Gemeinseg Cellulaire a molekulare Mechanismen an der Adipositas an der Drogenubannung (2011)

Natur Bezeechnungen Neurowissenschaft 12, 638-651 (November 2011) | zwee: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  Iwwer den Auteur

Déi hedonesch Eegeschafte vu Liewensmëttel kënnen d'Nahrungsverhalen stimuléieren, och wann d'Energiebedéngungen erfëllt goufen, bäidroe fir Gewiichtsgewiicht an Adipositas. Ähnlech kënnen déi hedonesch Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch hir exzessive Inhalter motivéieren, déi zu Sucht féieren. Allgemeng Gehirersubstrater reguléieren déi hedonesch Eegeschafte vun palatableem Iessen a Suchtdroge, a kierzlech Berichter proposéiere datt exzessive Konsum vu Liewensmëttel oder Medikamenter vu Mëssbrauch ähnlech neuroadaptive Äntwerte an Gehir Belounungskreesser induzéiert. Hei iwwerpréiwe mir Beweiser déi suggeréieren datt Adipositas an Drogenofhängegkeet gemeinsam molekulare, cellulärer a Systemniveaumechanismen deele kënnen.

Eng vun den primäre Funktioune vum Gehir während Perioden vum negativen Energiebalance ass d'Verhalen vun de Verhalensausgaben fir z'aucuréieren an ze konsuméieren, doduerch d'Energiegeschäfter z'ersetzen, déi duerch kaloresch Ausgaben ausgesat sinn. Vill ass bekannt iwwer hypothalamesch an hënneschte Schreifkreesser, déi d'Energiehomeostase kontrolléieren an d'hormonell Reguléierunge vu Hunger a Sattheit, wéi Leptin, Ghrelin (och bekannt als Appetitreguléierend Hormon) an Insulin, op dëse Circuiten (Figebam. 1). Zousätzlech zu dësen homeostatesche Energiesystemer, Belounungssystemer hunn och Schlësselrollen am Reguléierung vun der Ernierung. Besonnesch, Gehir Belounungssystemer kontrolléieren d'Léieren iwwer déi hedonesch Eegeschafte vu Liewensmëttel, verréckelen Opmierksamkeet an Ustrengung fir Liewensmëttelpräisser ze kréien an d'Reguléierungswäert vu Liewensmëttel oder Ëmweltstimulatioun ze regléieren, déi d'Disponibilitéit vu Liewensmëttelbelounungen viraussoen. Hormonell Reguléierunge vun der Energiehomeostase kënnen och op Gehir Belounungskreesser handelen, besonnesch am Mesoaccumbens Dopamin System1, fir den Ureizwäert vum Iessen ofhängeg vun der Energiebedierfung ze erhéijen oder erofzesetzen. Wéi och ëmmer, elektresch oder chemesch Stimulatioun vu Gehirregiounen, déi d'Liewensmëttelbelounung reguléieren, kënne binge-ähnlech Iwwereechkeet ausléisen, och a kierzlech gefidderte Déieren, an deenen homeostatesch Satitude Signaler engagéiert goufen2, 3An. Dëst hindeit datt d'Englécklech Effekter vum Iessen z'erreechen ass eng mächteg motivéierend Kraaft, déi homeostatesch Satitude Signaler iwwerschreiden kann, an am Aklang mat dësem, Iessen, déi aus palatable Liewensmëttel bestinn, gi meeschtens mat méi grousser Frequenz an a méi grousser Portiounsgréisst konsuméiert wéi déi, déi aus manner palatable bestinn. iessen4An. Als eenzeg Molzecht vun enger verstäerkter Portiounsgréisst kann eng erhéicht Nahrungsaufnahm iwwer e puer Deeg ausléisen5, sou eng hedonic Iwwerschneidung ass méiglecherweis e wichtege Bäitrager fir Gewiichtsgewënn an d'Entwécklung vu Adipositas.

Figure 1 | Iwwersiicht iwwer homeostatesch Fütterkreesser.

Figur 1: Iwwersiicht vun homeostatesche Fütterkreesser. Leider kënne mir keng zougänglech alternativ Text dofir bréngen. Wann Dir Hëllef braucht fir Zougang zu dësem Bild ze kréien oder eng Textbeschreiwung ze kréien, da kontaktéiert w.e.g. npg@nature.coma | Hormonell Reguléierer vun Honger, Satiety an Adipositéit ginn aus der Peripherie verëffentlecht. Dës enthalen Leptin an aner Adipokine, an och entzündlech Zytokine, aus Adiposewebe. Insulin a Bauchspaicheldrüs Polypeptid (PP) ginn aus der Bauchspaicheldrüs secrete. Ausserdeem, Ghrelin (och bekannt als Appetitreguléierend Hormon), Bauchspeicheldrüs Peptid YY3-36 (PYY3-36), Glukagonähnlech Peptid 1 (GLP1, e Spalteprodukt vu Glukagon) a Cholezystokinin (CCK) ginn aus dem Magen-Darmtrakt verëffentlecht. Dës hormonell Reguléierunge vun der Energiebalanz handelen op hënneschte Breed an hypothalamesche Gehirn Säiten fir den Honger an d'Sättlechkeet ze beaflossen. b | Hormonal Signaler vun de Viscera, déi Energiebalance regléieren, a vagalen Nerv Input, deen mat der Distestatioun vum Magen am Zesummenhang mat Iesse verbannt ass, verännert neuronal Aktivitéit am nucleus tractus solitarius (NTS). D'NTS relais Informatioun am Zesummenhang mat Energiebalance zu homeostatesche Fütternkreesser am Hypothalamus. c| Am arcuate Kärel an der mediobasal Hypothalamus, sougenannten éischten Uerdnung Neuronen, déi agouti-verbonne Peptid (AgRP) an Neuropeptid Y (NPY) enthalen, ginn duerch orexigenesche Signaler aktivéiert an déi sougenannt zweet-Ordnung Neuronen, déi melanocortin 4 ausdrécken receptor (MC4R), an dëst tonesch hemmt Fütternverhalen. Ëmgekéiert aktivéieren anorexigenic Signaler éischt Uerdnung Neuronen, déi Kokain- an Amphetamin-reguléiert Transkript (CART) a Proopiomelanocortin (POMC) enthalen, wat d'Verëffentlechung vum α-melanocyt-stimuléierende Hormon (αMSH) stimuléiert, e Spalteprodukt vum POMC. Dëst resultéiert an der Aktivatioun MC4R Neuronen an Hemmung vum Fütungsverhalen.


Wéi allgemeng Gehirkreesser reguléieren déi hedonesch Eegeschafte vun palatableem Iessen an Drogen vu Mëssbrauch, a well et opfälleg phänomenologesch Ähnlechkeeten tëscht dem Iwwerschoss an der Adipositas an der exzessiver Drogenverbrauch an der Sucht sinn, ass et vläicht net iwwerraschend datt dës Stéierunge proposéiert goufen fir allgemeng ënnerlech ze deelen neurobiologesch Mechanismen1. Trotzdem ass et wichteg ze weisen datt et vill lafend Debatt iwwer d'Iddi ass datt Liewensmëttel "süchteg" kënne sinn am selwechte Sënn wéi Drogen vu Mëssbrauch6, 7. Hei gi mir en Iwwerbléck iwwer d'Gehirensystemer déi Informatioun veraarbecht déi mat den hedoneschen Eegeschaften an Ureizwäerter vu schmaache Liewensmëttel verbonne sinn, an diskutéiert wéi süchteg Medikamenter dës Systemer 'kapen'. Zousätzlech markéiere mir allgemenge cellulär a molekulare Mechanismen an dëse Schaltungen, déi zu béiden Iwwergewiicht an Drogenofhängegkeet bäidroe kënnen.

Gehir Systemer déi Kodéierung vu Liewensmëttelhuelbarkeet

Genetesch Faktore spillen e wichtegen Deel bei der Reguléierung vun der Schwachstelle fir Adipositas, an Niveauen vun Adipositéit gouf gewisen als en héchst Ierffäeg (Box 1). A ville Fäll, Genen, déi mat exzessive Kierpergewiicht verbonne sinn, droen zu Iwwergewiicht bäi, andeems d'Präferenz fir palatabel Iesse erhéicht. Et ass gutt etabléiert datt palatabel Iessen, dat reich an Fett a raffinéiert Zucker ass, provozéiere kënnen hyperphagiaAn. Huelbar héich-fett Iesse fördert méi grouss Iesse Gréissten, manner postprandial Sattheet a méi grouss kaloresch Intake wéi Diäten, déi héich u Kuelenhydrater awer wéineg an Fett sinn8An. Dofir bedeit déi bemierkbar Handbarkeet vu Liewensmëttel wichteg zu Iwwerverbrauch a Gewiichtsgewënn. Déi sensoresch Charakteristike vum Liewensmëttel, besonnesch säi Goût, Geroch, Textur an Erscheinung, hunn d'Schlësselrollen bei der Bestëmmung vu senger Geschécklechkeet. Déi sensoresch Informatioun déi ofgeleet gëtt vum Entginn vu giessbarem Iessen ass integréiert an de primäre a sekundäre gustatory Cortices (Figebam. 2). Chemosensoresch Neuronen an der mëndlecher Huelraim, déi am Geschmaachserkennungsprojet an den nucleus tractus solitarius (NTS) am Gehirestamm involvéiert sinn9An. Den NTS werft Projekter un de wonnerschéinen Thalamus (ventroposteromedial (VPM) thalamic nucleus)10, déi de primäre gustatory cortex (PGC) an der Insula an operculum innervéiert10An. Wéi den Numm et scho seet, ass de PGC kritesch involvéiert an d'Veraarbechtung vun Informatioune betreffend de Goût vum Iessen a senger hedonescher Bewäertung11An. Afferente vum PGC Projet zu enger Regioun vun der caudolateraler orbitofrontaler Cortex (OFC) bezeechent de sekundäre gustatory cortex (SGC). Zousätzlech zum Goût, aner Modalitéite vu sensoreschen Inputen déi mat der Liewensmettbarkeet bezéien (zum Beispill, Geroch, Gesiichter an Textur) konvergéieren och op de PGC an SGC10An. De PGC a SGC Projet zum Striatum, besonnesch den nucleus accumbens (NAc), an doduerch d'neuronal Aktivitéit a fidderungsgereléierte striatohypothalamic a striatopallidal Circuiten änneren1An. Dës striatal Ernierungskreesser ginn ofwiesselnd vu mesolimbeschen an nigrostriatalen dopaminergesche Inputen beaflosst1An. Et ass gutt etabléiert datt de Striatum de Konsum vu bannen a gnädegem Iessen an Drogen vu Mëssbrauch reguléiert1, 12An. Wéi am Detail hei ënnendrënner beschriwwe ginn, proposéiere rezent Beweiser datt aner Komponenten vum Gehirkreeslaf, déi an der Veraarbechtung vu Liewensmëttelhuelbarkeet involvéiert sinn - besonnesch d'NTS, Insula an OFC - och de Konsum vun Suchtdroger regléieren.

Figure 2 | D'neurocircuitry kontrolléiert palatable Liewensmëttel an Drogenverbrauch.

