Positron Emissioun Tomographie Bildungsstudien iwwer Dopamine Rezeptoren an Prima Modeller vu Sucht (2008)

Michael A Nader,^* Paul W Czoty, Robert W Gould, an Natallia V Riddick

Auteur Informatiounen ► Copyright an Lizenzinformatioun ►

D'Tiermodeller hunn wertvoll Informatioun iwwer Verännerungen an Zorte Variabelen déi mat der Schwäiz vu Drogenubidder ass. Eis Gehirn-Bildungsstudien an Affen hunn implizéiert D₂ Rezeptoren an der Kokainsucht. Zum Beispill eng invers Relatioun tëscht D₂ Rezeptor Verfügbarkeit an Tariffer vun der Kokain Selbstverwaltung dokumentéiert gouf. Zousätzlech Ëmweltvirschléi, wéi déi mat der Bildung vun der sozialer Hierarchie verbonne sinn, kënnen d'Verfügbarkeet vun der Rezeptor an d'Sensibilitéit op d'Missbrauch vun den Kokain beaflossen. An ähnlech wéi D₂ Rezeptor Verfügbarkeit an Kokain Selbstverwaltung kann duerch chronesch Drogenveruerdeelung a Schwankungen an Hormonphasen verännert ginn. Zousätzlech kann d'Kokain-Selbstverwaltung an enger uerdentlech Moud vu Prënz vun engem akuter Stresstest verännert ginn, wéi zum Beispill eng Eruewerung an eng ongewéinlech gesellschaftlech Grupp, déi d'Kokaindosis-Responsabekrokett lénks op subordinate Affen verschëlden an ze D'Recht op dominante Déieren, déi eng Interaktioun tëscht sozialen Variabelen a akuter Stressteren ze proposéieren. Anersähnlech, egal a gesellschaftspolitescher Enrichung, wéi d'Erhéijung vun der Gréisst vum Wunnraum, verschiebt d'Kokain-Dosis-Reaktiounskurve op der richteger Säit. Dës Entdeckungen hellefen en enorme Afloss vun der Ëmwelt an d'Verstärkung vun de Kokain an d'Gehir₂ Rezeptoren.

(a) De Botter

De Kokain ass en indirekt agéiert Monoamin-Agonist, deen mat ongeféier gläich Affinitéit am Dopamin (DA), Serotonin (5-HT) an Noradrenalin-Transporter bindend (Ritz et al. 1987; Woolverton & Johnson 1992). Déi grouss Majoritéit vun den Etuden iwwer d'Mechanismen vun der Aktioun, déi d'Héichmëssbrauch vu Kokain fokusséiert op dem DA System. Kuerz drop hunn DA-Zellen aus dem ventralen Tegmentalgebitt un d'Strukturen am Striatum entwéckelt, dorënner den Nukleus accumbens, an de Projet am Cortex (Haber & McFarland 1999); dës Weeër sinn an all belaaschtend Verhalensbeamten implizéiert (Di Chiara & Imperato 1988). DA an den Synapse verëffentlecht ass virun allem vun der aktiver Notzung vum DA Transporter entfernt ginn. Kokain agéiert fir de Transporter ze blockéieren an d'Niveaue vun der extrazellulärer DA ze erhéijen, déi hiren stromabseffekt Effekter bäitrieden duerch verbindlech op zwou Superfamilies vun DA Rezeptoren, D₁- an D.₂anescht wéi Rezeptoren (Sibley et al. 1993). D'Biller an dëser Evaluatioun beschreift wäerte sech op D konzentréieren₂wéi Rezeptoren a Beleeg Tools, [¹¹C] -Raclopriden an [¹⁸F] Fluoroclebopride (FCP), deen net ënnert den Ënnertypen vun der D differenzéiert₂ superfamilléiert (Mach et al. 1993). Och d'Wichtegkeet ass d'D₂ Positoun Emissioun Tomographie (PET) Liganden beméien d'Pre- oder Postsynaptik D₂anescht wéi Rezeptoren. Baséierend op Lénkungsarbecht (Chalon et al. 1999), mir hypotheschéiere dës Ännerungen an D₂ Rezeptor Verfügbarkeit sinn haaptsächlech wéinst Verännerungen an der Postsynaptik D₂ Rezeptor Funktion (kuckt Nader & Czoty 2005).

Fuerschung an der Pharmakodynamik an der Pharmakokinetik vum Kokain, déi zu hirem héigen Missbrauchspotenzial féiert, huet eis Verständnis vun der DA System verbessert a Mechanismen belount. Benotzt Techniken wéi an vivo Mikrodialysis an Déieren, déi chirurgesch implantéiert sinn mat Kanülen, déi verschidden Hirnstrukturen ausgeriicht sinn, huet Kokain viru Nerven vun extrazellulärer DA an Gebidder vum Gehir erhéicht, déi ugeholl ginn, d'Verstärkung z'erhalen (kuckt Bradberry 2000; Czoty et al. 2002; Howell & Wilcox 2002). Bei Mënschen, mat netinvasiven Gehirn-Bildgebittstechniken wéi PET, gouf d'Relatioun tëscht Erheuung a subjektive subjektiv Effekter gepréift (Volkow et al. 1999). An dëser Studie hunn d'Enquêteuren [¹¹C] -Racloprhyt, deen an d'Postsynaptik DA-D bindet₂ Receptoren, a gemoos de Verzweiflung vun dëser Radiotracer vu DA an Drogenhënnern. Well Kokain net fir dës Leit aus etheschen Grënn verwalt gouf, hunn d'Enquêteuren eng indirekt agressivt DA Agonist, Methylphenidat benotzt, wat Effekter an Déieren an Mënsches verstäerkt huet (zB Johanson & Schuster 1975; Volkow et al. 1999). Et war eng uerdentlech Relatioun tëscht der Kapazitéit vum Methylphenidat fir d'DA erop ze lueden an z'erklären [¹¹C] -Raclopriden vun D₂-like Rezeptoren an d'Intensitéit vun de subjectivesche Berichte vun "héich". Wichteg, an de Sujeten, déi net en héije Rapport mëcht, methylphenidat huet d'DA net erhéijt.

Endlech, trotz der kloer Relevanz vun spezifeschen Aktiounen vum Kokain an der neurobiologëscher Zilsplaz, ass et wichteg ze weisen datt et eis Präsenz ass, datt déi präventiente Mißbrauchsaarbechten vum Kokain net einfach duerch pharmakologesch Interaktiounen tëscht Drogen a Rezeptor erklärt ginn. Et sinn déifgräifend Ënnerscheeder an der Verhalensofkommes vum Kokain, wann net verwütend vun de Fuerscher versuergt gëtt vun der Dier (Dworkin et al. 1995; Stefanski et al. 1999; Bradberry 2000). Ausserdeem, wéi et am Detail ënnendrënner beschriwwe gëtt, kann de Termin vun der Kokainverfügbarkeet grouss Effekter op de CNS Konsequenzen vun der Kokainbelaaschtung hunn.

