Dopamine D2 Rezeptoren a Striatopallidal Übertragung an Sucht an Adipositas (2013)

De Verloscht vun der Kontroll iwwer den Liewensmëttelverbrauch bei beleidegten Individuen, déi d'Kampf an d'Gewerkschaft hire Kierper maachen, ass ähnlech a ville Beräicher zu der zwangresch Drohung, déi an Drogenabhängiger beobachtet gëtt [1,2]. Baséierend op dës Ähnlechkeet ass et hypothetiséiert datt analog oder souguer homolog Hënnmechanismen dozou bäidroen, dës zwangsleefeg Verhalen [1,3-6]. Interessanterweis sinn mënschlech Imaging-Studien etabléiert datt Dopamin D2 Rezeptor (D2R) Disponibilitéit normalerweis manner am striatum vun ongewéinlech relativ zur magerer Persoun ass [7 ••, 8 ••, 9]. Ähnlech Defiziter an der D2R Disponibilitéit ginn och fest fonnt an deer, déi vu Stierfmëssbrauch sinn [10-12]. Leit, déi den Haff haten TaqIA A1 Allele, wat zu 30-40% Reduktioun vun striatal D2Rs am Verglach mat deenen déi allele [13-15], sinn iwwer-representéiert an fettleeschen a drug-dependent Populatiounen [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Dofir hunn d'Verännerungen an de striatal D2Rs potentiell zum Entstoen compulsive Liewensmëttel oder Droge benotzt an Adipositas a Sucht.

Dopamine D2 Rezeptoren an Sucht a Fettgewässer

Viru kuerzem hu mir festgestallt, datt obligatoresch wéi Fütterungsverhalen, wéi gemoos vum schéine Liewensmëttelverbrauch, wat géint d'suppressive Effekter bestrooft gëtt (oder Zeechnunge vu Préift), an de Ratten erweideren Zougang zu enger schéinerer Nahrung, déi Hyperphagie a méi héich Gewiicht ausléift. Mir hunn Ratten mat bal net onlimitéiert deeglechen Zougang zu enger "Cafeteria-Diät", bestehend aus enger Auswiel vu ganz schaumigste Energie-dichte Liewensmëttelprodukter, déi kommerziell am meeschten Kaffeteri an Automobilisten fir Mënscheverkennung kommerziell erhältlech sinn, wéi Käsekuchen a Speck, déi d'Adipositas an Nagetieren wéi hir mënschlech Equivalent Stécker [19,20]. Well dës Ratten Gewiicht gewonnen hunn, hunn se e Liewensverhalen bewisen, dee resistent géint d'suppressive Effekter vun engem Cues war virgesinn vun der onenthale Footshock [21 ••]. Ähnlech compulsiveähnlech Saach ass a Ratten beobachtet fir d'Kokain Infusioun no enger Periode vun erweitertem Zougank zum Dokter [22,23 ••].

IN add to their excessive adiposity and compulsive-like Eier, Kaffeterie Diät Ratten huet och d'D2Rs Ausdréck am Striatum reduzéiert [21 ••]. Mir hunn also festgestallt, ob den Ofbau vun de striatal D2Rs d'Entstoe vu zwanghäerzähnlechen Zocker an der Kaffeterie Diät Ratten ze beschleunegen. An datt d'Lentivitéit ganz wéineg Reschter vu Retrograde transportéiert ass, huet dës Approche séchergestallt dass postsynaptesch D2Rs op Neuronen am Striatum, an net déi presynaptisch op Dopamine-Inputen, déi mir duerch dës Manipulatioun beaflosst [21 ••]. D'Striatal D2R Klopper huet d'Entstoe vu compulsive-ähnlechen Konsum vu kaloresch dichte schaumlëch Liewensmëttel beschleeft. De Striatal D2R Noutfall huet awer net zwangsleefeg drun fir d'Standardchow ze reagéieren andeems vir d'Dier eng Kombinatioun vu D2R Nitroun erfuederen a souguer ganz begrenzte Belaaschtung op déi schmuelveg Nahrung, ier datt d'Compulsivitéit entstanen ass [21 ••]. Iwwerraschend sinn d'Effekter vun der striataler D2R-Signalisatioun op zwanghaft Matière vun der Medikamentenkappe ungeet.

