Animal Modellen vum Alkohol an der Drogenabhängegkeet (2013)

Droge Sucht huet eng schlëmm Gesondheet an sozial Konsequenzen. An de leschte 50 Joer sinn eng breet Palette vun Techniken entwéckelt fir spezifesch Aspekter vun Drogenverhalen ze modelléieren an am Verständnis vun der neurobiologëscher Basis vun Drogenmissbrauch a Sucht. An de leschten zwee Joerzéngten sinn nei Modeller virgeschloen ginn fir de méi echt Aspekter vu süchtlech Verhalensregelen an Labberen z'erreechen. Dëst Ziel vun der aktueller Iwwerpréiwung ass en Iwwerbléck iwwer déi präklinesch Prozeduren, déi benotzt ginn fir Drogenmëssbrauch an Ofhängegkeet ze studéieren an ze beschreiwen de rezenten Fortschrëtt, déi an spezifëschen Aspekter vum Suchtfär an Déieren studéiert gëtt.

Aféierung

Droge Sucht ass eng immens sozial Erausfuerderung, net nëmmen wéinst seng gesondheetlech Konsequenze awer och wéinst senger socio-ekonomescher a gesetzlecher Auswierkung op d'Gesellschaft. Addiction ass e menschleche Phänomen deen net an engem Laboratoire kann reproduzéiert ginn ouni onvermeidbare Grenzen. Allerdéngs kënnen e puer vun de Verhalenscharakteristike vun dësem Syndrom zäitgeméiss an Labberen modelléiert sinn. Op dës Manéier goufen eng breet Palette vun Techniken entwéckelt fir spezifesch Aspekter vum Drogenverhalen ze modelléieren. ^1,2 D'Méiglëchkeet fir dës Verhalen op Tieren ze studéieren huet zum Verständnis vun der neurobiologëscher Basis vun der Medikamenterentwécklung an de Gehirersystemer mat der Belounung vun psychoaktiven Substanzen engagéiert. Den Haaptziel vun Drogenmëssingswëssenschaft ass d'Mechanismen vu Sucht ze entdecken; Also, an de leschten zwee Joerzéngten, goufen nei Modelle proposéiert an d'Versuchung, d'echt eegen Aspekter vu süchtlech Verhalensregelen an Labberen z'erreechen. ²

Dëst Ziel vun der aktueller Iwwerpréiwung ass en Iwwerbléck iwwer déi präklinesch Prozeduren, déi benotzt ginn fir Drogenmëssbrauch an Ofhängegkeet ze studéieren an ze beschreiwen de rezenten Fortschrëtt, déi an spezifëschen Aspekter vum Suchtfär an Déieren studéiert gëtt.

Gratis-Wieler-Flaschenmodell

De Fräiwiele Flaschenmodell ass eng net opérgetrous Selbstverwaltungstechnesch fir déi mëndlech Verleeferungsrangschrëft limitéiert an am meeschte benotzt an der Alkohol Suchtgesellschaft. Dës Methode ass net invasiv, technesch einfach, a benotzt de Wee vun der Verwaltung, wou de Mënsch d'Ethanol verbrauchen. Oral Ethanol Selbstverwaltungsmethoden présentéieren an enthalen d'Gëltegkeet als e Modell vum männleche Alkoholkonsum, well d'Sujete kënnen entscheeden, ob Alkohol wéi och den Betrag, deen iwwer d'Zäit vun der Expositioun gestouss ass. Dëse Modell kann benotzt ginn fir d'kuerz- oder laangfristeg Konsequenzen vun der Exposition zum Ethanol z'ënnersichen, wéi och den neurobiologeschen Mechanismen am Zesummenhang mam Alkoholmissbrauch oder der Sucht. ¹ Zousätzlech kënnen dës Methoden och nëtzlech sinn fir pharmacologesch Behandlungen fir Präventioun vu exzessiver Alkoholproblemer ze prospektéieren, wat hir prognitiv Gëltegkeet weist. ³

Richter & Campbell, ⁴ In1940, waren déi éischt, fir ze reportéieren datt d'Labore Ratten onofhängeg konsuméiere vun Ethanol. Si weisen datt Rutten hir Alkohol drénken tëschent enger Waasserfläsch an enger Flasche mat enger verdünnter Ethanol-Léisung, déi d'zweet Flaschenpräisserstëftung entstanen huet. Den Alkoholgehalt vu Nagetéier gëtt normalerweis vun dëser Technik beurteelt, an deenen Alkohol a Waasserléisungen an hirer Heurekäschten sinn, mat Nahrungsverfügbarkeet Ad libitum. Alternativ kënnen d'Déieren Accidenter fir Waasser a vill aner Flaschen, déi verschidde Konzentraktioune vun Ethanol enthalen. Déi fräi Wiel auswielen, mat engem oder méi Flaschen fir Ethanol ze bidden, ass nëtzlech fir eng fräiwëlleg a spontan zoumaachen ze léieren, well d'Déier net gezwongen ass ze drénken. ⁵ Am Allgemengen huet et gezeechent datt d'Alkoholkonsum vergréissert, wann eng méi héich Alternativ Alkoholléisungen préziséiert ginn. ⁶

D'Mesure vun der Ethanol - Liwwerung gëtt normalerweis vu Waasserstoff an Ethanolflaschen un all 24 Stonnen. D'Alkoholpräferenz ass an der Emissioun vun Ethanol opgedeelt a g Ethanol / Kg Kiersteg / Dag, an de Prozentsaz vun der total verbrauchter Flëss. ⁷ D'Effekter vum Ethanol hänken net nëmmen vun der Gesamtmenge vun Ethanol, déi vun enger Rass oder Maus innerhalb 24 Stonnen verbraucht gëtt, awer och vum Zäitplang a vum Muster vum Drénk, gemooss mat der Frequenz vun Approchen un enger Ethanol-Léisung a vum Volume Verbrauch pro Drénkweis uginn. ⁸ D'Benotze vu béid Critèren ass fir d'Viraussiicht vu Déiere mat scheinbarem Alkoholkonsum ze vermeiden wéinst engem gewéinleche Kierpergewiicht oder e gudde Flëssegsaug. ⁷

Rodents studéiert ënner der Bedingung vum kontinuéierleche Zougang zu den Léisungen allgemeng net drénken, fir d'Ethanolblutkonzentrationen méi wéi 80 mg / dL (Ratten) oder 100 mg / dL (Mäusen) z'entdecken, wat als Iwwerbefall an Ratten a Mais betraff sinn . ^9,10 Et huet gewisen datt ethanol Konsum vergréissert mat periodeschen Zougang. De Modell vun intermittierend Zougank (all aner 24-Stonn) bis zu Ethanol an de Ratten hunn zu Muster vun héichem Ethanol (9 g / kg / day) gedréckt. ¹¹ Vill Beweiser schlägt vir, datt den Zougang zu Ethanol op eng intermittierend Basis e methodeschen Moyenne fir d'Aufnäife verbesseren. ¹²