(b) De Provider

Déi ënnerschiddlech Untersuchungen, déi hei ënnendrënner benotzt ginn, benotzt net mënschleche Primaten, speziell rhesusaffen (Macaca mulatta) oder Cynomolgusaffen (Macaca fascicularis). Niewebäi mat Baboons sinn dës Alldeegeschäfte déi am meeschte phylogenetesch verwandte Spezies op Mënschen, déi an der biomedizinescher Fuerschung benotzt kënne ginn. Dofir ass eis Fähëgkeet, aus Labo-Tiermodellen examinéieren fir humanes Drogenmëssbrauch ze verallgemengeren ze verbesseren andeems d'Affen als Sujeten benotzt ginn; Dëst ass besonnesch wichteg fir Bildmaterial (Nader & Czoty 2008). Et ginn dokumentéiert Ënnerscheeder tëscht Affekot a Nagetier dopaminerge Systeme (Berger et al. 1991; Joel & Weiner 2000), och d'Differenzen an der DA Affinitéit op D₁- an D.₂anescht wéi Rezeptoren (Kräider et al. 1998), wéi och Beweiser vu Spezies-Ënnerscheeder bei der Kokain-induzéierter Ännerung vun der Gehirnfunktioun (z Lyons et al. 1996) an d'Verhalensofwier vun indirekt agressiv DA Agonisten, dorënner Kokain (zB Roberts et al. 1999; Lile et al. 2003). Et ginn och Daten, déi doranner soen datt vill Drogen, ënnert Drogen vu Mëssbrauch, ähnlech pharmakokinetesch Profiler an Affen a Mënschen sinn, déi an Nagetären ënnerscheeden (zB Banken et al. 2007;; gesinn Weerts et al. 2007 fir iwwerpréiwung).

Awer Affekoten erméiglechen och d'Ermëttlung vu sozialen Variabelen a Kokain Missbrauch (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2005); Dës Etüde bidden eng eenzegaarteg translatoresch Komponente fir eis Fuerschung. Déi gesellschaftlech Hierarchie (dh d'sozial Runnen vun all de véier Affekoten an enger Grupp) ass festgeluet duerch Recettë vu Gewerkschaften tëschent den Affen (Kaplan et al. 1982). Den éischte Ranking ("dominante" Affekäin) ass definéiert als Affekësch, deen géint déi aner dräi Affekren gewënnt. Den zweetklassesche Monkey gewënnt all Kämpfer, ausser den éischten Affekot, a sou weider. Den Affekot, dee mat all anere Leit am Keier verléiert, ass de méi nidderegste ("Ënnerordneren" Affekot).

Geschlecht ass e Host-Faktor, deen duerch d'Drohmissiounsforschung gréisstendeels ignoréiert gouf. Obwuel d'Majoritéit vun eiser Recherche op männleche Sujeten fokusséiert ass, gëtt et ëmmer nach ëmmer Beweiser fir Sexual-Ënnerscheeder am Verhalen, der Pharmakologie an den neurochemeschen Aktiounen vun ongewollten Drogen (Lynch et al. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Wichteg ass, datt dës berichtte Sexdifferenzen iwwer Drogenmëssbrauch ausdehnen, fir déi meescht psychiatresch Stéierunge mat abegraff Schizophrenie, Parkinson Krankheet an obsessiv-compulsive Stéierungen (z. Seeman 1996; Wieck et al. 2003). Bei weiblechen Sujeten ass et Beweiser datt d'Menstrual Cycle-Phase d'Sensibilitéit fir Drogen vu Mëssbrauch verännert (vgl Terner & de Wit 2006). Weiblech Macaquen hunn en ongeféier 28-Dag-Menstruéierzyklus, mat Schwankungen an Ästrogen a Progesteron ähnlech vun de Fraen (zB Jewitt & Dukelow 1972; Appt 2004), wouduerch se ideal si fir Konditioune bezunn op d'Gesondheet vun de Fraen. Och wann net an dësem Pabeier diskutéiert ginn, Studien am Zesummenhang mat der prenataler Drogenexpositioun géifen och vun der Notzung vun net-mënschleche Primaten profitéieren. Zum Beispill ass d'Schwangerschaftszäit a Makaken ongeféier sechs Méint, wat no bei der mënschlecher Schwangerschaft ass a vill méi laang wéi Knabbermodeller (Sandberg & Olsen 1991).

Bedeitung vum Thema vun dëser Evaluatioun hu viru kuerzem d'Untersuchung, wéi d'Menstruéierzyklus d'Mass vu DA-D beaflosst₂ Rezeptor Verfügbarkeet bei weiblechen Cynomolgus Affen (Czoty et al. 2008). Wéi et hei ënnendrënner beschriwwe gëtt, scheint et eng Relatioun tëscht D ze sinn₂ Rezeptor Verhältnisser an verstäerkt Auswierkungen vun Kokain. Also, wann d'Menstruatioun Zyklus Phase beaflosst D₂ Rezeptor Niveauen, dat ass e primär Mechanismus fir Ënnerscheeder bei der mëssbrauchsaarte Effekter vum Kokain (oder aneren onbenotztesten Drogen) bei Fraen, déi zu ënnerschiddlechen Zäit vum Mount getest gi sinn (Sofuoglu et al. 1999). Dräi PET-Abbildungsstudien an Fraen hunn unerkannt D₂ Rezeptor Disponibilitéit als Funktioun vum Menstruéierungszyklus; dräi aner Resultater goufe gemellt. Wong et al. (1988) en Trend zu enger gerénger Radiotracerer Notioun an der Striatum vun Fraen gemat an der Follikel géint d'Lutealphase getest. An enger neierer Etude hunn se méi niddereg fonnt₂ Receptormaartungen am Putamen (awer net caudate nucleus or ventral striatum) bei Fraen an der Lutealvers follikulären Phase (Munro et al. 2006). Endlech Nordstrom et al. (1998) keng Beweiser vu menstruéierende cycleschen Variatiounen an D fonnt ginn₂ Rezeptor Disponibilitéit am Putamen vu fënnef Fraen. E puer Faktoren kënnen dës disparat Resultater, och d'Stressniveau an d'Drogegeschicht vun de Fraen, berücksichtegen. Important kann dës Faktore bei Déierstudien kontrolléiert ginn. An siwen experimentell naiv, normalerweis mam weiblechen Cynomolgus Affen, hu mer fonnt datt D₂ D'Rezeptor-Disponibilitéit war erofgaang (ongeféier 13%) niddereg an der follikulären Phase am Verglach mat den selben Affen, déi an der lutealer Phase studéiert hunn (Czoty et al. 2008). Dëse Resultat ënnerstëtzt d'Ënnerscheeder zu der Empfindlechkeet fir Drogeneffekter an ënnerschiddlechen Etappe vum menstruellen Zyklus a betont d'Bedeelegung vum hormonellen Milieu als Hostfaktor, deen d'Effekter vun onbenotten Drogen beaflossen. Ausserdeem hunn dës Donnéeën proposéiert datt Studien an weiblechen Sujeten den Impakt vun der Menstruéierzyklus Schwankungen miniméieren andeems d'Messungen an der selwechter menstrueller Zyklus Phase bei der Ëmsetzung vu Längsstudien maacht.