Striatopallidal Übertragung an Drogenpräisser

D'Haaptnormen vun der MSN-Projektiounsneuronen rechnen tëschent 90-95% vun den Neuronen am Striatum. D'MSNs ginn normalerweis op zwou diskrete Populatiounen getrennt, déi direkt a indirekt Weeër Neuron genannt ginn, obwuel dës Charakteriséierung nawell sécher eng Iwwersécherung vun der Konnektivitéit vu striatal MSN ass; zum Beispill kuckt Refle. [24-26]. THien huet direkt Weeër MSNs, och bekannt als Striatonigral Neuronen, Express Dopamin D1 Receptoren (D1Rs) a projizéierend direkt aus dem Striatum zu der substantia nigra pars reticulata (SNr) an dem internen Segment vum Globus pallidus (GPi). D'indirekt Weeër MSNs, déi och als Striatopallidalneuronen bekannt ginn, express D2Rs a Projeten indirekt aus dem Striatum zum SNr / GPi iwwer dem externen Segment vum Globus pallidus (GPe) an dem subthalamesche Keelt (STN).

D'Aktivatioun vu striatonigral Neuronen allgemeng erliichtert de Locomotor Verhalensmethoden, während d'Striatopallidal-Neuronen e contrauxen Hemmungsbeamten ausüben. Nieft de striatopallidal Neuronen, cholinergic interneurons am striatum och express D2Rs [27, 28 ••, 29]. Dës Heterogenitéit vun der Expression D2R am Striatum huet komplizéiert Versuche, d'Mechanismen ze verstoen, déi D2Rs bei der Entstoe vu compulsive Drogen an Nahrungsaufnahme bäidroen. Allerdéngs ass d'Entwécklung vu Mais, déi Cre-Rekombinase bei definéierte Populatioun vun Neuronen ausdrécken, gekoppelt mat der Entstoe vun Cre-dependent Techniken fir d'Aktivitéit vu Cre-expressing Neuronen kontrolléieren, wéi Optogenetik [30 •] an Designer Receptoren Exklusiv vum Designer Drogen (DREADDs) aktiv [31,32 •], fänkt un de Beitrag vu spezifesche Populationen vu striatal Zellen zu Drogen a Nahrungsaufnahme fest. Als zesummegefaasst sinn dës nei Approche vu Schlussinstrumenter vun D2-expriméierend Neuronen am Striatum géint d'stimulant a belountend Properties vun drastesche Medikamenter, an och géint d'Entstehung vu Flexibilitéit, zwanghaft wéi Muster vum Liewensmëttel oder Drogenkonsum.

Striatopallidal Neuronen awer net cholinergic interneurons exprimieren Adenosin 2A Rezeptoren (A2AR). Op Grond vun dëser Tatsaach hunn Durieux a Kollegen d'A2AR-Cre-Maus benotzt fir d'Expression vum Diphtherie-Toxin-Rezeptor bei (DTR) an striatopallidalen Neuronen z'entwéckelen, an dann d'Déiere mat Diphtherie-Toxin injizéieren fir héicht spezifesch Lëssen vun dësen Neuronen [33 ••]. Dës Manipulatioun huet eng staark Hyperlocomotion ausgeléist an eng e grousse Steigerung vun der Empfindlechkeet fir d'belountend Auswierkungen vun Amphetamin [33 ••]. D'Lobo an d'Kollegen hunn duerno doriwwer berichtend datt d'gezielte Läschung vun der Tropomyosin-baséiert Kinase B (TrkB), de Rezeptor vum Gehirn vun der neurotropen Faktor (BDNF), an der Striatonigral d'Louneigenschaftseigenschaften vum Kokain reduzéiert huet, während TrkB Nocken am D2-exprimierenden MSN verstäerkt Kokain Beloun [34 ••]. Ausserdeem huet d'TrkB Nocken am D2-expriméieren MSNs hir Erregungshëllef vergréissert, mat optogenetescher Stimulatioun vun dësen Neuronen ähnlech reduzéiert Kokain Beloun [34 ••]. Méi viru kuerzem hunn Neumeier a Kollegen DREADDs benotzt fir ze weisen datt d'Inhibitioun vu striatonigral Neuronen d'Entstoe vu sensibiliséierte Locomotorreaktiounen op Amphetamin blockéiert huet, während d'Inhibitioun vu striatopallidalen Neuronen verstäerkt Sensibiliséierung [35 •]. Dës Entdeckunge suguer soen datt d'Striatopallidal-Signalisatioun géint belount-prozediséiert Prozesser a géint schützende Neuroplastie schützt.

Striatopallidal Getränk an Zwangsrekrut

Méi rezent Erkenntnisser hunn implizéiert Striatopallidal Signaléierung an "flexibel" anzesetzen - d'Fähigkeit ze reagéieren, wann et am Verhalensverhalen bleiwe kann negativ Konsequenzen - Ënnerbriechung, an där d'Entstoe vu Compulsivitéit fiert. Kravitz a Kollegen hunn festgestallt, datt d'optogenetesch Stimulatioun vun striatopallidalen Neuronen zu punktuell ähnlechen Äntwerten an Déieren, déi an der Vermeidung vun der optescher Stimulatioun reflektéiert [36 •]. Duerch Zellspezifikatioun vun Tetanus-Toxin fir den Neurotransmitter-Freisetzung ze blockéieren, hunn Nakanishi an Kollegen déi Saach vun der striatopallidaler Signalisatioun d'Fäegkeet vu Dieren ofgeschaaft, fir en Hemmungsverhënner Verhalen ze vermeiden (Vermeisung vun engem Ëmfeld, wou elektresch Footshocks geliwwert goufen)37 ••]. Mat därselwechter Tetanus-Toxin-baséierter Approche huet och Nakanishi a Kollegen och festgestallt datt d'Stéierung vun der Striatopallidal-Transmissioun inflexibel ähnlech Verhalen an d'Mais bewirtschaftlecht, an deenen se net konnten hir Verhalen an d'Reaktioun op déi bewosst Aufgabendituatioun änneren [38]. Dës Entdeckungen sinn konsistent mat enger Roll fir Striatopallidal-Neuronen beim Verhale vu Verhënnerungsflexibilitéit, eng Schlësselroll, déi d'Verännerung vun ënnerschiddleche Verhaltensstrategien erlaabt fir d'Belegstellunge maximéieren [38]. D'Drogen-induzéiert Plastizitéit an de Striatopallidal-Neuronen, déi zu hirer vermindert Aktivitéit ze féieren, kënnen potenziell fillsleefeg, zwanghaft wéi d'Muster vum Drogenpräisser verhalen. Duerch dës Méiglechkeet ass Alvarez a Mataarbechter viru kuerzem festgestallt datt d'synaptesch Verstäerkung op D2-expriméiere MSNs am Nukleus accumbens bei Mäusen mat enger Geschicht vun intravenöser Kokain-Selbstverwaltung [39 ••]. Dës synaptesch Verstäerkung war onverschinn korreléiert mat der Entstoe vu zwanghaft-ähnlechen Kokain [39 ••]. Ausserdeem huet DREADD vermittelt Inhibitioun oder optesch Stimulatioun vu Striatopallidal-Neuronen erhéicht oder verréngert, kompulsiv wéi d'Reaktioun vu Kokain an de Mais [39 ••].

Striatopallidal Getränk an Zwangsmëttel iessen

TD'Hessexultaten erreeche direkten Beweis fir d'Haaptroll fir D2-expresséiert MSNs an Compulsive Kokain ze reagéieren. Dëst erhëlt déi wichteg Fro, ob Striatopallidal-Neuronen och an zwousst Verbrauch vu schaumlëche Liewensmëttel an der Ongewëssheet bäitrieden. Iwwerraschend ass dës Méiglechkeet net erfuerscht ginn an dat ass eng grouss Lück am Wëssen. Trotzdem sinn et interessant Hinweise, datt dëst echt ka sinn. Wéi virdrun erwähnt sinn d'A2AR denselwecht aus Striatopallidal Neuronen ausgedréckt [40]. Als sougenannte pharmakologesch Agenten, déi d'A2AR Aktivitéit moduléieren, sollen erwächtenswäerend Affer vun der Aarmunalarialtransparamaxie bezeechent ginn, déi d'Striatopallidal-Transmissioun erhéijen, reduzéiert Konsum vu béiden schmueleg a Standard Chow an Ratten [41] a reduzéierter Hebel dréit fir Liewensproblemer [42]. Am Géigendeel huet d'pharmakologesch Blockade vun den A2A Receptoren de schmuelste Liewensmëttelverbrauch erhéicht, wann se eleng veréiert ginn, a verstäerkt schmueleg Nahrungsaufléisung ausgeléist gouf duerch intra-Accumbens-administration vun engem μ opioid Reakter agonist (DAMGO)43]. TD'Erkennungserklärung erënnert un den Inhibitoren Auswirkungen vun indirekter Weeër Stimulatioun op Drogen-Belohnung, déi et beschriwwen huet, a proposéiert datt D2-expressive indirekt Weeër MSNs d'Ernährung an esou vill wéi déi vun der Medikamenterelegung regelen.

Konklusiounen an zukünfteg Richtungen

Déi obengen Donnéeën ënnerstëtzen en kontextuellen Kader, an deem längerer Drogenutz oder Gewiichtsgewunne adaptive Response an striatopallidalen Neuronen féiert, déi zu unflexiblen Muster vun der Aufgab bewirtschaftend sinn, déi progressiv méi komplex an der Natur ginn. Dofir ass e wichtege Beräich vun zukënftegen Aktivitéit vun der obesitescher Forschung déi wahrscheinlech d'präzis Roll fir Striatopallidal-Neuronen ze definéieren an d'Entstoe vu compulsive Liewensmëttel ze regelen. Et wäert och wichteg sinn, festzestellen, ob d'Verflüssegkeet vun dësem Zuch vu Flexibilitéit kann d'Basis vun effektiven Strategien bäi fir laangfristeg Gewiicht verléieren. E weideren Deel vun der Forschung wäert wahrscheinlech interessant Interesse an der Sucht a Fettgewierfeleg sinn d'Definitioun besser ze definéieren d'Roll vun D2 Rezeptoren déi sech op cholinergic interneurons konzentréieren. Optesch Inhibitioun vun cholinergeschen Interneuronen am Striatum ofgeschaaft Lountabele vun de Kokain [44]. D2-Rezeptoren op cholinergeschen Interneuronen regelen d'charakteristesch Pausesplittermuster fir d'Zündung vun dësen Zellen als Reaktioun op héichwäerte Reizen duerch Interaktiounen mat Nikotinacetylcholinrezeptoren (nAChRs) ze presynaptisch op Dopamine-Terminals [28]. Interessant gëlt d'Antagonie vun nAChRs zwanghaft eng Eskalatioun vun de Kokainähnung bei Ratten mat erweiderten Zougank zum Drogen [45]. Dofir wäert et wichteg sinn, festzestellen, ob D2-Rezeptor-Signalisatioun am striatal cholinergic interneurons och zu Compulsive Droge benotzt a Fütterungsverhalen dréit.

Dankbarkeet

Noten

Referenzen a recommandéiert Liesen