Figur 2: D'Neurokrees huet palatabel Iessen an Drogenverbrauch kontrolléiert. Leider kënne mir keng zougänglech alternativ Text dofir bréngen. Wann Dir Hëllef braucht fir Zougang zu dësem Bild ze kréien oder eng Textbeschreiwung ze kréien, da kontaktéiert w.e.g. npg@nature.comD'Huelbarkeet vum Iessen hänkt mat sengem Touch an der Temperatur of, a gëtt haaptsächlech vu Mechanoreceptoren an der mëndlecher Kavitéit veraarbecht, déi zu de gustatory Thalamus projizéiert. D'Textur dréit och zur Palatabilitéit bäi, a kann e wichtege Bestanddeel bei der Detektioun vu Fettgehalt am Iessen spillen. Geschmaach spillt e wichtegen Deel bei der Liewensmëttelhuelbarkeet, mat Chemoreceptoren déi Goûten op der Zong detektéieren, déi zum Nukleus tractus solitarius (NTS) projizéieren. De Geroch vu Liewensmëttel gëtt duerch d'Olfaktorärbüro (OB) a pyriform Cortex veraarbecht. D'Erscheinung vu gëftege Liewensmëttel gëtt duerch déi visuell Cortice (V1, V2 a V4) veraarbecht an dann duerch den interieur temporalen visuellen Cortex (ITVc). Informatioun am Bezuch op Liewensmettbarkeet vun dësen ënnerschiddleche Modalitéite vum sensoreschen Input konvergéieren op der Amygdala, isoléierter Cortex an Ëmlafbunn Cortex (OFC), a vun do an de Fütternkreesser am Striatum an der lateraler Hypothalamus (LH). Déi sensoresch Eegeschafte vun Drogen vum Mëssbrauch kënnen déiselwecht Gehirensysteme wéi palatable Liewensmëttel aktivéieren. Ausserdeem drénken Drogen vu Mëssbrauch an d'ZNS an handelen direkt an dëse Gehir Systemer. D'Handlungssäiten vun de meeschte grousse Klassen vu Suchtdrogen op der neurochirurgescher Kontroll vu Liewensmëttelhuelbarkeet ginn gezeechent (gespaut mat Pfeilend Pfeile). Zousätzlech huet d'NTS eng prominent Roll bei der Reguléierung vun Opiat Belounung an der Entwécklung vun der Ofhängegkeet.


Nucleus tractus solitarius am Iessen an Drogen Belounung

Neuronen, déi catecholamine Neurotransmitter produzéieren, sinn eng Haaptklasse bannent der NTS, déi an der Reguléierung vun der Ernärungsverhalen involvéiert ass (Figebam. 3). Den NTS kritt Informatiounen vu chemosensoreschen Neuronen an der mëndlecher Huelraim, déi de Goût vu Liewensmëttel veraarbecht hunn, an opsteigend Projektiounen dës Informatioun op thalamesch Gehir Websäiten weiderginn. Ausserdeem ginn NTS Katecholamin Neuronen duerch Afferenter aus dem Magen-Darmtrakt aktivéiert, déi d'Iesse Ernährung signaliséieren oder Magerdistension, an duerch zirkuléierend Satiety Signaler wéi Cholezystokinin (CCK)13An. Den NTS verëffentlecht dës visceral Informatioun zu homeostatesche Fütungszentren am Hypothalamus. Intriguingly, Ratten oder Mais, déi op enger héijer Fett Ernährung gehaalen ginn oder Mäuse, déi genetesch ufälleg sinn fir Adipositas ze entwéckelen, weisen ofgeholl Reaktiounsfäegkeet vun NTS catecholamine Neuronen op Lipidinnéierung14, 15An. Dëst seet datt d'Hyperphagie, déi mam Verbrauch vu palatabele High-Fett Iesse verbonne sinn, kann mat adaptiven Äntwerte am NTS verbonne sinn, wat zu enger Ofsenkungsempfindlechkeet fir Darmhormone féiert, déi d'Sättlechkeet signaliséieren.

Figure 3 | De nucleus tractus solitarius am Iessen an Drogekonsum.

Figur 3: Den nucleus tractus solitarius am Iessen an Drogekonsum. Leider kënne mir keng zougänglech alternativ Text dofir bréngen. Wann Dir Hëllef braucht fir Zougang zu dësem Bild ze kréien oder eng Textbeschreiwung ze kréien, da kontaktéiert w.e.g. npg@nature.comDen nucleus tractus solitarius (NTS) kritt Input vum Magen-Darmtrakt vum vagalen Nerv, an ofwiesselnd Projete bis Midbrain, thalamic, hypothalamic, limbic a cortical Gehirregiounen, déi an der Veraarbechtung vu Liewensmëttelhuelbarkeet involvéiert sinn, hedonesch Aspekter vu Liewensmëttel an Drogen vu Mëssbrauch , an d'Auswierkunge vum Stress op Liewensmëttel an Drogenverbrauch. Den NTS ausdréckt verschidde Populatiounen vun Neuronen, déi an der Reguléierung vun der Nahrung an der Drogeninnnahm involvéiert sinn, inklusiv catecholaminergic Neuronen, déi den Enzym tyrosine hydroxylase ausdrécken (TH+), déi ausdrécken proopiomelanocortin (POMC) an déi ausdrécken Glukagonähnlech Peptid 1 (GLP1, e Spalteprodukt vu Glukagon). BNST, Bettkäre vun der stria terminalis.


Zousätzlech zu thalamic an hypothalamic fidderen Zentren, NTS catecholaminergic Neuronen - speziell déi an der A2 Regioun vun der NTS déi noradrenalin produzéieren - projizéieren och dicht zu limbesche Gehirregiounen déi an der Stress- a Belounungsveraarbechtung involvéiert sinn, dorënner d'Schuelregioun NAc, déi zentral Käre vun der Amygdala (CeA) an dem Bettkäre vun der stria terminalis (BNST)16 (Figebam. 3). Dës selwescht Gehirregiounen, kollektiv Deel vun engem méi groussen kontinuéierleche Stärekoup vun funktionellem, strukturell a chemesch verbonne Gehirstrukturen, déi de verlängerten Amygdala bezeechent ginn, hunn Schlësselrollen am Reguléierung vun den akuten Verstäerkende Eegeschafte vun Drogemëssbrauch an der Entwécklung vun Drogenofhängegkeet während chronescher Drogenbelaaschtung17 (kuckt Box 2 fir eng Diskussioun iwwer d'Roll vum Stress bei der Adipositas an der Sucht). Intressant, Nikotin, déi op d'Zong vu Ratten applizéiert gëtt, stimuléiert gustatory Neuronen an der NTS a reduzéiert gläichzäiteg hir Reaktiounsfäegkeet op eng breet Palette vu Geschmaachter18An. Dëst seet datt d'Aktiounen vun Nikotin an aner Drogen vu Mëssbrauch op periphere sensoresch Systemer konvergéieren op NTS Neuronen19, 20, oder déi direkt Aktiounen vun dësen Drogen innerhalb der NTS, kéinten hire Potenzial fir Mëssbrauch bäidroen. Konsequent mat dëser Méiglechkeet sinn déi belount Eegeschafte vu Morphin komplett an Dopamin β-Hydroxylase (DBH) Noutmaus ablated, déi d'Noradrenalin net kënne synthetiséieren21An. Wéi och ëmmer, virus-mediéiert Re-Ausdrock vun DBH an der NTS vun de Knockout-Musteren huet hir Empfindlechkeet op d'Morphin Belounung nei etabléiert21An. Zousätzlech zur Drogenbelounung spillt den NTS och e wichtege Bestanddeel an der Entwécklung vun der Drogenofhängegkeet an de aversive Konsequenze vum Drogentank. D'NTS Aktivitéit gëtt erhéicht bei Ratten, déi opiat Réckzuch erhalen, wat zu méi héije Niveaue vun der Noradrenalin Transmissioun an der verlängerter Amygdala resultéiert22, wat zum Ausdrock vun aversive Aspekter vum Réckzuch bäidréit22An. Persistent Aktivéierung vun der NTS während Perioden vun ausléisen Drogenabstinenz an ofhängeg Ratten verbessert och d'Sensibilitéit fir d'motivational Eegeschafte vun Suchtdrogen an erhéicht d'Verloschtegkeet géint Stress-induzéierter Erhuelung vun Drogen Sich Verhalen (dat ass Réckfall)16An. Déi verstäerkte Empfindlechkeet fir Drogenbelounung bei Ratten, déi Perioden vun enger ausgerauter Abstinenz erhalen, ass verbonne mat enger Verréngerter Empfindlechkeet fir Liewensmëttelbeloun23An. Als esou kënne laangfristeg Verännerungen an der NTS Funktioun bäidroe fir d'verstäerkte motivational Eegeschafte vun Suchtdroger an de reduzéierte Wäert vu Liewensmëttel an aner natierlech Verstärker dat sinn an Drogenofhängeger Individuen evident23.

Abléck fänkt un an déi molekulär Signalevenementer am NTS erauszekommen, déi zu Adipositas an Drogenofhängegkeet bäidroen. Zum Beispill, de vagus Nerve weider Informatiounen, déi mat der Magerdistension an den NTS verbonne sinn24, a vagal Nerv Aktivéierung verdrängt d'Liewensmëttel an d'Raten25 a Mënschen26An. Mënschlech Gehir Imaging Studien hu gewisen datt en implantéierend Apparat dat Bauch Expansioun ausléist an Äntwert op vagal Nerve Stimulatioun de Stoffwiessel an de Gebidder vum Gehir erhéicht, deen u Liewensmëttelbelounung a Geschécklechkeet involvéiert ass, dorënner den OFC, striatum an Hippocampus27An. Intressant, bariatresch Chirurgie bei Iwwergewiicht Individuen kann den Alkoholverbrauch erhéijen28An. Dës Befindunge ënnerstëtzen d'Iddi datt d'NTS d'Aktivitéit an Gehir Belounungskreesser beaflosst an doduerch d'Liewensmëttel an d'Drogen regelt. Bei Ratten, widderholl vagal Nerve Stimulatioun erhéicht den Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor ΔFOSB an NTS29An. Ähnlech ass d'Entwécklung vun der opiater Ofhängegkeet bei Ratten och mat erhéijen NTS Ausdrock vun ΔFOSB30An. ΔFOSB ass eng Splice Variant vum Volllängt FOSB Gen Produkt31 an ass bekannt ze sammelen am Striatum an aner belount-verbonne Gehirregiounen a Ratten a Méis wärend chronescher Belaaschtung vu verschiddene Klassen vu Suchtdrogen, an et bestoe laang nodeems d'Drogenbelaaschtung opgehalen huet. Ausserdeem erhéicht ΔFOSB d'Motivatiounseigenschafte vun Suchtdrogen, méiglecherweis andeems strukturell a funktionell Ännerungen an Belounungskreesser ausgeléist ginn, déi hir Reaktiounsfäegkeet op Drogen an Drogenassoziéiert Reizen erhéijen.32An. Duerfir ass et méiglech datt ΔFOSB Signaliséierung am NTS zu der Entwécklung vun Adipositas bäidroe kéint. Zousätzlech, kéint ΔFOSB Akkumulatioun am NTS Kont fir déi simultan Erhéijung vun der Empfindlechkeet vun der Medikament Belounung an der Ofsenkung vun der Empfindlechkeet op d'Liewensmëttel Belounung, uewen beschriwwen, bei Déieren, déi eng laang Abstinenz vun der chronescher Drogenbelaaschtung ënnerhalen.