(c) Den Kontext

An eisem Studium kucken mir den Kontext wéi all Ëmweltvirusse stimuléieren, experimentell Geschicht a sozialem Zoustand. Fir dëse Pabeier limitéiere mir de Kontext op eng kuerz Beschreiwung vun Modellen déi d'Kokain Verstäerkung an d'net menschlecht primitive soziale Verhalen agesat ginn. Wann Dir d'Modeller vun der Drogen-Selbstverwaltung an den Zäitplang vun der Verstäerkung beschreiwe wëllt, sollt et wichteg sinn tëschent Verstäerkung "Effekter" an Stärke verstäerken. Eng verstäerkt Effekter bedeelegt einfach datt de Respekt fir d'Drogepräsentatioun bei héigen Tarife geschitt ass wéi dat, wat fir d'Presentatioun vum Auto ze reagéieren. Fir all Drogen, déi verstäerkt Effekter huet, ass d'Form vun der Dosis-Reaktiounskurve eng ongeweidert U-Form. Dat heescht, et gëtt en opsteigend Gliedmaart, dee sech duerch Dosis-ofhängeg Steieren erhéijen, an enger Dosis, déi zu Spitzenraten enthale gëtt, an e réckgänglecht Enn, wou d'Dosis vun der Dosis zu manner Reduktiounen entstinn (kuckt Zernig et al. 2004). Well verschidde Faktoren d'Form vun der Kurve beaflosse kënnen, ass et net méiglech, Dosis-Reaktiounskurven vu verschiddene Drogen ze vergläichen an Aussoën z'ënnerstëtzen, aus denen Drogen méi verstäerkt ginn (Woolverton & Nader 1990). Awer aner Placken kënne benotzt ginn fir Schätzungen ze verstäerken, déi d'Stärke verstäerkt hunn; Dës ginn a méi am Detail ënnendrënner beschriwwen. Den Haaptpunkt ze highlightéieren ass, datt verschidde Pläng vun der Verstärkung d'Besoinen hunn, déi se eegent sech maachen fir verschidden Froen iwwer d'Verhalensofwirkung vum Kokain z'ënnerängen. Zum Beispill kënnen Froen am Zesummenhang mat der relativer Bedeitung vun der Drogenhëllef (dh einfach Selbstverwaltung Kokain) versus total Kokainstonne bei der Verännerung vum Gehir, kann duerch d'Studie vun verschiddene Zäitplängë vun der Kokain-Selbstverwaltung studéiert ginn. Eng Ënnerdeelung ass vu klenger Relevanz wann Dir d'Behandlungsoptioune fir Drogenmissbrauch ubelaangt - egal wat fir engem Drogen e Patient huet geholl oder wéi laang en Drogen huet? Volkow et al. (1999) datt dat Niveau vun DA-D fonnt gouf₂ D'Virbereedung vun der Rezeptor wéi mam PET ass méi ofhängeg vun der Dauer vun der Kokain wéi d'Quantitéit vun der Medikamenter virun der Studie. Dëst Gefill huet virgeschloen datt d'Verhalen, déi zu Drogenausbildung, onofhängeg vun der Pharmakologie vum Kokain sinn, kënnen zu de gemoossene Verännerunge vun der DA Rezeptor Verhältnisser an de Kokain-Abuseren behalen a ënnerstëtzt d'Hypothesen, datt d'Ëmwelt kann eng profound Effekter am Gehir hunn.

D'Benotzung vun net-mënschleche Primaten, PET-Imaging a verschidde Pläng vun der Verstärkung hunn eng Chance gemaach fir d'Wichtegkeet vun der Medikamenter direkt géint d'Kokainstonne (Czoty et al. 2007a,b). Fir direkt dës Hypothesen testen, 12 Experimental naiv Rhesus-Affen erhéigen Baseline PET Scans mat der D₂ Rezeptor Ligand [¹⁸F] FCP. Sechs vun dësen Affen waren dann geschat fir selwer Kokain z'informéieren ënner engem zweeten Uerderplang ze schloen, e ganz schlang Zäitplang vun der Verstäerkung, bei deem Drogenhënn vun der Presentatioun vu bedingten Reizen innerhalb der 60 min Sessioun gedéngt bis d'Kokain endlech verwalt gouf (Katz 1980). Ënnert den endgülteg Terminparameter ass déi éischt Äntwert nom 3min (fixe Intervall; FI 3min) produzéiert eng Reizännerung (S), déi mat Kokain Verstäerkung ass, an déi zéngter fäerdeg FI (dh fixe Verhältnisser 10) huet d'Kokain Präsentatioun (FR 10 [FI 3min: S]). Sessuren ofgeschloss no zwou Kokaininjektiounen (0.1mgkg^-1Sprëtzen^-1). Esou hunn dës Déieren eng extensiv Drogensucht Geschicht, awer ganz wéineg Niveaue vun der Kokainaarmut. Déi zweet Grupp vun sechs Affen gouf geschat, ënnert engem FR 30 Termin vun der Kokain Présentatioun ze reagéieren. Conditioune fir dës Gruppe goufen arrangéiert ze modelléieren "binge" Zougang-Affen konnten bis zu 30 Injektiounen vu 0.3 kréienmgkg^-1 Kokain 2 Mol pro Dag, 2 Deeg pro Woch. Also, relativ zu der aner Grupp vun Affen, huet dësen Ensembel vun de Sujeten e bësse méi Kokain erhéicht, awer Drogeversécherung war nëmmen 2 Deeg pro Woch. Mir hu festgestallt, datt den Zougang zu Accident op Kokain huet zu erheblichen Reduktioune bei D₂ Rezeptor Verfügbarkeet zu all Zäitpunkt wou "Drogensucht" ënner dem zweeten Uerderplang war net wesentlech Afloss op D₂ Rezeptor Verfügbarkeet iwwert 1 Joer. Dës Entdeckunge suguer soen datt d'Reduktioune vun D₂ D'Disponibilitéit an de Mënsch gesinn huet primär wéinst den direkten Effekter vum Kokain op DA Rezeptor Niveauen.

(i) Organismus × Ëmfeld interaktiounen: Deel 1

D'Acquisitioun vun der Drogenverstärkung gëtt bezeechent duerch Charakteristiken vum Individuum (dh Traitvariablen) wéi och duerch Features vun der Ëmwelt (zB Zuelvariablen). Een vun den éischten Studien vun der Bezéiung vun Traitvariablen zur Sensibilitéit fir Drogeverfassung gouf vun der Verfügung gestallt Piazza et al. (1989) an deem zwou Gruppen vu Ratten op Basis vun der Bewegungsaktivitéit an enger Open-Field-Apparat als Héich responder (HR) oder Low Responses (LR) differenzéiert ginn. Ratten goufen implantéiert mat intravenös Katheter indirekt a kréien Zougang zu niddreg Dosen d-amphetamin ënner engem FR-Schema. HR Rutten d-amphetamine d'Selbstverwaltung bei manner Dosen wéi LR-Ratten. D'Benotzung vun dësem einfache Plang huet et fir d'Charakteristike vu Schwieregkeeten baséiert op Grond vun enger inherent Behaviorstheorie, nämlech d'Bewegungsaktivitéit an engem geesene Feld.