D'Alkoholkonzentratioun ass eng aner kritesch Auswierkunge bei dësen Prozeduren, well vill Konzentraktioune kënne konsuméiert wieren wéinst hirem mëllen séissen Geschmaach a vu grousser Konzentraktioune verwéckelt ginn wéinst hirem eelerem Geschmaach. Dofir gëtt et normalerweis datt d'Ethanolkonzentraktiounen ënnert 4% (v / v) keng héich Konzentratioun fir grouss Konzentratioun maachen fir relevante pharmacologesch Effekter ze verursachen, an datt eng Konzentratioun am 8-12% e passende Standard zum Konsum vun Nagetieren ass . Well déi meescht Nagetierstämme normalerweis net aus héich konzentréiere Äthanollösungen drénke ginn, goufen verschidden Prozeduren entwéckelt fir Nagetieren ze trennen fir pharmakologesch relevante Mëllech vun der Alkaline selwer z'informéieren, och d'Presentatioun vun opsteigende Konzentraktioune vun Ethanol a d'Restriktioun vun enger Zäitzeechnung fir gezwongen Expo zu Ethanol. ^1,6

Eng aner Manéier fir den Ethanol Konsum z'erhéijen, ëmfaasst d'Manipulatioun vum Incentive-Wäert vun der Léisung duerch d'Erhéijung vun der Verwittbarkeet; Dat kann erreecht ginn andeems een séisser Aroma auswierkt, wéi Saccharose oder Saccharin, zur Ethanol Léisung. D'Konzentratioun vu Séisswaasser kann konstant oder progressiv iwwer d'Belaaschtungszäit zréckgezunn ginn. ¹²

Et ass wichteg ze bemierken datt zanter de spéichen 1940s Nagerstämme ginn duerch selektive Zucht fir héich Ethanol Präferenz geschaffen. Zënterhier sinn verschidden Stämme vu Ratten a Mais fir Héich- a Low-Ethanol-Präferenz gewielt ginn an an Honnerte Publikatioune benotzt ginn am Bereich vun Alkoholgesellschaft. ¹³

Liquid Diät

An der klassescher Studie vu Lieber & DeCarli, ¹⁴ Ethanol ass an héich Konzentraktioune mat enger flësseger Ernährung zougaang, déi d'eenzeg Quelle vun der Ernährung war, zwéi Ratten oder Mais fir de Ethanol an der Ernährung ze huelen. D'Ernährung ass zesummegesat esou datt seng Nährwert d'vermeesslech gustative Besoinen vum Alkohol iwwerholl huet an d'Alkoholzocker vu bis zu 14-16 g / kg / day produzéiert huet.

An enger rezenter Etude vum Gilpin et al., ¹⁵ Ratten hunn ad libitum Zougang zu enger 9.2% (v / v) Äthanol-Liquid Diät, an där 41% vun Diätkalorien aus Ethanol stamen. D'Autoren weisen datt d'mëttlerdeeg Zäitsaison vun der 9.2% (v / v) Alkohol-Flüssegkeet-Diät 79.04 ± 3.64 mL an allen Deeg vum Experiment ass, wat äer äentwert vun enger Ethanol vun der 9.52 ± 0.27 g / kg / day war. Déi mëttlere resultéierend Bluttalkoholkonzentratioun waren 352 mg / dL, zwou Stonne no der Start vum donkel Zyklus gemooss an no bei 80 mg / dL 8 Stonne no de Beginn vum Liichtzyklus. Egal obwuel de Konsument vun der flësseger Ernährung méi héich ass an der Liichtphase ass, verbrennt Ratten genuch fir d'pharmakologesch relevante Bluttalkoholkonzentratioun ze halen. D'Zuel vun Äthanol bei der Flëssegkeets-Exposition gouf och erhéicht Operatioun Alkohol anzegoen, wann d'Ratten während dem Récktrëtt vun der flësseger Ernährung getest gi waren.

Nieft der Fäegkeet, eng spezifesch Konstellatioun vu somateschen Entree-Symptomer an anere Liewensbedingunge ze produzéieren, ^16,17 an et erlaabt d'Studie vun de verstäerkt a motivational Eegenschaften vun Ethanol, ¹⁵ D'Technik vum Fudder Alkohol als Deel vun enger flësseger Ernährung féiert zu Blutt Alkoholpegel déi mimesch klinesch Konditiounen a experimentell Duplikatioune vu ville pathologesche Komplikatioune verursaacht gëtt, déi duerch Alkohol verursaacht ginn, wéi z. B. alkoholesch Fettleberkrankheet, vill Alkohol-induzéiert Stoffwechselveruerdnungen an d'Interaktioun vu Ethanol mat industriellem Solventen, vill Drogen a Nährstoffer. ¹⁸

Alkoholgezeechen

Den Alkoholdampfer Inhalatiounsmodell gouf an engem Versuch entwéckelt, e Zougank zu Alkoholabhäng ze induzéieren. ^19,20 De Protokoll beschäftegt Alkohol-Damphehalesystemer, déi kommerziell verfügbar sinn fir Ratten a Mäere fir Ethanol-Damp ausgesat ze ginn. Alkohol Damp Aaler Inhalatioun ass eng netinvasiv Prozedur, déi d'Kontroll vun der Dosis, der Dauer an dem Muster vun der Expositioun, wéi vum Experimentéierter festgeluegt ass, a gëtt net limitéiert duerch d'Prädisposition vun engem Déier, fir Alkohol fräi ze konsuméieren. Bei der Ophellung vun Alkoholfaart Belaaschtung weisen Déieren ze weisen Toleranz a kierperlecher Ofhängegkeet a kënnen an enger Rei vu motivationalen, akuten Récktrëtt a laangwiereg Verstéissungsverhale gepréift ginn. ²¹

Gilpin et al. ¹⁵ Haut ass den Alkohol-Damp bei 4 Stonnen a gemoossene Alkoholkonzentratioun an Gehir vun Dialysaten a Bluttproblemer gesammelt aus der Schwang Vene bei 30-Minute Intervallen bei der 4-Stonn Belaaschtung, souwéi 8 Stonnen nom Ofstand vun Alkoholfaart Expositioun. Si hu festgestallt, datt d'maximal Niveaue vum Alkohol am Blutt an am Gehir beim Galaxis erreecht goufen 208 ± 15 mg / dL an 215 ± 25 mg / dL. Aacht Stonne no bei Oflehnung vun Alkohol Damp Expositioun, goufen d'Blutt- an Gehirin-Alkoholgeescht zu der Vorepräisbasis zeréckgelooss, ongeféier 0%.

