Basal Ganglia Dysfunktioun bäi Contas zur Physescher Inaktivitéit an der Obesitéit (2016)

Verfügbar online 29 Dezember 2016

• Danielle M. Frënd^{1, 9},
• Kavya Devarakonda^{1, 9},
• Timothy J. O'Neal^{1, 9},
• Miguel Skirzewski⁵,
• Ioannis Papazoglou¹,
• Den Alanna R. Kaplan²,
• Jeih-San Liow⁴,
• Juen Guo¹,
• Sushil G. Rane¹,
• De Marcelo Rubinstein^{6, 7, 8},
• Veronica A. Alvarez²,
• De Kevin D. Hall¹,
• Alexxai V. Kravitz^{1, 3, 10,,}

 Méi weisen

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Héichpunkter

• Adipositas ass mat kierperlecher Inaktivitéit verbonnen

• Obese Méis hu manner striatal D2R Bindung, wat hir Inaktivitéit erkläre kann

• G restauréiert_i Signaliséierung an iMSNs rettt kierperlech Aktivitéitsniveauen vun fettleibeg Mais

• Kierperlech Aktivitéit ass méi eng Konsequenz wéi eng Ursaach fir Gewiichtsgewënn

Resumé

Obesitéit ass verbonne mat kierperlecher Inaktivitéit, wat d'Gesondheets Konsequenze vu Gewiichtsgewënn verschlechtert. Wéi och ëmmer, d'Mechanismen déi dës Associatioun mediéieren sinn onbekannt. Mir hypothéiren datt Defiziter an Dopamin Signaliséierung zu kierperlecher Inaktivitéit bei der Adipositas bäidroen. Fir dëst z'ënnersichen, hu mir multiple Aspekter vun der Dopamin Signaliséierung a schlanker an iwwergewiichteg Mauser quantifizéiert. Mir hu fonnt datt den D2-Typ Rezeptor (D2R) am Striatum bindend ass, awer net den D1-Typ Rezeptor Bindung oder Dopamin Niveauen, gouf fäeg bei fetteger Mais reduzéiert. Genetesch Entfernung vun D2Rs vun striatal mëttlerer Schwäin Neuronen war genuch fir d'motoresch Aktivitéit bei schlankem Mais ze reduzéieren, wärend d'G_i Signaliséierung an dësen Neuronen erhéicht Aktivitéit bei fettleefege Mais. Iwwerraschend, obwuel Musse mat nidderegen D2Rs manner aktiv waren, si waren net méi vulnérabel mat Diät-induzéierter Gewiichtgewiicht wéi Kontrollmais. Mir schléissen of datt Defiziter an der striatal D2R Signaliséierung zu kierperlecher Inaktivitéit bei Iwwergewiicht bäidroen, awer Inaktivitéit ass méi eng Konsequenz wéi eng Ursaach fir Adipositas.

Grafesch Abstract

Figure Optioune sinn

Schlësselwieder

• Obesitéit;
• Dopamine;
• kierperlech Aktivitéit;
• Übung;
• D2;
• striatum;
• fettleibeg;
• Gewiichtsverloscht

Aféierung

Iwwergewiicht ass verbonne mat kierperlecher Inaktivitéit (Brownson et al., 2005 an Ekkekakis et al., 2016), déi déi negativ gesondheetlech Auswierkunge vun Typ II Diabetis a Kardiovaskulär Krankheet verbënnt (de Rezende et al., 2014 an Sharma et al., 2015). D'Mechanismen déi dës Associatioun ënnersträichen sinn net bekannt, e Fakt reflektéiert de Mangel vun effektiven Interventiounen fir d'physesch Aktivitéitsniveauen an Populatiounen mat Adipositas ze ännerenEkkekakis et al., 2016). Interessanterweis ass Adipositas mat Verännerungen an der striatal Dopamin (DA) Signalatioun verbonne ginn, wat zu Hypothesen vun der Belounungsdysfunktioun bei der Adipositas gefouert huet (Blum et al., 2011, Kenny, 2011 an Volkow a Wise, 2005). Och wa striatal DA staark mat Motoroutput verbonne sinn, hu wéineg Studien ënnersicht wéi diät-induzéiert dopaminergesch Verännerungen zu kierperlecher Inaktivitéit bäidroe kënnen. Mir hypothéiren datt d'Stratal DA Signaliséierung bei der Adipositas schlecht ass an datt dëst zu der kierperlecher Inaktivitéit bäidréit. Déi biologesch Ursaache vu kierperlecher Inaktivitéit verstoen kann zu effektiven Interventiounen fir d'Erhéijung vun der Aktivitéit féieren an doduerch d'Gesondheet verbesseren, an Individuen mat Adipositas.

Striatal DA ass kritesch an der Motorkontroll involvéiert. Dëst ass evident bei Motorstéierunge wéi Parkinson d'Krankheet, déi duerch den Dout vun dopaminergesche Neuronen am Midbrain charakteriséiert ass a resultéierende Verloscht vu striatal DA (Hornykiewicz, 2010). Déi zwee Populatiounen vun der striatal Projektiouns Neuronen, déi vum DA moduléiert sinn, bekannt als den direkten an indirekten Wee mëttelgrousse Neuronen (dMSNs an iMSNs) (Alexander a Crutcher, 1990, DeLong, 1990 an Gerfen et al., 1990). dMSNs ausdrécken de G_s-kuppelter D1 Rezeptor (D1R) a Projet zum substantia nigra an internem Segment vum Globus Pallidus, wärend iMSNs de G ausdrécken_i-koppelt D2R a Projet zum externen Segment vum Globus pallidus (GPe) (Gerfen et al., 1990, Le Moine a Bloch, 1995 an Levey et al., 1993). Genetesch Eliminatioun vun D2Rs vun iMSNs, oder optogenetesch Stimulatioun vun iMSNs, ass genuch fir Bewegung ze reduzéieren (Kravitz et al., 2010 an Lemos et al., 2016). Baséierend op Verbindungen tëscht D2R Dysfunktioun an Adipositas, hu mir hypothese datt fettleibeg Déieren iMSN Ausgab geännert hunn, wat zu kierperlecher Inaktivitéit resultéiert.

Hei hunn mir verschidde Aspekter vun der DA-Signalisatioun an schlankem an diät-induzéierte fiichtem Maus ënnersicht. D2R-Bindung gouf bei fettleche Mais reduzéiert, wärend D1R-Bindung an extrazellulär DA Niveauen onverännert sinn. Obese Mausen hunn och Stéierungen bei der striataler Brennung gewisen an hunn d'Bewegung reduzéiert. Genetesch eliminéiert D2Rs vun iMSNs reduzéiert Aktivitéit bei magerem Mais, wärend d'G_i signaliséiere an iMSNs erhéicht Aktivitéit bei fettleefege Mais. Dës Resultater etabléiere datt D2R Signaliséierung an iMSNs bi-directional kierperlech Aktivitéit moduléiere kann. Mir hunn dunn gefrot ob Musse mat gerénger D2R Signaliséierung méi vulnérabel waren fir Gewiichtsgewënn op enger héijer Fett Diät, wéinst hirer gerénger Aktivitéit. Fir dëst ze maachen, hu mir Gewiichtsgewënn mat Respekt fir natierlech Variatioun an der D2R Bindung bei de Musse ënnersicht, souwéi an de Mais mat genetescher Eliminatioun vu striatal D2Rs. Och wa Méis mat nidderegen Niveaue vun D2Rs niddereg Niveaue vu kierperlecher Aktivitéit haten, hunn si Gewiicht um selwechte Taux wéi Méis mat intakt D2Rs gewonnen. Dëst argumentéiert géint eng staark kausal Relatioun tëscht kierperlech Aktivitéit a Gewiichtsgewënn. Mir ofschléissen datt Behënnerungen am D2R Signalering zu kierperlecher Inaktivitéit bei Iwwergewiicht bäidroen awer datt Inaktivitéit net onbedéngt zu Gewiichtsgewënn féiert.

Resultater

Diät-induzéiert Adipositas war mat kierperlecher Inaktivitéit verbonne ginn

C57BL6 / J männlech Mais (3-4 Méint) goufen entweder Standard Chow (mager, n = 8) oder héich-fett Diät (fettleibeg, n = 8) fir 18 Wochen (Figur S1A). Ugefaang an der Woch 2 a bestänneg duerch d'Woch 18, fettleibeg Mais haten däitlech méi héicht Kierpergewiicht a Fettmass wéi schlank Mais (p <0.0001; Figuren 1A an S1B). Mager Mass gouf net vill geännert (Figur S1C). Mir hunn Aktivitéitsniveauen an engem oppenen Terrain gemooss all 2 Wochen fir 18 Wochen (Ethovision; Noldus Information Technologies). Fettgewéckte Mais hate méi niddereg Aktivitéit wéi schlank Mais déi ugefaange bei der Woch 4 a bestänneg duerch d'Woch 18 (p <0.0001; Figuren 1B an 1C). An der Woch 18 hunn fettleibeg Mais manner Zäit verbruecht (p = 0.005), hu manner Beweegunge (p = 0.0003) an hu méi lues Geschwindegkeet beim Plënneren (p = 0.0002; Figure 1D) relativ zu schlankem Mais. D'Rieder a Fleegaarbecht goufen net vill geännert (Figure 1D). Fettleibeg Mais sinn och manner gerannt wéi schlank Mais wann se Zougang zu Heem Käfeg lafen Rieder kréien (p = 0.0005; Figure 1E). Mir hu getest ob Bewegungsdefiziter mat Gewiichtsgewënn an der fetteger Grupp korreléiert sinn. Och wa Gewiichtsgewënn mat kalorescher Intake vun enger héich-Fett Diät korreléiert warFigure 1F), et war net mat Bewegungsniveauen an engem oppene Feld korreléiert oder mat Energie wärend der Héich-Fett Diät Period (Figuren 1G an 1H). Interessanterweis hunn dës déiselwecht Korrelatiounen hale wann mir d'Iessen an der éischter Woch vum Experiment ënnersicht hunn (Figuren 1I – 1K), wat beweist datt den initialen Niveauen vun enger héijer Fett Ernährung (awer net Bewegung oder Energieausgaben) viraussiichtlech fir spéider Gewiichtsgewënn ass.

Figure 1. 

Chronesch héich-Fett Diät gefouert zu kierperlecher Inaktivitéit

(A) Méis déi eng héich-Fett Diät gefüttert hunn méi gewiicht wéi d'Mais déi standard Chow gefüttert hunn an der Woch 2 a weider bis d'Woch 18 (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B an C) (B) Beispill Streckpläng vun der oppener Feldaktivitéit, déi weisen datt (C) fiicht Mausbiller hir kierperlech Aktivitéit reduzéiert hunn am Verglach zu dënn Méis déi an der Woch 4 beginn a weider bis d'Woch 18 (F_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) No 18 Wochen op héijer Fett Diät haten fettleibeg Mais d'Zäit verbruecht fir sech ze beweegen (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), ofgeholl Bewegungsfrequenz (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003), a reduzéiert Geschwindegkeet beim Plënneren (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) relativ zu schlank Kontrollen. Iwwergewiicht Mais weisen och en Trend fir ofgeholl Erzéiung (p = 0.07).

(E) Wann een Zougang zu engem lafend Rad an der Heembaart kritt, hunn fettleefeg Mausse manner Raddréier relativ zu dënnem Mais (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F-H) Total Gewiichtsgewënn huet eng bedeitend Korrelatioun mat (F) Energieintake am Laaf vum Experiment gemaach (r = 0.74, p = 0.04), awer net (G) Energieverbrauch (r = 0.52, p = 0.19) och net (H) Geschwindegkeetsgeschwindegkeet (r = 0.19, p = 0.65).

(I – K) Total Gewiichtsgewënn huet eng bedeitend Korrelatioun mat (I) Duerchschnëttsenergieaufnahme während der éischter Woch gemaach (r = 0.88, p = 0.004), awer net (J) Energieverbrauch (r = -0.19, p = 0.66) , nach (K) Geschwindegkeetsgeschwindegkeet (r = 0.36, p = 0.38).

Statistesch Analyse. (A an C) Zwee-Wee widderholl-Moossnamen ANOVA gefollegt vum Post hoc t Test mam Benjamini-Hochberg falschen Entdeckungsrate; (D an E) unpaired Student's T Test; (F – H) linear Réckgang; ^*p <0.05, ^∗∗p <0.01, ^***p <0.0001 versus schlank. (I – K) linear Réckgang; ^***p <0.001 versus schlank Mais.

Figure Optioune sinn

Obesitéit war mat Reduktiounen am Dopamine D2R Bindung verbonne

Fir Mechanismen ze ënnersträichen déi kierperlech Inaktivitéit identifizéiere, quantifizéiere mir verschidde Aspekter vun der DA Signalisatioun a mager an fetteger Méis. Konsequent mat viregte Berichter an Nager, D2R-ähnlech Rezeptor Bindung (via Autoradiografie mat ³H-Spiperon, vun elo un D2R verbindlech bezeechent) war méi déif bei fettleibege Mais relativ zu magerem Mais (p <0.0001; Figuren 2A an 2B), e Befind wat bedeitend war an allen dräi striatal Ënnerdeelungen (dorsomedial: p = 0.004; dorsolateral: p <0.0001; ventral: p <0.001; S2A a S2B). Wéi och ëmmer, D2R Bindung war net mat Kierperfett an der schlanker oder fettleibeger Grupp (p> 0.55 fir béid; Figure 2C), suggeréiert datt, obwuel D2R Bindung a Fettlagerung souwuel duerch chronesch héich-Fett Diät geännert ginn, dës Variabelen vläicht net causally matenee verbonne sinn.

Figure 2. 

Héich-Fett Diät Impairéiert Striatal Dopamin D2R Bindung

(A) Biller vu striatal D2R Bindung wéi gemooss iwwer ³H-Spiperone Autoradiographie.

(B) Striatal D2R Bindung ass an fettleibeg relativ zu mager Musse erofgaang (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Striatal D2R Bindung war net mat Kierperfett Prozentsaz a Mager (p = 0.95) oder fettleibeg Mais (p = 0.56) korreléiert.

(D – F) (D) Striatal D1R verbindlech (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) Gesamt Dopamin Inhalt (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41), an (F) Tyrosinhydroxylase (TH) Dicht (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) waren net anescht tëscht Diätgruppen.

Statistesch Analyse. Mëttel mat eenzel Mais; n = 8-19 Mais / Grupp; Student's t Test (B an D-F) oder linear Regressioun (C); ^*p <0.01.

Figure Optioune sinn

Mir hu probéiert de Mechanismus ze identifizéieren dat ënner Obesitéit-mediéiert Reduktioun vun der D2R Bindung ass. Fir dëst ze maachen, hu mir no Differenzen gesicht Drd2 mRNA (iwwer In situ Hybridiséierung) a fonnt et onverännert an allen dräi striatal Ënnerdeelungen (dorsomedial: p = 0.92; dorsolateral: p = 0.90; ventral: p = 0.34; Figur S2C). Mir hunn westlech Blots gemaach fir total D2R Protein Niveauen ze quantifizéieren an hu keng Verännerung an entweder de 50- oder 70-kDa Bande festgestallt, geduecht datt verschidde Glycosyléierung Zoustänn vun der D2R representéieren (béid p> 0.95, S2D an S2E) (Johnson a Kenny, 2010). Schlussendlech hu mir Markéierer vun der metabolescher Dysfunktioun bei magerer an fetteger Mausen evaluéiert fir ze kucken ob se op d'Reduktioun vun D2Rs kënne reliéiren wéi virdru bericht (Dunn et al., 2012). Fettleibeg Mais hate méi héije Faaschtencholesterol (p <0.0001), Leptin (p <0.0001), Glukos (p = 0.0002), Insulin (p = 0.001) a Resistenzbaséiert homeostatesch Modellbeurdeelung (HOMA-IR) (p <0.001) , awer net Triglyceriden oder fräi Fettsaieren (S1D – S1J). Wéi och ëmmer, war keen vun dëse Faktoren mat D2R Bindung an fetteger Mausen korreléiert (Donnéeën net gewisen).

D1R-ähnlech Bindung (via Autoradiografie mat ³H-SCH23390, vun elo un D1R verbindlech bezeechent) ënnerscheet sech net tëscht fettleibeg a mager Mais (p = 0.20; Figure 2D). Et waren och keng Differenzen am striatal DA Inhalt, gemooss iwwer High-Performance Liquid Chromatographie (HPLC) vu striatal Tissue Punches (p = 0.41; Figure 2E), oder Tyrosin-Hydroxylase-Immunmarkéierung (p = 0.64; Figure 2F). Am Liicht vu Multiple Berichter iwwer Differenzen an der Basal DA bei fetteger Mausen (Carlin et al., 2013, Davis et al., 2008, Vucetic et al., 2012 an Wang et al., 2014), hu mir dëse Punkt weider exploréiert mat Net-Flux-Mikrodialyse (nei Mais, n = 6 pro Grupp). Mir hunn erëm keng Differenzen an extrazellularer DA observéiert (p = 0.99) oder vu sengen zwee Metaboliten, 3,4-Dihydroxyphenylättiksäure (DOPAC) (p = 0.85) an Homovanillinsäure (HVA) (p = 0.68, Figur S3), mat dëser Method, wat beweist datt Adipositas net war mat Reduktiounen am extrazellularen DA Ton an dësen Experimenter verbonne war.

Bewegungsrelatéiert Striatal Feier gouf an fiichtem Mësser gestéiert

Mir hunn in vivo Elektrophysiologie gemaach fir z'ënnersichen wéi reduzéiert striatal D2R Bindung striatal neuronal Ausgang ännere kann, an doduerch zu Reduktiounen an der Bewegung bäidréit. Mir hunn aus dem dorsomedialen striatum vu schlank an fettleibeg Mais opgeholl (n = 3 Mais pro Grupp, Histologie am Figure 3F). Obschonn fettleibeg Mais sech insgesamt manner bewegt hunn, huet d'Geschwindegkeet vun ausgefouerte Bewegungen net tëscht dëse Gruppen ënnerscheet (p = 0.55; Figure 3A), et erlaabt eis Bewegungsbezunnen ze schéissen tëscht magerer an fettleibeger Mais. Basal Multi-Eenheet Spikesraten ënnerscheede sech net tëscht de schlank an fettleibege Mais (schlank, 2.1 ± 0.4 Hz; fettleibeg, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Wéi och ëmmer, d'Prevalenz vu bewegungsaktivéierten Eenheeten (Figure 3B) war däitlech méi déif bei fettleibege Mais (p <0.0001; Figure 3C). Dëst war net ofhängeg vun eiser statistescher Definitioun vu "Bewegungsaktivéiert" Eenheeten, well mir och reduzéiert Spiking ronderëm Bewegungen an der Duerchschnëttsreaktioun vun all opgeholl Eenheeten an fettleibeg versus schlank Mais observéiert hunn (Interaktioun vun ANOVA, p <0.0002; Figuren 3D an 3E). Mir schléissen datt den totale Spigelquote am Striatum net ënnerschiddlech war, awer d'Organisatioun vu Spikes ronderëm Bewegung war bei fettleefege Méis gestéiert.

Figure 3. 

Bewegungsrelatéiert Schéisserei am Striatum gouf bei fetteger Mësser gestéiert

(A) Bewegungsevenementer haten ähnlech Geschwindegkeet bei magerer an fetteger Mausen.

(B) Beispiller vu Bewegungsaktivéiert an net-reaktiounsfäeger an striatal Neuronen.

(C) Prävalenz vu bewegungsaktivéierten Neuronen war méi déif bei fettleibege Mais (p = 0.002).

(D) Duerchschnëttlech Bewegungsrelatioun fir all opgeholl Neuronen.

(E) Bewegungsrelatéiert Ausféierung war wesentlech méi niddereg no der Diätbelaaschtung (Diät × Bewegungsinteraktioun, F_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Schema (ugepasst vu Franklin a Paxinos, 1997) illustréiert Elektroden Arrayplacement bei magerem an fettleibegen Opnammais (n = 3 jee).

Statistesch Analyse. (C) Fisher exakt Test. (D an E) Zwee-Wee widderholl Mesuren ANOVA.

Figure Optioune sinn

Inhibitioun vun iMSN Output Restauréiert Aktivitéitsniveauen an fetteger Méis

Fir ze testen ob d'Reduktioun vun den Output vun iMSNs d'Bewegung bei fetteger Mousse kéint erhéijen, hu mir eng Cre-recombinase (Cre) ofhängeg Strategie benotzt fir en hemmende G auszedrécken_i-koppelt verännert Kappa Opioid Rezeptor Designer Rezeptor exklusiv vun Designer Drogen aktivéiert (KOR-DREADD) an iMSNs vun fiichtem Maus (Figure 4A). Och wann d'Adenosine 2A-Rezeptor Cre (A2A-Cre) Maus virdru mat Immunosainéierung validéiert gouf fir ze weisen datt Cre Ausdrock spezifesch ass fir striatal iMSNs (Cui et al., 2013 an Lemos et al., 2016), hu mir eng zousätzlech Validatioun vun dëser Linn mat duebler Leuchtstoff in situ Hybridiséierung gemaach. Bal all Neuronen (98.7% ± 0.6% vun 1,301 gezielt Neuronen) hunn déi zwee ausgedréckt Cre an Drd2 mRNA, wobäi ganz wéineg (1.3% ± 0.6%) entweder ausgedréckt hunn Cre or Drd2 mRNA, awer net béid, bestätegt datt d'A2A-Cre Linn trei iMSNs zielt ( Figur S4).

Figure 4. 

DREADD-Mediated Inhibition vun iMSNs Restauréiert Kierperlech Aktivitéit bei fettleche Méis

(A) Foto vum KOR-DREADD Ausdrock, a schematesch (ugepasst vu Franklin a Paxinos, 1997) Illustratioun vu virale Injektiounsplaze vun all KOR-DREADD an A2A-Cre Mais; Opazitéit weist d'Unzuel vun de Mais auszedrécken Virus op enger bestëmmter Plaz.

(B) Fettméissege Mausen méi geplënnert wa se mat SalB injizéiert goufen am Verglach zum DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C – G) Nom SalB Administratioun hunn fettleefeg Mausen net bedeitend Ännerungen an (C) Frequenz vu Bewegungen, (D) duerchschnëttlech Bewegungsdauer, an (E) Bewegungsgeschwindegkeet, relativ zu der DMSO verwalt. (F) Sal-B Administratioun erhéicht d'Frequenz vun der Erzéiung (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), awer (G) huet d'Frequenz vum Fleeg net wesentlech geännert.

(H) Mager Musse goufe méi beweegt wann se mat SalB injizéiert goufen am Verglach zum DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB huet keng Bewegung beaflosst bei wilde-Typ Mais déi de KOR-DREADD net ausgedréckt hunn (p = 0.77).

Statistesch Analyse. (B – I) Paired Student's t Tester; heeschen mat eenzel Mais; n = 6-10 Mais / Grupp.

Figure Optioune sinn

Injektiounen vum KOR-DREADD Agonist Salvinorin-B (SalB) erhéijen d'Distanz vun fettleibege Mais déi de KOR-DREADD ausdrécken (p = 0.02; Figure 4B). SalB huet och d'Frequenz vun der Erzéiung erhéicht (p = 0.02; Figure 4F) a verursaacht en Trend zu enger Erhéijung vun der Frequenz (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), awer net Dauer oder Geschwindegkeet, vu Bewegung (Figuren 4C – 4E). Injektiounen vu SalB erhéijen och Bewegung bei magerem Mais (p = 0.01; Figure 4H), awer net a wëlltyp Mais déi de KOR-DREADD net ausgedréckt hunn (p = 0.73; Figure 4Ech). Mir schléissen datt d'Ausgab vun iMSNs ze reduzéieren ass genuch fir Bewegungsniveauen vu béiden schlankem an fettegen Déieren ze erhéijen.

Niddereg D2R Niveauen Déieren net virzegoen fir zukünfteg Gewiicht ze gewannen

Schlussendlech hu mir iwwerpréift ob pre-existent Differenzen am D2R Signalisatioun eenzel Musse fir Diät-induzéiert Adipositas predisponeéiere kënnen. Fir dës Fro ze befaassen, hu mir Mikro-positron Emissiouns Tomographie (Mikro-PET) gemaach ¹⁸F-fallypride fir d'Basislinn D2R Disponibilitéit ze bestëmmen virum Héich-Fett Diät Belaaschtung (Figure 5A). Mir bemierken en héije Grad vu Varianz am D2R Bindungspotenzial bei de Mais, wéi anerer gewisen hunnConstantinescu et al., 2011). Individuell Differenzen an der D2R Verfügbarkeet ware positiv mat Bewegung am oppene Feld korreléiert (p = 0.045; Figure 5B), konsequent mat der Roll vun D2Rs a Bewegung. Nom Mikro-PET Scannen, goufen d'Déiere fir eng héich Fett Diät fir 18 Wochen ënnerhalen, fir ze testen ob Mais mat nidderegen D2Rs méi vulnérabel wiere fir diätinduzéiert Gewiicht. Iwwerraschend hu mir en Trend a Richtung a positiv Relatioun tëscht initial D2R Disponibilitéit a Gewiichtsgewënn iwwer dëst Experiment (p = 0.10; Figure 5C). Och wann dës Korrelatioun net bedeitend war, argumentéiert et géint d'Hypothese datt niddreg D2R Disponibilitéit oder geréng kierperlech Inaktivitéit d'Déieren méi vulnérabel fir Gewiichtsgewënn maachen. Dëst war och konsequent mat eise Resultater, datt weder basal Open-Field Aktivitéit, nach Open-Field Aktivitéit am ganze Experiment, mat Gewiichtsgewënn korreléiert sinn (Figuren 1F – 1K).

Figure 5. 

Basal D2R Bindung huet keng zukünfteg Gewiicht gewannen

(A) Beispill D2R Mikro-PET Disponibilitéitskurven am Striatum a Cerebellum mat Hëllef ¹⁸F-fallypride.

(B an C) (B) Bindend Potenzial korreléiert mat basaler oppener Feldbewegung (r = 0.56, p = 0.045), an (C) tendéiert zu enger positiver Bezéiung mat Fett Diät-induzéierter Gewiichtsgewënn (r = 0.50, p = 0.10, n = 12-14 Mais).

(D) Vertrieder D2R Autoradiografie bei Mais mat intakt D2Rs (uewen) an iMSN-Drd2-KO Mais (ënnen).

(E a F) (E) iMSN-Drd2-KO Mais hu kierperlech Aktivitéit an engem oppene Feld ofgeholl (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) an (F) op Heem Käfeg Lafen Rieder (p = 0.01, n = 5-19 Mais / Grupp).

(G) iMSN-Drd2-KO Mais a Drd2-floxed Littermate Kontrollen hunn ähnlech Quantitéiten un Gewiicht op héich-Fett Diät kritt (F_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6-10 Mais / Grupp).

(H – J) (H) Et gouf kee groussen Ënnerscheed an der norméierter Energieopnam (p = 0.60), (I) Energieverbrauch (p = 0.47), oder (J) RER (p = 0.17) tëscht iMSN-D2R-KO Mais a Littermate Kontrollen.

Statistesch Analyse. (B an C) Linear Regressioun; (E, F, an H – J) unpaired Student's T Test; (G) zweesäiteg Widderhuelungsmesuren ANOVA, ^*p <0.05.

Figure Optioune sinn

Fir d'Verhältnis tëscht pre-existente Differenzen an Aktivitéitsniveauen a Gewiichtsgewënn weider z'ënnersichen, hu mir vun engem genetesche Mausmodell mat geziilter Läschen vun Drd2 gen vun iMSNs (iMSN-Drd2-KO) awer konservéiert Ausdrock an aneren Zellarten ( Dobbs et al., 2016 an Lemos et al., 2016). Wéi virdru bericht, iMSN-Drd2-KO Mais hunn sech manner wéi Littermate Kontrollen an engem oppene Feld beweegt (p = 0.02; Figure 5E) an op Heem Käfeg Lafen Rieder (p = 0.01; Figure 5F). Konsequent mat den uewe genannten Experimenter, iMSN-Drd2-KO Mais hunn net méi Gewiicht gewonnen wéi hir Littermate Kontrollen wann se op eng héich Fett Diät gesat goufen (p = 0.23; Figure 5G). Fir hir Energieverbrauch méi no ze iwwerpréifen, hu mir indirekt Kalorimetrie Experimenter duerchgefouert fir iMSN ze vergläichenDrd2-KO Mais fir Littermate Kontrollen. Mir hu keng signifikant Differenzen an der Energieintake festgestallt (p = 0.60), d'Energieausgaben (p = 0.47) oder d'Atmungsaustauschverhältnis (RER) (Verhältnis vun CO₂ Produktioun op O₂ Konsum [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) tëscht iMSN-Drd2-KO Mais an hire Littermate Kontrollen, wat beweist datt d'Reduktioune vun der Bewegung vun den IMSN-Drd2-KO Mais sech net zu Ännerungen an der Energieverbrauch iwwersetzen (Figuren 5H – 5J). Schlussendlech hu mir d'Ausmooss ausgedréckt wéi méi kleng Reduktiounen an der striatal D2R (sou wéi déi, déi an eise fiichtem Mais observéiert goufen) Bewegung a Gewiichtsgewënn reguléiere kënnen. Fir dëst ze maachen, hu mir eng Mauslinn benotzt déi zu enger 30% –40% Ofsenkung vun der striatal resultéiert Drd2 mRNA (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos et al., 2016). Dës Mais hunn och reduzéiert Bewegung ausgestallt, wat demonstriert datt en deelweise Knockdown vum D2R genuch ass fir Motordefiziter ze produzéieren (p = 0.04; Figur S5A). Ähnlech wéi iMSN-Drd2-KO Mais, iMSN-Drd2-het Mais waren net méi ufälleg fir héich-Fett diät-entschlof Gewiicht gewannen (p = 0.89; Figur S5B). Mir schléissen datt Ännerungen an de striatal D2Rs duer sinn fir d'Bewegung ze veränneren, awer net kaloresch Gläichgewiicht oder Kierpergewiicht bei Mais.

Diskussioun

Adipositas ass mat kierperlecher Inaktivitéit verbonne ginn, déi dacks gegleeft gëtt zu Gewiichtsgewënn bäidroen. Zousätzlech ass erhéicht Adipositéit hypothetiséiert fir zum nidderegen Aktivitéitsniveau bei Leit mat Adipositas bäidroen (Ekkekakis an Lind, 2006 an Westerterp, 1999), och wann dës Iddi schwéier ass direkt ze testen. Interessanterweis Leit déi Gewiicht verléieren entweder duerch Diät (de Boer et al., 1986, de Groot et al., 1989, Martin et al., 2007 an Redman et al., 2009) oder bariatresch Chirurgie (Berglind et al., 2015, Berglind et al., 2016, Bond et al., 2010 an Ramirez-Marrero et al., 2014) erhéijen hir Aktivitéitsniveauen net, streiden géint d'Gewiicht vun der Adipositéit, déi hir Inaktivitéit verursaacht. Hei hu mir d'Hypothese ënnersicht datt Diät-induzéiert Adipositas kierperlech Inaktivitéit iwwer Defiziter an der striatal DA Iwwerdroung verursaacht. Konsequent mat der viregter Aarbecht, hu mir festgestallt datt chronesch héich-Fett Diät striatal D2R Bindung ofgeholl huet (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 an van de Giessen et al., 2013). Mir hunn och en Defizit an der motorescher Bezéiung vu striatal Neuronen bei fetteger Mais observéiert. Inhibéiere iMSNs mat engem G_i-koppelt DREADD gerett Aktivitéit bei fettleefege Mausen, beweist datt Méis mat iwwerschësseger Adipositéit normalerweis kënne réckelen wann d'Basis Ganglia-Ausgang restauréiert gëtt. Iwwerraschend awer weder basal D2R Miessunge nach kierperlech Aktivitéit mat Gewiichtsgewënn korreléiert, e Punkt dee mir a multiple Experimenter observéiert hunn. Dëst ass am Géigesaz zu enger Studie bei Ratten, déi Spezies oder experimentellen Ënnerscheeder reflektéieren kënnen (Michaelides et al., 2012). Mir schléissen datt Reduktiounen vun D2Rs an déi spéider kierperlech Inaktivitéit Konsequenze vu Adipositas sinn, awer net onbedéngt causal mat weiderer Gewiichtsgewënn bei Musse verbonne sinn.

E Verknüpfung tëscht verännerter D2R Signaliséierung an Adipositas gouf als éischt a Mënschen identifizéiert a war am Ufank vun aneren replizéiert (de Weijer et al., 2011, Kessler et al., 2014, Volkow et al., 2008 an Wang et al., 2001). Wéi och ëmmer, méi rezent Aarbecht huet dës Sich an Fro gestallt (Caravaggio et al., 2015, Cosgrove et al., 2015, Dunn et al., 2012, Guo et al., 2014, Karlsson et al., 2015, Karlsson et al., 2016, Steele et al., 2010 an Tuominen et al., 2015). Och wa zousätzlech Fuerschung noutwendeg ass fir Ënnerscheeder tëscht klineschen Studien ze verstoen, kënnen se Komplexitéite refletéieren déi mat klineschen Studien a PET Imaging spigelen. Zum Beispill, Raclopride, de Radioligand, dee a ville Studien benotzt gëtt, kann duerch endogene DA verdrängt ginn, an dofir kann d'Bindung duerch Differenzen am Basal DA Ton beaflosst ginn. (Horstmann et al., 2015). Zousätzlech kann d'Relatioun tëscht D2R Niveauen an Adipositas net-linear sinn, sou datt Verännerungen an D2Rs verschidde bei Patiente mat ënnerschiddleche Niveaue vu Adipositas kënnen optrieden.Horstmann et al., 2015). Schlussendlech Faktore wéi Schlofdauer (Wiers et al., 2016) a Kaffi Intake (Volkow et al., 2015) kënnen och D2R Bindung beaflossen, a ginn an de meeschte klineschen Studien net gemellt oder kontrolléiert. Dës Varianzquelle kënnen an Déierstudien reduzéiert ginn, déi e konsequent Bild vu Reduktiounen am D2R mRNA molen (Mathes et al., 2010 an Zhang et al., 2015), Protein (Adams et al., 2015 an Johnson a Kenny, 2010), an Rezeptor Bindung (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 an van de Giessen et al., 2013) an fettleefegen Nager. Eis Aarbecht erweidert dëse Kierperliteratur andeems mir bericht datt aner Aspekter vun der DA Signaléierung onverännert bei fettleche Mausen bleiwen, och déi mat Reduktiounen an D2Rs. Zousätzlech, kritt eis observéiert Reduktioun vun der D2R Bindung vun ³H-Spiperone, awer keng Ännerung am Gesamt D2R Protein oder Drd2 mRNA, mir gleewen, datt Verännerunge vun der D2R post-translationell Ännerunge wéi Rezeptor-Internaliséierung kënne bedeelegen. Och wann eis Daten suggeréieren datt reduzéiert D2R Bindung genuch ass fir kierperlech Aktivitéit an Adipositas ze reduzéieren, ass kierperlech Aktivitéit vu ville Faktoren beaflosst, dorënner Genetik an Ëmfeld ( Bauman et al., 2012). Mir gleewen datt et onwahrscheinlech ass datt d'D2Rs déi eenzeg neurologesch Ännerung ass mat kierperlecher Inaktivitéit bei Adipositas assoziéiert. Zum Beispill Verännerungen an zirkuléierende Hormonen wéi Ghrelin, Leptin an Insulin handelen op dopaminergesch Neuronen a kënnen d'Aktivitéit beaflossen (Murray et al., 2014). Schlussendlech, obwuel mir Ännerungen an D1Rs net observéiert hunn, kënne mir keng Verännerunge vun der neuronaler Ausféierung vun direkten Wee Neuronen ausgeschloss déi och kierperlech Aktivitéit beaflossen.

Et ass net kloer ob Variatioun an der D2R Disponibilitéit d'Privat viraussiichtegt fir Gewiicht ze kréien. Mënschen mam Drd2 Taq1A Allele hunn d'D2R Disponibilitéit reduzéiert an e erhéicht Risiko fir Adipositas ( Blum et al., 1996, Carpenter et al., 2013, Noble et al., 1991, Stice et al., 2008 an Thompson et al., 1997). Zousätzlech hu Méis mat enger globaler Läsche vun D2Rs méi einfach Gewiicht op eng héich-Fett Ernärung gewonnen, wat zu kierperlecher Inaktivitéit zougeschriwwe gouf (Beeler et al., 2015). Am Géigesaz, huet individuell Variatioun (natierlech oder genetesch induzéiert) an striatal D2R mat Aktivitéitsniveauen an eiser Studie korreléiert, awer weder mat Gewiichtsgewënn korreléiert. E wichtegen Ënnerscheed an eiser Studie war datt eisen genetesche Modell D2Rs nëmmen aus iMSNs ewechgeholl huet. Zousätzlech, virsiichteg Miessunge vun der Nahrungsaufgab an der Energieausgaben hunn gewisen datt d'D2Rs op dës Neuronen ze manipuléieren net d'Energiebilanz geännert hunn. Als esou, Studien déi Verknüpfungen tëscht der globaler D2R Funktioun an der Energiebalance beweisen, kënnen d'Auswierkunge vun D2Rs op aner Zellypen beobachten. Eis Experimenter ënnerstëtzen d'Conclusioun datt kierperlech Inaktivitéit eng Konsequenz vun Adipositas ass awer an sech selwer net genuch ass fir Ännerungen am Gewiicht ze verursaachen.

Trotz der wuessender Beweis datt kierperlech Aktivitéit mat Verbesserungen an der kardiovaskulärer Gesondheet ass a reduzéierter Risiko fir verschidde aner chronesch Krankheeten, bleift kierperlech Aktivitéit niddereg bei Persounen mat Adipositas (Ekkekakis et al., 2016). De Mangel vun effektiven Interventiounen fir d'kierperlech Aktivitéitsniveauen ze erhéijen ass reflektéiert an engem Manko vu Verständnis vun de celluläre a molekulare Mechanismen ënner Basis vu kierperlecher Inaktivitéit bei Individuen mat Adipositas. Hei verbannen mir kierperlech Inaktivitéit fir Verännerungen an der Basal Ganglia Funktioun, bitt eng biologesch Erklärung fir de Mangel u kierperlecher Aktivitéit bei Individuen mat Adipositas.

Experimentalvirgäng

Sujeten an Diäter

An all Studie goufen d'Mais individuell ënner Standardbedingungen (12-hr Liicht / Däischter Zyklus, 21-22 ° C) ënnerbruecht, mat ad libitum Zougang zu Iessen a Waasser. Mais goufen entweder Standard Chow Diät zur Verfügung gestallt (5001 Nager Diät; 3.00 kcal / g mat 29% Energie ofgeleet vu Protein, 13% aus Fett, a 56% aus Kuelenhydrater; LabDiet) oder héich Fett Diät (D12492; 5.24 kcal / g mat 20% Energie ofgeleet vu Protein, 60% vu Fett, an 20% aus Kohbhydrat; Fuerschungsdiäten). All Prozedure goufen am Aklang mat Richtlinne vun der Animal Care and Use Committee vum Nationalen Institut fir Diabetis an Verdauungs- an Niererkrankunge gemaach.

Transgenic bedingungslos knockout iMSN-Drd2-KO Mais goufe generéiert duerch Kräizermais ausdrécken Cre verdriwwen duerch regulatoresch Elementer vum Adenosine 2A Rezeptor Gen (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) mat Mäuse mat Bedingung) Drd2 null Allele B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello et al., 2011).

Kierper Kompositioun an Berechnungen fir Energie Ausgaben

Kierperkompositioun gouf all aner Woch mat Hëllef gemooss ¹H-NMR Spektroskopie (EchoMRI-100H; Echo Medical Systemer). D'Energieausgab ass mat Hëllef vun enger Energiebilanzberechnung (Guo et al., 2009 an Ravussin et al., 2013):

Energyexpenditure = Metaboliséierbar Energieintake− (Δfatmass + Δfat-freemass).

Maacht MathJax un

Open-Field Aktivitéit

Open-field Tester goufen a PhenoTyper Käfeger (30 × 30 cm; Noldus IT), an EthoVision Video Analysesoftware (Versioun 11; Noldus IT) gouf benotzt fir Mais am ganzen Test ze verfollegen.

Home Cage Rad Lafen

Radlaf gouf gemooss andeems en niddereg Profil drahtlose Rieder placéiert (Med Associates) an d'Mais Heem Käfeg fir 72 Stonnen all 3 Wochen (Diät-induzéiert Adipositas Experimenter) oder kontinuéierlech (iMSN-Drd2-KO Experimenter).

Blutt Moossname

Okular Vene Blutt vu geafferte Déieren gouf fir eng Analyse vu Serummetaboliten an Hormonen no enger 4-hr séier benotzt.

Dopamine Rezeptor Autoradiographie

Riets Hemisektiounen goufen kryosektéiert um Niveau vun der Striata (-0.22, 0.14, 0.62, an 1.18 mm vu Bregma, deckt de kompletten Ausmooss vum Striatum) an 12-mm Sektiounen. Rutschen goufen am Assay-Puffer (20 mm HEPES, 154 mm NaCl, an 0.1% Bovinserumalbumin [BSA]; pH 7.4) fir 20 min bei 37 ° C entdeet a preinkubéiert. D1R Bindung gouf beurteelt andeems Rutschen am Assay-Puffer mat 1.5 nM Tritium-markéierter SCH-23390 (Perkin-Elmer) an 100 nM Ketanserin fir 60 min bei 37 ° C bewäert goufen. D'D2R Bindung gouf beurteelt andeems Rutschen mat 600 pM Tritium-markéierter Spiperone (Perkin-Elmer) an 100 nm Ketanserin fir 100 min bei 37 ° C beaflosst ginn. No der Inkubatioun mam passenden Radioligand goufe Rutschen zweemol fir 10 min bei 4 ° C a Wäschepuffer (10 mm Tris-HCl, 154 mm NaCl) gewäsch, an duerno a Waasser (0 ° C) getippt an iwwer Nuecht erlaabt ze dréchen. Rutschen goufen dann op Phosphor-Imaging Placke fir 7 (D1R verbindlech) oder 11 Deeg (D2R verbindlech) ausgesat an entwéckelt mat engem Phosphoimager (Cyclone; Perkin-Elmer). Fir Analyse goufen Interessegebidder duergestallt an analyséiert mat Optiquant Bildanalysesoftware (Perkin-Elmer).

Western Blotting

Western Blots goufe mat Maus Anti-D2DR Antikörper incubéiert (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) oder Maus Anti-GAPDH Antikörper (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) an duerno mat Geess Anti-Maus IgG- HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Chemilumineszenz Signal gouf mat verstäerkte Chemilumineszenz westlecher Blotting Detekterungsreagener (Bio-Rad) generéiert a visualiséiert mat Chemidoc Imaging System (Bio-Rad).

An Situ Hybridiséierung

En RNAscope Multiplex Leuchtstoffassay Kit gouf fir in situ Hybridiséierung (Advanced Cell Diagnostics) benotzt. Kuerz, goufen formalin-fix Sektiounen an Ethanol dehydréiert gefollegt vun der Protease Beliichtung. Sektiounen goufen dann mat RNAscope oligonucleotide Sonde géint hybridiséiert Drd2An. No Sondehybridiséierung goufe Rutschen mat Signalförstärker entspriechend RNAscope Protokoller inkubéiert. Rutschen goufen duerno mat RNAscope Wash Buffer gewaschen. Endlech goufe Rutschen mat DAPI Counterstain montéiert.

High-Performance Liquid Chromatography mat Elektrochemesch Detektioun

Lénks Hemisections goufe fir Detektioun vun DA mat Reverse-Phase High-Performance Flëssegkeetchromatografie mat elektrochemescher Detektioun (HPLC-EC) verschafft, wéi virdru beschriwwen (Kilpatrick et al., 1986).

Tyrosine Hydroxylase Immunohistochemistry

Rutschmontéiert Sektiounen goufen an 10% neutral gebuffert Formalin fixéiert, an 0.1 M TBS (pH 7.5) gespullt an an enger primärer Antikörperléisung incubéiert mat 3% normalen Ieselserum, 0.3% Triton X-100, an Huesen Anti-Tyrosin Hydroxylase Antikörper (1: 1,000; Millipore; MAB152) Iwwernuechtung bei 23 ° C. Den Dag drop goufen Tissuessektiounen an TBS gespullt an an enger sekundärer Antikörperléisung incubéiert mat 3% normalen Ieselserum, 0.3% Triton X-100, a Geess Anti-Kanéngchen konjugéiert op Alexa Fluor 555 (Millipore; AQ132F). Fir all Maus goufen zwou striatal Sektiounen analyséiert, ausser véier Mais (zwou HFD, zwee Chow) wou nëmmen eng Sektioun wéinst schlechtem Tissu oder Bildqualitéit analyséiert gouf.

Mikro-PET

Mais goufe mat Injektiounen opgeworf ¹⁸F-fallypride mat enger spezifescher Aktivitéit vun 2.5 ± 0.34 mCi / nmol an engem Volumen vun 130 μL iwwer Schwanzven, wärend ënner Isoflurananästhesie. De Mikro-PET Scanner gouf fir 2 Stonnen duerchgefouert, wärend 25 Frames fir Analyse opkaf goufen. Der Zäit-Aktivitéit Kéieren fir ¹⁸F-fallypride an de Regiounen vun Interesse (ROIs) goufen mat AFNI Software extrahéiert (https://afni.nimh.nih.gov/afni) a kinetesch Parameter ware passend zu engem Véierkompartimodell mat engem personaliséierten MATLAB Skript (mat dem cerebellum als Referenzgewebe benotzt) fir den D2R Bindungspotenzial ze bestëmmen (Lammertsma a Hume, 1996).

In Vivo Elektrophysiologie

Opzeechnunge goufen aus engem Elektrodenarray gemaach mat 32 Teflon-beschichtene Wolframmikroweller (35-mm Duerchmiesser) unilateral implantéiert am dorsomedialen Striatum (anterior / posterior [A / P]: +0.8; medial / lateral [M / L]: +1.5 ; dorsal / ventral [D / V]: -2.6 mm pro Bregma), a veraarbecht mat kommerzieller Software (Offline Sorter an Neuroexplorer; Plexon).

Stereotaxesch Viral Vector Injektioun

Mais goufe kuerz iwwer Isofluran Belaaschtung betäubt. Eemol déif anästheséiert gouf eng eenzeg Schnëtt laanscht d'Mëttlinn gemaach, den Doudekapp war ausgesat, an eng bilateral Kraniotomie gouf gemaach (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm pro Bregma). Virale Vecteure mat dem hemmende KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μL) gouf bilateral an dorsomedial Striatum injizéiert (D / V, -2.8 mm vun der Spëtzt vum Schädel) an erlaabt sech fir 9 Woche virum Experiment.

Nee-Net Flux Mikrodialyse an Dopamine Analyse

Miessunge vu basal extrazellularer DA, DOPAC an HVA am dorsale Striatum vu Mais goufen duerch no-net Flux Mikrodialyse Approche gemaach. Unilateral 2-mm Sonden (18-kDa Membran Ofschneiden) goufen stereotaxesch 1 Woch no Kanüle Implantatioun mat kontinuéierter Perfusioun vu künstlechen zerebrospinalen Flëss (aCSF) bei 1 μL / min fir 4 Stonnen viru Proufkollektioun implantéiert (kuck Zousaz Experimentelle Prozeduren). Keen Netz Flux Experiment fir extrazellular DA Niveauen ze moossen gouf duerch zoufälleg perfektionéiere vu sechs verschiddene Konzentratioune vun DA (0, 2.5, 5, 10, 20, a 40 nM) an aCSF duerch d'Dialysesond gemaach. All DA Konzentratioun gouf fir 30 min perfuséiert, an dann 2 × 10-min Proben gesammelt an 2.5 μL vun 100 mm HCl plus 1 mm EDTA fir Katecholamin Degradatioun ze vermeiden a gefruer bei -80 ° C. Fir neurochemesch Analysen gouf isokratescht HPLC System gekoppelt mat amperometrescher Detektioun benotzt (HPLC-EC; BASi LC-4C). Nëmme Mais mat properem Sondeplacement goufen an d'Analyse abegraff (Figur S3E).

Statistiken

Statistesch Analyse gouf mat GraphPad Prism (Versioun 6.07; GraphPad Software) gemaach. Wann net uginn, goufen zwee-tailed Student's T Tester benotzt. Soss goufen zwee-tailed gekoppelt t Tester, een-Manéier widderholl-Mooss ANOVAs oder zwee-Manéier widderholl-Mooss ANOVAs benotzt wann entspriechend a wéi gesot. ANOVAs goufen vun t Tester fir Post hoc Vergläicher gefollegt. D'Resultater goufen als bedeitend als eng Alpha vu p <0.05 ugesinn, oder mat Alpha bestëmmt duerch d'Bejamini-Hochberg falsch Entdeckungsquote (FDR) Korrektur, wou entspriechend.

Autor Contributeuren

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH an AVK, hunn d'Experimenter entwéckelt. DMF, KD, TJO, MS an AVK, hunn Verhalensexperimenter gemaach an analyséiert. IP huet westlech Blotting Experimenter gemaach. DMF, an AVK hunn an vivo elektrophysiologeschen Donnéeë gemaach an analyséiert. DMF, J.-SL, JG, an AVK hunn Micro-PET Experimenter gemaach an analyséiert. DMF, KD, TJO an AVK hunn de Manuskript geschriwwen. All Autoren hunn d'Resultater diskutéiert a kommentéiert op de Manuskript.

Arbeschterlidder

Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vum Intramural Fuerschungsprogramm vum NIH, dem Nationalen Institut fir Diabetis an Verdauung an Nier Krankheeten (NIDDK). Mir soe Merci fir de Mouse Metabolism Core am NIDDK fir d'Bewäertung vu Serummetaboliten an Hormonen, den Andres Buonanno mat senger Assistenz beim Designen vun der Dopamin Mikrodialyssexperimenter, an den Dr Judith Walters, den Dr Kristin Dupre, an den Dr Claire Delaville fir Assistenz mat HPLC dopamine Otemschwieregkeeten Mir soen och den Dr Scott Young Merci fir d'Benotzung vu sengem Laboratoire Ausrüstung an Hëllef mat verbindlechen Studien. Merci och un d'Membere vum AVK Laboratoire, Marc Reitman, an Nick Ryba fir Input iwwer experimentellen Design a virsiichteg Liesung vum Manuskript.

Weider Informatiounen

Dokument S1. Zousaz Experimentell Prozeduren a Figuren S1 – S5.

Hëlleft mat PDF Dateien

Optiounen

Dokument S2. Artikel plus Zousätzlech Informatiounen.

Hëlleft mat PDF Dateien

Optiounen

Referenze

1.      

• Adams et al., 2015
• WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
• Laangzäiteg, kalorienbeschränkt Intake vun enger héich-fetteger Ernärung bei Ratten reduzéiert Impulskontrolle an ventrale striatal D2 Rezeptor Signalisatioun - zwee Marker vun der Suchtempfindlechkeet
• EUR. J. Neurosci., 42 (2015), S. 3095-3104
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (5)

2.      

• Alexander a Crutcher, 1990
• GE Alexander, MD Crutcher
• Funktionell Architektur vu Basal Ganglia Circuiten: neurale Substrater vun der paralleller Veraarbechtung
• Trends Neurosci., 13 (1990), S. 266 – 271
• Manifestatioun

|

 PDF (809 K)

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (2478)

3.      

• Bauman et al., 2012
• AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, Lancet Kierperlech Aktivitéit Serie Aarbechtsgrupp
• Korreléiert vu kierperlecher Aktivitéit: firwat sinn e puer Leit kierperlech aktiv an anerer net?
• Lancet, 380 (2012), pp. 258-271
• Manifestatioun

|

 PDF (253 K)

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (578)

4.      

• Beeler et al., 2015
• JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
• Niddereg Dopamin D2 Rezeptor erhéicht d'Feelbarkeet fir Adipositas iwwer reduzéiert kierperlech Aktivitéit net erhéicht appetitlech Motivatioun
• Biol. Psychiatrie, 79 (2015), pp. 887-897
•  

5.      

• Bello et al., 2011
• EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
• Kokain Iwwersensitivitéit an eng verstäerkte Motivatioun fir d'Belounung bei Mais vermësst Dopamin D2 Autoreceptoren
• Nat. Neurosci., 14 (2011), pp. 1033-1038
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (121)

6.      

• Berglind et al., 2015
• D. Berglind, M. Willmer, U. Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
• Längsebewäertung vu kierperlecher Aktivitéit bei Fraen, déi Roux-en-Y gastric Contournement duerchféieren
• Obes. Surg., 25 (2015), S. 119 – 125
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (7)

7.      

• Berglind et al., 2016
• D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
• Accelerometer-gemooss versus selbstberechtegt kierperlech Aktivitéitsniveauen a sëtze Verhalen bei Frae vir an 9 Méint nom Roux-en-Y gastric Bypass
• Obes. Surg., 26 (2016), S. 1463 – 1470
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

8.      

• Blum et al., 1996
• K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
• Vergréissert Prävalenz vum Taq I A1 Allele vum Dopamin Rezeptor Gen (DRD2) an Adipositas mat comorbid Substanz Benotzung Stéierung: e virleefege Bericht
• Pharmacogenetics, 6 (1996), S. 297 – 305
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (101)

9.      

• Blum et al., 2011
• K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
• Belounungskreeslaf dopaminergesch Aktivatioun reguléiert Iessen an Drogenverlaangen Verhalen
• Curr. Pharm. Des., 17 (2011), S. 1158 – 1167
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (41)

10.   

• Bond et al., 2010
• DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
• Pre- bis postoperative kierperlech Aktivitéitsverännerunge bei bariatreschen Chirurgiepatienten: Selbstbericht vs. objektiv Moossnamen
• Adipositas (Sëlwer Fréijoer), 18 (2010), S. 2395 – 2397
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (65)

11.   

• Brownson et al., 2005
• RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
• Niddreg Präisser vu kierperlecher Aktivitéit an den USA: wat si Bäiträg?
• Annu. Rev. Public Health, 26 (2005), S. 421 – 443
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (438)

12.   

• Caravaggio et al., 2015
• F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
• Ventral Striatum Bindung vun engem Dopamin D2 / 3 Rezeptor Agonist awer net antagonist virausgesot normal Kierpermass Index
• Biol. Psychiatrie, 77 (2015), pp. 196-202
• Manifestatioun

|

 PDF (424 K)

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (12)

13.   

• Carlin et al., 2013
• J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
• Verrécklung vun der Dysfunktioun vum Dopamin System an Äntwert op eng héich-Fett Diät
• Adipositas (Sëlwer Fréijoer), 21 (2013), S. 2513 – 2521
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (12)

14.   

• Carpenter et al., 2013
• CL Carpenter, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
• Associatioun vun Dopamin D2 Rezeptor a Leptin Rezeptor Genen mat klinesch schwéierer Adipositas
• Adipositas (Sëlwer Fréijoer), 21 (2013), S. E467 – E473
• Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (18)

15.   

• Constantinescu et al., 2011
• CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
• Striatal an extrastriatal MikroPET Imaging vun D2 / D3 Dopamin Rezeptoren am Ratten Gehir mat [¹⁸F] fallypride an [¹⁸F] desmethoxyfallypride
• Synapse, 65 (2011), S. 778 – 787
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (18)

16.   

• Cosgrove et al., 2015
• KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Small
• Oppositiv Bezéiunge vu BMI mat BOLD an Dopamin D2 / 3 Rezeptor Bindungspotenzial am dorsal Striatum
• Synapse, 69 (2015), S. 195 – 202
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (13)

17.   

• Cui et al., 2013
• G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
• Konkurrent Aktivéierung vu striatal direkten an indirekten Weeër während der Initiatioun vun der Handlung
• Natur, 494 (2013), S. 238 – 242
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (237)

18.   

• Davis et al., 2008
• JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
• Exposition zu erhöhte Niveaue vun Diätfett Dämpft psychostimulant Belounung an mesolimbesch Dopamin Ëmsaz an der Rat
• Behënnert. Neurosci., 122 (2008), S. 1257 – 1263
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (149)

19.   

• de Boer et al., 1986
• JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
• Adaptatioun vum Energiemetabolismus vun Iwwergewiicht Fraen zu enger niddregener Energieinnwendung, studéiert mat ganz Kierperkalorimeter
• Am. J. Clin. Nutr., 44 (1986), S. 585 – 595
• Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (57)

20.   

• de Groot et al., 1989
• LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
• Adaptatioun vum Energiemetabolismus vun Iwwergewiicht Fraen fir ofwiesselnd a kontinuéierlech niddreg Energieverbrauch
• Am. J. Clin. Nutr., 50 (1989), S. 1314 – 1323
• Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (18)

1.      

• de Rezende et al., 2014
• LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. do Carmo Luiz
• Sedentary Behuelen a Gesondheetsresultater ënnert eeler Erwuessener: eng systematesch Iwwerpréiwung
• BMC Public Health, 14 (2014), p. 333
•  

2.      

• de Weijer et al., 2011
• BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
• Niddereg striatal Dopamin D2 / 3 Rezeptor Disponibilitéit bei fettleche Verglach mat net fettleibleche Sujeten
• EJNMMI Res., 1 (2011), p. 37
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (41)

3.      

• DeLong, 1990
• MR DeLong
• Primat Modeller vu Bewegungsstéierunge vu Basal Ganglia Hierkonft
• Trends Neurosci., 13 (1990), S. 281 – 285
• Manifestatioun

|

 PDF (711 K)

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (2315)

4.      

• Dobbs et al., 2016
• LK Dobbs, AR Kaplan, JC Lemos, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
• D'Dopaminreguléierung vu lateraler Inhibitioun tëscht striatal Neuronen huet d'Gürtel stimulant Aktiounen vu Kokain
• Neuron, 90 (2016), pp. 1100-1113
• Manifestatioun

|

 PDF (3707 K)

|

Gitt Record am Scopus

5.      

• Dunn et al., 2012
• JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
• Bezéiung vum Dopamin Typ 2 Rezeptor Bindungspotenzial mat fasten neuroendokrinen Hormonen an Insulinempfindlechkeet bei mënschlecher Adipositas
• Diabetis Pfleeg, 35 (2012), S. 1105 – 1111
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (48)

6.      

• Ekkekakis an Lind, 2006
• P. Ekkekakis, E. Lind
• Ausübung fillt sech net déiselwecht wann Dir Iwwergewiicht sidd: den Impakt vu selbstgewielten an imposéierten Intensitéit op Affekt an Ustrengung
• Int. J. Obes., 30 (2006), S. 652 – 660
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (170)

7.      

• Ekkekakis et al., 2016
• P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
• Déi mysteriéis Fall vun der Ëffentlech Gesondheets Richtlinn déi (bal) ganz ignoréiert ass: fuerdert eng Fuerschungsagenda iwwer d'Ursaachen vun der extremer Vermeidung vu kierperlecher Aktivitéit bei Adipositas
• Obes. Rev., 17 (2016), S. 313 – 329
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

8.      

• Franklin a Paxinos, 1997
• KBJ Franklin, G. Paxinos
• D'Maus Brain an de Stereotaxesche Koordinaten
• Akademesch Press (1997)
•  

9.      

• Gerfen et al., 1990
• CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr., DR Sibley
• D1 an D2 Dopamin Rezeptor-reguléiert Genausdrock vu striatonigral a striatopallidalen Neuronen
• Science, 250 (1990), S. 1429 – 1432
• Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (1918)

10.   

• Guo et al., 2009
• J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD Hall
• Persistent Diät-induzéierter Adipositas bei männlechen C57BL / 6 Musse resultéierend aus temporärem Obesigenen Diäten
• PLoS Een, 4 (2009), p. e5370
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (47)

11.   

• Guo et al., 2014
• J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
• Striatal Dopamin D2-ähnlech Rezeptor Korrelatiounsmuster mat mënschleche Adipositas a opportunistescht Iessverhalen
• Mol. Psychiatrie, 19 (2014), S. 1078 – 1084
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (37)

12.   

• Hajnal et al., 2008
• A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
• Geännert Dopamin D2 Rezeptor Funktioun a Bindung bei fetteger OLETF Rat
• Gehir Res. Bull., 75 (2008), S. 70 – 76
• Manifestatioun

|

 PDF (311 K)

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (24)

13.   

• Hornykiewicz, 2010
• O. Hornykiewicz
• Eng kuerz Geschicht vu levodopa
• J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), S. S249 – S252
• Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (40)

14.   

• Horstmann et al., 2015
• A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
• Argument fir eng net-linear Relatioun tëscht der Gravitéit vum mënschleche Adipositas an der dopaminergescher Toun
• Obes. Rev., 16 (2015), S. 821 – 830
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (12)

15.   

• Huang et al., 2006
• XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
• Dopamintransporter an D2 Rezeptor Bindungsdichten bei Mais ufälleg oder resistent géint chronesch héich Fett Diät-induzéiert Adipositas
• Behav. Brain Res., 175 (2006), pp. 415-419
• Manifestatioun

|

 PDF (254 K)

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (73)

16.   

• Johnson a Kenny, 2010
• PM Johnson, PJ Kenny
• D'Dopamine D2 Rezeptoren an der Sucht-ähnlech Belaaschtung Dysfunktion a compulsive Ernärung am fetten Ratten
• Nat. Neurosci., 13 (2010), pp. 635-641
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (549)

17.   

• Karlsson et al., 2015
• HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Obesitéit ass verbonne mat ofgehollem μ-opioid awer onverännert Dopamin D2 Rezeptor Disponibilitéit am Gehir
• J. Neurosci., 35 (2015), S. 3959-3965
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (29)

18.   

• Karlsson et al., 2016
• HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Gewiichtsverloscht no bariatrescher Chirurgie normaliséiert Gehir Opioid Rezeptoren bei morbidem Adipositas
• Mol. Psychiatrie, 21 (2016), S. 1057 – 1062
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (3)

19.   

• Kenny, 2011
• PJ Kenny
• Gëlle Mechanisme an Adipositas: nei Inspektiounen an zukünfteg Richtungen
• Neuron, 69 (2011), pp. 664-679
• Manifestatioun

|

 PDF (798 K)

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (220)

20.   

• Kessler et al., 2014
• RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
• Verännerungen am Dopamine Release a Dopamine D2 / 3 Rezeptor Niveauen mat der Entwécklung vu muestem Adipositas
• Synapse, 68 (2014), S. 317 – 320
• Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (18)

1.      

• Kilpatrick et al., 1986
• IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
• Eng semiautomatiséiert Analysemethod fir Katecholaminen, Indoleaminen, an e puer prominent Metaboliten a microdissected Regiounen vum Nervensystem: eng isokratesch HPLC Technik benotzt koulometresch Detektioun a minimal Probe Virbereedung
• J. Neurochem., 46 (1986), S. 1865–1876
• Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (167)

2.      

• Kravitz et al., 2010
• AV Kravitz, BS Freeze, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
• Reguléierung vu parkinsonmotoresche Verhalen duerch optogenetesch Kontroll vu Basal Ganglia Circuit
• Natur, 466 (2010), S. 622 – 626
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (591)

3.      

• Lammertsma a Hume, 1996
• AA Lammertsma, SP Hume
• Vereinfacht Referenz Otemschwieregkeeten fir PET Rezeptor Studien
• Neuroimage, 4 (1996), pp. 153-158
• Manifestatioun

|

 PDF (79 K)

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (1170)

4.      

• Le Moine a Bloch, 1995
• C. Le Moine, B. Bloch
• D1 an D2 Dopamin Rezeptor Genexpressioun am Ratt Striatum: sensibel cRNA Sonden demonstréieren prominent Segregatioun vun D1 an D2 mRNAs an ënnerschiddlechen neuronale Populatiounen vun der dorsaler a ventrale Striatum
• J. Comp. Neurol., 355 (1995), S. 418-426
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (382)

5.      

• Lemos et al., 2016
• JC Lemos, DM Friend, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
• Verbesserte GABA Iwwerdroung féiert bradykinesia nom Verloscht vun Dopamin D2 Rezeptor Signalisatioun
• Neuron, 90 (2016), pp. 824-838
• Manifestatioun

|

 PDF (3728 K)

|

Gitt Record am Scopus

6.      

• Levey et al., 1993
• AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Price, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
• Lokaliséierung vun D1 an D2 Dopamin Rezeptoren am Gehir mat subtype-spezifesche Antikörper
• Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 (1993), S. 8861 – 8865
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (410)

7.      

• Martin et al., 2007
• CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
• Effekt vun der Kalorienbeschränkung op dem raschten Metabolismus a spontan kierperlech Aktivitéit
• Adipositas (Sëlwer Fréijoer), 15 (2007), S. 2964 – 2973
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (99)

8.      

• Mathes et al., 2010
• WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr., D. Pomp
• Dopaminergesch Dysreguléierung bei Mais selektiv fir exzessive Übung oder Adipositas gefouert
• Behav. Brain Res., 210 (2010), pp. 155-163
• Manifestatioun

|

 PDF (510 K)

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (48)

9.      

• Michaelides et al., 2012
• M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
• PET Imaging prognostizéiert zukünfteg Kierpergewiicht a Kokainpräferenz
• Neuroimage, 59 (2012), pp. 1508-1513
• Manifestatioun

|

 PDF (765 K)

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (24)

10.   

• Murray et al., 2014
• S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
• Hormonal an neurale Mechanismen vu Liewensmëttelbelounung, Iessverhalen an Adipositas
• Nat. Rev. Endocrinol., 10 (2014), S. 540 – 552
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (36)

11.   

• Narayanaswami et al., 2013
• V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
• Diät-induzéiert Adipositas: Dopamin Transporter Funktioun, Impulsivitéit a Motivatioun
• Int. J. Obes., 37 (2013), S. 1095 – 1103
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (26)

12.   

• Noble et al., 1991
• EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
• Allelesch Associatioun vum D2 Dopamin Rezeptor Gen mat Rezeptor-bindende Charakteristiken am Alkoholismus
• Arch. Gen. Psychiatrie, 48 (1991), S. 648-654
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (470)

13.   

• Ramirez-Marrero et al., 2014
• FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
• Selwer gemellt an objektiv kierperlech Aktivitéit bei der postgastrescher Bypasschirurgie, fettleibeg a schlank Erwuessener: Associatioun mat Kierperkompositioun a kardiorespiratorescher Fitness
• J. Phys. Handelen. Gesondheet, 11 (2014), S. 145-151
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (3)

14.   

• Ravussin et al., 2013
• Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
• Estimatioun vun Energieausgaben a Mais mat enger Energiebalancetechnik
• Int. J. Obes., 37 (2013), S. 399 – 403
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (15)

15.   

• Redman et al., 2009
• LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Pennington CALERIE Team
• Metabolesch a Verhalens Kompensatiounen als Äntwert op d'kaloresch Restriktioun: Implikatioune fir den Ënnerhalt vu Gewiichtsverloscht
• PLoS Een, 4 (2009), p. e4377
•  

16.   

• Sharma et al., 2015
• S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
• Übung an d'Häerz: dat Gutt, dat Schlecht, an dat Schlecht
• EUR. Häerz J., 36 (2015), S. 1445 – 1453
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (21)

17.   

• Steele et al., 2010
• KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
• Verännerunge vun den zentrale Dopamin Rezeptoren virum an no der gastric Bypass Chirurgie
• Obes. Surg., 20 (2010), S. 369 – 374
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (85)

18.   

• Stice et al., 2008
• E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Small
• D'Relatioun tëscht Adipositas a stompere Reaktioun op Liewensmëttelen gëtt duerch Taqia A1 Allele moderéiert
• Science, 322 (2008), S. 449 – 452
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (412)

19.   

• Thompson et al., 1997
• J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Court
• D2 Dopamin Rezeptor Gen (DRD2) Taq1 A polymorphism: reduzéiert Dopamin D2 Rezeptor Bindung am mënschleche Stratum verbonne mat der A1 Allele
• Pharmacogenetics, 7 (1997), S. 479 – 484
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (398)

20.   

• Tuominen et al., 2015
• L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• Aberrant mesolimbesch Dopamin-opiat Interaktioun bei Adipositas
• Neuroimage, 122 (2015), pp. 80-86
• Manifestatioun

|

 PDF (623 K)

|

Gitt Record am Scopus

1.      

• van de Giessen et al., 2012
• E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
• Gratis-Wiel an ouni-Wiel héich-fett Diäten betreffen de striatal Dopamin D2 / 3 Rezeptor Disponibilitéit, Kalorienzufuhr, an Adipositéit
• Adipositas (Sëlwer Fréijoer), 20 (2012), S. 1738 – 1740
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (19)

2.      

• van de Giessen et al., 2013
• E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
• Héich Fett / Kohlenhydrat Verhältnis awer net total Energiezufuesse induzéiert en nidderegen striatal Dopamin D2 / 3 Rezeptor Disponibilitéit bei Diät-induzéierter Iwwergewiicht.
• Int. J. Obes., 37 (2013), S. 754 – 757
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (16)

3.      

• Volkow a Wise, 2005
• ND Volkow, RA Wise
• Wéi kënne Medikamenterienten eis hëllefen ob
• Nat. Neurosci., 8 (2005), pp. 555-560
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (584)

4.      

• Volkow et al., 2008
• ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
• Niddereg dopamin striatal D2 Rezeptoren ginn mam prefrontale Metabolismus bei fettleche Sujete verbonnen: méiglech bäidroe Faktoren
• Neuroimage, 42 (2008), pp. 1537-1543
• Manifestatioun

|

 PDF (721 K)

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (240)

5.      

• Volkow et al., 2015
• ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
• Kafein erhéicht striatal Dopamin D2 / D3 Rezeptor Disponibilitéit am mënschleche Gehir
• Iwwersetze. Psychiatrie, 5 (2015), p. e549
• CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (4)

6.      

• Vucetic et al., 2012
• Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
• Epigenetesch Dysreguléierung vum Dopamin System an Diät-induzéierter Adipositas
• J. Neurochem., 120 (2012), S. 891–898
• Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (53)

7.      

• Wang et al., 2001
• GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
• Gehir Dopamin a Adipositas
• Lancet, 357 (2001), pp. 354-357
• Manifestatioun

|

 PDF (274 K)

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (955)

8.      

• Wang et al., 2014
• GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
• BMI moduléiert Kalorie-ofhängeg Dopamin Verännerungen an Ugeleeënheeten aus der Glukoser-Intake
• PLoS Een, 9 (2014), p. e101585
• CrossRef

9.      

• Westerterp, 1999
• KR Westerterp
• Adipositas a kierperlech Aktivitéit
• Int. J. Obes. Relat. Metab. Diskord., 23 (Suppl 1) (1999), S. 59 – 64
• Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (60)

10.   

• Wiers et al., 2016
• CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
• Reduzéiert Schlofdauer mediéiert erofgaang an der striatal D2 / D3 Rezeptor Disponibilitéit bei Kokainmëssbraucher
• Iwwersetze. Psychiatrie, 6 (2016), p. e752
• CrossRef

11.   

• Zhang et al., 2015
• C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
• Deep Gehirstimulatioun vun der Nukleus Accumbens Shell induzéiert Anti-Adipositas Effekter bei fettleefegen Rat mat Verännerung vun Dopamin Neurotransmissioun
• Neurosci. Lett., 589 (2015), S. 1-6
• Manifestatioun

|

 PDF (668 K)

|

CrossRef

|

Gitt Record am Scopus

 | 

Hëllef vun Artikelen (2)

Entspriechend Auteur

9

Co-éischten Autor

10

Lead Contact

Évreement vun Elsevier Inc.

Notiz fir Benotzer:
Korrigéiert Beweiser sinn Artikelen an der Press déi d'Korrekturen vun den Autoren enthalen. Finale Zitéierungsdetailer, zB Volumen an / oder Ausgabennummer, Verëffentlechungsjoer a Säitennummeren, musse nach bäigefüügt ginn an den Text kéint ier definitiv Verëffentlechung änneren.

Och wa korrigéiert Beweiser nach net all bibliographesch Detailer verfügbar sinn, kënne se scho mam Joer vun der Online Verëffentlechung an dem DOI zitéiert ginn, wéi follegt: Autor (s), Artikel Titel, Verëffentlechung (Joer), DOI. Kuckt w.e.g. de Referenzstil vum Journal fir de genauen Erscheinungsbild vun dësen Elementer, d'Ofkierzung vun de Journalennamen an d'Benotzung vu Punktuéierung.

Wann de Schlussartikelen zu Bänn / Dossieren vun der Publikatioun zugewielt gëtt, gëtt den Artikel an der Press Versioun ofgeschaaft ginn an d'endgülteg Versioun gëtt an den zugehöregen publizéierten Volumes / Froen vun der Publikatioun. Den Datum deen de Artikel online gemaach gouf, gëtt iwwerrannt.