Méi viru kuerzem haten d'Labortierstudien Verhalensregelen zu "Impulsivitéit" gepréift, eng Trait, déi zu Kokainstiermer héich ass (Moeller et al. 2002). Ratten hu sech méi méi impulsiv erfuerscht Kokain un Selbstverwaltung méi séier wéi manner impulsiv Ratten (Dalley et al. 2007). Perry et al. (2005) Obwuel d'Impulsivitéit virum Drogenmëssbrauch virgesi war. An dëser Studie hunn Ratten op eng Verzögerung Reduzéierung Prozedur trainéiert, an deenen en op e Heber ënnert enger FR 1 Ongeléistung an der direkter Liwwerung vun engem Iessen pellet gefeiert huet, während en op engem aneren Heber ënnert enger FR 1-Ausnahmung an d'Liwwerung vun dräi Liewensmëttel reagéiert huet Pellets no enger verännerter Verzögerung. Wann d'RAT huet direkt d'Optioun gewielt, huet de Verzögerungsgrad op déi nächst Versuchung fir d'Alternativ gesat; Wann d'Verzögerungsoptioun gewielt gëtt, erhéicht de Verzögerungswäert op déi nächst Prozess. Eng mëttelejustéiert Verzögerung (MAD) value gouf fir all RAT berechtegt andeems all Verzögerungswäerter an de Verspriechen averstane sinn. Wéi et beschriwwen gëtt Perry et al. (2005), de MAD di als quantitative Mooss vum Ausmooss vun deem all Rass a reduzéiert Verspéidung fir Liewensmëttelverstärker. Méi héicher MAD Wäerter, déi méi laang Verspéid sinn, waren indikativ fir kleng Impulsivitéit, während kleng MAD MAD Wäert méi impulsiv Verhalen uginn. D'Ratten waren an zwou Gruppen agedeelt, héicher a geréng Impulsivitéit (HiI a LoI respektiv) baséiert op MAD-Wäerter. Wéi d'Kokainakkasis studéiert gouf, hunn d'HiI-Déieren méi séier a Selbstbestëmmung erwäscht an op méi héije Niveau wéi LoI Ratten. Gitt zesummen, dës Entdeckungen ënnerstëtzen d'Hypothesen, datt et Verhaltensmerkmale gëtt, déi Leit fir Drogenmëssbrauch vermëttelen a kënnen duerch d'Déierenmodeller gepréift ginn.

Eis Gruppe huet Trait Variablen a Gen-Umfeld Interaktiounen iwwer Relatioun zu Drogenmiessunge bei net-menschleche Primaten fir iwwert eng Dekade studéiert. Vill vun eiser Recherche gouf a Kokain-naiv Faarwen virgeworf, fir géint Kokain ze explodéieren, fir Lücken an de klineschen Donnéeën ze reduzéieren - Froen déi net an de Mënschen duerch ethesch Bedenken beäntwert ginn. Zum Beispill, wéi et scho beschriwwen ass, hunn Kokain-Abuseren en nidderegen Niveau vun D₂ Rezeptor Verfügbarkeets wéi Kontrollfäeg (Volkow et al. 1990, 1993; Martinez et al. 2004) an net Drogendeepusere mat manner basalen Niveauen vun D₂ Rezeptor Disponibilitéit fonnt huet Methylphenidat méi verstäerkt (Volkow et al. 1999). Et ass net bekannt, ob déif D₂ Niewebäi waren d'Resultater vun der Kokainin benotzt oder e bestehend Feature, déi Schwachstelle fir d'Verstärkungseffect vum Kokain übertrieden. D'Fro ass ob D₂ Virdeeler vun der Rezeptor ass e traitementer Marker fir Schwachstelle fir Kokain Missbrauch. Mir hunn dës Fro direkt op zwou Méiglechkeeten gemaach. Éischtens hu mir d'Basal D korreléiert₂ Rezeptor Verhältnesser an Kokain-naiv Affen mat nachgeschnidden Tauxen vun der Kokain-Selbstverwaltung. Zweetens, hu mir d'Ännerungen an D studéiert₂ Rezeptor Verhältnisser an Kokain-naiv Affen iwwer dem 1 Joer vum Zougank zum bestëmmen, ob d'Kokain Verstäerkung dës Niveauen verringert (Nader et al. 2006). Eng Zesummeféierung vun den Erkenntnisser ass a Figur 1. Am Ufank hunn d'Kokain-naiv Affen duerch den D gescannt₂ Rezeptor Ligand [¹⁸F] FCP an dann trainéiert ze réagéieren ënnert engem FI 3min Deeg vun der Présentatioun vun der Liewensmëttel. Wann se reagéiert gouf, ass all Affekot operéiert mat engem indwelling Venenkatheter implantéiert, eng Dosis Kokain (0.2mgkg^-1Sprëtzen^-1) gouf fir Liewensmëttel an Erhuelungsraten ersat ginn. E wichtege Punkt ass datt et keng Ausbildung ënnert dem Kokain-Selbstverwaltung paradig war - d'Affen waren einfach exponéiert an der Droge an d'Reaktiounsziffer waren opgeholl ginn. Mir hunn eng invers Relatioun tëscht der Baseline D fonnt₂ Rezeptor Verhältness an d'Tariffer vun der Kokain Selbstverwaltung (Figur 1a). Affen mat nidderegem D₂ D'Rezeptor Nues selwer verwalteten Kokain bei héigen Prozentsatz am Verglach mat Affen mat héich D₂ Rezeptor Verfügbarkeet. Dës Entdeckungen sinn ganz ähnlech mat den Observatiounen Volkow et al. (1999) déi net Drogendeeler an Methylphenidate benotzen. Mir hunn och festgestallt, dass iwwer e Joer 1, an deem d'Kokainnuechtung stänneg steigt, D₂ D'Verfügbarkeet vum Rezeptor verréngert onofhängeg dovun wéi d'éischt Stufe vum D₂ Virdeeler vun der Rezeptor sinn all Affekommen (Figur 1b). Esou wéi et schéngt, ass dat déif D₂ Rezeptor-Disponibilitéit mécht e Kand méi verwinnt op d'Kokain Verstäerkung an d'Expositioun fir Kokain weider an d'Nues vergläicht (Nader et al. 2002, 2006).

 

Figure 1

(a) Korrelatioun tëscht der Baseline D₂ Rezeptor Verfügbarkeit an Tariffer vun der Kokain-Selbstverwaltung an männlech Rhesus-Affen. (b) Representante Daten aus engem Affekot (R-1241) mat kumulativem Kokainansaachen a verknëppten Ännerungen am D₂ Rezeptor Verfügbarkeet. ...

Déi uewe genannten Ergebnisser kloer d'Idee ënnerstëtzen, datt et biologesch Traitvariablen ass, an dësem Fall D₂ Rezeptor-Disponibilitéit, déi Aflossbehandlung op Kokainmëssbrauch beaflosst. Mir hunn och den Impakt vun Ëmweltvirschléi op D untersacht₂ Rezeptor Verfügbarkeit an ob dës Effekter beaflosst ginn an d'Kokain Verstäerkung. Awer d'Aarbecht vun eiser Grupp huet bewisen datt eng Relatioun tëscht D₂ Rezeptor-Disponibilitéit a sozialen Rang bei weiblechen Affen, sou datt subordinate Affen d'Dieder hunn₂ Rezeptor Niveauen wéi dominante Affen (Grant et al. 1998). Mir nächst beurteilen ob D₂ D'Rezeptor-Disponibilitéit war eng Variabel Variablitéit, déi de sozialen Rang virgesäit. Fir dës Studien hu mir 20 experimentell naiv an individuell gehalene Männchen Cynomolgus Affen. Nodeems d'Basisbasell PET scannt mat [¹⁸F] FCP goufen agefouert, Affekte goufen an de sozialen Gruppen vu véier Affekter pro Stëft gelaf an no dräi Méint si rescannéiert mat [¹⁸F] FCP (Morgan et al. 2002). D₂ D'Rezeptor Disponibilitéit war net eng Traitmarker fir eventuell sozial Rang. No dräi Méint Sozialversécherungen hu mer déi selwecht Effekter beobachtet, déi vum Rapport gemellt gouf Grant et al. (1998) Bei weiblechen Affekter, déi zanter méi wéi 3 Joer mëttlerweil verfaasst hunn, hunn ënnerierdesch Affekoten manner D gedréckt₂ Rezeptor Verhältnisser wéi mat dominante Affen. Allerdéngs ass et op eng Manéier entgéint wéi dat wat mer erwaart hunn. Mir hu hypotheschengt, datt de niddere D₂ D'Rezeptorebenen an sougenannten Affen am Verglach mat dominante Monkeien hu sech als Resultat vu chroneschem soziale Stress, deen onfäheg vun subordinate Affen erlieft (Kaplan et al. 1982; Shively & Kaplan 1984). Allerdings ass de méi wéi 20% Ënnerscheed tëscht dominante an Ënnerbezeltaffen an eiser Studie wéinst enger wesentlecher Erhéijung D₂ Rezeptor-Disponibilitéit an dominante Affen, während Ënnerordneren, am Duerchschnëtt, net verännert hunn. Dës Erhéijungen an D₂ Déi Mesuren ware an der selwechter Richtung wéi an de Nagetierstudien gemellt, déi den Afloss vun der Ëmweltermécherung op DA-Funktioun demonstriéieren - och eng erhiefte D₂ Rezeptor Densitéit (z Bowling et al. 1993; Rilke et al. 1995; Hall et al. 1998). Baséierend op dës Nagetierstudien a fir eis Erkenntnes, datt et en invers Relatioun tëscht D war₂ Rezeptorverfügbarkeet a Kokain Selbstverwaltung, hu mir hypothetiséiert datt déi ongeuerdnte Affekréien selbstverständlech méi Kokain wéi déi dominante Monkeien verwalten. Eis Hypothes bestrooft (Morgan et al. 2002). De Kokain ass net verstäerkt ginn an den dominanten Affen, wann ënner enger FR 50-Zäitplang vun Verstäerkung beurteelt (kuckt Nader & Czoty 2005 fir zousätzlech Diskussioun).