Gilpin et al. ¹⁵ Och exponéiert Ratten op chroneschen intermittierend Alkoholdampstoff fir den mënschlechen Zoustand ze modelléieren an deem d'Alkoholemauerung an enger Rei vun erweiderten Ziddermass a véiermol vu Récktrëtt geschitt. Vapor gouf op enger intermittierend Zäitplang geliwwert (uewen am 6: 00 pm, aus bei 8: 00 am) fir eng Dauer vu 4 Wochen. Chronesch Belaaschtung fir intermittierend Damp huet méi Alkoholverueregung méi wéi eng kontinuéierlech Damp ausgesat. ²² Blut Alkoholgeescht waren iwwer Schwanz-Vulkanentscheedung beurteelt, a verdampter Äthanol-Wäerter (mL / h) an d'Dampferkamera ginn als néideg néideg agefouert, fir Bluttniveauen vum Alkohol am 125-250 mg / dL-Bereich ze behaalen. D'Auteuren beschäftege Prozeduren déi motivativ Aspekter vun der Alkoholabhängung testen. D'Vapor-Belaaschtung erhéicht Operatioune Response fir 10% w / v Oral-Alkohol, wann Ratten bei 6-8 Stonnen ofgezunn goufen während repräsentativ Post-Vapor-Test Deeg. Fréier Studien mam chronesche intermittierend Alkohol-Vapor-Modell weisen datt motivational Symptomer vun Ofhängegkeet an de Ratifizéierung bei akuten ausdrécklechen Zäitpunkten presentéieren, wéi et an enger erhéierter Angst-ähnlecher Behaasung zougestane gëtt, méi Alkohol drénken an erhéicht d'Bereetschaft fir am fréien Alkohol am fréien Autech erauszekommen, och wann Déieren nach ëmmer Alkohol am Blutt vun der Damp ausgesinn. ^21-25 All Tiermodeller vun Alkoholeprozedur sinn tatsächlech Modeller vun Komponenten vun Alkoholabhängigkeit.

D'Dampregelexpositioun ass schwaach Gesiichtssäit, well d'Déieren gezwongen sinn, Ethanol z'ergänzen. Déi interessantst Aspekt vum Modell ass hir prognitiv Gültegkeet (wéi gutt datt d'Déiermodell Mechanismen a potenziell Behandlungen fir de mënschleche Konditiounsproblemer préift). Zum Beispill, Akamprosat, e Medikament deen de Récktrëtt an der Alkoholiker dréit an der dräimoler Ënnerdréckung ze schneiden, dréit d'Alkohol drénken duerch Ratten, déi abhängt vu Alkohol iwwer Damp fir Inhalatioun, awer net an onbedingte Kontrollen, déi net am Alkoholdampf ausgesat waren. ²⁶

Operativer Selbstverwaltung

Déi direkt Prozedur fir d'Verstäerkungseegenschafte vun enger Substanz ze evaluéieren ass ze testen ob Déieren funktionnéieren (am Allgemengen heescht dat Press ze hiewen) fir d'Substanz ze kréien. D'Benotzung vun Drogen Selbstverwaltung Modeller fir Sucht ze studéieren baséiert op der Virgab datt Drogen als Verstärker handelen; dat ass, si erhéijen d'Wahrscheinlechkeet vum Verhalen dat zu hirer Liwwerung resultéiert. Also, Medikament Selbstverwaltung gëtt als eng operant Äntwert betruecht verstäerkt duerch d'Effekter vum Medikament, an et ass eng gemeinsam Prozedur fir fräiwëlleg Medikamentenaufnahme bei Labordéieren ze studéieren. Ënnert dëser Prozedur mécht en Déier eng Äntwert, sou wéi en Hiewel ze drécken, deen eng Dosis vun engem Medikament liwwert. Et gëtt ugeholl datt Medikamenter funktionell Ähnlechkeet mat anere Verstärker hunn - wéi zum Beispill Liewensmëttel - déi traditionell am Feld vun der Operéierter Konditionéierung vu Skinner an den 1930s studéiert goufen. ²⁷

D'Operatiounskonstruktioun gouf als Déiermodell vun der Drogenabhängung zënter den 1960s applizéiert. Wochen ²⁸ beschriwwen, am 1962, eng Technik fir intravenös Selbstverwaltung vu Morphin an der Rass. Zënterhier gouf operéiert Selbstverwaltung fir Heroin, ^29,30 Kokain, ^31-33 Amphetamine, ³⁴ Nikotin, ^35-37 Ethanol, ^38-40 an delta-9-THC. ⁴¹

Intravenöse Selbstverwaltung gëtt als zouverléisseg a préiftiv experimentell Virbild fir d'Evaluatioun vun Drogenverstärkungseffekten an Déieren. ²⁷ Dës Methode weist héich Gesiicht a Prévisictiv Gëltegkeet fir d'Evaluatioun vun de Verstärkungseigenschaften vun Drogen. Allerdéngs ass d'Evaluatioun vun der prognitiver Gëltegkeet vun der Selbstverwaltung vu Modelle fir potenziell therapeutesch Effekter vun Substanzen an der Behandlung vun der Drogenubannung limitéiert ze ginn duerch d'Tatsaach, datt e relativ wéinegen Medikamenter fir dësen Zweck sinn, an zu dësem Moment bal bal komplett sinn Alkohol oder Zigarette fëmme limitéiert. ^1,27

De Apparat, deen an der Operatioun vun engem Operativer Droge-Selbstverwaltungspréifung benotzt ginn, besteet aus kommerziell verfügbaren Kammern, déi als Operative Boxen oder Skinner Boxen bekannt ginn. D'Chamber huet eng Panel déi mat Heber ausgestatt ass, déi vum Déier gepréift ginn an d'Äntwert ze vermëttelen, déi eng Infusionspumpe aktivéieren an eng Dosis vum Drogen ofléisen. Aner Systemer baséieren op aner Äntwerten, z. B. Nues poking fir Mäere oder Scheckpicking fir Tauben, kënnen och benotzt ginn. D'Liwwerung vum Drogen ka programméieren, fir de Véierel vun aneren Ereegunge passen, wéi zB Beleidegungen oder Téin, als diskriminativen Reizen an / oder Secondaire Verstärker. De Medikament gëtt allgemeng duerch en intravenös Kathérum geliwwert, och wann aner Weeër och benotzt kënne, zB d'mëndlech Route fir Äthanol oder d'Inhalatioun fir Nikotin. ^27,36