Nucleus tractus solitarius Neuropeptiden an Drogen BelounungAn. Zousätzlech zu catecholaminergic Neuronen an der NTS produzéiere separat neuronal Populatiounen Neuropeptiden wéi Proopiomelanocortin (POMC) oder Glukagonähnlech Peptid 1 (GLP1, e Spaltungsprodukt vu Glukagon). Op eng ähnlech Aart wéi noradrenalin-enthale Neuronen, NTS POMC Neuronen ginn duerch vagale Afferenter aus dem Magen-Darmtrakt a sirkuléierende Satzegsignaler aktivéiert, a si droen zur Limite vun der Nahrungsmëttelung33An. D'Verbesserung vun der POMC Iwwerdroung am NTS kann Gewiichtsverloscht induzéieren a schützen géint Diät-induzéierter Adipositas34An. Intressant, NTS Infusioun vun Opiater, wat bekannt ass fir d'Liewensmëttelzuel ze erhéijen, hemmt POMC Neuronen33, suggeréiert datt dës Zellen en Deel bei der Opiat Belounung an Ofhängegkeet spille kënnen. GLP1 ass haaptsächlech vun intestinal L Zellen synthetiséiert, an et déngt fir Bluttzockerwärter ze senken an Insulinsekretioun ze stimuléieren35An. GLP1 gëtt och vun enger klenger Zuel vun Neuronen an der NTS produzéiert, déi d'Nahrungsaufnahme inhibitéieren36, besonnesch an Äntwert op gastric Distention37, Stress a Krankheet38An. Stéierung vun der GLP1 Produktioun am NTS oder GLP1 Rezeptor Signaliséierung am Gehir resultéiert an Hyperphagia bei Ratten38, suggeréiert datt d'Iwwergewässer Defiziter am zentrale GLP1 Rezeptor Signaliséiere kënne induzéieren déi zur Adipositas bäidroen. Aktivéierung vun GLP1 Rezeptoren an der NTS reduzéiert méiglecherweis d'Iessenauféierung duerch e Mechanismus mat Proteinkinase C (PKC) -mëttelméisseg concurrent Hemmung vun AMP-aktivéiert Proteinkinase (AMPK) a Stimulatioun vu Mitogen-aktivéiert Proteinkinase (MAPK) Kaskaden39An. Bis elo sinn d'Roll vun den GLP1 Rezeptoren am Gehir, an AMPK a MAPK an der NTS, bei der Reguléierung vun der Drogebelounung an der Ofhängegkeet net ënnersicht ginn.

Insular Cortex bei Adipositas an Drogenofhängegkeet

D'Isula an operculum kodéieren a späichere primär Informatiounen am Zesummenhang mat der Valenz (appetitlech oder schiedlech) an der Hellegkeet vun den hedoneschen Eegeschafte vun palatableem Iessen1, 10 (Figebam. 2). Zousätzlech zu senger Roll am Geschmaachs Memory, kann d'Isula och d'Erfahrung vu bewosst Dreemungen an Verlaangen regléieren40An. Mënschen oder Nager mat Zougang zu palatabelem Iessen weisen e markéierte Réckgang am Konsum wann manner palatable Liewensmëttel wéi erwaart ginn ass verfügbar, e Phänomen bezeechent als negativ Kontrast41, 42An. Dës Verännerung vun der Präferenz Richtung déi hedoneschst Liewensmëttel, déi verfügbar sinn, an d'Oflehnung vu manner palatable Optiounen, kann e Schlësselroll an der Entwécklung vu Adipositas spillen andeems se zu enger persistent Iwwerverbrauch vu goutbarer energeschen Dichte Liewensmëttel bäidroen.41, 42An. Wichteg, Läsionen op der Insula ofschafen Diätassoziéiert negativ Kontrast Effekter43An. Ähnlech ass eng Läsioun un de wonnerschéinen Thalamus, deen duerch den NTS innerhalb gëtt an Projeten op d'Insula ofgeschaaft gëtt, eliminéiert och Diätassoziéiert negativ Kontrast44An. Obese mënschlech Fächer weisen erofgaangend funktionell Konnektivitéitstäerkt an der isoléierter Cortex ënner raschten Konditiounen45, reflektéiert vläicht eng reduzéiert Kontroll iwwer d'insular Aktivatioun. Konsequent mat dëser Interpretatioun weisen fettleibege Individuen eng verstäerkte isoléierend Aktivéierung an Äntwert op palatabel Iessen46. Ausserdeem hunn jonk Erwuessener déi am Risiko sinn Adipositas z'entwéckelen (béid Elteren haten e Body Mass Index (BMI) Score vun ≥27) weisen eng verstäerkte Insula an Operculum Aktivatioun als Äntwert op monetär oder Nahrungsbelounung am Verglach mat Jugendlechen déi e klenge Risiko hunn z'entwéckelen. Iwwergewiicht (béid Eltere mat engem Body Mass Index Score vun <25)47An. Dëst hindeit datt bannent verstäerkte Reaktiounsfäegkeet vun der Insula, wat zur verstäerkter Empfindlechkeet fir de Goût vu giessleche Liewensmëttel bäidréit an eng Verréckelung vun der Diätpräferenz géint sou Iesse bäidroe kann, der Schwachstelle fir Iwwergewiicht erhéijen1.

Zousätzlech zu senger Roll am Geschmaachsgeheimnis a Liewensmëttelpräferenz, spillt den Insula och e wichtegen Deel bei der Drogenofhängeger. Abstinenz-induzéier Zigarette Verlaangen bei Fëmmerten ass héich mat der Aktivatioun vun der isoléierter Cortex korreléiert.48An. Méi bemierkenswäert, Schlag-betreffend Schued un der Insula bei mënschleche Fëmmerten kann zu enger Stéierung vun der Tubaksabhängegkeet resultéieren, charakteriséiert duerch spontan Ënnerbriechung vun der Fëmmengewunnecht an e klengen Drang fir duerno ze fëmmen49An. Bei Ratten, chemesch Inaktivéierung vun der Insula, oder Stéierung vun Hypokretin Rezeptor Typ 1 (och bekannt als orexin Rezeptor Type 1) Signaliséierung an dëser Struktur, reduzéiert d'intravvenös Nikotin Selbstverwaltungsverhalen50 an amphetamin-sicht Verhalen51An. Bannent isoléierend Neuronen, Kokainbehandlung52 oder Belaaschtung fir Ëmweltschichten, déi d'Disponibilitéit vu palatable Liewensmëttel viraussoen53 erhéijen Ausdrock vum direkten fréie Gen an transkriptiouns Reguléierer fréi Wuesstumsresponsprotein 1 (och bekannt als Transkriptiounsfaktor ZIF268), wat e Schlësselroll an der neuronaler Plastizitéit an der laangfristeger Erënnerungsbildung spillt. Dëst hindeit datt palatable Iessen an Drogen vu Mëssbrauch ähnlech adaptiven Äntwerte an der isoléierter Cortex induzéiere kënnen. Mais déi erlaabt héich palatable Liewensmëttel ze konsuméieren weisen eng markéiert Erhéijung vun der MAPK Signaliséierung an der isoléierter Cortex54An. Ausserdeem ass dës Erhéijung vun der isoléierter MAPK Signalisatioun, vläicht als Konsequenz vun der NMDA a metabotropem Glutamat 5 Rezeptor Aktivéierung55, kontrolléiert d'Anduktioun vun engem laangfristege Geschmaachs Memory56An. Wéineg ass iwwer d'Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch op MAPK Signaliséierung an der Insula a seng Bedeelegung un Drogen-Sich Verhalen bekannt.

Orbitofrontal Cortex bei Adipositas an Sucht

Am Géigesaz zum Insula, deen d'Informatioun kodéiert fir d'Valenz an d'Gréisst vun den hedoneschen Eegeschafte vu Liewensmëttel, schéngt den OFC kontinuéierlech Informatioun am Zesummenhang mat dem relativen motivationalen Wäert vun palatable Liewensmëttel, baséiert op Informatioun aus metaboleschen oder hedonic Circuiten am Gehir57An. Als solch spillt den OFC wesentlech e Schlësselroll bei der Entwécklung vu sensorescher spezifescher Sättegkeet während Iessen baséiert op dem reduzéierten Ureizwäert vun all bestëmmten Iesswueren, onofhängeg vun Ännerungen an der Perceptioun vu senger Wuelbarkeet57An. An enger neier Etude hunn Fräiwëlleger déi gefrot goufen sech ëmmer erëm virzestellen eng bestëmmten Zort vu wënschenswäertes Iessen (Schockela oder Kéis) ze konsuméieren, duerno vill manner vun deem Iessen konsuméiert wann et tatsächlech verfügbar war am Verglach mat de Betrag, déi vun eenzelne giess gi virgesinn, déi manner vum Iessen iessen. , déi déi sech virgestallt hunn eng aner Zort palatable Iessen ze iessen oder déi déi d'Liewensmëttel guer net berücksichtegt hunn58An. De verklengte Liewensmëttelkonsum war net mat Verännerunge vum subjektiven hedonesche Wäert verbonnen, d'Participante wëlle just manner (dat heescht, si hunn sensoresch spezifesch Sattheet nom imaginéierte Konsum erlieft)58An. Dës Befindunge weisen, wéi liicht den Ureizwäert vu Liewensmëttel kann aus sengen absolute hedoneschen Eegenschaften ofgelenkt ginn58, a si weisen d'Wichtegkeet vu méi héijer Uerdnung cortikal Gehirenzentren, déi a mentale Representatioune involvéiert sinn fir de relativen motivéierte Wäert vun all bestëmmten Liewensmëttelen unzezéien. Betruecht déi Schlësselroll vum OFC beim Attributéiere vu Wäert op Iessen59, Dës a verbonne Befunde suggeréieren datt eng Stéierung vun der OFC Funktioun zu enger onpassender Attributioun vum Incentivewäert u Liewensmëttel féiere kann, wat zu Gewiichtsgewënn resultéiert60An. Konsequent mat dëser Méiglechkeet ass Adipositas bei Mënschen mat markanten Defiziter am OFC Metabolismus60An. Ausserdeem, frontotemporal Demenz resultéiert an Atrophie vum OFC an Insula ausléist d'Entstoe vu binge-ähnlechen Iwwereeg vun palatableem Iessen bei Mënschen61An. Viru Kuerzem gouf gewisen datt d'Aktivatioun vu mu opioid Rezeptoren am OFC Hyperphagie bei Ratten induzéiert62An. Dëst hindeit datt lokal Opioid Rezeptor Transmissioun am OFC62, wat d'Aktivitéit vun downstream Fütternkreesser am Striatum beaflosse konnt (kuckt hei ënnendrënner), kontrolléiert d'Fudderverhalen.

Den OFC kann och e Schlësselroll spillen beim Motivatiounswäert u Kokain an aner Drogen vu Mëssbrauch. Chemesch Inaktivéierung vun der OFC ofgeleet Ratten onsensibel géint Verännerungen am relativen Verstäerkungswäert vu verschidden Eenheetdosen Kokain déi fir intravenös Selbstverwaltung verfügbar waren63An. Läsionen vun der OFC blockéieren och d'Fäegkeet vun Drogen-gepaartem Ëmfeldssäiten, déi palatabel Iessen oder Drogenverfügbarkeet viraussoen fir d'Sich no Verhalen64, 65, vläicht andeems d'Attributioun vun der Geessegkeet zum Iessen- oder Drogen-gepaartem Zeeche gestéiert gëtt66An. Eng Geschicht vun intravenöser Kokain Selbstverwaltungsverhalen bei Ratten, oder widderholl Belaaschtung fir Amphetamin, induzéiert strukturell a funktionell Verännerungen am OFC vu Ratten, déi mat Defiziter a OFC-ofhängeg kognitiv Leeschtung korreléiert sinn.67, 68An. Baséierend op dësen an ähnleche Befunde ass et virgeschloen datt d'Drogen-induzéiert Remodeling vun der OFC bäidroe kann fir den Iwwergank vun kontrolléierter zu onkontrolléierter Drogenverbrauch an der Sucht67, 69An. Déi ënnergräifend molekulär Mechanismen, déi zur OFC Dysfunktion bäidroen, fänken un. Bei Ratten erhéicht de volitional Konsum vu Kokain oder Alkohol den Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor ΔFOSB am OFC70An. Dës Erhéijung am ΔFOSB Ausdrock an OFC verschäerft d'Erhéijung vum impulsivähnleche Verhalen, dat beim Réckzuch vu chronescher Kokain Selbstverwaltung beobachtet gëtt71An. Als Erhéigung vun der impulsiver Wiel gëtt geduecht fir Schwachstabilitéit fir Sucht ze erhéijen, Drogeninduséiert Erhéigung vun ΔFOSB am OFC kann d'Entwécklung vu Sucht féieren. Et wäert dofir wichteg sinn ze bestëmmen ob d'Iwwerkonsumption vun palatable Liewensmëttel ähnlech de ΔFOSB Ausdrock am OFC erhéicht, an ob dëst d'Schwieregkeet fir Adipositas beaflosst.

Mesostriatal System an Adipositas an Sucht

Informatioun bezunn op déi sensoresch Eegeschafte vu schmaache Liewensmëttel, déi an der OFC an aner kortikale Strukturen veraarbecht ginn, gëtt u fidderend Bezéiungskreesser am Striatum weiderginn, besonnesch op sougenannten 'hedonesch Hot Spots' an der Schuelregioun vum NAc. Hedonesch Hot Spots am Accumbens projizéieren a kontrolléieren d'Aktivitéit vu lateralen hypothalamesche a pallidalen Gehirntsiten. Dës striatohypothalamesch a striatopallidal Systemer, déi lokal geregelt ginn duerch opioid an endocannabinoid Signalisatioun an och duerch Dopamin-Iwwerdroung entstinn aus Mesoaccumbens an Nigrostriatal Input, kontrolléieren d'Reaktiounsfäegkeet op Ëmweltreizen déi d'Liewensmëttelverfügbarkeet an d'Goussbarkeet viraussoen, d'Behuelen an d'Attributioun vum Ureizwäert op schmaache Liewensmëttel virauszesoen1.

Zousätzlech zu de sensoreschen Eegeschafte vun palatableem Iessen, spillt de striatum och e wichtege Bestanddeel fir op d'post-ingestive Effekter vum Liewensmëttelmetabolismus ze reagéieren72An. Speziell kann d'Verëffentlechung vu Makronährstoffer aus energiedichten Nahrung metabolesch Signaliséierungsweeër an der Viscera aktivéieren an doduerch Dopamininput u Fudderkreesser am Striatum stimuléieren, onofhängeg vun de sensoreschen Eegeschafte vum Liewensmëttel73, 74An. De funktionnelle transiente Rezeptorpotenziell Kanal subfamily M Member 5 (TRPM5) ass néideg fir séiss, Bitter an Aminosaier (Umami) Geschmaachs z'entdecken75An. Goût-blann Trpm5 Knockout Mais weisen keng Präferenz fir Succès iwwer Waasser wann se kuerz mat engem Wiel tëscht béide Léisunge presentéiert ginn73, 74, bestätegt hir Onméiglechkeet fir séiss Degustatiounsléisungen z'entdecken. Wéi och ëmmer, wann de Trpm5 Knockout-Mausen goufen ëmmer erëm méi laang Zougang zu Waasser oder der Sachroseverdünnungen op diskreten Plazen am Testëmfeld erlaabt, an doduerch post-ingestive Auswierkunge vu Waasser oder Sackarose mat hirem konsuméierende Verhalen assoziéiert, hunn se eng kloer Präferenz fir d'Sackarose-Léisungen ze weisen. Wichteg ass, de Trpm5 Knockout Méis hunn keng Präferenz fir den net-kaloresche Séisser Sukralose ënner deemselwechten Testbedéngungen entwéckelt, wat beweist datt d'post-ingestive kaloresch Effekter vun der sucrose verantwortlech waren fir d'verstäerkte Präferenz fir Succose bei de Knockoutmusen.73, 74An. Sucrose erhéicht dopamin Niveauen am NAc an dorsal Striatum vum Trpm5 Mais73, 74, suggeréiert datt net-gustatory metabolesch Signaler an de Knockout-Méis waren duer fir midbrain Dopamin Neuronen ze stimuléieren, déi Präferenz fir kaloresch dicht Léisungen féieren. Iwweregens Trpm5 Kanäl op der Zong reegelen och Geschmackreaktiounen op Nikotin an Alkohol, an droen zu hirem volitionalen Konsum bäi76, 77An. Dëst seet datt, nieft hir direkt Aktiounen am Gehir, sensoresch Informatioun déi mat inhaléiertem oder mëndlech verbrauchte Medikamenter vu Mëssbrauch zu hirer Intake bäidréit.

Signaléiere Veranstaltungen no ënnen vun Dopamin RezeptorenAn. Huelbar Iessen oder Medikamenter vu Mëssbrauch, an Ëmweltschëss, déi hir Liwwerung viraussoen, erhéijen d'Dopamin Iwwerdroung am Striatum, wouduerch de striatohypothalameschen an de striatopallidesche Circuiten beaflosst ginn, déi d'honic an incitativ Eegeschafte vu Liewensmëttel a mëssbraucht Medikamenter kontrolléieren.1An. D'Rollë vun der streataler Dopamin Iwwerdroung an der Adipositas, inklusiv d'Beiträg vu konstitutive an Diät-induzéierter Ännerungen an der Dopamin Rezeptor Funktioun, goufen am Detail anzwousch anescht iwwerpréift1, 12, 78An. Hei wäert de Fokus op opkomend Beweiser stoe datt Drogen vu Mëssbrauch a palatabele Liewensmëttel op gemeinsam intrazellular Signalisatiounskaskaden am Striatum an an der Mëttbrain Dopamin Neuronen konvergéieren, déi zum Striatum projizéieren, wat zu Drogenofhängeger an Iwwergewiicht bäidroen (Figebam. 4). Kokain an aner Drogen vu Mëssbrauch erhéijen den Ausdrock vun ΔFOSB uechter d'Stratum, besonnesch am D1 Dopamin Rezeptor an dynorphin-ausdrécklech mëttelgrousse Neuronen vun der direkten Wee79An. Ausserdeem, graduell Akkumulatioun vun ΔFOSB am Striatum als Äntwert op Drogenverbrauch erhéicht hir Motivatiounseigenschaften, wat geduecht ass fir zu der Entwécklung vun der Drogenubannung bäidroen80An. Interessant ass, datt Mais, déi op eng héich-Fett Diät wärend der fréicher postnataler Entwécklung (postnatal Deeg 21 – 28) fir 1 Woch ausgesat waren, d'Präferenz fir Diätfettgehalt am Erwuesse haten81, an dës verstäerkte Präferenz fir kaloresch dichte Liewensmëttel war mat Verännerungen an der intrazellularer molekulärer Transducéierter vun der Dopamin Rezeptor Signalisatioun81An. Besonnesch ΔFOSB Niveauen goufen am NAc vun dëse Mais erop81An. Ähnlech, erhéicht ΔFOSB Ausdrock am Striatum gouf bei erwuessene Musse festgestallt déi erlaabt sinn palatable Héich-Fett oder Socker Diäten z'iessen.82, 83, 84, an dësen Effekt gouf mat verstäerkter Motivatioun verbonne fir palatabel Diäten ze konsuméieren. Ausserdeem, Maus mat engem limitéierten Zougang zu Iessen, an déi deemno hongereg an héich motivéiert waren fir Liewensmëttel ze konsuméieren, hunn och eng gestierzt ΔFOSB Ausdrock gewisen85.

Figure 4 | Intracellular Signaliséierung Kaskaden am Striatum an der Mesoaccumbens Dopaminwee, déi d'Nahrungsaufgab an d'Drogenverbrauch reguléieren.

Figur 4: Intracellular Signaliséierung Kaskaden am Striatum an mesoaccumbens Dopaminwee, déi d'Nahrungsaufgab an d'Drogenverbrauch reguléieren. Leider kënne mir keng zougänglech alternativ Text dofir bréngen. Wann Dir Hëllef braucht fir Zougang zu dësem Bild ze kréien oder eng Textbeschreiwung ze kréien, da kontaktéiert w.e.g. npg@nature.comD'Rezeptore fir Leptin, Insulin a Gehir-ofgeleet neurotrophesche Faktor (TRKB) ginn op ventralt tegmental Regioun (VTA) Dopamin Neuronen ausgedréckt, wou se de Phosphinositid 3-Kinase (PI3K) –serine / threonine kinase AKT-mammalescht Zil vum Rapamycin ( mTOR) Signalisatioun Kaskade. Leptin kann och de JAK – STAT (Janus kinase – Signal Transducer an Aktivator vun der Transkriptioun) Signaléierungswee reguléieren. Leptin, Insulin a BDNF Signaliséierung sinn noutwendeg fir Dopamin Homeostasis z'erhalen, méiglecherweis duerch Handlungen mat der PI3K Signalisatiounskaskade. Drogen vu Mëssbrauch wéi Kokain kënnen och PI3K – AKT – mTOR Signaliséierung an der Mëttbrain Dopamin Neuronen potenzéieren. Insulin Rezeptoren ginn och méiglecherweis presynaptesch op Dopaminterminalen an de nucleus accumbens ausgedréckt, a postsynaptesch op mëttlere schlank Neuronen, déi entweder Dopamin D1 oder D2 Rezeptoren ausdrécken, déi sougenannt direkt an indirekt Wee Neuronen, respektiv. Insulinreceptoren an den Accumbens förderen dopamin Verëffentlechung an verbesseren d'Aktivitéit vum Dopamintransporter (DAT), an doduerch e wichtege Bestanddeel bei der akkumuléierter Dopamin Homeostase. Dës Handlung dréit méiglecherweis zu der Satiety-verbonne Aktiounen vum Insulin a senger Fäegkeet fir palatabel Nahrungsaufnahm ze reduzéieren Ëmgekéiert stimuléieren all gréisser Medikamenter vu Mëssbrauch dopamin Verëffentlechung an den Ugrëffer, eng Handlung déi kritesch fir hir motivativ Eegeschafte gëllt. Dopamin Signaliséierung an den Accumbens moduléiert d'Aktivitéit vun ΔFOSB, zyklesch AMP-reaktiounsfäeg Element verbindlech Protein (CREB), Proteinphosphatase 1 Reguléierungssubunit 1B (DARPP32) a Cyclin-ofhängeg Kinase 5 (CDK5) Signaliséierungsweeër a mëttlerweil spiny Neuronen, an doduerch beaflossen d'motivativ Eegeschafte vu Liewensmëttel a Suchtdrogen. Neuropeptiden déi an der lateraler Hypothalamus (LH) produzéiert ginn, kënnen och d'Aktivitéit vu VTA-Dopamin a striatal Neuronen moduléieren. LH Neuronen, déi Hypokretin produzéieren (och bekannt als Orexin), projizéieren un d'VTA a reguléieren VTA Dopamin Neuronen an hir Reaktiounsfäegkeet op palatable Iessen an Suchtdroger. LH Neuronen, déi Melanin-Konzentréierend Hormon produzéieren (MCH) Projet fir d'Accumente a kontrolléieren d'motivativ Eegeschafte vu Liewensmëttel a Suchtdroger, an och d'Responsabilitéit vu mëttlere Schwäin Neuronen, duerch MCH Rezeptoren ausgedréckt an dësem Beräich. D'Haaptaktivitéitssäiten vun de meeschte grousse Klassen vu Suchtdrogen si gezeechent (ugewisen mat roude Këschte). IRS, Insulin Rezeptor Substrat; HCRTR1, Hypocretin Rezeptor Typ 1; S6K, ribosomal Protein S6 kinase β1.


Transgen Iwwersprächung vun ΔFOSB am Striatum, speziell an Neuronen vun der direkter Bunn, gefouert zu gréissere Äntwerte fir Liewensmëttelverloschter ënner fixen a progressive Verhältnispläng vun der Verstäerkung, suggeréiert datt ΔFOSB d'motivativ Eegeschafte vu Liewensmëttel erhéicht86An. Dës Erkenntnisser si markant ähnlech mat der verstäerkter Äntwerte op Kokain ënner fixen a progressive Verhältnis Verstäerkungspläng, déi duerch streatal Iwwerausdrock vun ΔFOSB induzéiert goufen87An. Verbrauch vun enger palatabeler Héich-Fett Diät kann vill vun den Defiziter bei dopamin Rezeptor-assoziéierten Signalkaskaden normaliséieren am Striatum vun ΔFOSB-iwwerausdréckende Mais.88An. Dës Defiziter enthalen Ofsenkungen am Transkriptiounsfaktor zykleschen AMP-responsiven Element verbindlechen Protein (CREB), Proteinphosphatase 1 Reguléierungsunterunitéit 1B (DARPP32) a Gehir ofgeleet neurotrophesche Faktor (BDNF)88An. Zousätzlech goufen d'Markéierer vun der Dopaminproduktioun an der Verëffentlechung, besonnesch Tyrosin-Hydroxylase, den Tempo-limitéierend Enzym an der Produktioun vun Dopamin, an den Dopamin-Transporter-Protein (DAT) am ventrale tegmental Beräich (VTA) –striatum Achs vun der ΔFOSB- iwwerausdréckend Mais88, suggeréiert datt ΔFOSB-iwwerexpriméierend Musse d'Dopaminproduktioun am Midbrain Systemer ofgeholl hunn an d'Dopamin Verëffentlechung an de Stratum erofgeholl hunn. Beweiser fir ofgeschnidden striatal Dopamin Iwwerdroung an ΔFOSB-iwwerexpresséierende Mais goufe verbessert vum Zougang zu enger héich-fett Diät fir 6 Wochen88An. Dëst hindeit datt d'gespielt Nahrung motivéierend Wäert an dëse Mais kann erhéicht hunn, well et kann Defiziter an der Dopamin Signaliséierung normaliséieren. Zesummegefaasst, stellen dës Donnéeën staark vir, datt striatal ΔFOSB Signalisatioun d'motivativ Eegeschafte vu Liewensmëttel an Drogen vu Mëssbrauch kontrolléiert. Et ass wichteg awer ze bemierken datt Gewiichtsgewënn ähnlech ass an Wild-Typ an ΔFOSB-iwwerexpriméierende Mais mat Zougang zu Standard Chow oder enger héich-Fett Diät88An. Et ass dofir eng intressant Méiglechkeet datt d'kaloresch Notzung oder aner Aspekter vum Metabolismus an ΔFOSB-iwwerexpresséierende Mais erhéije kënnen fir hir verstäerkte Motivatioun fir Liewensmëttel ze sichen ze kompenséieren, eng Méiglechkeet déi nach net getest gouf.

Aner Komponenten vun Dopamin Rezeptor Signaliséierung am Striatum reguléieren och d'motivational Eegeschafte vu béid Drogemëssbrauch a Liewensmëttel. Zum Beispill, Ausdrock vun cyclin-ofhängegen Kinase 5 (CDK5) am Striatum gëtt vun ΔFOSB a Kokain geregelt.89, 90An. Pharmakologesch oder genetesch Stéierung vun CDK5 Signaliséierung am Striatum erhéicht Kokain Belounung bei Mais91, 92An. Dëst hindeit datt Drogen-induzéiert Erhéigunge vum CDK5 Ausdrock am Striatum eng adaptiv Äntwert an Gehir Belounungskreesser kënnen sinn fir d'Effekter vu Kokain ze entgéintwierken an doduerch géint Sucht ze schützen93An. Ënnerbriechung vun der CDK5 Signaliséierung am Gehir erhéicht och déi Ureiz motivativ Eegeschafte vu Liewensmëttel92, suggeréiert erëm datt allgemeng biochemesch Mechanismen am Striatum d'Motivatiounseigenschafte vun Suchtdroger a Liewensmëttel regelen. Leschtend ass d'Aktivatioun vun D1 Dopamin Rezeptor Signaliséierung am Striatum bekannt fir d'Defosforylatioun vun DARPP32 bei serinescht Rescht 97 ze verursaachen. Ersatz vum Serine 97 mat engem Alaninresidenz, doduerch datt d'phosphorylatiounsmediéiert Reguléierung vun DARPP32 duerch dëse Site verhënnert gëtt, resultéiert an eng déif erofgaang Sensibilitéit fir d'motivational Eegeschafte vu Kokain a Liewensmëttelbelounungen.94An. Zesummegefaasst bitt dës Observatioune zwingend Beweiser datt ähnlech dopamin-aktivéiert Signaliséierungskaskaden am Striatum d'Motivatiounseigenschafte vun Drogen vu Mëssbrauch a Liewensmëttel kontrolléieren an datt Stéierunge vun dësen Kaskaden zu der Entwécklung vu Adipositas oder Sucht bäidroe kënnen.

Neuropeptid an hormonell Signalisatioun

Zousätzlech zu downstream Signalveranstaltungen, déi mat der Dopamin Rezeptor Aktivatioun ze dinn hunn, palatable Iessen an Drogen vu Mëssbrauch kënnen Neuroplastizitéit bei striatal Fütternkreesser duerch hormonal an Neuropeptid Reguléierer vun der Energiebalance ausléisen. Zwee grouss Neuropeptiden, déi an der lateraler Hypothalamus produzéiert ginn an déi bekannt sinn d'Stratal Ernierungskreesser an d'Dopamininput op dës Weeër ze moduléieren, sinn melanin-konzentréiert Hormon (MCH) an Hypokretin (och bekannt als Orexin). MCH an Hypokretin ginn am lateralen Hypothalamus produzéiert95 - eng Gehirregioun déi bedeelegt ass fir béid Führungsverhalen an d'Belounungsveraarbechtung ze regelen - an Erhéigung vu MCH oder Hypokretin Signaléierung stimuléiert Fütternverhalen96, 97An. Interessanterweis féiert d'genetesch Ablatioun vun Hypokretin Neuronen an der lateraler Hypothalamus zu Iwwerschoss, Gewiichtsgewënn an Adipositas bei Mais.98, suggeréiert datt d'Iwwerdroung vun Hypokretin e komplexen Deel bei der Reguléierung vun der Nahrungsaufnahme a Gewiichtsgewënn spillt. MCH Rezeptoren ginn am NAc ausgedréckt, mat Aktivatioun vun dëse Rezeptoren, déi d'Fudderverhalen stimuléieren99 an d'Inhibitioun vun der NAc neuronaler Entstoe100An. Dës Effekter si méiglecherweis eng Ofsenkung vun der Adenylyl Cyclase Aktivitéit, an déi Konsequent Reduktiounen vun der CREB Aktivitéit, a reduzéierter Uewerflächekspressioun vun der AMPA Glutamat Rezeptor Ënnerdeelung 1 (GluR1)100An. Ënnerbriechung vum MCH Rezeptor Signaliséierung am NAc blockéiert déi stimulant a bedingt Belounungseffekter vu Kokain bei Mais101An. Ausserdeem reduzéiert d'Alatioun vum MCH Rezeptor Signaliséierung am NAc och d'intravvenös Kokain Selbstverwaltung a blockéiert Réckfall-ähnlecht Verhalen101An. Hypocretin-enthale Neuronen projizéieren aus der lateraler Hypothalamus op d'VTA, wou den Hypocretin Rezeptor Typ 1 (HCRTR1; och bekannt als orexin Rezeptor Typ 1) spillt e Schlësselroll bei der Reguléierung vun mesolimbescher Dopamintransmission an déi belountend Eegeschafte vu verschiddenen Drogen vu Mëssbrauch a Liewensmëttel, wahrscheinlech duerch Reguléierung vu PKC-ofhängeg Signaliséierungskaskaden102, 103, 104An. Zesummegefaasst, Ernärungs-relatéiert Neuropeptiden, wéi MCH an Hypokretin, hunn Schlësselrollen fir d'Nahrungsaufnahme an d'Drogenverbrauch ze kontrolléieren duerch Modifikatioun vun der Belounungssystemaktivitéit a droen méiglecherweis zu der Entwécklung vu Adipositas an Sucht bäi.

Leptin Signalisatioun am ventrale tegmental GebittAn. Zousätzlech zu hypothalameschen Neuropeptiden, hormonell Reguléierungen vun Appetit, déi an de Viscera produzéiert ginn, kënnen d'Gehir Belounungsfunktioun moduléieren. Zum Beispill, Ghrelin, deen am Magen an Bauchspaicheldrüs produzéiert gëtt, kann den Appetit an d'Liewensmëttelabnahme erhéijen. Ghrelin wierkt deelweis duerch Stimulatioun vun der Midbrain-Dopamintransmission an doduerch d'Motivatioun fir Iessen oder Medikamenter vu Mëssbrauch ze erhéijen105An. Eng aner grouss hormonell Reguléierung vun der Energiebalance déi d'Gehir Belounungsaktivitéit moduléiert ass Leptin. Kongenital Leptinmangel ergëtt eng erhéicht gestatal Aktivéierung an Äntwert op Biller vu Liewensmëttel106, a Leptin Ersatztherapie attenuates striatal Aktivéierung vu selbstberichtleche Liwwerung vu Liewensmëttel bei dësen Individuen106An. Leptin kann striatal Äntwerten op Iessen moduléieren andeems d'mesolimbesch Dopaminweeër kontrolléiert ginn. Leptin Rezeptoren ginn op Midbrain Dopamin Neuronen ausgedréckt107, 108, 109, a Leptin-Infusioun an d'VTA hemmt d'Aktivitéit vun Dopamin Neuronen109, hëlt d'Liewensmëttel erof109, 110, 111 a induzéiert generaliséiert Verloschter an der Empfindlechkeet vun der Belounung bei Ratten111An. Ëmgekéiert, knockdown vu Leptin Rezeptoren an der VTA bei Ratten erhéicht d'Präferenz fir palatable Liewensmëttel109 a verbessert d'motivational Eegeschafte vu Liewensmëttel112An. An hypothalamesche Schaltkreesser ass d'JAK – STAT (Janus kinase – Signal Transducer an Aktivator vun der Transkriptioun) eng Kaskade eng wichteg Bunn, duerch déi de Leptin signaliséiert anorexigenic Auswierkunge113An. Infusioun vum Leptin an d'VTA, bei Dosen, déi d'Nahrungsverhalen erofhuelen, aktivéiert d'JAK – STAT Kaskade109, 110, an Hemmung vum JAK – STAT Signaliséierung am VTA attenuéiert d'anorexigenesch Effekter vum Leptin110An. Chronesch Kokainbehandlung gouf potentiéiert JAK – STAT Signaliséierung an der VTA gewisen114An. Et gouf also proposéiert datt Kokain-induzéiert Verstäerkung vun der JAK – STAT Signaliséierung an der VTA kann zu der laang dauerhafter Upassung am Gehir Belounungskreeslaf bäidroen, deen d'Kokain Sucht ënnerhält. Ausserdeem, andeems hien op eng leptinähnlech Manéier handelt, ass et méiglech datt Kokain-induzéiert Erhéigunge vun der JAK – STAT Signaliséierung an der VTA bäidroe kënnen zu den anorexigenen Eegeschafte vum Medikament.

Insulin Signalisatioun am ventrale tegmental GebittAn. Insulin ass en anert hormonellen Reguléierer vun der Energiebalanz, déi d'Nahrungsaufgab beaflosse kann andeems d'Stratal Fütternkreesser a Midbrain Dopamin Input op dës Circuiten moduléieren. Insulin aktivéiert den Insulin Rezeptor an eng Signalkaskade, déi Insulin Rezeptor Substrat (IRS) involvéiert - Mëttelstäerkte Aktivéierung vu Phosphoinositid 3-Kinase (PI3K). PI3K aktivéiert duerno Tyrosin-Protein Kinase BTK (och bekannt als ATK), wat dann Mamendéieren Zil vun Rapamycin (mTOR) a säi downstream effektor ribosomal Protein S6 kinase β1 (S6K1) aktivéiert. Insulin Rezeptoren ginn am Striatum ausgedréckt115 an op Mëttbrain Dopamin Neuronen107An. D'Infusioun vun Insulin an d'VTA reduzéiert d'Liewensmëttel an d'Raten111, 116, an Ëmgekéiert, selektiv Läsche vun Insulinreceptoren an der Mëttbrain-Dopamin Neuronen bei Mais resultéiert an Hyperphagia a verstäerkt Gewiichtsgewënn am Verglach mat Kontrollmais117An. Dës Effekter si verbonne mat engem Verloscht vun Insulin-stimuléiert PI3K Signaliséierung bei Dopamin Neuronen117An. Diabetesch Ratten hu staark Niveauen vun Dopamin am Midbrain a striatal Gehirnseiten reduzéiert a si manner empfindlech fir déi belountend Eegeschafte vu Methamphetamin wéi Kontroll Ratten mat physiologeschen Niveauen vun Insulin118, 119, beweist datt Insulin Signaléierung noutwendeg ass fir d'Dopamintransmission z'erhalen. Dës Donnéeë suggeréieren datt eng akuter Aktivéierung vun Insulinreceptoren an der VTA kann d'Aktivitéit vun dopamin-enthale Neuronen op dësem Gehirn Site erofsetzen. Wéi och ëmmer, Insulin schéngt op enger neurotrophescher Aart an der VTA ze handelen wéi Ënnerbriechung vun Insulinsignaliséierung Resultater an Defiziter an der Dopamintransmission.

Stéierung vun der BDNF Ausdrock duerch de Viraus, oder speziell an der VTA, resultéiert an Hyperphagie a Gewiichtsgewënn bei Mais, besonnesch wann erlaabt Zougang zu enger palatabler High-Fat Diät120, ähnlech wéi d'Auswierkunge vum Ausklo vun Insulinreceptoren an der VTA. Ausserdeem ass zentral Entladung vun der BDNF mat engem déifgräifenden Defizit am Dopamin Signaliséierung am NAc assoziéiert, wat suggeréiert datt, wéi Insulin, BDNF essentiell ass fir passend Niveauen vun mesolimbescher Dopamin Signalisatioun ze halen120An. Intressant, zousätzlech zu den akuten hemmende Effekter vum Leptin op VTA-Dopamin-enthale Neuronen an dem Ernärungsverhalen dat hei uewen beschriwwe gëtt109, 121, hyperphagesch ob / ob Mais, an deenen d'Leptin Signaléierung gestéiert gëtt, hunn nidderegen Niveaue vun Tyrosin-Hydroxylase an der Mëttbrain-Dopamin-Neuronen, e Schlësselenzym an der Biosynthese vun Dopamin108. ob / ob Mais hunn och déi dopamin Verëffentlechung an der NAc reduzéiert108 a verréngert somatodendritesch vesikuläre Geschäfter vun Dopamin an der VTA122An. Dës Mängel an Dopamin Signaliséierung ginn normaliséiert duerch Behandlung mat exogene Leptin108. Zesumme proposéiere dës Erkenntnisser datt Insulin, BDNF a Leptin, dat alles duerch d'PI3K – Serin / Threonin Kinase AKT – mTOR Kaskade signaliséiere kann, noutwendeg si fir eng passend Dopamin Produktioun a Signaliwwerdroung. Defiziter an hiren Handlungen stéieren de Mesoaccumbens Dopamin System a erhéijen d'Déier hir Neigung fir schmackhaft Fettgehalt z'iessen ze verbrauchen an Iwwergewiicht z'entwéckelen. Am Géigesaz zu de motivationalen Eegeschafte vu schmaache Liewensmëttel a Gewiichtsgewënn bei Mais mat gestéiertem Insulin, BDNF oder Leptinsignaliséierung an der VTA, weisen dës Mais ofgeholl Empfindlechkeet fir déi motivational a psychomotoresch stimuléierend Effekter vu Kokain an Amphetamin108, 117An. Ausserdeem, Ënnerbriechung vun der PI3K – AKT – mTOR Signaléierungskaskade an der VTA, erreecht duerch Virus-mediéiertem Ausdrock vun engem dominanten negativen Insulin Rezeptor-Substrat 2 (IRS2) Protein, attenuéiert déi belountend Eegeschafte vu Kokain a Morphin bei Mais.123, 124An. Also ass et méiglech datt Ënnerbriechung vun Insulin, BDNF a Leptin Signaliséierung an der VTA net nëmmen d'Propensitéit fettleibeg erhéicht, wat reflektéiert kann hedonic Iwwerschoss fir en negativen affektiven Zoustand ze iwwerwannen ass verbonne mat verstoppten Midbrain Dopamin Signalisatioun1, reduzéiert awer och d'Sensibilitéit fir déi belount Eegeschafte vu Suchtdrogen wéi Kokain oder Morphin.

Insulin Signaliséierung am StriatumAn. Insulin erhéicht DAT Ausdrock a funktionnéiert am Striatum duerch de kanonesche IRS – PI3K Wee125An. Ausserdeem potentéiert den Insulin den hemmende Effekter vu Kokain op der Dopamin Verëffentlechung vu striatalen Scheiwen, en Effekt deen duerch Inhibitioun vu PI3K blockéiert gëtt125An. Interessant, eng direkt Infusioun vun Insulin an den NAc verschäerft d'Entstoe vu impulsivähnegt Verhalen bei Ratten déi mat Kokain behandelt ginn125, wéi gemooss an enger fënnef-Wiel Serial Reaktiounszäitaufgab. Héich Niveaue vun Impulsivitéit an dëser Aufgab sinn bekannt fir Virsiichtegkeet virzegoen fir compulsive-ähnlech Kokain ze entwéckelen Verhalen bei Ratten.126, a Mënschen mat konstitutiv héich Niveaue vun Impulsivitéit sinn e méi héicht Risiko fir Drogenofhängegkeet oder Adipositas z'entwéckelen127An. Duerfir kann Insulin Signal lokal am Streatum beaflosse Schwachstabilitéit fir d'Sucht duerch d'IRS – PI3K – AKT – mTOR Kaskade. D'Iddi datt d'PI3K-AKT-mTOR Kaskade eng Roll an der Sucht huet ass och ënnerstëtzt mat der Sich datt pharmakologesch Hemmung vun der mTOR Signaléierung mat Rapamycin, besonnesch am NAc, d'motivational Eegenschafte vu Kokain bei Ratten a Musse reduzéiert.128An. Zu gudder Lescht ass de PI3K – AKT – mTOR Wee bekannt e wichtege Bestanddeel vun der laangfristeg Depressioun ze spillen (LTD)129, de Prozess duerch deen synaptesch Stäerkt tëscht Neuronen enduring ofgeholl gëtt. Striatal LTD hänkt och vum endocannabinoid a metabotropesche Glutamat Rezeptor Signalering an dem transiente Rezeptor potenziell Kationkanal subfamilie V Member 1 (TRPV1) Kanal, all bekannt fir déi belountend Eegeschafte vu Suchtdrogen regléieren an d'Motivatioun fir palatabel Iessen ze konsuméieren. Intriguingly, Réckzuch vu Kokain Selbstverwaltung kann Defiziter an der Induktioun vu LTD am Striatum induzéieren130 a concomitant Ofsenkung a striatal Ausdrock vu Kärkomponente vun der PI3K – AKT – mTOR Signalisatiounskaskade131An. Dëst Defizit am LTD erholl sech lues a lues während verlängert Perioden vun Enthalung vum Kokain Selbstverwaltungsverhalen bei Ratten130An. Wéi och ëmmer, Echec fir de Statal LTD erëmzefannen no enger Period vun engem verlängerten Zougang zu Kokain ass verbonne mat der Entstoe vu Sucht-ähnleche Verhalen130An. Schlussendlech si sougenannte westlech Diäten, déi reich an raffinéiert Zucker a Fett sinn, an Mangel u Omega 3 Fettsäuren sinn, an als Resultat fettleibeg Individuen ganz dacks an dëse wesentlechen Nährstoffmangel.132An. Omega 3 Mangel bei Maus induzéiert e markante Defizit bei LTD am Striatum132, suggeréiert datt striatal LTD Defiziter déi duerch Diätmangel entstoe kënnen zu der Entwécklung vun der Drogenofhängeger an der Adipositas bäidroen.

Entzündung an Adipositas an Drogenofhängeger

Emerging Beweiser suggeréiert datt Induktioun vu PI3K – AKT – mTOR-ofhängeg LTD am Gehir kritesch ofhängeg ass vun der Caspase 3, eng Signalmolekül déi an Entzündung an Apoptose involvéiert ass. Speziell d'Aktivatioun vun den NMDA Rezeptoren an Äntwert op synaptesch Aktivitéit erhéicht d'inracellulär Kalziumniveau, wat d'Akalium-ofhängeg Phosphatase Calcineurin aktivéiert133An. Dëst dréit erop d'Verëffentlechung vum Zytochrom erop c vu Mitochondrien duerch e Mechanismus, deen ofhängeg vun de pro-apoptotesche Faktoren BCL-XL (BCL2 Antagonist vum Zell Doud), XIAP (baculoviral IAP widderhuelend Protein 4) an den Apoptose Reguléierer BAX133, 134An. Cytochrom c ofgeschalt aktivéiert eng caspase 3, déi dann d'Uewerflächausdrock vun AMPA Rezeptor-Ënnerunitéiten reguléiert an LTD duerch den AKT Wee induzéiert133, 134An. Wichteg ass, caspase 3 spillt e Schlësselroll am entzündlechen Signaliséierung am Gehir, abegraff striatal a midbrain Dopamin Säiten135, 136, suggeréiert datt entzündlech Weeër am Gehir och zur Drogenofhängeger an Iwwergewiicht bäidroe kënnen.

Nuklear Faktor-BB Signaliséierung vu Adipositas a SuchtAn. Initiatioun vun entzündungssignaliséierende Kaskaden trëtt Aktivéierung vun nuklear Faktor-κB (NF-κB), e Transkriptiounsfaktor, deen d'Transkriptioun vu proinflammatoreschen Zytokine an aner Genen erhéicht, déi an der cellulärer Äntwert op Schued, Infektioun a Stress involvéiert sinn (Figebam. 5). Adipozyten produzéieren en Host vun entzündlechen Zytokine, an Adipositas ass meeschtens mat engem chroneschen Zoustand vun der Entzündung an periphere Tissu verbonnen.137An. Entzündung an Gehireplazen, déi an der Reguléierung vun der Nahrungsaufgab involvéiert sinn, e Schlësselroll an der Entwécklung vu Adipositas spillen. A Mais déi erlaabt eng héich-Fett Ernärung ze konsuméieren an an Iwwergewiicht ob / ob Mais, Inhibitor vun NF-BB Kinase-Ënnerunit-β (IKKB) –NF-BB Signaliséierung ass an Neuronen vun der mediobasal Hypothalamus (MBH) anormal138An. Ausserdeem, genetesch Stéierung vun IKKB – NF-BB Signaliséierung an der MBH, a speziell an agouti-verbonne Peptid (AgRP) Neuronen op dësem Site (Figebam. 1), schützt d'Méis vu Adipositas wann et erlaabt ass eng héich-Fett Ernärung ze iessen138, wärend eng ektopesch Aktivéierung vun IKKB – NF-κB Signaliséierung am MBH ausléist zentrale Insulin a Leptin Resistenz (Schlëssel physiologesch Feature vun Adipositas)138An. Gehirspezifesch Läsche vu MYD88, e wichtege Adapter Protein, duerch dee Maut-ähnlechen Rezeptoren (Kärbestanddeeler vum gebuerene Immunsystem) aktivéieren NF-BB Signaliséierung, schützt och d'Mais vu Gewiichtsgewënn an d'Entwécklung vu Leptinresistenz beim Konsuméiere vun enger héich-Fett Diät139, weider eng Roll fir entzündlech Signaliséierung am Gehir an der Adipositas z'ënnerstëtzen. Zousätzlech zu Iwwerschoss, verstäerkte NF-BB Signaliséierung am Hypothalamus, besonnesch bannent POMC Neuronen an der MBH, kënnen aner fettleibegebonnen Stéierunge wéi Hypertonie ausléisen.140An. Obesitéit war och mat Entzündung an extrahypothalamesche Gehirnzorten verbonne déi an hedoneschen Aspekter vum Fütungsverhalen involvéiert sinn. Mat Hëllef vu MRI goufen fettleefeg mënschlech Fächer gewisen, datt se chronesch Entzündung vum OFC hunn, e wichtege Gehirn Site, deen an der Attributioun vum Ureizwäert u palatable Liewensmëttel involvéiert ass (kuckt hei uewen)141An. Baséierend op dës Erkenntnesser gouf proposéiert datt Entzündung an cortikal Gehirn Websäiten, a vläicht och an limbeschen, striatalen an mëttlere Site, déi involvéiert sinn an der Reguléierung vum palatabele Liewensmëttelverbrauch, zu der Entwécklung vun Adipositas bäidroe kënnen.

Figure 5 | Nuklear Faktor-BB Signalisatioun a seng Reguléierung duerch SIRT1.

Figur 5: Nuklear Faktor-BB Signaliséierung a seng Reguléierung duerch SIRT1. Leider kënne mir keng zougänglech alternativ Text dofir bréngen. Wann Dir Hëllef braucht fir Zougang zu dësem Bild ze kréien oder eng Textbeschreiwung ze kréien, da kontaktéiert w.e.g. npg@nature.comImmun, inflammatoresch a Stresssignaler am Striatum konvergéieren op den Inhibitor vun Nuklearfaktor-BB (NF-κB) kinase-Ënnerunit-β (IKKB). Neuronal Aktivitéit déi ausgeléist gëtt an Äntwert op Kokain, Neurotrophine oder Glutamattransmission aktivéiert och IKKB. IKKB fosforyléiert dann IκB. IκB ass dee wichtegen hemmende Faktor, deen NF-κB behält (normalerweis en dimerescht Komplex, dat p65 a p50 Ënnerunitéiten ausmécht) am Zytoplasma a verhënnert datt seng Aktivéierung an d'Translokatioun an de Kär ass. Phosphorylatioun vun IκB duerch IKKB féiert zu IκB Ubiquitylatioun a Proteolyse, wouduerch NF-κB fräi ass fir den Nukel ze translokéieren. IκB kann och phosphorylatéiert ginn duerch aner Kinasen, déi an der synaptescher Plastizitéit implizéiert sinn, Drogenofhängeger a Führungsverhalen, dorënner RAF proto-oncogen serin / threonin Protein Kinase (RAF1), Protein Kinase A (PKA), Kasein Kinase 2 (CK2), Protein kinase C (PKC) a Kalzium / Calmodulin-ofhängeg Protein Kinase Typ II (CaMKII). Am Kär bindet aktivéiert NF-BB un Äntwertelementer an de Promoteuren vun NF-BB-reaktiounsfäeger Genen wéi Histone deacetylasen (HDACs), CREB-bindend Protein (CBP) a p300. Peroxisome Proliferator-ageschalt Rezeptor-(PPARγ) huet anti-inflammatoresch Effekter duerch eng hemmend Handlung op NF-BB Aktivitéit, méiglecherweis andeems Schlëssel transkriptiouns Co-Aktivatoren wéi p300 a CBP sekvestéiert. Ähnlech huet NAD-ofhängeg deacetylase sirtuin 1 (SIRT1) anti-inflammatoresch Aktiounen duerch seng Fäegkeet fir den p65 Ënnerdeel vun NF-κB ze deacetyléieren an seng Aktivitéit ze hemmen. Ac, Acetyl; NEMO, NF-κB wesentleche Modulator; Ub, Ubiquitin.


Kokain an aner Drogen vu Mëssbrauch kënnen och entzündlech Reaktiounen am Gehir ausléisen. A Mais aktivéiert Kokain NF-BB Signaliséierung am NAc142, 143, wat zu enger Erhéijung vun de BDNF Niveauen féiert an eng Sensibilitéit fir d'Kokain Belounung ze verbesseren142An. Kokain-induzéiert NF-BB Signaléierung huet och strukturell Neierung an der NAc verursaacht, wat zu enger erhéicht Zuel vun dendritesche Wirbels op NAc Neuronen resultéiert.142, wat eng adaptiv Äntwert kann sinn, déi d'Schwächtheet fir Sucht erhéijen142An. Nieft Kokain aktivéiert den Konsum vun Alkohol och NF-BB Signaliséierung am Gehir, an et gouf proposéiert datt dëst zu der Entwécklung vum Alkoholismus bäidréit144.

SIRT1 bei Iwwergewiicht an SuchtAn. Mat der Wichtegkeet vun NF-κB Signaliséierung bei Gewiichtsgewënn an der Medikament Belounung ass et vläicht net iwwerraschend datt Proteine ​​déi NF-κB Signaliséierung reguléieren - sou wéi den NAD-ofhängegen deacetylase sirtuin 1 (SIRT1) - och implizéiert sinn an Iwwergewiicht an Drogenofhängeger An. SIRT1 huet anti-inflammatoresch Aktiounen, haaptsächlech duerch deacetyléieren an d'Inhibitioun vun der p65 NF-κB Ënnerunitéit145An. Genetesch Variatioun an der SIRT1 gen ass mat nidderegen BMI Partituren bei Mënschen assoziéiert145, a genetesch Ablatioun vu SIRT1 an hypothalamesche POMC Neuronen erhéicht d'Schwachstéiss vu Mais op Diätinduséiert Adipositas duerch d'Energie vun der Energieausgab.146An. Kokain erhéicht den Ausdrock vu SIRT1 am Striatum147 a resveratrol-induzéiert Aktivéierung vun der SIRT1 Aktivitéit verbessert d'motivational Eegeschafte vu Kokain147An. Dës Befindunge suggeréieren datt SIRT1 am Hypothalamus a Striatum Liewensmëttel a Medikamenterung regléiert, respektiv. Et wäert interessant sinn ze bestëmmen ob dës Handlunge mat NF-BB Signalisatioun bezunn sinn, an ob SIRT1 Aktivitéit am Striatum och déi hedonesch Eegeschafte vu palatableem Liewensmëttel regléiert.

Nei Visas bei Iwwergewiicht an Suchtfuerschung

Spannend nei Observatioune weisen Abléck vun neie Systemer a biologesche Prozesser, déi och an Iwwergewiicht an Sucht involvéiert kënne ginn. Zum Beispill Circadian Rhythme kënnen d'Sensibilitéit vu Gehir Belounungskreesser beaflossen an doduerch d'Fütungsverhalen an d'Drogenverbrauch regelen. D'Transkriptiounsfaktoren CLOCK a BMAL1 si Kärbestanddeeler vun der circadianer Master Auer, déi am suprachiasmatesche Kär (SCN) vum Hypothalamus ass. CLOCK mutant Mais sinn fettleibeg148, si méi empfindlech fir Kokain-Belounung wéi Wëldaartmais a weisen eng verstäerkte Spannbarkeet vu Mëttbrain-Dopamin-Neuronen.149An. Et wäert dofir interessant sinn ze bestëmmen wéi KLOCK – BMAL-reglementéiert Genen d'Liewensmëttel an d'Drogenofhängeger beaflossen.

RNA Redaktioun ass e post-transkriptiouns Prozess, duerch deen Adenosinreschter an Inosin geännert ginn an der Sequenz vu reife mRNA Transkripten, wat zu Ännerungen am Aminosaiercode vum iwwersatene Protein kann150An. RNA Redaktioun ass duerch duebelstrengelt RNA-spezifesch Adenosindeaminasen (ADARs) katalyséiert, a vläicht dat bekanntst mRNA Transkript dat RNA Ännerung am Gehir ënnerworf ass de Serotonin 2C (5-HT2C) Rezeptor151An. Stéierung vun der ADAR2 Aktivitéit bei Mais (ADAR2 ass bekannt fir AMPA z'änneren an kainate Glutamat Rezeptor-Ënnerunitéiten) Resultater an Hyperphagia an Adipositas bei Mais. Ausserdeem, kontrolléiert de klenge nukleolare RNA HBII 52 Redaktioun vum 5HT2C kenne152, a chromosomal Mikrodeletioune vum HBII 85 bäidroe fir d'Features vum neurodevelopmentalen Stéierungen Prader – Willi Syndrom153, e grousst Symptom vun deem ass Iwwergewiicht. MicroRNAs sinn och involvéiert an der post-transkriptioneller Regulatioun vum Genausdrock an eng Schlësselroll fir d'MicroRNAs bei der Reguléierung vun de motivational Eegeschafte vu Kokain bei Ratten a Mus ass opkomm.154An. Si sinn och staark mat Adipogenese implizéiert, Glukosmetabolismus an Insulinsignaliséierung. Wéi och ëmmer, ganz wéineg ass bekannt iwwer d'Roll am Fütungsverhalen.

Agoniste vum peroxisome Proliferator-aktivéierten Rezeptor-(PPARγ), wéi Rosiglitazon (Avandia; GlaxoSmithKline plc), ginn als Insulin-sensibiliséierend Agente benotzt fir den Typ 2 Diabetis ze behandelen. PPARγ regléiert och Adipogenese an ee vun de wichtegsten Nebenwirkungen vun PPARγ Agonisten ass Gewiichtsgewënn, besonnesch andeems d'PPARy gezielt ass déi am Gehir ausgedréckt gëtt155, 156An. PPARγ interagéiert mat bekannte Reguléierer vun der Medikamenterung, dorënner NF-κB (Figebam. 5), SIRT1 an CDK5, an PPARγ Agoniste reduzéieren den Alkoholkonsum a verdrängen e Réckfall-ähnlecht Verhalen157An. Dofir wäert et wichteg sinn déi präzis Mechanismen ze verstoen, duerch déi PPARγ an aner nuklear Hormon Rezeptoren Liewensmëttel- an Drogenkonsum reguléieren, an ze bestëmmen ob se op déiselwecht Signaliséierungsweeër handelen.

Déi lescht Mëssbrauch Medikamenter erofhuelen Neurogenese, de Prozess duerch deen nei Neuronen gebuer a reift, am Gehir vun erwuessene Nager.158An. Ähnlech ass d'Apoptose vun nei gebuerene Neuronen an der luuchtebulle, e Prozess, dee Geroch-verwandte Gedächtnis regléiere kann, gëtt an de Mais während der postprandialer Period erhéicht.159An. Dëst seet datt Neurogenese an der olfaktorescher Knollen a vläicht aner Regiounen vum Gehir zu Aspekter vum Fütungsverhalen an der Drogekonsum bäidroe kënnt. Dofir wäert et wichteg sinn d'Cotisatiounen vun opkomende Mechanismen vun der Neuroplastizitéit an der Gentreguléierung am Gehir ze ënnersichen op déi hedonesch Aspekter vum Fütungsverhalen an déi belountend Eegeschafte vun Suchtdroger.

Resumé

Wéi an dëser Iwwerpréiwung diskutéiert, regelen vill vun deemselwechte Gehirensystemer Nahrungsaufnahm an Drogenverbrauch, an ähnlech adaptive Äntwerte kënnen an Gehir Belounungssystemer ausgeléist ginn duerch Medikamenter vu Mëssbrauch a palatabelem Iessen. Als Resultat gëtt Adipositas elo dacks als eng Form vu compulsive consummatory Verhalen vill wéi Drogenofhängegkeet konzeptualiséiert. Also, eist Verständnis vun den neurobiologeschen Mechanismen vun der Drogendengung kann en heuristesche Kader bidden fir d'motivational Chauffeuren an Adipositas ze entzifferen. Zu gudder Lescht gëtt elo vill Wäert geluecht op d'Affekter vum palatable Iessen op d'Gehir Belounungskreesser ze definéieren déi an der Drogenofhängeger implizéiert sinn. Et ass awer och derwäert ze berécksiichtegen déi ëmgedréit Relatioun, déi existéiert tëscht den homeostatesche Fütternkreesser am Hypothalamus an dem Gehirstem beim Reguléiere vum Konsum vun Suchtdrogen. Nikotin an aner Mëssbrauchsdrogen kënne hypothalamesch Ernierungskreesser stimuléieren an doduerch d'Gewiichtgewënn beaflossen160An. Et ass eng intressant Méiglechkeet datt dës hypothalamesch Ernierungskreesser och Drogenbelount regléiere kënnen an zum Verloscht vun der Kontroll iwwer Drogenverbrauch bäidroen, déi d'Sucht addéieren.

Top

Dankbarkeet

Den Autor gëtt ënnerstëtzt duerch Stipendien vum US National Institute on Drug Abuse (NIDA). Dëst ass Manuskript Nummer 21309 vum Scripps Research Institute.

Concours bäitrieden Interesse

Den Autor deklaréiert keng konkurrenz finanziell Interessen.

Top

Referenze

  1. Kenny, PJ Gëlle Mechanisme an Adipositas: nei Inspektiounen an zukünfteg Richtungen. Neuron 69, 664 – 679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Op der instrumental bedingter Reaktioun evokéiert duerch elektresch Stimulatioun vum Hypothalamus. Science 130, 336 – 337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE & Kelley, AE Pharmakologesch Karakteriséierung vun Héich-Fett Ernierung induzéiert duerch Opioid Stimulatioun vum ventrale Striatum. Physiol. Behav. 89, 226 – 234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM & Roberts, SB Biobehuelend Aflëss op Energieinntak an Erwuessene Gewiichtsgewënn. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

  5. Kelly, MT et al. Méi erhéicht Portiounsgréisst féiert zu enger nohalteger Erhéijung vun der Energieinntak iwwer 4 d am Normalgewiicht an Iwwergewiicht Männer a Fraen. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

  6. Benton, D D'Plausbarkeet vun der Zocker Sucht a seng Roll bei Adipositas an Iessstéierungen. Clin. Nutr. 29, 288 – 303 (2010).

  7. Korsika, JA & Pelchat, ML Liewensmëttel Sucht: richteg oder falsch? Curr. Opin. Gastroenterol. 26, 165 – 169 (2010).

  8. Warwick, ZS Probéiert d'Ursaachen vun enger héijer Fett Diät Hyperphagie: eng mechanistesch a Verhalensdissektion. Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 155 – 161 (1996).

  9. Schwartz, GJ D'Roll vum gastrointestinalen vagalen Afferenten bei der Kontroll vu Liewensmëttelzufuhr: aktuell Perspektiven. Ernährung 16, 866 – 873 (2000).

  10. Rolls, ET Gehirmechanismen ënnerläit de Goût an den Appetit. Phil. Trans. R Soc. Lond. Serie B 361, 1123 – 1136 (2006).
    Eng exzellent Iwwersiicht vun den Neuro-Circuiten déi d'Perceptioun vun der Liewensmëttelhuelbarkeet reguléieren.

  11. Kleng, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Ännerungen an der Gehiraktivitéit am Bezuch op Schockelas iessen: vu Genoss bis Aversioun. Gehir 124, 1720 – 1733 (2001).
    E wichtege Pabeier dat Gehir Systemer identifizéiert déi an der Entwécklung vu Satiety involvéiert sinn a Site déi rekrutéiert gi fir weider Konsum ze limitéieren.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Belounung, Dopamin an d'Kontroll vu Liewensmëttelzufuhr: Implikatioune fir Adipositas. Trends Cogn. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

  13. Appleyard, SM et al. Visceral Afferenter aktivéieren direkt Catecholamine Neuronen am solitäre Kär. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Reduzéiert Empfindlechkeet fir de Satzéierungseffekt vun intestinalem Oleat bei Ratten adaptéiert fir eng héich-Fett Diät. Am. J. Physiol. 277, R279 – R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE Aktivéierung vun hënneschte Neuronen an Äntwert op den gastrointestinalen Lipid gëtt ofgeschwächt duerch héich Fett, héich Energie Diäten bei Mais, déi an Diät-induzéierter Iwwergewiicht féieren. Brain Res. 1248, 136 – 140 (2009).

  16. Smith, RJ & Aston-Jones, G. Noradrenergesch Transmissioun an der verlängerter Amygdala: Roll bei verstäerkte Medikament-Sich a Réckfall während laangem Drogenabstinenz. Brain Struct. Funct. 213, 43 – 61 (2008).

  17. Koob, G. & Kreek, MJ Stress, Dysreguléierung vun Drogen Belounungsweeër, an den Iwwergank zu Drogenofhängegkeet. Am. J. Psychiatry 164, 1149 – 1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI & Carstens, E. Nikotin Ophiewung vun gustatory Äntwerte vun Neuronen am Kär vum eenzelen Tract. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

  19. Wise, RA & Kiyatkin, EA Ënnerscheet déi séier Aktiounen vu Kokain. Natur Rev. Neurosci. 12, 479 – 484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Kritesch Roll vu periphere Aktiounen vun intravenösen Nikotin bei der Mediatioun vun hiren zentrale Effekter. Neuropsychopharmacologie 36, 2125 – 2138 (2011).
    E wichtege Pabeier dat beweist datt net-Gehir Handlungen vun Nikotin zu senge verstäerkende Eegeschafte bäidroe kënnen. Et proposéiert datt Suchtdrogen duerch Peripherie Mechanismen kënnen d'Aushängegkeet ausléisen.

  21. Olson, VG et al. Roll vun noradrenergescher Signaliséierung vum nucleus tractus solitarius beim Mediéieren Opiat Belounung. Science 311, 1017 – 1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP & Aston-Jones, G. Noradrenalin am ventrale Virbild ass kritesch fir opiat Réckzuch-induzéiert Aversioun. Natur 403, 430 – 434 (2000).

  23. Harris, GC & Aston-Jones, G. Aktivéierung a verlängerten Amygdala entsprécht der verännerter hedonescher Veraarbechtung während laangem Morphin Réckzuch. Behav. Brain Res. 176, 251 – 258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Olfaktoresch a visceral Projektiounen zum Kär vum eenzelen Tract. Physiol. Behav. 44, 619 – 624 (1988).

  25. Ziomber, A. et al. Magnéitesch induzéiert vagus Nerve Stimulatioun a Fütterungsverhalen bei Ratten. J. Physiol. Pharmacol. 60, 71 – 77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Gewiichtsverloscht verbonne mat vagus Nerve Stimulatioun. Neurologie 59, 463 – 464 (2002).

  27. Wang, GJ et al. Gastresch Stimulatioun bei fettleche Sujeten aktivéiert den Hippocampus an aner Regiounen, déi am Gehir Belounungskreeslaf involvéiert sinn. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 15641 – 15645 (2006).

  28. Ertelt, TW et al. Alkoholmëssbrauch an Ofhängegkeet virun an no bariatrescher Chirurgie: eng Kritik vun der Literatur a Bericht vun engem neien Datenset. Surg. Obes. Relat. Dis. 4, 647 – 650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. Induktioun vu cFos an ΔFosB Immunreaktivitéit am Ratten Gehir duerch Vagal Nerve Stimulatioun. Neuropsychopharmacologie 33, 1884 – 1895 (2008).

  30. Nunez, C. et al. Induktioun vu FosB / ΔFosB an de Gehir-Stress System-Zesummenhang Strukture wärend der Morphin-Ofhängegkeet an de Réckzuch. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. Alternativ Splicing vu FosB Transkripter ergëtt sech an ausdrécklech ausgedréckte mRNAs, déi funktionell antagonistesch Proteine ​​codéieren.. Genes Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

  32. McClung, CA & Nestler, EJ Reguléierung vum Genexpressioun a Kokain Belounung duerch CREB an ΔFosB. Natur Neurosci. 6, 1208 – 1215 (2003).

  33. Appleyard, SM et al. Proopiomelanocortin Neuronen an nucleus tractus solitarius ginn duerch visceraler Afferenter aktivéiert: Reguléierung duerch Cholezystokinin an Opioiden. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

  34. Zhang, Y. et al. Pro-opiomelanocortin Gentransfer an de Kär vum eenzege Gleis awer net arcuate Kärel verbessert chronesch Diät-induzéiert Adipositas. Neurologie 169, 1662 – 1671 (2010).

  35. Holst, JJ D'Fysiologie vu Glukagon-ähnlecht Peptid 1. Physiol. Rev. 87, 1409 – 1439 (2007).

  36. Turton, MD et al. Eng Roll fir Glukagon-ähnlech Peptid1 an der zentraler Reguléierung vun der Ernierung. Natur 379, 69 – 72 (1996).
    E wichtege Pabeier dat weist datt GLP1, déi an der NTS produzéiert gëtt, kann d'Liewensmëttelung kontrolléieren. Weider Studien wäerte noutwendeg sinn fir ze bestëmmen ob GLP1 och d'Drogeninname regléiert.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Endogene hënneschte Glukagon-ähnlech Peptid1 Rezeptor Aktivéierung dréit zur Kontroll vun der Nahrungsauféierung duerch Mediatioun vu gastric Satiation Signalisatioun. Endokrinologie 150, 2654 – 2659 (2009).

  38. Barrera, JG et al. Hyperphagia a verstäerkte Fettakkumulation an zwee Modeller vun chronescher CNS Glukagonähnlech Peptid1 Verloscht vun der Funktioun. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

  39. Hayes, MR et al. Intrazellulär Signaler, déi d'Liewensmëttelzufuucht suppressive Effekter vun hënneschte Glukagonähnlech Peptid1 Rezeptor Aktivéierung. Zell Metab. 13, 320 – 330 (2011).

  40. Paulus, MP Neural Basis Belounung a Verlaangen - e homeostatesche Standpunkt. Dialoger Clin. Neurosci. 9, 379 – 387 (2007).

  41. Johnson, PM & Kenny, PJ D'Dopamine D2 Rezeptoren an der Sucht-ähnlech Belaaschtung Dysfunktion a compulsive Ernärung am fetten Ratten. Natur Neurosci. 13, 635 – 641 (2010).
    Dëse Pabeier weist datt de Konsum vu giessbarem Iesse kompulsiv ka ginn op déi selwecht Aart a Weis wéi de Konsum vu Suchtdrogen kann kompulsiv ginn. Et ënnerstëtzt d'Hypothese datt Adipositas an Sucht allgemeng ënnerierdesch Mechanismen deelen.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Opioid-ofhängeg antizipativen negativen Kontrast a binge-ähnlech Ernierung bei Ratten mat limitéierten Zougang zu héich bevorzugten Iessen. Neuropsychopharmacologie 33, 524 – 535 (2008).
    Dëse Pabeier weist datt Ratten hir vernünfteg Präferenz op déi palatabel Artikele verfügbar verréckelen an eng manner palatabel Alternativ verweigeren, och eng déi se fréier einfach verbraucht hunn, no enger Periode vun der Expositionéierung zu der méi palatable Element. D'Autoren weisen datt dësen sougenannten negativen Kontrast Effekt duerch opioid Rezeptoren geregelt gëtt.

  43. Lin, JY, Roman, C. & Reilly, S. Insular Cortex a vollstänneg successive negativen Kontrast an der Rat. Behav. Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. & Trifunovic, R. Excitotoxesch Läsionen vum gustatory Thalamus spuere gläichzäiteg Kontrast Effekter awer eliminéieren antizipative negativem Kontrast: Beweiser géint e Gedächtnisdefizit. Behav. Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

  45. Kullmann, S. et al. Den fettleibege Gehir: Associatioun vum Kierpermasseindex an Insulinempfindlechkeet mat Rescht-Staat Netzwierk Konnektivitéit. Hum. Brain Mapp. 21 Aug 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Relatioun vu Belounung vu Liewensmëttelinnbehandlung a viraussiichtlecher Nahrungsauféierung zu Adipositas: eng funktionell magnetesch Resonanz Imaging Studie. J. Abnorm. