Erektil Dysfunktionatioun fir d'Zukunft
Journal of Andrology, Vol. 30, Nr. 4, Juli/August 2009
Copyright © American Society of Andrology
DOI: 10.2164/jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
Vum Departement vun Urologie, James Buchanan Brady Urological Institut, The Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland.
mythologesch D'Beräich vun der erektiler Dysfunktioun (ED) Gestioun iwwer Zäit huet verschidden Interventiounen erliewt fir Männer z'erméiglechen Geschlechtsverkéier ze maachen. An de leschte Zäiten huet de grousse Fortschrëtt an der ED Fuerschung zu ëmmer méi effektiv Behandlungen gefouert op Basis vun engem raffinéierte Wëssen vun der wëssenschaftlecher Basis fir Penis Erektion. Aktuell Konzepter suggeréieren datt therapeutesch Perspektiven um Horizont nei Pharmakotherapien, Wuesstumsfaktortherapie, Gentherapie a regenerativ Medizin enthalen. Den Zweck vun dëser Iwwerpréiwung ass d'Fundamenter fir zukünfteg Therapien am ED Management ze presentéieren.
Erektil Dysfunktioun (ED) Gestioun ass wesentlech an de leschte 25 Joer mat der Aféierung vun enger ganzer Rei bemierkenswäerten therapeuteschen Optiounen no vir geplënnert. Net ze laang viru laanger Zäit war d'Gestioun fir ED haaptsächlech op psychosozial oder hormonell Faktoren geriicht, am Aklang mat der Viraussetzung datt dës kausativ Konditioune fir d'Stéierung waren. Dofir gouf d'Therapie allgemeng a Forme vu Psychoanalyse, Sextherapie an hormonellen Interventiounen verwalt. Wann esou Gestioun net geschafft huet, goufen alternativ Strategien benotzt, rangéiert vun Kraiderergänzungen, déi viraussiichtlech sexuell Leeschtung op mechanesch Apparater verbesseren. Fir déi lescht, fréi penile Implantate vun den 1950er an Vakuum-Pumpe Technologie vun de spéiden 1960er goufen bestätegt fir Penissteifheet ze kreéieren, d'Noutwendegkeet fir komplett Wëssen oder Uwendung vun der Physiologie oder biochemeschen Eegeschafte vun der erektiler Äntwert ze vermeiden.
An de leschte Zäiten, wëssenschaftlech Fortschrëtter an der Physiologie a molekulare Mechanismen vun penile Erektion hunn innovativ Behandlungen fir ED ausgeléist. An de fréie 1970er, eng zimlech genial Approche war d'Beschreiwung vun der Penisrevaskulariséierung, entwéckelt fir d'Penisblutflussfunktioun ze restauréieren an d'Basis fir Bluttvergëftung vum Penis. Et huet sech erausgestallt datt dës Operatiounen nëmmen eng limitéiert Roll am Armamentarium vun Behandlungen fir ED representéieren, déi schmuel Grupp vu Männer mat ED servéieren, verbonne mat traumatescher Broch vu grousse pudendalarterien, déi Blutt an de Penis liwweren.
Duerno gouf e grousse Fortschrëtt am Räich vun pharmakologeschen Therapien gewonnen - Behandlungen, déi op engem evoluéierende Verständnis vun der Chemie baséieren, déi mam Kierpergewebe a vaskulärer Reaktivitéit am Penis verbonne sinn. An der Serie waren dës intracavernosal Pharmakotherapie, déi an de fréien 1980er agefouert gouf, intraurethral Pharmakotherapie, déi an der Mëtt vun den 1990er agefouert gouf, a mëndlech Pharmakotherapie, déi an de spéiden 1990er agefouert gouf - all bewisen duerch rigoréis Basiswëssenschaftlech a klinesch Untersuchung fir valabel, effektiv Optiounen fir ED ze vertrieden.
Zesumme mat dëser Revolutioun an ED Therapien koumen et nei Weeër fir iwwer d'Bewäertung an d'Behandlung vun de Patienten ze denken. Éischt ze kommen war d'Definitioun vum Problem méi präzis an euphemistesch wéi déi vun "d'Onméiglechkeet fir Erektionen vu genuch Qualitéit z'erreechen an z'erhalen fir zefriddestellend Geschlechtsverkéier z'erméiglechen" (National Institutes of Health, 1992). Zousätzlech gouf akzeptéiert datt ED eng subjektiv Attributioun gedroen huet a korrekt Patient a Partner an der Identifikatioun, der Evaluatioun an der Initiatioun vun der passender Therapie involvéiert huet. Am Schrëtt mat dëser neier klinescher Praxis Approche goufen manner invasiv an soss reversibel Therapien gefördert. Dës Bewegung huet weider d'Erhéijung vun der Méiglechkeet fir Patiente virgeschloen fir Entscheedungshändler mat Bezuch op hir ED Gestioun ze sinn. Oral Medikamenter, wéi mëndlech Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) Inhibitoren, gëtt unerkannt fir als éischt Linn Therapie ze déngen; Vakuum Apparater a penile Injektiounen representéieren Second-Line Therapie; a penile Prothesechirurgie gëtt als Drëttlinn Therapie bezeechent.
Aktuell Interventiounen fir ED sinn Konsequenze vu bedeitende Fortschrëtter am Beräich vun der sexueller Medizin. Nei Therapien weisen besonnesch eng Evolutioun an der cellulärer a molekulare Wëssenschaft vun der Erektionsphysiologie un. Epidemiologesch Associatiounen vu Krankheetsstaaten mat enger behënnerter vaskulärer Biologie, Neurophysiologie an Endokrinologie hunn och gehollef d'Denken iwwer déi pathophysiologesch Mechanismen, déi fir ED verantwortlech sinn, iwwerschaffen. Et ass elo unerkannt datt Risikofaktoren fir ED Erhéijung vum Alter, Herz-Kreislauf-Krankheeten, Diabetis mellitus, Ëmweltrisikofaktoren wéi Zigarettefëmmen a Liewensstilfaktoren wéi Mangel u kierperlech Aktivitéit enthalen. Zweiwel, kollaborativ wëssenschaftlech Aktivitéit mat Spezialisten aus diversen biomedizineschen Disziplinnen huet nei wëssenschaftlech Verständnis gefördert an Strategien entstinn, déi zu der effektiver Gestioun vun ED a ville Männer weltwäit gefouert hunn.
Op dësem kriteschen Zäitpunkt am Feld, besonnesch mat der Disponibilitéit vun effektiver mëndlecher Therapie fir ED, stellt d'Fro op ob mir wierklech "ideal Therapie" erreecht hunn. Tatsächlech, obwuel déi aktuell Offer méi einfach verwalt, wëssenschaftlech baséiert a klinesch bewisen ass effektiv wéi déi an der Vergaangenheet, hunn se nach ëmmer hir Defiziter. Dëst beinhalt d'Beobachtungen datt se net ëmmer effektiv oder praktesch sinn ze benotzen an och limitéiert Spontanitéit hunn. Ausserdeem korrigéiere se net wierklech, heelen oder verhënneren ED. Dës Mängel si gutt am Feld unerkannt, a vill Enquêteuren weider verbessert Behandlungen fir ED ze entdecken, déi erhéicht Ziler fir ideal Therapie erfëllen.
Aus dëser Perspektiv ass dësen Essay geduecht fir verschidde grouss biomedizinesch Fuerschungsrichtungen ze presentéieren déi applicabel klinesch Therapeutik fir ED an der Zukunft fërdere kënnen. Breet geschwat, sou Richtungen enthalen Pharmakotherapie, Wuesstumsfaktortherapie, Gentherapie, a regenerativ Medizin, all konsequent mam Fortschrëtt Wëssen iwwer Schlësselmolekulare Ziler wéi och prime biologesche Bestanddeeler, déi d'Erektionsphysiologie ënnersträichen. Bei der Iwwerpréiwung vun dësen ass et meng Hoffnung en Abléck ze ginn op wat villverspriechend, up-and-coming Weeër kënne sinn, déi d'Kliniker et erlaben nach besser ED iwwer déi aktuell Optiounen am Feld ze managen.
Pharmakotherapie
Ënnert therapeutesche Perspektiven fir ED huet déi pharmakotherapeutesch Approche fir d'Gestioun an de leschte Joeren Prominenz gewonnen. Dës Beobachtung ass kaum eng Iwwerraschung, mat der Unerkennung vun der Tatsaach, datt pharmakologesch Agenten déngen Effektormoleküle ze replizéieren an soss d'Signalmechanismen ze aktivéieren, déi an der Produktioun vun der erektiler Äntwert involvéiert sinn. An dëser Hisiicht sinn therapeutesch Strategien allgemeng kategoriséiert no periphere an zentrale Niveauen vun Effekter, a Bezuch op den neurologesche System. Dës Referenz erkennt och datt d'Regulatioun haaptsächlech d'Neuroaxis involvéiert, mat Bäiträg vun endokrinen a parakrinen Reguléierer. Souwuel peripheral an zentral, pharmakologesch Gestioun hält allgemeng un déi dichotom strategesch Schemae fir antierektil Mechanismen z'ënnerdrécken oder proerektile Mechanismen ze förderen, oder eng Kombinatioun vun deenen zwee.
An der Peripherie mat Referenz op de Becken an de Penis, aktuell Konzepter vun Approchen fir antierektil Mechanismen z'ënnerhalen enthalen -adrenoceptor Antagonisten, Endothelin Rezeptor Antagonisten, an Angiotensin II Rezeptor Antagonisten (Andersson, 2001). Bekannt ass d'Strategie vun der -adrenoceptor Blockade fir géint d'adrenergesch vermittelt Kontraktioun vun erektilen Tissu ze widderstoen (Christ et al, 1990). Et gëtt déi gemeinsam klinesch Applikatioun vum nonspezifeschen -adrenoceptor Antagonist Phentolamin iwwer intracavernosal pharmakotherapeutesch Regime. D'Notioun fir Rezeptor-Antagonisten fir Endothelinen an Angiotensin II z'entwéckelen als klinesch Behandlungen schéngt Appel ze hunn, a méiglecherweis zukünfteg klinesch Ermëttlungen kënnen hir Uwendungen definéieren.
Déi rezent Wëssenschaft vun der molekulare Basis vun der Penis Erektion huet d'Haaptroll vum RhoA / Rho-Kinase Signalisatiounswee bestätegt als dominante Reguléierer vu vaskulärer glatter Muskelkontraktioun am ganzen Kierper wéi och am Penis (Mills et al, 2001). De Wee duerstellt tatsächlech e molekulare Site vun der Konvergenz fir kontraktile Vermëttler (zB Norepinephrin, Endothelin an Angiotensin II), sou datt de Wee als Effektorbasis fir d'molekulare Handlungen vun dëse Vermëttler am vaskuläre Tissu déngt. Baséierend op dësem relativ neie Wëssen, ass et héich erwaart datt pharmakotherapeutesch Strategien entwéckelt ginn, déi de RhoA / Rho-Kinase Signaliséierungswee am Penis zielen. E besonnesche Fokus vun der Opmierksamkeet fir pharmakotherapeutesch Entwécklung ass ob d'Aktiounen vun denkbar selektiven stimulatoreschen oder hemmende bindende Proteine fir dëse Wee am Penis funktionnéieren a kënne exploitéiert ginn fir erektil Äntwerte spezifesch an ouni negativ Konsequenzen soss anzwousch am Kierper ze féieren (Jin a Burnett, 2006). ).
Periphere Strategien, déi op d'Promotioun vun proerektile Mechanismen zentréieren, sinn zimlech divers an enthalen Nitrogenoxid (NO) Signaliséierungswee Effektoren, Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren, Prostanoiden, cholinergesche Rezeptor Agonisten, vasoaktiv Peptiden, a Kaliumkanalöffner (Andersson, 2001). All dës Strategien baséieren op wëssenschaftleche Prinzipien vun der Neurophysiologie a vaskulärer glatter Muskelbiologie, déi Relevanz fir de Penis hunn. Zu dëser Zäit déngt den NO / zyklesche Guanosin Monophosphat (cGMP) / cGMP-ofhängeg Proteinkinase I Wee als Haaptreguléierungsbasis fir Penis Erektion (Burnett et al, 2006). Dëse Wee bitt verschidde molekulare Site fir pharmakologesch Zilsetzung, dorënner katalytesch Enzyme, biochemesch Kofaktoren a Produkter, an degradativ Enzyme. Dëse Wee gouf scho fir klinesch Praxis exploitéiert. Déi meescht bekannt sinn déi kommerziell verfügbar, mëndlech effektiv PDE5 Inhibitoren wéi Sildenafil, Vardenafil, an Tadalafil (Corbin, 2004). Dës Medikamenter handelen pharmakologesch andeems d'Aktiounen vum degradativen Enzym PDE5 am Penis blockéiert (wat déi zweet Messenger Molekül vun NO Signaliséierung, cGMP degradéiert). Op dës Manéier potentiéieren PDE5 Inhibitoren déi korporal glat Muskelrelaxatiounseffekter vun dësem Signalwee. Den netspezifesche PDE-Inhibitor Papaverin, deen vertraut an intracavernosalen pharmakotherapeutesche Regime benotzt gëtt ass en anert Beispill vun dëser therapeutescher Strategie. D'Prédominanz vum NO-Signaliséierungswee an der Erektionsphysiologie weist datt et weider Interessi als Avenue ze zéien fir d'erektil Äntwert fir klinesch Zwecker ze moduléieren. Fir d'Zukunft kënnen d'Enquêteuren spezifesch Therapien baséieren op geziilten molekulare Mechanismen iwwer PDE5 Hemmung. Vu besonneschem Interessi ass d'Entwécklung vu Guanylat-Cyclase-Aktivatoren, déi d'Signalisatiounswee onofhängeg vun der KENG Stimulatioun féieren, op de preklineschen Niveau mat hoffnungsvollem Potenzial klinesch studéiert ginn (Brioni et al, 2002).
Prostanoide goufen gewisen fir glat Muskelphysiologie am Penis ze kontrolléieren, an hir representativ chemesch Prostaglandin E1 (och bekannt als Alprostadil) gouf haaptsächlech fir d'intracavernosal Pharmakotherapie vun ED benotzt (Cawello et al, 1997). Lafend Studien fir Prostanoid Metaboliten, Rezeptoren a Mechanismen vun der Handlung am Penis ze charakteriséieren kënnen zu sënnvollen pharmakotherapeutesche Strategien an der Zukunft féieren. Cholinergesch Handlungen am Penis gi verstan fir zu der Erektion vun der Penis bäizedroen als en neuronale Mechanismus, deen d'endothelial Verëffentlechung vu vasoaktive Substanzen stimuléiert, dorënner endothelial NO (Andersson, 2001). Dëst Wëssen suggeréiert datt Therapien, déi cholinergesch Stimulatioun am Penis féieren, attraktiv kënne sinn als therapeutesch Strategie fir ED. D'Méiglechkeet fir d'Pharmakotherapie op Basis vun Neuropeptid- a vasoaktiven Peptidaktiounen am Penis z'entwéckelen bleift interessant a gëtt aus staarker Basiswëssenschaftlecher Aarbecht generéiert, déi weist datt dës Chemikalien wierklech zur Reguléierungsbiologie vum erektilen Tissu bäidroen (Becker et al, 2001; Guidone et al. , 2002).
Zousätzlech Pharmakotherapie gëtt méiglecherweis aus verbessertem Wëssen iwwer elektrophysiologesch Eegeschafte vu glatem Muskel generéiert, dorënner Ionkanalfunktiounen, déi an der kierperlecher glatter Muskelbiologie involvéiert sinn. Therapien baséiert op Ionhomeostasis Mechanismen bannent kierperlech glat Muskelgewebe schéngen attraktiv wéinst der fundamentaler Reguléierungsbasis verbonne mat ionesche Beweegungen, déi Tissuekontraktilitéit bestëmmen (Christ et al, 1993). Fréi Studien goufen duerchgefouert, déi weisen datt Kaliumkanalöffner Mechanismen fir pharmakotherapeutesch Zwecker fir ED applizéiert kënne ginn (Holmquist et al, 1990; Venkateswarlu et al, 2002).
Pharmakotherapie op zentrale Niveaue vun der Erektionskontroll bitt eng ganz aner Approche bei der Gestioun vun ED. D'Konzept datt zentrale Pharmakotherapeutik fir ED-Gestioun exploitéiert ka ginn, schéngt intuitiv mat dem Verständnis datt eng ganz Rei vun erektogene Reizen, déi um Gehirn- a Spinalkordniveauen veraarbecht ginn, d'Penile Erektion ausléisen (Giuliano et al, 1995). Wéi och ëmmer, d'Komplexitéit vun den zentrale Mechanismen, déi d'Erektionsphysiologie regéieren, am Verglach mat der periphere Reguléierung vun dëser Äntwert, huet reife therapeutesch Optiounen fir ED verhënnert. Wéi och ëmmer, verschidde neurochemesch Systemer op spinalen an supraspinalen Niveauen hu gewisen fir Rollen an der erektiler Äntwert ze spillen. Prominent ënnert dësen sinn 5-Hydroxytryptamin (5-HT; Serotonin), Dopamin, Oxytocin, an NO. 5-HT ass am staarksten implizéiert an der Spinalreguléierung vun der Penis Erektion. Dopamin ass am beschten als e wichtegen zentrale Vermëttler vun der Penis Erektion charakteriséiert ginn, déi am paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus operéiert (Argiolas a Melis, 2005). Op dësem Niveau gëtt ugeholl datt d'oxytocinergesch Reguléierung op Basis vun Dopamin-Signaliséierung geschéien, souwéi Signaliséierung vun aneren Neurochemikalien wéi Glutamat, NO, an Oxytocin selwer. Déi downstream Neurochemie a Circuit sinn elusiv bliwwen fir pharmakotherapeutesch Zilsetzung. Wéi och ëmmer, verschidde Strategien goufen scho um klineschen Niveau ënnersicht. Zum Beispill, Apomorphin, deen als dopaminergesch Agonist handelt, gouf als mëndlech pharmazeuteschen Agent formuléiert, deen klinesch a Länner ausserhalb vun den USA benotzt gouf (Wagner, 2001).
En anere Mechanismus deen op oxytocinergesche Neuronen innerhalb hypothalamesche Käre konvergéiere kann ass duerch de melanokortinergesche Reguléierungswee vertruede (Wessells et al, 2005). Tatsächlech sinn Melanocortin Rezeptor Handlungen bannent hypothalamesche Käre identifizéiert ginn, an Melanotan II, deen als net-selektiven Melanocortin Rezeptor Agonist handelt, gouf a fréie Phase klineschen Studien als potenziell pharmakotherapeutesch Strategie fir ED studéiert. D'Wichtegkeet vun der zentraler Reguléierung vun der Penis Erektion zesumme mat stännege Fortschrëtter wëssenschaftlech an dësem Beräich fuerdert weider Entwécklung vun pharmakotherapeutesche Ziler op zentrale Niveauen fir ED Gestioun.
Wuesstem Faktor Therapie Wuesstumsfaktortherapie stellt eng aner opkomende Strategie fir d'Behandlung vun ED duer, an der Unerkennung vun de potenziellen Rollen vu chemeschen trophesche Faktoren an der Entwécklungs- a funktioneller Biologie vu sexuellen Organer. Dës Therapie implizéiert déi méiglech Nëtzlechkeet vun neuroprotective a vaskuloprotektiven Interventiounen, déi denkbar biologesch Elementer zielen, déi an der erektiler Äntwert involvéiert sinn, déi duerch neuropathesch Krankheet oder Verletzung beschiedegt ginn. Eng extensiv Kierper vun der Aarbecht ass accumuléiert, haaptsächlech mat experimentellen Nagermodeller, déi weisen datt verschidde Neurotrophine wéi Nerve Wuesstem Faktor, sauer Fibroblast Wuesstem Faktor, an Gehir-ofgeleet neurotrophic Faktor, souwéi atypical neurotrophic Faktoren, wéi Wuesstem Hormon, morphogene Faktor Sonic Igelprotein, an den Zytokin-Hormon Erythropoietin, üben grouss Rollen an penile neuronale Funktiounen aus (Podlasek et al, 2005; Bella et al, 2008). Virun allem Studien hu gewisen datt neurotrophesch Agenten d'Erhuelung vun autonomen Penisnerven schützen oder erliichteren, am Tour d'Ausmooss vun der Erektilen Tissue Degeneratioun reduzéieren an d'Erhuelung vun der Erektilfunktioun förderen. Déi molekulare Basis fir déi beneficiell Effekter kënne verschidde Mechanismen involvéieren, dorënner Aktivéierung vun neuronal Zell Iwwerliewe Kinase Weeër an Induktioun vun Transkriptiounsfaktoren, déi zu Nerve Protein Synthese a Reguléierung vum Neuritenauswachstum féieren.
De klineschen Interessi fir wëssenschaftlech Fortschrëtter an dësem Beräich auszenotzen ass grouss. Experimentell Erkenntnisser weisen datt eng Rei vu Méiglechkeeten als effektiv Ziler fir neurobiologesch Interventiounen am Penis déngen mat der Absicht fir ED ze managen. Zu dëser Zäit gouf nëmmen virleefeg Aarbecht um klineschen Niveau gemaach fir all Zort Uwendungen fir neurogene ED Krankheetsstaaten z'etabléieren. Klinesch Studien goufen fir Corticosteroiden, Immunophilinliganden an elektresch Stimulatioun gemaach, all suggeréiert verschidde Approche fir neurotrophesch / neuroprotectiv Effekter ze féieren, obwuel d'Resultater nëmmen d'Sécherheet bestätegt hunn an nach net therapeutesch Effizienz bewisen hunn (Burnett a Lue, 2006). Lafend fervent Ermëttlungen kënnen den nächsten Niveau vu Verbindungen oder strategesche Formuléierung vun Drogen ofstëmmen, déi positiv Effekter fir mënschlech Bedéngungen hunn. Et ass bemierkenswäert datt dës therapeutesch Richtung eng korrektiv Approche fir de Problem vun neurogene ED bitt, mat dem Potenzial fir d'normale erektile Funktioun ze restauréieren. E Schlësselproblem ass ob Therapien am Zesummenhang mat dësem Feld kënne verwalt ginn ouni negativ proliferativ Effekter op Strukturen soss anzwousch am Kierper ze verursaachen. Dës Matière ass besonnesch besuergt fir Nerve Wuesstem Faktor Therapie, déi fir d'Astellung vun der radikaler Prostatektomie gëeegent ass, an där et Bedenke vu Wuesstemproliferativen Effekter op méiglecherweis verbleiwen Prostatakarquezellen no der Operatioun kënne sinn. Et wäert och essentiell sinn Weeër ze entwéckelen fir d'Manéier vun dësem therapeuteschen Effekt op den Nerve Wuesstum ze kontrolléieren.
Wuesstem Faktor Therapie ass sécherlech relevant wéinst der Iwwerhand vu vaskuläre Krankheetsstaaten déi negativ op d'Erektilfunktioun beaflossen. Tatsächlech gouf de Schwéierpunkt op d'Roll vun der endothelialer Dysfunktioun als e Schlëssel pathogene Faktor ënnersträicht, deen eng ganz Rei vu kardiovaskuläre klineschen Zoustänn ënnersträicht. Et ass verstanen datt de vaskuläre Endothel an der penile Vaskulatur vital ass fir biologesch Prozesser, rangéiert vun hämodynamescher Reguléierung bis vaskulär Homeostasis.
Bedeitend experimentell Aarbecht an dësem Beräich, och mat Nager Déieremodeller haaptsächlech, huet d'Roll fir angiogene Faktoren an hir wahrscheinlech trophesch Effekter op vaskulär glat Muskelzellfunktioun am Penis gekläert (Burchardt et al, 2005; Xie et al, 2008). Eng ganz Rëtsch molekulare Faktoren goufen studéiert, sou wéi vaskulär endothelial Wuesstumsfaktor a Basis Fibroblastwachstumsfaktor. D'Iwwersetzung vun dësen Studien fir d'klinesch Behandlung vu vaskulogenen ED huet an de leschte Joeren Traktioun gewonnen, an zukünfteg klinesch Studien halen Verspriechen datt dës Form vu Wuesstumsfaktortherapie nëtzlech wäert sinn. D'Iddi fir vaskulär / endothelial Mechanismen am Penis ze restauréieren oder ze förderen ass attraktiv. Ähnlech wéi d'Viraussetzung vun der Nerve Wuesstem Faktor Therapie, therapeutesch Strategien fir de Wuesstem an d'Funktioun vun der penile vasculatur bidden d'Potenzial normal erektil Funktioun ze restauréieren.
Gene Therapie Gentherapie proposéiert d'Iddi vun enger Science Fiction Approche fir ED ze managen. Wéi och ëmmer, dës Approche kann tatsächlech eng nei Grenz fir d'Gestioun vun dësem Problem duerstellen, mat méigleche Virdeeler fir d'Preventioun vun ED oder souguer d'Erhuelung vun der erektiler Funktioun am Gesiicht vu Krankheetszoustand schiedlech fir d'Penile Gesondheet (Strong et al, 2008). D'Konzept bezitt sech op d'Aféierung vun auslännescht genetescht Material a mënschlech Zellen, déi entweder normal Zellfunktioun restauréiert oder ergänzt, déi defekt ass oder soss déi funktionell Effekter vum Ausdrock vum mutanten genetesche Phänotyp antagoniséiert. De Penis representéiert eng ideal Plaz fir Gentherapie, wéinst senger externer Plaz an Accessibilitéit fir effizient genetesch Manipulatioun. Zousätzlech suggeréiert den zimlech homogenen Inhalt vu Parenchym am Penis datt d'Liwwerung konsequent geliwwert a verspreet ka ginn. D'Art a Weis wéi d'Gentherapie funktionnéiert erfuerdert datt nëmmen en Undeel vun den Zellen transfektéiert ginn, a mat den Eegeschafte vun der erektilen Tissue-Äntwert duerch déi den Effekt vun der Liwwerung interzellulär duerch Spaltverbindunge vu korporale glatte Muskelzellen transferéiert ka ginn, ass de Penis en attraktivt Organ an déi Gentherapie ze verfollegen.
Gentherapeutesch Approche goufen no hire Liwwerungsdesign kategoriséiert, duerch viral (zB Adenoviren, adeno-assoziéiert Viren, Retroviren) oder netviral (zB plakeg DNA, Plasmid DNA, Liposomen) Vektoren oder aner Zell-baséiert (zB Myoblasten, endothelial Zellen) Liwwerung Systemer (Christ and Melman, 1998). D'Kategoriséierung gëtt weider verstan op Basis vu sou Charakteristiken wéi Transfektiounseffizienz, Haltbarkeet a Sécherheetsprofil. Viral Vektoren, am Allgemengen, bidden héich cellulär Transduktiounseffizienz. Wéi och ëmmer, dës Vektore kënnen immun an entzündlech Äntwerten ausléisen, wat zu attenuéierten Effekter resultéieren. Et gëtt och d'Suerg vu méiglecher DNA Integratioun an de Hostgenom a spéider Aktivatioun vun Onkogenen. Netviral Vektoren, am Géigesaz, droen niddereg Risiken vun immun oder entzündlechen Äntwerten. Zell-baséiert Gentherapie bitt déi stabil Liwwerung vun genetescher Informatioun iwwer e verännert cellulärt Gefier a setzt op d'Anhale an d'Persistenz vun der Zell am agebauten Tissu. Verschidde gentherapeutesch Approche fir de Penis goufen am preklineschen Niveau amgaang ënnersicht. Dës enthalen verschidde Vektoren a Methoden zesumme mat verschiddene erektogene Molekülen déi geliwwert goufen. Ënner Molekülen, vaskulär endothelial Wuesstumsfaktor, NO Synthase, Preprocalcitonin Gen-verbonne Peptid, vasoaktivt Darmpeptid, Gehir-ofgeleet neurotrophesche Faktor, an de Kalziumempfindleche Kalium (maxi-K) Kanal goufen studéiert. Einfach gesot, assortéiert Approchen hunn Erfolleger bewisen fir Erektionsreaktiounen an Déieremodeller vun ED ze erliichteren. Dofir liwwere se Beweis vum Konzept datt d'Gentherapie op klineschen Niveau bei Männer mat ED funktionéiere kéint a proposéiere datt verschidde molekulare Weeër, déi d'erektil Tissue Äntwert regéieren, gënschteg ausgenotzt kënne ginn fir penile Erektion ze produzéieren.
Bemierkenswäert, gentherapeutesch Approche sinn viru kuerzem um klineschen Niveau virleefeg studéiert. E Phase I klineschen Test, an deem de maxi-K Gen duerch DNA Plasmid geliwwert gouf, huet Sécherheetseffekter a méiglecherweis Effizienzvirdeeler gewisen (Melman et al, 2006). Dëse Prozess bestoung nëmmen aus enger klenger Zuel vu Patienten an huet kee Kontrollarm. Also, definitiv Uerteeler iwwer den Erfolleg vun der Gentherapie bei Mënschen fir ED ze behandelen bleiwen limitéiert. Wéi och ëmmer, dës Etude huet genuch Interesse geliwwert fir weider Enquête an dësem Beräich ze stimuléieren.
Déi zukünfteg Gestioun vun ED baséiert op gentherapeutesche Perspektiven gëtt héich ugesinn. Et ass attraktiv eng therapeutesch Approche ze proposéieren, déi laangfristeg Effekter bei der Gestioun oder souguer Verhënnerung vun ED hunn. Dës Optioun ka gutt a Kombinatioun mat aneren Therapien berücksichtegt ginn, doduerch d'Dosisfuerderunge reduzéieren an d'Nebenwirkungen am Zesummenhang mat aneren Therapien reduzéieren. Mat dësem Versprieche viraus ass et wichteg Erausfuerderungen unzeerkennen déi bestoe bleiwen a musse iwwerwonne ginn fir dës Therapie ze realiséieren. Opgepasst muss op d'Auswiel vu bevorzugten Genprodukter oder Kombinatioune dovun ginn, déi breet nëtzlech sinn oder soss speziell avantagéis fir ausgewielte Präsentatiounen vun ED. Zousätzlech wäert et néideg sinn Sécherheetshürden ze iwwerwannen, déi mat der gentherapeutescher Gestioun am allgemengen um klineschen Niveau verbonne sinn.
Regenerative Medizin Konzepter vun Tissue Rekonstruktioun goufen op biologesche Bestanddeeler applizéiert strukturell verantwortlech fir penile Erektion. Deementspriechend implizéiert regenerativ Medizin fir de Penis Techniken, rangéiert vun Tissuetechnik bis Stammzelltherapie, déi entwéckelt sinn fir Stoffer ze rekonstituéieren, déi relevant sinn fir d'erektil Äntwert vu Penisnerven op de Corpus cavernosum selwer.
Wëssenschaftlech Aarbecht am Beräich vun der struktureller Reparatur oder der Reconnectioun vu Penisnerven gouf preklinesch a klinesch mat primärem Interesse fir d'Applikatioun vun der post-radikaler Prostatektomie ED gemaach (Burnett a Lue, 2006). D'Begrënnung ass en Ersatz fir verletzten oder ausgeschniddene cavernous Nerven, déi während der radikaler Prostatektomie optrieden. Nerve-grafting Conduits goufen beschriwwen, rangéiert vun autotransplantéierten Nerve Strukturen op syntheteschen Nerve Guiden, déi am Laf vun der autonomer Penile Innervatioun interposéiert kënne ginn. Op enger méi grousser Skala ass Fortschrëtter gemaach ginn fir kierperlech Tissue nei ze komponéieren, wat Uwendungen a klineschen Bedéngungen vu bedeitende Penisgewebesverloscht hätt (Falke et al, 2003). Dës therapeutesch Disziplin kombinéiert Ingenieur vu Kierpergewebe Komponenten a fortgeschratt Liwwermethoden fir Genen a Wuesstumsfaktoren déi d'Organogenese förderen. Trotz dem beandrockende Kierper vun der preklinescher Aarbecht, déi gemaach gouf, ass wesentlech méi Fortschrëtter gebraucht fir Konzepter vun der regenerativer Medizin an d'klinesch Arena fir d'Gestioun vun ED ze bréngen. D'Machbarkeet vu Graftingprozeduren fir d'Restauratioun vun der Penisnerv ass sécherlech verstanen, obwuel iwwerzeegt Ënnerstëtzung fir den Erfolleg vun dësem therapeutesche Bestriewung onkloer bleift. Fir korporal Tissue Rekonstruktioun wäert e gréissert Zil gebraucht ginn fir architektonesch, biomechanesch a funktionell Ufuerderunge vun gebiertege Corpa cavernosa ze erfëllen. D'Entwécklung vun Zell Liwwerung Gefierer a Vecteure fir Genen a Wuesstem Faktoren néideg fir funktionell penile Otemschwieregkeeten wäert virun allem sinn fir dës therapeutesch Approche Fortschrëtt.
Resumé
Vun der Antikitéit bis haut ass d'Gestioun vun ED wesentlech fortgeschratt. Historesch Therapien ofgeleet gréisstendeels vu rudimentären, wann net theoreteschen Iwwerzeegungen iwwer déi psychologesch, hormonell oder chemesch Faktoren, déi d'Penile Erektion beaflossen. Alternativ goufen mechanesch Geräter entwéckelt, déi wëssenschaftlech Verständnis vun Erektionsmechanismen vermeit hunn, obwuel se en effektiv Mëttel fir Steifheit vum Penis produzéiert hunn, wann néideg fir Geschlechtsverkéier. Méi kierzlech, biologesch Fuerschung ronderëm dëst Thema huet en ëmmer méi fortgeschratt Verständnis vun der Wëssenschaft vun der erektiler Äntwert bruecht. Dës Fuerschung huet zu wëssenschaftlech gezielte Behandlungen fir ED bäigedroen, a wéi esou d'Aarbecht séier weidergaang ass, ass eng nei Etapp gesat fir therapeutesch Optiounen z'entwéckelen, déi dës sexuell Dysfunktioun korrigéiere kënnen oder souguer verhënneren. Verschidde Kategorien vun therapeutesche Fortschrëtter sinn offensichtlech, dorënner nei Pharmakotherapien, Wuesstumsfaktortherapie, Gentherapie, a regenerativ Medizin. Am Zesummenhang mat dëse spannende wëssenschaftlechen Entwécklungen ass d'Zukunft vum ED Management voller Verspriechen.
Noten
Dëse Pabeier baséiert op enger Presentatioun op engem spezielle Symposium den 12. Abrëll 2008, "Therapeutesch Strategien fir männlech sexuell an hormonell Gesondheet", assoziéiert mat der American Society of Andrology Annual Meeting, fir déi de presentéierenden Auteur en Honorarium krut.
Dr Burnett huet Berodung an / oder finanziell Bezéiunge mat Pfizer, Eli Lilly a Co, an American Medical Systems, Inc.
Referenze Andersson KE. Pharmakologie vun der Penis Erektion. Pharmacol Rev. 2001;53: 417 -450. [Abstrakt / Gratis Volltext]
Argiolas A, Melis MR. Zentral Kontroll vun der Penis Erektion: Roll vum paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus. Prog Neurobiol. 2005;76: 1 –21.[CrossRef][Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Urologie. 2001;57: 193 –198.[CrossRef][Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Emerging neuromodulatory Molekülle fir d'Behandlung vun neurogene erektile Dysfunktioun verursaacht duerch cavernous Nerve Verletzung. asiatesch J Androl. 2008; 10: 54 –59.[CrossRef][Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Aktivatore vu löslecher Guanylat-Cyclase fir d'Behandlung vu männlechen erektilen Dysfunktioun. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 –14.[CrossRef][Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Urologie. 165; 2005: 66 –665.[CrossRef][Medline]
Burnett AL, Lue TF. Neuromodulatoresch Therapie fir d'Erhuelungsresultater vun der Erektilfunktioun no Beckenchirurgie ze verbesseren. J Urol. 2006;176: 882 –887.[CrossRef][Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Nitrogenoxid / Redox-baséiert Signaliséierung als therapeutescht Zil fir Penisstéierungen. Expert Opin Ther Ziler. 2006; 10: 445 –457.[CrossRef][Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. Pharmakokinetik vu Prostaglandin E1 a seng Haaptmetaboliten no intracavernous Injektioun a kuerzfristeg Infusioun vu Prostaglandin E1 bei Patienten mat erektilen Dysfunktioun. J Urol. 1997; 158: 1403 -1407.[CrossRef][Medline]
Christ GJ, Brink PR, Melman A, Spray DC. D'Roll vu Spaltverbindungen an Ionkanäl bei der Modulatioun vun elektreschen a chemesche Signaler am mënschleche Corpus cavernosum glatte Muskel. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 -96. [Medline]
Christ GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. Pharmakologesch Studien vum mënschlechen erektilen Tissu: Charakteristike vu spontane Kontraktioune a Verännerungen an der Alpha-Adrenoceptor-Responsabilitéit an Alter a Krankheet an isoléierte Gewëss. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 -381. [Medline]
Christ GJ, Melman A. D'Applikatioun vun der Gentherapie fir d'Behandlung vun erektilen Dysfunktioun. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 -112.[CrossRef][Medline]
Corbin JD. Mechanismen vun der Handlung vun der PDE5 Hemmung bei erektilen Dysfunktioun. Int J Impot Res. 2004; 16(suppl 1): S4 –S7.[CrossRef][Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R. Tissue Eng. 2003;9: 871 -879.[CrossRef][Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 -766. [Medline]
Guidone G, Muller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. Charakteriséierung vu VIP- a PACAP Rezeptoren a kultivéierte Rattenpenis Corpus cavernosum glatte Muskelzellen an hir Interaktioun mat Guanylat-Cyclase-B Rezeptoren. Regul Pept. 2002; 108: 63 –72.[CrossRef][Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. J Urol. 1990;144: 146-151.[Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-Kinase an erektilen Tissu: Mechanismen vun der Krankheet an therapeuteschen Abléck. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 -165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Christ G. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 -1176.[CrossRef][Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Effekt vun Rho-Kinase Inhibitioun op Vasokonstriktioun an der Peniszirkulatioun. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 -1273.[Abstrakt/Free Full Text]
National Instituter vun Gesondheet. Impotenz. NIH Konsens Ausso. Bethesda, MD: National Instituter vun Gesondheet; 1992; 10:1 -33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonic Kéiseker, de Penis an erektil Dysfunktioun: Eng Iwwerpréiwung vun sonic Kéiseker Signalisatioun am Penis. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 –4027.[CrossRef][Medline]
Strong TD, Gebska MA, Burnett AL, Champion HC, Bivalacqua TJ. Endothelium-spezifesch Gen- a Stammzell-baséiert Therapie fir erektil Dysfunktioun. asiatesch J Androl. 2008; 10:14 –22.[CrossRef][Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Christ GJ. Kaliumkanäl a mënschlech kierperlech glat Muskelzellton: Diabetis an Entspanung vum mënschleche Corpus cavernosum glatte Muskel duerch Adenosintriphosphatempfindlech Kalium a Kanalöffner. J Urol. 2002;168: 355 –361.[CrossRef][Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): eng nei Behandlung fir d'Gestioun vun erektilen Dysfunktioun. Int J Impot Res. 2001; 13 (Suppl 3): S1 – S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Melanokortinergesch Kontroll vun der Penis Erektion. Peptiden. 2005; 26: 1972 -1977.[CrossRef][Medline]
Xie D, Annex BH, Donatucci CF. Wuesstumsfaktoren fir therapeutesch Angiogenese bei hypercholesterolemescher erektiler Dysfunktion. asiatesch J Androl. 2008;10: 23 –27.[CrossRef][Medline]
;