Mir hunn och aner Verhalen iwwerpréift, déi mir hypothetiséieren kënne Traitement Variablen prädiktiven a sozialen Räich sinn. An eiser éischter Etude (Morgan et al. 2000), Bewegungsaktivitéit virgesäit eventuell souvill sozialer Räich an datt eventuell sougenannt Affekricher méi héije Locomotor Scores verglach mat eventuell dominante Affen; Interessant ass dat net fir weiblech Aaffen (Riddick et al. ofginn). Zënter kuerzem hu mir eis Moossnamen erweidert fir Verhalensmëttelen ze verstoen, déi als Impulsivitéit beurteelen, fir eng méi neier Aarbecht an Nagetéier ze verlängeren (zB Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). An enger Grupp vun experimentell naiv an individuell gehalene weiblechen Cynomolgus-Affen, hu mir e Mooss vun neien Reaktiounsobjekter benotzt fir Impulsivitéit an all Tier z'erreechen, ier se sozial gehale ginn ass (Riddick et al. ofginn). D'Affekoten, déi schliisslech Ënnerportal ginn, haten méi kuerz Latenz, fir den Roman Objet ze vergläichen, am Verglach mat eventuell dominante Fraenaffen. Méi kuerz Latenz gëtt hypothiséiert a méi grouss Impulsivitéit ze representéieren. Ob déi méi impulsiv Affen sinn och méi geféierlech fir selwer Kokain z'informéieren, wéi et an Nagetieren vun Perry et al. (2005) an Dalley et al. (2007) gëtt momentan evaluéiert.

(ii) Organismus × Ëmfeld interaktiounen: Deel 2

An eise sozialge gehalene männlech Affen, hu mir eis eeler Aarbecht erweidert fir eist onofhängege Modell vum mënschleche Konditioun ze verbesseren. Dës Experimenter konzentréiere sech virun allem op Ännerunge vun der Ëmwelt. Zum Beispill hu mer festgestallt, datt de Schutzofschloss mat dem dominante Affekot ass mat der kontinuéierlecher Exposition zum Kokain (Czoty et al. 2004). Dat ass, während d'Ënnerscheeder an de Geschwindegkeets vun der Selbstverwaltung waren, wéi ufanks dem FR 50-Zäitplang (Morgan et al. 2002), Wiederhuelung géint Kokain iwwer eng 1-Joerzäit huet zu Kokain ee Verstärker an dominante Affekter ginn (kuck z. Figur 2a). No e puer Méint bis Joer Kokain-Selbstverwaltung, weder Reaktiounsreschter a nach D₂ D'Verfügbarkeet vum Rezeptor si verschidden zu dominéieren vergläich mat subordinate Affen (Czoty et al. 2004). Wéi schonn erwähnt sinn einfachen Placken keng Informatioun fir Stäerkt ze verstäerken. Dofir hu mir gefrot, ob et Differenzen tëscht sozialer Ronn ënnert Konditiounen ass, wou Kokain am Kontext vun enger alternativ, net-Medikamenter (Czoty et al. 2005). Mir hunn fest fonnt datt sougenannt Affekréien de Risiko méi verstäerkt sinn fir d'verstäerkt Auswierkunge vum Kokain mat dëser Prozedur, sou datt se eng méi niddreg Dosis Kokain iwwer Liewensmëttel wielen mat vergläichbarer Affekter (Figur 2b). Dës Entdeckungen hu verschidden verschidden Aspekter vun organismen an ëmweltbezunnen Interaktiounen. Dës Donnéeën ënnerstëtzen d'Observatiounen, datt d'Mass vu Verstärkungskrivelen verschidde Informatioun fir d'Kokain-Selbstverwaltung bilden wéi d'Mass vun Verstärkungseffekter. Zousätzlech beweist dës Erklärung, datt no järegt Liewen vun dësen Stallgruppen den Afloss vum sozialen Kontext nach ëmmer kloer ass.

 

Figure 2

(a) Kokain Dosis-Reaktiounskurve bei engem dominante männlecht Affek (C-5386). Filled Krees (Éischt) goufen kuerz no gesellschaftspolitesch Hierarchie stabil (adaptéiert Morgan et al. 2002); opene Krees sinn d'Wiederbestëmmung Kokain-Dosis-Reaktioun ...

Eng Fro déi gefrot gëtt, ass "wa si d'Ëmstänn änneren an en dominante Affekot subordinates gëtt an en Ënnerherrlecht Affekot dominéiert?" Fir dës Fro ze addresséieren, hunn eis Gruppen erëmgeplanzt, datt ee Stifter vun véier bis dominanten (éischtklassesche) Affekoten bestoung an en anere Stëft huet sech aus véier éischter ënnerentwéckte (véieréngter) Affen. Zousätzlech Stécker waren aus zwëschen (zweet- a drëttklassen) Affen an experimentell naiv Affen (Czoty et al. Virbereedung). No dräi Méint Sozialversécherung ënner dësen neie Konditioune goufen PET-Studien gemaach an d'Kokain-Selbstverwaltung ënner dem Concours vum Verstäerkung mat der Liewensmëttel als Alternativ gepréift. D'Relatioun tëscht neie soziale Grad an D₂ D'Rezeptor-Disponibilitéit war net evident - dat heescht, déi nei dominéiert Affen hu keng signifikant méi héich Niveauen vun D₂ Rezeptor-Verhältnisser am verglach mat nei subordinate Affen. (Note, e puer vun den dominanten Affen waren virdru subordinéiert an e puer vun de subordinate Affen waren eemol dominéiert.) Et waren och keng Differenzen an der Kokainwahl tëscht den Affen. Ergänglech Etüden iwwer aner Moossnamen, ënnert anerewe vun der Roman Reaktiounsobjektiv, bemierkt datt dee fréiere Rang méi prognostizéiert vun Resultater war wéi aktuell Streit. Et ass eng laang an extensiv Literatur iwwer Verhaltens- a Pharmakologesch Geschicht, déi Verhalens- a Drogeneffekter beaflossen (zB Barrett et al. 1989) an dës Etuden erweideren dës Ergebnisser eng Geschicht vu sozialen Interaktiounen.