Intravenös Selbstverwaltung involvéiert chirurgesch Implantatioun vun engem Katheter an der Halswéi. De Katheter gëtt subkutan op de Réck vun der Rass weiderginn, wou en duerch e klengen Aschnëtt erausgeet an op e Plastiksockel ubruecht ass, deen an engem Police System montéiert ka ginn. No der Operatioun kënnen d'Déiere sech e puer Deeg an hiren Heemechtskäfeger erëmkréien, mat gratisem Zougank zu Iessen a Waasser, virum Ufank vun der Konditiounsprozedur. E Lach an der Plafong vun der Operatiounskammer erlaabt de Passage a fräi Bewegung vum gebonne Katheter, dee mat engem ausgeglachene Schwenkelen an enger Infusiounspompel verbonnen ass. ^27,36

Déi éischt Phase vun dësem Modell ass d'Acquisitioun vum operativen Verhalen. Zu dësem Zweck ginn Déieren an enger kontinuéierter Verstäerkung trainéiert an där all Äntwert (Hiewel dréckt) verstäerkt gëtt mat der Liwwerung vun enger Infusioun vum Medikament (intravenös Selbstverwaltung) oder engem Drop vun der Léisung (mëndlecher Selbstverwaltung). D'Acquisitioun vun der Drogen Selbstverwaltung ass sensibel géint d'Ëmwelt- a pharmakologesch Manipulatiounen. Zum Beispill Covington & Miczek ⁴² dass e wesentlechen groussen Deel vun de Ratten, déi virdrun an Kokain (15.0 mg / kg intraperitoneal, eemol pro Dag fir 10 Deeg ausgesat waren), erhielten d'Kokain-Selbstverwaltung als Kontrolltiere, déi d'Behandlung vu Salzsäure erhielten.

Am Selbstverwaltungsparadigma gi progressiv Verhältnisser (PR) Pläng benotzt fir d'Motivatioun fir en Drogen ze kréien. E PR-Zäitplang vun der Verstäerkung gëtt duerch eng Erhéijung vun der Unzuel vun Äntwerte implementéiert fir d'Liwwerung vun der Medikamentinfusioun ze kréien. Zum Beispill, Richardson & Roberts ⁴³ en Algorithmus fir all successiv Kokaininfusioun virgeschloen fir eng Serie vu wuessende Reaktiounsfuerderungen ze produzéieren déi mat engem Verhältnes vun engem ufänken a séier genuch eskaléieren sou datt d'Rat net e sukzessive Reaktiounscritère bannent 60 Minutten, während enger 5-Stonn géif treffen Sëtzung. D'Verhältnissprogressioun war 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ... Déi lescht fäerdeg Verhältnis, déi zu der Finale resultéiert Infusioun, gëtt definéiert als den Abrochpunkt. Am Selbstverwaltungsprotokoll reflektéiert de Briechpunkt ënner PR Pläng d'Motivatioun vum Déier fir d'Drogen selwer ze verwalten.

Viru kuerzem hu mir de PR-Zäitplang benotzt fir méiglech Héichten am Ofbriechpunkt ze bewäerten fir intravenös Nikotin an Déieren ze pre-exponéiert mat variabelen Stress. No der Acquisitioun an Ënnerhaltphase gouf d'Selbstverwaltung no engem PR Zäitplang vun der Drogenverstäerkung bewäert. De Fortschrëtt vun den Äntwertufuerderungen ass nom Algorithmus 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 ... Ratten haten 60 Minutten fir all Verhältnungsfuerderung erfollegräich ofzeschléissen. Déi lescht geliwwert Infusioun gouf definéiert als den Abrochpunkt. ^36,37 An eiser Studie, hunn PR-Prêten eng erheblech Zuel vu Bremspunkten an de Ratten virgezunn, déi géint d'Kontrollen betreffend de Stress exponéiert waren, a suggeréiert datt d'Belaaschtung vum Stress d'Motivatioun fir d'Nikotin-Selbstverwaltung erhöhen kann. Dës Donnéeën sinn konsistent mat aner Erklärungen, déi weisen datt d'Expositioun vu véier Episoden vu Récksäit Stress erhéijen de Kokainstéierpunkt während e PR-Schema. ⁴² An ähnlech ass et demonstriert datt Ratten, déi zu engem Schock Stouss ausgesat waren, erhielten PR Bruchpunkten fir Heroin relativ zu hirer Kontrollen erhéicht ginn. ⁴⁴

D'Selbstverwaltung Protokoll kann och benotzt ginn fir d'verstäerkt Auswierkunge vun Drogen ënner Bedingungen vu längerem Zougang (normalerweis 24 Stonnen) an engem kontinuéierlech Versteesdemech ze schätzen, wat als Bësch bekannt ass. Resultater vun eisem Laboratoire weisen, datt d'Pretreatment mam Kokain verstärkt Nikotin-Intake an enger 24-Stonn Binge-Sessioun vun intravenöser Nikotin-Selbstverwaltung huet. ³⁷

Den Haaptvirdeel fir d'Selbstverueraarbechtsprozeduren ass datt si ze laang anescht sinn a relativ deier sinn am Verglach mat anere Methoden. Ausserdeem gëtt laang Dauerstudien déi intravenös Route an Nagetieren duerch d'Dauer vun den implantéierten Katheter limitéiert. ²⁷

Place Conditionatioun

Bei der bedingten Viraussetzungsprozedur sinn d'Auswierkunge vum Drogen, déi virgesinn hu sech haaptsächlech als onbedingte Reiz duerchzesetzen (US), ginn ëmmer erëm gepackt mat engem zu engem Neutralstipulus. An dësem Prozess, deen Pavlovier an der Natur ass, kritt de Neutralre Reim d'Kapazitéit fir als bedingten Reiz (CS) ze handelen. Duerno kann dëse CS an der Ëmsetzung vum Verhalen behënneren, wann de Medikament Appetiteleigenschaften huet. Déi meescht üblech Methoden déi benotzt ginn fir studéierend Präferenz anzereechen, ëmfaassen en Ëmweltvirounung wéi de CS a ginn als bedingte Plaz Präferenz (CPP) bezeechent. De Testapparat fir de CPP Paradigm besteet normalerweis aus Boxen mat zwou verschidde Fächer, déi duerch Guillotinentüren getrennt sinn, déi an de Stimulatiounsmoossnamen ënnerscheeden. Zum Beispill kënnen d'Komparties an de Buedem-, Wandfär-, Muster- oder Ophänosekanner ënnerscheeden. ⁴⁵ E drëtt (neutral) Fach, dat net mat der Medikament gepaart gëtt ass och am Apparat. ⁴⁶

E typesche CPP-Protokoll besteht aus dräi Phasen: Viraussetzung, Konditioun an Postkonditioune (Test). An der Pre-Conditionéierungsphase gëtt all Déier (Rass oder Maus) an den Neutralraum gezeechent an d'Guillotinentüren ginn erlaabt fir den ganzen Apparat fir 15 Minuten fir 3 Deeg zouzegräifen. Am Dag 3 gëtt d'Déier an de Apparat plazéiert an d'Zäit an all Fach gezeechent. Fir d'Konditionéierungsphase sinn d'Fächer isoléiert duerch d'Guillotinentüren an déi selwecht Déieren kréien alternativ Injektiounen vum Drogen a sengem Auto. D'Drogensinjektioun gëtt mat engem spezifesche Fach an der Autosjektioun mat der Alternativ gepaart. Direkt no der Injektioun ass d'Déiere fir den 30-40-Minutte am Korrespondenzraum limitéiert. Fir den Conditionnelstudium gëtt d'Déier am Neutralraum ofgeschloss mat den Guillotinentüren, déi zougänglech ass fir den Zougang zum ganze Apparat z'erlaben. D'Zäit, déi an all Detailer verbraet gouf, gouf fir 15-Minuten opgeholl, wéi et fir d'Viraussetzungs-Phase beschriwwe gëtt; Den Tester gëtt an engem Drogen ofgeschloss. ⁴⁶ Eng Vergréisserung vun der Zäit, déi am Kompartiment verbraet gouf mat der Effekter vum Drogen, weist d'Entwécklung vun der CPP an esou de appetitiven Effekt vun der Medikament.

CPP ass op all Drogen bericht ginn, déi d'Ofhängegkeet an de Mënschen verursaachen; D'Resultater si méi robust fir Opiater an Psychostimulanz. ⁴⁵

Animal Studien vu Suchtfaktor

D'Benotzung vun den beschriwwenen Modellen huet viru verstäerkt eise Verständnis vun der neurobiologescher Basis vun Drogenhëlt. Allerdings ass den Haaptzweck vun der Drogenmëssingswëssenschaft fir sech op d'Mechanismen vu Sucht ze konzentréieren. D'Sucht ass net nëmmen d'Ofhale vun Drogen, mee d'Instandhaltung vun de compulsive Droge benotzt trotz onbestänneg Konsequenzen. De Verloscht vun der Kontroller féiert zu méi héigen Drogen Consommatioun, an Zwangsrekrutien an an der Invaliditéit, hir Ofhale ze hunn. Dofir goufen an de leschte Joren massiv Efforten gemaach fir d'Method fir d'Selbstverwaltung ze benotzen fir méi spezifesch Elementer vu süchteg Verhalen ze modelléieren a géint d'Drogenverstärkung just ze ermëttelen. Insbesondere goufen d'Efforte geleet fir z'identifizéieren ob d'DSM-IV Critèren fir Diagnos vun Drogenubildung bei engem Déier modeliséiert ginn kënnen. ²

D'Ëmdenke vun der Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ Dëst ass e Beispill vun dëser neier Strategie fir d'Ënnerhalung vun der Drogenabhängegkeet. D'Autoren hunn intravenöse Selbstverwaltung vu Kokain benotzt fir ze ermëttelen ob süchteg wéi Verhale bei Nagetieren kënnen observéiert ginn. Si weisen datt Verhalen déi dräi ähnlech Diagnosekriterien fir Sucht (ähnlech Schwieregkeete oder Begrenzung vun der Drogenentzündung gleewen), extrem héich Motivatioun fir de Medikamenter ze akzeptéieren, mat Aktivitéiten déi sech op hir Beschaffung a Konsum konzentréieren, a weiderer Substanz benotzt trotz senge negativen Folgen) Modell mat de Ratten geschat ginn fir selwer Kokain z'informéieren.

Eskalatioun vun der Drogenutzung ass charakteristesch fir den Iwwergang vu gelegentlëch Drogenutz bis zur Sucht. Déi laang erweidert zougänglech (binge, kuckt uewen) war haaptsächlech benotzt fir d'Éskalatioun vun der Drogenentzündung, virun allem vum Kokain an Ethanol ze weisen. Ratschléi mat erweiderten Zougank zum Droge-Selbstverwaltung erhéijen allzäit hir Intake am Laaf vun Deeg, an enger Manéier, déi net direkt mat Toleranz bezuelt gëtt. Zum Beispill hunn Ratten mat erweiderten Zougang (6 Stonnen / Dag) zu Kokain un Selbstverwaltung allergesch an hir Deeg an der Kokainstatioun erhéicht, während déi a limitéiertem Drogenzugriff (1 Stonn / Dag) bemierkbar stabile Präisser vun der Droge-Selbstverwaltung, och no e puer Méint Testen. ^48,49 D'Éskalatioun vun de Kokainämmung mat erweiderten Zougank zum Selbstverwaltungsrott gouf a verschidde Berichte berichten. ^50-52 Ratten, déi sech d'erhoffte Kokain selwer bewaffnete weisen, huet och d'Motivatioun fir d'Medikamenter ze weisen, wéi beweist datt grouss Ziler an PR-Prêten, ⁵³ déi eng aner Verhalenscharakteristiken vu Suchtfehler verfaasst.

Compulsive Medikament benotzen trotz onbestänneg Konsequenzen och modelléiert a preklinesch Studien. An dësen Untersuchungen ass d'Verhalen vun Drogen oder Drogen gepackt mat engem negativen Impuls. Zum Beispill, Vanderschuren et al. ⁵⁴ datt d'Päiperleetung eng aversibel CS (Fouss Schock) mat Kokain-Selbstverwaltung dréit Drogenhéicht Verhalen an Ratten mat begrenzten Kokain Self-Administration Experienz, awer net bei Ratten, déi de fréiere laangwieregen Zougang zu Kokain geholl hunn.

An der Etude mat mëndlechen Inhalter vun Drogen, speziell Ethanol, gëtt d'Zuel vun enger Léisung vu Bitterproblem Chinin normalerweis als Aversiounsreiz gebraucht. ⁵⁵ D'Zousatz vu Chinin zu enger Ethanol-Léisung, déi virdru mat Ratten fir 3-4 Monate schonn zougemaach gouf, reduzéiert trotz der bitterer Geschéicht vum Chinin net de Fall vun Ethanol. ⁵⁶ An ähnlech ass Lesscher et al. ⁵⁷ D'Mais huet gemengt de Quinin nom längeren Zougang (8 Wochen) un Ethanol ze akzeptéieren, well se drénken Mengen Ethanol aus Flaschen mat a ouni Chinin an enger onheelender Konzentratioun drénken.

Schwieregkeet beim Ofstëmmen vun der Drogenutzung ass och charakteristesch fir Drogenubildung; Dat kann a Laboentiere studéiert ginn, andeems d'Drogeproblemer an dem Selbstverwaltungsmodell beurteelen, wann d'Drogen net méi als Reaktioun op eng Heberpresse vum Déier geliwwert gëtt. Dës Resistenz géint d'Ausstierwen vum Operatiounsverhalen war bei Ratten mat enger Geschicht vun erweiterter Zougang zu Heroin oder Kokain-Selbstverwaltung beobachtet ginn. ^47,58

Sucht huet Charakteristike vun enger chronescher relapséierender Stéierung. Tatsächlech ass eng bedeitend Unzuel vu süchtege Leit zréck an d'Drogen-huelen och no enger längerer Zäit vum Réckzuch; also, e preklinescht Modell fir Réckwee ass och wichteg an der Studie vun de Mechanismen vu Sucht. An dësem Sënn de Wit & Stewart ⁵⁹ dass et net onbedingte Injektiounen vun Kokain ass oder d'Wiederbelaaschtung vu Kokain gepaarte Stierwen erstallt gouf, d'Heber dréit Verhalen no Aussterne vun der Operatioun Reaktioun. Baséierend op dës Resultater hunn sie proposéiert, datt hir Wiederbezuelungsmodell benotzt kënne fir Faktore ze studéieren, déi mat Drogen benotzt ginn.

Zwee Tiermodeller hunn e speziell nëtzlech fir d'Rezessioun ze resen. ⁶⁰ Een ass d'Wiederverwaltung vun der Selbstverwaltung. ^61,62 Déi zweet Experimentellermodell fir Relax ze studéieren ass d'Wiederbezuelung vun CPP. ^46,63,64 An dësen Modeller wäerten Déieren zuerst geschat ginn fir d'bedingte Äntwert ze erfannen an duerno e Prozess vum Ausstierwen vun dësem Verhalen ze erliewen. Wann d'Verhalen ausgeliwwert ginn, ginn experimentell Manipulatiounen (dh enger konkurente Belaaschtung fir Drogen oder Drogenreizen) opgeholl a féieren op d'Widderhuelung vun engem virdrun drogenverstärkte Verhalensproblem. D'scheinbar Ähnlechkeet vun dësem Resultat a Réckwee huet d'Verwaltung vun dëser Prozedur als e Modell vum Réckwee an als Bewäertung vun Crawling gefouert. ⁶⁰

E wichtege Aspekt vum Wiederbezuelungsmodell ass d'Observatioun, datt Faktoren, déi d'Relaxéierung an d'Verléiere vum Mënsch beweegen, och beruffen, d'Medikamenter déi am Labo kéint erhalen. Dës Faktoren schliesslech d'Wiederbelaaschtung vum Drogen oder den Drogen assoziéiert Zeilen an d'Expositioun fir Stressuren. ^65,66

D'Expositioun vu stressegsten Evenementer gëtt als en Haaptfaktor fir Drogenhierrung betraff. ^67,68 Präklinesch Studien hunn bewisen, datt Stress d'Nikotin, d'Kokain, d'Heroin an d'Ethanol selbstverwénge kéint. ^69-71 Ähnlech hunn verschidde Studien weisen datt d'Belaaschtung vun der Belaaschtung d'Wiederhuelung vun Opioid-, Amphetamin-, Kokain- a Nikotin-induzéierter CPP induzéiert. ^64,71-74

Et gëtt raisonnabel Beweiser fir d'Gesiichtsvaliditéit vum Restartementmodell z'ënnerstëtzen, awer weder seng prognitiv Gëltegkeet ni hir funktionell Äquivalentitéit gouf vollstänneg festgestallt. ⁶⁰

Concluding remarks

Dës Iwwerpréiwung huet verschidde Prozeduren, déi allgemeng benotzt ginn fir d'Evaluatioun vu Missbrauch an Ofhängehungshaftung ze summumméieren. Dës Déierenmodeller sinn vill verbonne fir d'neurobiologesch a molekulare Mechanismen vum Medikament ze huelen. Zënter kuerzem sinn d'Fortschrëtter fir d'Symptomer vun der Ënnersetzung an Déierstudenten, déi op der DSM-IV-Kriterien baséieren, ze modelléieren, eng spannend Chance fir d'Studie vum neurologeschen a geneteschen Background vun der Drogenabhängegkeet ze presentéieren. Dës nei Approche sinn och exzellent Tools fir d'Ermëttlung vun therapeuteschen Agenten, fir d'Vergaangenhéetstrategie am süchtegten Patient ze verbesseren.

De Cleopatra S. Planeta ass e Fuerscher vun der Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Referenze

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Behavioraler Bewäertung vun Drogenverstärkung a méi addictive Funktiounen an Nagetéier: en Iwwerbléck. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ Linken ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Animal Studien vu Suchtfaktor. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ Linken ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Anti-Héijenverbindunge fir Ethanol: nei pharmakologesch Tools fir Studien ze addictive Prozesse ze studéieren. Trends Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ Linken ]

4. Richter CP, Campbell KH. Alkohol Geschwëster a Konzentratioune vun der Léisung Favoritten vu Rat. Wëssenschaft. 1940; 9: 507-8. [ Linken ]

5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Influenz vun der Zuel vun Alkohol a Waasserfläschen op der Maus an Alkoholpräis. Alkohol Klin. Exp. 2003; 27: 600-6. [ Linken ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. De fräiwëllegen Ethanol Konsum an der Ratifizéierung: d'Wichtegkeet vun der Expositiounsparadigm beim Determinéieren vum Resultat vun der Entloossung. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ Linken ]

7. McBride WJ, Li TK. Animal Modellen vum Alkoholismus: Neurobiologie vu guddem Alkohol-Getränk bei Behandelen. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ Linken ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Ethanolverbrauch: Wéi solle mer et moossen? Erreechen Gewësse tëscht Mënsch an Déier Phänotypen. Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ Linken ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. D'Alkoholpräisser P Roten a Déiermodeller vu exzessiv Alkohol drénken. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ Linken ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodos JS, Yu CH, Brau LL, Phillips TJ, et al. Eng Linn vu Mais fir héich Konzentrationen vu Blutzellen ausgewielt ze drénken an der Donkel zu Roksbildung. Biol Psychiatry. 2009; 65: 662-70. [ Linken ]

11. Wise RA. Freiwillesch Äthanol-Zuel an de Ratten no der Expo zu Ethanol op verschiddene Pläng. Psychopharmacologia. 1973; 29: 203-10. [ Linken ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Präklinesch Studien iwwer Alkohol drénken. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ Linken ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. D'Komplexitéit vum Alkohol drénken: Studium an genetesch Modellen. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ Linken ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Ethanol Ofhängegkeet a Toleranz: e nährend kontrolléiertem experimentellen Modell an der Rass. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ Linken ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Operännegt Verhalen an Alkoholpegel an Blutt a Gehir vum Alkohol-abhängige Ratten. Alkohol Klin. Exp. 2009; 33: 2113-23. [ Linken ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, et al. Effeten vun akuter a chronescher 1,3-Butanediol Behandlung op Zentralnervensystem: e Verglach mat Ethanol. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ Linken ]

17. Majchrowicz E. Induktion vu kierperlecher Ofhängegkeet vu Ethanol a seng assoziéiert Verhalensverännerungen an Ratten. Psychopharmacologia. 1975; 43: 245-54. [ Linken ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. Recommandéiert Mounts vun Nährstoffer veruersauchen net d'toxesch Auswierkunge vun enger Alkoholdosis, déi e wesentlechen Bluttniveau vun Ethanol z'erreechen. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ Linken ]

19. Goldstein DB, Pal N. Alkoholabhängegkeet produzéiert an d'Mais duerch Inhalatioun vun Ethanol: Klassifizéierung vun der Réckgangsreaktioun. Wëssenschaft. 1971; 172: 288-90. [ Linken ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Langfristeg Ethanol Verabreichungsmethoden fir Ratten: Virdeeler vun Inhalatioun iwwer Intubation oder flëssege Ernährung. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ Linken ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Vapor-Inhalatioun vu Alkohol an Ratten. Curr Protoc Neurosci. 2008; Kapitel 9: Eenheet 9.29. [ Linken ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Verbesserte Alkohol Selbstverwaltung no intermittierend kontinu kontinuéierlecher Alkohol Dampbeliichtung. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Linken ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropin-Releasefaktor 1-Antagonisten selektiv reduzéieren d'Ethanol Selbstverwaltung an Ethanol-abhängige Ratten. Biol Psychiatry. 2007; 61: 78-86. [ Linken ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-Amygdala muscimol reduzéiert Operatiouns Ethanol Selbstverwaltung an onselbstabilte Ratten. Alkohol Klin. Exp. 1996; 20: 1289-98. [ Linken ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Et huet d'Ethanol Selbstverwaltung an d'Angst-ähnlech Verhalen während enger akuten Äthanol-Récktrëtt a laangwiereg Abstinenz: Regulatioun duerch Kortikotropin-Releasingfaktor. Alkohol Klin. Exp. 2002; 26: 1494-501. [ Linken ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Dosis-abhängige Ënnerdréckung vun der héich Alkoholgestaltung vun chronesch beliichten Ratten duerch Ca-Acetyl-Homotaurinat. Alkohol. 1987; 4: 97-102. [ Linken ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Selbstverwaltung vun Drogen an Déieren a Mënschen als e Modell a en investigativen Instrument. Addiction. 2007; 102: 1863-70. [ Linken ]

28. Wochen JR. Experimental Morphin Sucht: Methode fir automatesch intravenöse Injektiounen bei onbestrooft Ratten. Wëssenschaft. 1962; 138: 143-4. [ Linken ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Verännerunge vun der Heroin selbstverwénkte Verwaltung duerch e Rhesus-Affekéit no der Morphinimmunisatioun. Natur. 1974; 252: 708-10. [ Linken ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Differential Regulatioun vun Accumbale-Dopamine-Getrieber bei de Ratten nom Kokain, Heroin an Speedball Selbstverwaltung. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ Linken ]

31. Hill SY, Powell BJ. Kokain an Morphin Selbstverwaltung: Auswierkunge vun Differential Erzéier. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ Linken ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Aktivéiert Effekter vum soziale Stress op IV Kokain-Selbstverwaltung bei Ratten. Psychopharmacologie (Berl). 1996; 128: 256-64. [ Linken ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Soziale Néierstress Stress bei der Ratifizéierung: Eskalatioun vum Kokain a "Speedball" eng Selbstverwaltung, awer net Heroin. Psychopharmacologie (Berl). 2011; 215: 165-75. [ Linken ]

34. Pickens R, Harris-WM. Selbstverwaltung vun D-Amphetamin duerch Ratten. Psychopharmacologia. 1968; 12: 158-63. [ Linken ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Persistent Verhalen op héich Präisser déi duerch intravenöse Selbstverwaltung vun Nikotin behaart ginn. Wëssenschaft. 1981; 214: 573-5. [ Linken ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stress induzéiert Verhalenssensibiliséierung, erhéicht Nikotin-Sich Verhalen a féiert zu enger Verloschter vu CREB am Nukleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ Linken ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF, et al. Verbesserte Nikotin-Suchtverhalen no Virunbeweegung vum Wiederholter Kokain ass begleet vu Verännerungen am BDNF am Nukleus Accumbens vu Rat. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ Linken ]

38. Smith SG, Davis WM. Intravenéis Alkohol Selbstverwaltung an der Rass. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ Linken ]

39. Grant KA, Samson HH. Oral Selbstverwaltung vun Ethanol bei fräi Fettroter. Alkohol. 1985; 2: 317-21. [ Linken ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Operativer Selbstverwaltung vu séisses versus onweeten Ethanol: Auswierkungen op Bluttalkoholgeescht. Alkohol Klin. Exp. 1999; 23: 1151-7. [ Linken ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Selbstverwaltung vun Delta9-Tetrahydrocannabinol (THC) duerch Drogen naiv Eichelkréie. Psychopharmacologie (Berl). 2003; 169: 135-40. [ Linken ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Geposteg sozial sozial Victoire, Kokain oder Morin. Effekt op d'Verhalenssensibiliséierung an den intravenösen Kokain Selbstverwaltung "binges". Psychopharmacologie (Berl). 2001; 158: 388-98. [ Linken ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Progressiv Verhältnissespläng am Drogen-Selbstverwaltungsstudium an Ratten: eng Method fir d'Verstärkungseffizienz ze evaluéieren. J Neurosci Methoden. 1996; 66: 1-11. [ Linken ]

44. Shaham Y, Stewart J. D'Expositioun vum mildem Stress verbessert d'Verstärkungseffizienz vun intravenösen Heroin an Selbstverwaltung bei Ratten. Psychopharmacologie (Berl). 1994; 114: 523-7. [ Linken ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Préparéiert Betriber: wat fanne se et ons Preclinical Verständnis vun Drogenpräisser? Psychopharmacologie (Berl). 2000; 153: 31-43. [ Linken ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Stress-induzéiert Wiederstart vun Amphetamine-bedingte Plaz Präferenz a Verännerungen an der Tyrosin-Hydroxylase am Nukleus accumbens bei Adolescent Ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ Linken ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Beweiser fir Sucht-ähnlech Verhalen an der Rass. Wëssenschaft. 2004; 305: 1014-7. [ Linken ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Iwwergang vu moderne bis iwwerdriwwe Drogeproblemer: Ännerung am Héonesche Punkt. Wëssenschaft. 1998; 282: 298-300. [ Linken ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Längt méi laang am Setpunkt fir d'Kokain-Selbstverwaltung no der Eskalatioun vu Ratten. Psychopharmacologie (Berl). 1999; 146: 303-12. [ Linken ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Erhärten Drogensucht Motivatioun no enger Verlängerung deeglechem Zougank zum selbstverwéngten Kokain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie. 2008; 32: 863-9. [ Linken ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Zwee Modi vun intensivem Kokain schwammen: erhale Persistenz nom sozialen Néierstress a erhéijen Zuel vun Intake duerch erweiterte Zougangszweck vun de Ratten. Psychopharmacologie (Berl). 2009; 206: 109-20. [ Linken ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Verhalensweis a funktionnele Beweis vum metabotropen Glutamatrezeptor 2 / 3 an dem metabotropen Glutamatrezeptor 5 Dysregulatioun bei Kokain-Équälten Ratten: Faktor bei der Transitioun an der Ofhängegkeet. Biol Psychiatry. 2010; 68: 240-8. [ Linken ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Effekter vun der erweiderter Zoustänn an der Selbstverwaltung an de Prisong op Breakpoints, déi vu Kokain an Ratten behaapten. Psychopharmacologie (Berl). 2005; 179: 644-51. [ Linken ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drogensucht gëtt compulsiv no der Verlängerung vum Kokain-Selbstverwaltung. Wëssenschaft. 2004; 305: 1017-9. [ Linken ]

55. Wolffgramm J. Eng ethopharmakologesch Approche zur Entwécklung vun der Drogenabhängegkeet. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ Linken ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Motivatioun fir Alkohol ass resistent op Chinin-Adulteratioun no 3 bis 4 Méint vun intermittierend Alkohol-Selbstverwaltung. Alkohol Klin. Exp. 2010; 34: 1565-73. [ Linken ]

57. Lécker HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Onflexibel a ongläichend Alkohol drénken an männlech Mais. Alkohol Klin. Exp. 2010; 34: 1219-25. [ Linken ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Persistent Erhéijung vun der Motivatioun fir Heroin an Ratten mat enger Geschicht vun der Drogen-Équilatioun ze huelen. Neuropsychopharmacologie. 2000; 22: 413-21. [ Linken ]

59. de Wit H, Stewart J. D'Wiedergewëssegung vum Kokain verstärkt reagéiert an der Rass. Psychopharmacologie (Berl). 1981; 75: 134-43. [ Linken ]

60. Katz J, Higgins S. D'Gëltegkeet vum Wiederbezuelungsmodell vu Schwëster a Réckwee fir Drogenutzung. Psychopharmacologie (Berl). 2003; 168: 21-30. [ Linken ]

61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. D'Wiederhuelung vun Heroin bei der Ratifizéierung vun opioid Ënnerhalung: d'Effekter vum Stress, der Heroinverhënnerung a vum Entzug. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ Linken ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. D'Wiederhuelung an d'spontaneous Erhuelung vun Nikotin, wat an de Ratschléit versicht. Psychopharmacologie (Berl). 1997; 130: 396-403. [ Linken ]

63. Mueller D, Stewart J. Cocaine-induzéiert bedingte Standortpréparatioun: Wiedergewaltung duerch Priming Injections vu Kokain nom Aussterneung. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ Linken ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. D'sozial Belaaschtung ass effektiv wéi de physikalesche Stress beim Wiederherstellen vun der Morphinindustrie bei Mäusen. Psychopharmacologie (Berl). 2006; 185: 459-70. [ Linken ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Nikotinéierung vun der Nikotin-Selbstverwaltung nach laangfristeg Ausstierwen. Psychopharmacologie (Berl). 1996; 127: 102-7. [ Linken ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Neurobiologesch Mechanismen vun der Wiederbezéiung vun Drogen-conditionéierter Plaz Präferenz. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ Linken ]

67. Sinha R. Wéi Stress erhéicht Risiko fir Drogenmëssbrauch a Réckwee? Psychopharmacologie (Berl). 2001; 158: 343-59. [ Linken ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Stress-induzéiert Kokainhirde an Hypothalamie-Hypothéik-Adrenal-Reaktiounen sinn prognostizéiert vun den Resultater vum Kokainreschter. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 324-31. [ Linken ]

69. De Bilzek ​​Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. D'Stress huet d'Nikotin sicht, awer net d'Sugrochéit Léisung vu Ratten. Psychopharmacologie (Berl). 1999; 144: 183-8. [ Linken ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stress-induzéiert Récksäit zu Heroin an Kokain un der Ratifizéierung gesicht: eng Iwwerpréiwung. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [ Linken ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, et al. Stress Induzéierung vun Alkoholproblemer an Ratten ass selektiv ënnerdrécklech vum Neurokinin 1 (NK1) Antagonist L822429. Psychopharmacologie (Berl). 2011; 218: 111-9. [ Linken ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. D'Wiederbestëmmung vun der Amphetamin-induzéierter Plaz gëtt haut laangfristeg a verwandt mat dem niddregsten Ausdruck vun den AMPA-Rezeptoren am Nukleus accumbens. Neurowissenschaft. 2008; 151: 313-9. [ Linken ]

73. Redila VA, Chavkin C. Stress-induzéiert Rekonstruktioun vum Kokain-Sich gëtt duerch de Kappa opioid System vermittelt. Psychopharmacologie (Berl). 2008; 200: 59-70. [ Linken ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. D'Expositioun vum akuten Präterit Stress reinst den Nikotin-induzéierter Plaz Präferenz an Ratten. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ Linken ]

Korrespondenz: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brasilien. E-Mail: [Email geschützt]

präisgëtt D'Auteuren rapportéieren keng Konflikter vu Interesse.