Läsionen vum Nukleus accumbens Kär op Choix tëscht klenge bestëmmte Belounungen a grouss onsécher Belounungen bei Ratten. BMC Neurosci 6:37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Kardinol RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) D'Effekter vum D-Amphetamin, Chlordiazepoxid, Alpha-Flupenthixol a Verhalensmanipulatiounen op d'Wiel vun signaliséierter an onsignaliséierter verspéiten Verstäerkung bei Ratten. Psychopharmakologie 152: 362-375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Dopaminergesch Modulatioun vu visueller Opmierksamkeet an Aarbechtsgediechtnes am Nager prefrontal Cortex. Neuropsychopharmacology 29:1628-1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cousins MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Pharmakologesch Charakteriséierung vun der Leeschtung op enger concurrent Hiewel Pressing / Fütterwahlprozedur: Effekter vum Dopaminantagonist, cholinomimeteschen, sedativen a stimulant Drogen. Psychopharmakologie 116: 529-537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Scharf T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Differenziell Bedeelegung vu Serotonin- an Dopaminsystemer bei Käschte-Virdeeler Entscheedungen iwwer Verzögerung oder Effort. Psychopharmakologie 179: 587-596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Neurocomputational Modeller vum Aarbechtsgediechtnes. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184–1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Mesocortical Dopamin Modulatioun vun Exekutivfunktiounen: iwwer d'Aarbechtsgediechtnes. Psychopharmakologie 188: 567-585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Perturbatiounen a verschiddene Forme vu Käschte / Benefice Entscheedungsprozess induzéiert duerch widderholl Amphetamin Belaaschtung. Psychopharmakologie 205: 189-201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Multiple Dopamin-Rezeptor-Subtypen an der medialer prefrontaler Cortex vun der Rat reguléieren Set-Shifting. Neuropsychopharmacology 31:297-309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dopaminergesch a glutamatergesch Reguléierung vun Effort a Verzögerung-baséiert Entscheedungsprozess. Neuropsychopharmacology 33: 1966-1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Cortico-limbesch-striatal Circuiten déi verschidde Forme vu Käschte-Virdeeler Entscheedung huelen. Cogn Affect Behav Neurosci 8:375-389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Fundamental Bäitrag vun der basolateraler Amygdala zu verschiddene Forme vun der Entscheedung. J Neurosci 29:5251-5259.
Abstract / KENG ganz Text
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Verbesserte a behënnerte Opmierksamkeet Leeschtung no Infusioun vun D1 dopaminergesche Rezeptor Agenten an Ratten prefrontal Cortex. J Neurosci 20:1208-1215.
Abstract / KENG ganz Text
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Ventral striatal Dopaminmodulatioun vu verschiddene Forme vu Verhalensflexibilitéit. Neuropsychopharmacology 34: 2041-2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakian BJ,
9. Robbins TW
(2002) Entscheedungsdefiziter bei Patienten mat der éischter Episod a chronescher Schizophrenie. Schizophr Res 55:249–257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Dopamin-mediéiert Verstäerkung Léiersignaler am Striatum a ventromedialen prefrontale Cortex ënnersträichen Wäert-baséiert Choixen. J Neurosci 31:1606–1613.
Abstract / KENG ganz Text
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Counotte DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Dopamin Rezeptor D1 / D5 Genausdrock am mediale prefrontale Cortex virausgesot impulsiv Wiel bei Ratten. Cereb Cortex 20:1064–1070.
Abstract / KENG ganz Text
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahakian BJ
(2004) D'Effekter vun der Tyrosin Verarmung bei normale gesonde Fräiwëlleger: Implikatioune fir unipolare Depressioun. Psychopharmakologie 171:286-297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Kontrolléiert Studie vun der Entscheedung an der kognitiver Behënnerung bei der Parkinson Krankheet. Mov Disord 22:1430–1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) De Ratgehir an stereotaxesche Koordinaten (Academic, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) D'Effekter vun Dopamin D (1) Rezeptor Blockade an de prelimbesche-infralimbesche Gebidder op Verhalensflexibilitéit. Léiert Mem 9:18–28.
Abstract / KENG ganz Text
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Bucher E,
11. London M,
12. Deakin JF,
13. Sahakian BJ,
14. Robbins TW
(1999) Dissoziable Defiziter an der Entscheedungserkennung vu chroneschen Amphetaminmëssbraucher, Opiatmëssbraucher, Patienten mat fokalesche Schued un der prefrontaler Cortex, an Tryptophan-entschäerften normale Fräiwëlleger: Beweiser fir monoaminergesch Mechanismen. Neuropsychopharmacology 20:322-339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Dopamin D1 Rezeptoren am anterior cingulate cortex reguléieren Effort-baséiert Entscheedungsprozess. Learn Mem 13:777–782.
Abstract / KENG ganz Text
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Beteiligung vun der Katecholamin Neurotransmission an der Rat anterior Cingulate an der Effort-verbonne Entscheedungsprozess. Behav Neurosci 119:1687–1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) D'Haaptmerkmale a Mechanismen vun der Dopaminmodulatioun am prefrontale Cortex. Prog Neurobiol 74:1-58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) D1 Rezeptor Modulatioun vun Hippocampal-Prefrontal Kortikale Circuiten, déi raimlech Gedächtnis mat Exekutivfunktiounen an der Rat integréieren. J Neurosci 18:1613–1621.
Abstract / KENG ganz Text
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Dopaminergesch Modulatioun vu Risiko-baséiert Entscheedungsprozess. Neuropsychopharmakologie 34: 681-697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Differenziell Effekter vun dopaminergesche Manipulatiounen op riskant Choix. Psychopharmakologie 211: 209-221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Prefrontal cortical Bäitrag zu Risiko-baséiert Entscheedungsprozess. Cereb Cortex 20:1816–1828.
Abstract / KENG ganz Text
33. ↵
1. Stopper CM,
2. Floresco SB
(2011) Bäiträg vum Nukleus accumbens a seng Ënnerregiounen zu verschiddenen Aspekter vun der Risiko-baséierter Entscheedung. Cogn Affekt Behav Neurosci 11:97-112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Kritesch Bedeelegung vun dopaminergescher Neurotransmission an der impulsiver Entscheedung. Biol Psychiatrie 60:66-73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Modulatioun vu Gedächtnisfelder duerch Dopamin D1 Rezeptoren am prefrontale Cortex. Natur 376:572-575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Interaktiounen tëscht Serotonin an Dopamin bei der Kontroll vun der impulsiver Wiel bei Ratten: therapeutesch Implikatioune fir Impulskontrollerkrankungen. Neuropsychopharmacology 30:669-682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinol RN,
5. Robbins TW
(2006) Duebel Dissoziatioun tëscht serotonergescher an dopaminergescher Modulatioun vu medialen prefrontalen an orbitofrontalen Cortex vun der impulsiver Wiel. Cereb Cortex 16:106–114.
Abstract / KENG ganz Text
;