En anert Beispill vun der Organisatioun × Ëmfeld interagéiert den Ëmgang vu sozial gehalene Affen, fir drogen induzéiert Verännerungen am gesellschaftleche Verhalen an der Konsequenz vun deenen Effekter op déi nächst Kokain selwer ze administréieren. Et ass eng ausgedréckt Literatur op d'Interaktioun vu soziale Räich mat Drogeneffekter an net-mënschleche Primaten (z Smith & Byrd 1985; Martin et al. 1990;; iwwerpréift Miczek ageholl et al. 2004). Zum Beispill Miczek a Kollegen (zB Miczek & Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983a) weisen datt d'Effekter vum Alkohol, Amphetamin oder Kokain kënnen beaflosst ginn duerch sozialen Rang an Ëmweltskontext. An enger Studie (Winslow & Miczek 1985), niddreg bis intermediär Dosen Alkohol produzéiert zousätzlech Agressioun duerch dominante Affen, awer keen Effekt op d'Agressioun vun ënnergeuerdnet Déieren. D'Co-Administration vu Alkohol an Testosteron op Ënnerdréckt Affen huet zu Aggressioun zousätzlech Resultater geäntwert. Crowley et al. (1974, 1992) iwwerpréift d'Effekter vun enger vun ënnerschiddlecher Drogen op dem sozialen Verhalen vu Macaques. Methamphetamine huet ausgezeechent Zousaatz an Locomotion a Stereotypen produzéiert an zréckgezunn an Nahrungsfälschung an Agressioun. An engem nidderegste Affekot huet héich Dosen vu Methamphetamin esou déif an d'submissive Verhalen produzéiert datt d'Agressioun vun der (net behandelt) dominant dominéiert Affekter vum drogbehanderten Dier erhéicht ginn. Vun all de Studien, déi d'Effekter vun Drogen op sozialem Verhalen untersuchen, ass dëst Resultat ee vun de wenige Beschreiwunge vum Verhalen vun den onbehënnerten Affen. An eise sozialge gehalene Affen, hu mir d'Hypothesen gepréift, datt wann d'Verstäerkung vun Dosis vum Kokain zu verstäerkter Agressioun a Verännerungen am gesellschaftleche Rank gefouert gi war, dann géif d'Häkzkeet vun der Kokain-Selbstverwaltung an deem Affekot an de spéider experimentellen Sessiounen eropgeheien.

D'Monkeys hunn an stabile soziale Gruppen vu dräi a sozialer Reng gelieft an all Kéiers wéi virdru beschriwwe ginn. Fir dës Studien gouf nëmmen een Affekot an der sozialer Grupp Zougang zu Kokain fonnt (Salzlinn, 0.01-0.1mgkg^-1Sprëtzen^-1) ënner engem FR 50 Termin vun der Verstäerkung, während déi aner Affekoten am Stëffer Zougang zu der Präsentatioun vun der Ernährung ënnert engem FR 50-Schema haten; Conditioune bleiwen fir fënnef Sessions no an no. Wéi d'Sessioun fäerdeg war, goufen Aaffen an hir gesellschaftlech Gruppen zréckgetruede gelooss a agonistesch a subdivistesch Verhalen waren iwwer e 15min Period. All Affen (dominant, mëttler an onofhängeg) goufen an all Kokain Dosen studéiert. Sozial Interaktiounen hu keen Afloss op d'Auerzerung oder d'Kokainähnung fir all Affekot. D'Kokain induzéierte Verännerungen am gesellschaftleche Verhalen waren och vun dem Räich vum Affekot. Egal wat fir engem Déier am Stéier selwer verwalteten Kokain ass, hunn d'éischt- a zweetklasseg Monkeen d'Agressioun vergréissert; De subordinéierte Affekot huet nach ëmmer keng Agressioun während de Studie bewisen. Dës Donnéeën weisen, datt den zozialen Räich déi wichtegst Determinante vun de Kokain-induzéierten Verännerungen am gesellschaftleche Verhalen ass. Eng méiglech Ursaach, datt d'Selbstverwaltung onverschimensionnell vun de Konsequenzen vu gesellschaftleche Verhalen war, ass dës Kokain Zougang net geplangt fir ongeféier 24 Stonne no der sozialer Interaktioun. Aktuelle Studie si geprägt d'Konsequenzen vun Kokain induzéierter Verännerungen am gesellschaftleche Verhalen op der Kokain-Selbstverwaltung, déi méi no enger Zäit verbonne sinn.

All Experimentalmanipulatiounen déi dës Kritik beschriwwen haten, goufen no dem National Research Council gemaach Richtlinnen fir d'Pfleeg an d'Benotzung vun Mammelen an Neurologie a Behavioral Research an déi vum Animal Care and Use Committee vun der Wake Forest University genehmigt goufen. Ëmweltschutz war esou wéi an der Animal Care and Use Committee vun der Wake Forest University Non-Human Primative Environmental Enrichment Plan.

Mir soen de KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan an HD Gage fir hir langjähreg Zesummenaarbecht an d'Ënnerstëtzung fir dës Fuerschung an de Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower an Nicholas Garrett fir hir excellent technesch Hëllef an dëser Fuerschungsprojekter. D'Recherche vun eisem Laboratoire an Virbereedung vun dësem Manuskript gouf deelweis duerch NIDA Stipendien DA 10584, DA 017763, DA 14637 a DA 06634 ënnerstëtzt.

Ee Bäitrag vun 17 zu enger Diskussiounsversammlung Issue "D'Neurobiologie vu Sucht: nei Visiounen".

1. Appt SE Nëtzlechkeet vum Afmodell fir d'Roll vun der Soja an der postmenopausaler Fraesgesondheet z'ënnersichen. ILAR J. 2004; 45: 200–211. [PubMed]
2. Banken ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Temperaturen Effekter am 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA) -inducéiertem Thermodysregulatioun an der Pharmakokinetik bei männlechen Affen. Drug Dispos. Metab. 2007; 35: 1840-1845. Doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Verhalen a pharmakologesch Geschicht als Determinanten vun Toleranz an Sensibiliséierung ähnlech Phenomener bei der Drogenhandel. An: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, Redaktoren. Psychoaktiv Medikamenter. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. pp. 181-219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Dopaminergesche Innervatioun vun der cerebral cortex: onerwaart Differenzen tëscht Nagetieren an Primaten. Trends Neurosci. 1991; 14: 21-27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Den Effekt vun der Ëmweltberäicherung op der Amphetamin-stimuléierter Locomotoraktivitéit, Dopamin-Synthese an Dopamin-Freisetzung. Neuropsychopharmacologie. 1993; 32: 885-893. [PubMed]
6. Bradberry CW Acute a chronesch Dopamindynamik an engem netmënschlechen Primatmodell vun der Recreatie Kokain benotzt. J. Neurosci. 2000; 20: 7109-7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Een gleichzeitig verfügbare Nandrugverstärker verhënnert d'Akquisitioun oder d'Verhale vum Kokain verstäerkt Verhalen. Psychopharmacologie. 1989; 97: 23-29. Doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Zäit Kurs vu Verännerungen an Striatal Dopamine Transporter an D₂ Rezeptoren mat spezifesche jodéierte Markéierer an engem Ratmodell vu Parkinson Krankheet. Synapse. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC Ethanol, Methamphetamin, Pentobarbital, Morphin an Affekot sozial Verhalen. Arch. Gen. Psychiatrie. 1974; 31: 829-838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Kokain, sozial Verhalen an Alkohol-Léisung an Affen. Drogen Alkohol Depend. 1992; 29: 205-223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Serotonergesch Dämpfung vun den verstäerkt an den neurochemeschen Effekter vum Kokain an den Kaugeraffen. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 831-837. Doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Charakteriséierung vu Dopamin D₁ an D₂ Rezeptorfunktioun an sozial sozial gehalene Cynomolgus Affen selbstverständlech Kokain. Psychopharmacologie. 2004; 174: 381-388. Doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Assessment vun der verstäerkt Stärke vum Kokain an sozial verdeelt Affen duerch e Choix Procedure. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 96-102. Doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA D'Acquisition vun der Kokain Selbstverwaltung ännert d'Dopamindustrie D₂ Receptor oder Transporter Disponibilitéit an Rhesus Affen. J. Addict. Med. 2007a; 1: 33-39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Longkong Kokain Selbstverwaltung ënnert Festniveau an zweeter Ordnungspläng an Affen. Psychopharmacologie. 2007b; 131: 287-295. Doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Effekt vu menstruellen Zyklus Phas op Dopamin D2 Rezeptor Disponibilitéit an weiblech Cynomolgus Afen. Neuropsychopharmacologie (Doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, MA Als Virbereedung. Den Effekt vun der sozialer Reorganisatioun op Dopamin D.₂ Rezeptor Verhältnisser a Kokain Selbstverwaltung an sozial bemannt männlech Cynomolgus Affen.
18. Dalley JW, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 Receptors virstellen Traitement Impulserie an Kokain Verstäerkung. Wëssenschaft. 2007; 315: 1267-1270. Doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. D'Drogen, déi vu Mënsch ënnerbrach ginn, erhéijen d'synapteschen Dopaminkonzentratioune beim mesolimbesche System vun fräi bewegten Ratten. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1988; 85: 5274-5278. Doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Response-abhängige Versus-Responsenunabhängeg Präsentatioun vum Kokain: Ënnerscheeder am letale Effekt vum Drogen. Psychopharmacologie. 1995; 117: 262-266. Doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotechnologie an d'Behandlung vu Suchtkricher. BioDrugs. 2007; 21: 259-267. Doi: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Linn SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Effekter vum sozialen Status op striatal Dopamine D₂ Rezeptor verbindlech Charakteristiken an Cynomolgusaffen, déi mat Positounemissions-Tomographie beurteelt ginn. Synapse. 1998; 29: 80-83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Ähnlechkeeten am Déieren- a Mënschendrogeverhalen. An Fortschrëtter bei Drogenmëssbrauch, Bd. 1 (Ed. NK Mello), S. 1-90. Greenwich, CN: JAI Press.
24. Haber SN, McFarland NR Konzept vun der Ventral Striatum an netmënschlech Primaten. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 877: 33-48. Doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. Hall of FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Isolatioun Erhärung vu Ratten: Pre- a postsynaptesche Verännerungen an striatal dopaminerge Systeme. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998; 58: 859-872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST Den Afloss vun alternative Verstärker op Kokainnutzung a Mëssbrauch: e klengen Iwwerbléck. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997; 57: 419-427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Fonctionelle bildlech a neurochemikalesch Korrelat vun der stimuléierter Selbstverwaltung an Primaten. Psychopharmacologie. 2002; 163: 352-361. Doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Judith DA, Dukelow WR Cyclissem a Schwangerschaft vun Macaca fascicularis. Primaten. 1972; 13: 327-330. Doi: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. D'Verbindungen vum dopaminerge System mat dem Striatum an Ratten an Primaten: eng Analyse bezunn op d'funktionnel a compartmental Organisatioun vum Striatum. Neurowissenschaft. 2000; 96: 451-474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR Een Optiounspréifung fir Medikamenter: Kokain a Methylphenidat am Rhesus-Affekot. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 193: 676-688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Soziale Situatioun, Ëmfeld a Atherosklerose an Zynomiwwelenaffen. Arterosklerosis. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
32. Katz JL Gebrauchtentesplang vun intramuskulär Kokaininspektioun am Kaaserfaarf: Vergläicht mat der Präsentatioun vun der Ernährung an den Auswirkungen vun d-Amphetamin a Promazin. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980; 212: 405-411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Frankräich JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA D'Verstärkungseffizienz vun Psychostimulanz an Rhesus-Affen: d'Roll vun Pharmakokinetik a Pharmazodynamik. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307: 356-366. Doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ Geschlechter Ënnerscheeder an Schwachstelle fir Drogen Selbstverwaltung. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. Doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Biologesch Basis vu Geschlechtsdifferen bei Drogenmiessung: preklinesch an klinesch Studien. Psychopharmacologie. 2002; 164: 121-137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ Kokain veräntweren zerebralen Metabolismus am ventralen Striatum a limbesche Cortex vun Affen. J. Neurosci. 1996; 16: 1230-1238. [PubMed]
37. Mach RH, et al. ¹⁸F-markéiert Radioliganden fir d'Studie vum Dopamin D₂ Rezeptor mat Positoun Emissiounstomografie. J. Med. Chem. 1993; 36: 3707-3720. Doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Effekter vum Dominanzrang op D-Amphetamin-induzéierter Erhéijung vun Aggressioun. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990; 37: 493-496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D, et al. Kokainofhängegkeet a D₂ Rezeptor Verfügbarkeet an de funktionnele Ënnerdeelunge vum Striatum: Bezéiung mat Kokain-Sich Verhalen. Neuropsychopharmacologie. 2004; 29: 1190-1202. Doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Gold LH D-Amphetamin an Hunnegaffen vun ënnerschiddlechen sozialen Zoustand: Auswierkungen op sozial a agonistesch Verhalen, Locomotion a Stereotypen. Psychopharmacologie. 1983a; 81: 183-190. Doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Ethologesch Analyse vun Amphetaminsaktioun op gesellschaftlech Verhalen an Äiskärenaffen (Saimiri sciureus) In: Miczek KA, Redakter. Ethopharmacologie: Préimodell vun neuropsychiatresche Stéierungen. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. pp. 137-155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amphetamin: aggressiv a sozialt Verhalen. An Pharmakologie a Toxikologie vum Amphetamin a Bezuchspartner (eds K. Asghar & E. De Souza). NIDA Fuerschung Monographie, nee. 94, S. 68-100. Washington, DC: US ​​Regierung Dréckerei.
43. Miczek KA, Yoshimura H. Zerbriechung vu primitive soziale Verhalen vu D-Amphetamin a Kokain: Differenzial Antagonismus duerch Antipsychotik. Psychopharmacologie. 1982; 76: 163-171. Doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. De Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Agressioun a Déklaratioun: Beständeg Effekter op Kokain-Selbstverwaltung an Genexpression an peptidergen an aminergeschen mesocorticolimbic Circuits. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 787-802. Doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 Needle Park. Life Magazine, Mäerz 5.
46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC D'Impulsivitéit vun de Kokain-Abhängige substanzéiert onofhängeg vun der antisozialer Perséinlechkeetstankung an der Agressioun. Drogen Alkohol Depend. 2002; 68: 105-111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Predictoren vum sozialen Zoustand an Zynomolgusaffen (Macaca fascicularis) no Gruppéierung. Am. J. Primatol. 2000; 52: 115-131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D, et al. D'Sozialherrschaft an Aaffen: Dopamin D₂ Rezeptoren an Kokain Selbstverwaltung. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. Doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA, et al. Geschlechter Ënnerscheeder am striatalen Dopaminniveau an de gesonde Erwuessener. Biol. Psychiatrie. 2006; 59: 966-974. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader MA, Czoty PW-PET-Belege vu Dopamin D₂ Rezeptoren an Affen: genetesch Prädisposition vs. Ëmweltmoossulation. Am. J. Psychiatry. 2005; 162: 1473-1482. Doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader MA, Czoty PW Brain-Imaging an netmënschleche Primaten: Erënnerungen an Drogenabhängegkeet. ILAR. 2008; 49: 89-102. [PubMed]
52. Nader MA, Woolverton WL Effekter der Erhéijung vun der Alternativ Verstärker op Medikamentwahlen bei enger Diskrete-Trial-Wahlprozedur. Psychopharmacologie. 1991; 105: 169-174. Doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Nader MA, Woolverton WL Auswirkungen vun de verstäerkten Responsabele vum Choix tëscht Kokain an Liewensmëttel an Rhesusaffen. Psychopharmacologie. 1992; 108: 295-300. Doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. D'Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Effekte vun der Kokain-Selbstverwaltung op striatal Dopamine Systeme an Rhesusaffen: initial an chronesch Beliichtung. Neuropsychopharmacologie. 2002; 27: 35-46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET-Belege vu Dopamin D₂ Rezeptoren während chronesch Kokain-Selbstverwaltung an Affen. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. Doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordstrom AL, Olsson H, Halldin C. Eng PET-Studie vun D₂ Dopamine Rezeptor Dicht an verschiddene Phasen vum menstruellen Zyklus. Psychiatry Res. 1998; 83: 1-6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP Antikraving Medikamenter fir Réckfallpräventioun: eng méiglech nei Klass vu psychoaktive Medikamenter. Am. J. Psychiatrie. 2005; 162: 1423–1431. Doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Drogenofhängeger an Drogenmëssbrauch. An: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, Redaktoren. Goodman a Gilman ass d'pharmakologesch Basis vun Therapeutik. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. S. 607–627. ch. 23.
59. Perry JL, Larson EB, Däitsch JP, Madden GJ, Carroll ME Impulsivitéit (Verzögerung vun der Verzögerung) als Prädiktor vum Acquisitioun vum IV Kokain-Selbstverwaltung bei weibleche Ratten. Psychopharmacologie. 2005; 178: 193-201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Factors, déi individuell Schwieregkeet an d'Amphetamine selbstveruerteel virgoen. Wëssenschaft. 1989; 245: 1511-1513. Doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR et al Proposéiert. Verfaaslech an neurobiologesch Charakteristiken déi d'soziale Hierarchie vun de Fraen an weiblechen Cynomolgus Affen beaflossen. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
62. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J. Aflëss vu Wunnimmobilien an Äthanol vun der Bindung vu verbindleche Charakteristiken vun D₂, 5-HT_1A, an Benzodiazepin-Rezeptoren vu Ratten. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995; 52: 23-28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Kokain Rezeptoren op Dopamine Transporter si bezunn op d'Selbstverwaltung vun Kokain. Wëssenschaft. 1987; 237: 1219-1223. Doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Selbstverwaltung vun Kokainanaloga vun Ratten. Psychopharmacologie. 1999; 144: 389-397. Doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. D'SAMHSA: Substanz missen a Mental Health Services Administration 2006 Resultater vun der 2005-nationaler Ëmfro iwwert Drogen Gebrauch a Gesondheet: national Erkenntnisser NSDUH Serie H-30, DHHS Publikatioun no. SMA 06-4194. Rockville, MD: Office of Applied Studies, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Kokain-Pharmakokinetik am Schwangereemesch. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 447-482. [PubMed]
67. Seeman MV Schizophrenie, Geschlecht a betrëfft. Kann. J. Psychiatry. 1996; 41: 263-264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan JR Effekter vun sozialen Faktoren op Adrenal Gewiicht a Verwandten Physiologie Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984; 33: 777-782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Molekulare Neurobiologie vun dopaminergen Rezeptoren. Int. Rev. Neurobiol. 1993; 35: 391-415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-Amphetamin hunn indirekt Verännerungen op sozialem Interaktiounsstil. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985; 22: 135-139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami wees net Sex an menstruellen Zyklus Differenzen an de subjektiven Effekter vum Rauch Kokain am Mënsch. Exp. Clin. Psychopharmacol. 1999; 7: 274-283. Doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Neuroadaptatiounen am dopaminerge System nach aktiver Selbstverwaltung, awer net no der passiver Verwaltung vum Methamphetamin. EUR. J. Pharmacol. 1999; 371: 123-135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Menstrual cucle Phase an d'Äntwerten op Drogen vu Mëssbrauch an de Mënschen. Drogen Alkohol Depend. 2006; 84: 1-13. Doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND, et al. Effekter chronesch Mëssbrauch op postsynaptic Dopamine Rezeptoren. Am. J. Psychiatry. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
75. De Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Zuel vu Dopamin D₂ D'Verfügbarkeet vun der Rezeptor ass mat reduzéiertem fräie Stoffwechsel a Kokain-Abuseren ass. Synapse. 1993; 14: 169-177. Doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND, et al. D'Blockade vu striataler Dopamine-Transporter duerch intravenös Methylphenidat ass net duer fir Selbstberichter vu "héich" J. Pharmacol z'informéieren. Exp. Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamin D₁ an D₂ Rezeptor Selektivitéit vu Phenylbenzazepinen am Rhesus Affe striata. EUR. J. Pharmacol. 1998; 361: 129-142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK De Wäert vun ongeheierleche Primaten bei der Drogenmëssingsforschung. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007; 15: 309-327. Doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. WIERT. Weltgesondheetsorganisation; Genf, Schwäiz: 2004. Neurologie vun psychoaktiven Substanz benotzt an Ofhängegkeet.
80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Menstrual Cycle Effekter op hypothalamesch Dopamine Rezeptor Funktion bei Frae mat enger Geschicht vu puerperal bipolare Stéierungen. J. Psychopharmacol. 2003; 17: 204-209. Doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Sozial Status als Determinant vum Alkohol Effekter op aggressiv Verhalen an Äiskärenaffen (Saimiri sciureus) Psychopharmacologie. 1985; 85: 167-172. Doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF, et al. In vivo Messung vun Dopaminrezeptoren am mënschlechen Gehir vum Positounemissions-Tomographie. Alter a Geschlechtssifferenzen. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 515: 203-214. Doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM Neurobiologie vum Kokainmëssbrauch. Trends Pharmacol. Sci. 1992; 13: 193-200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader MA Experimental Auswertung vun de verstäerkt Auswierkunge vun Drogen. An: Adler MW, Cowan A, Redaktoren. Testen an Evaluatioun vun Drogen vu Mëssbrauch. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. pp. 165-192.
85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Sinn vertikal Verännerungen an Dosis-Reaktiounsraten-Bezéiungen an Operatiounen Conditionnementskonzeze weisen "Sensibiliséierung" op "Drohung" "? Psychopharmacologie. 2004; 171: 352-363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]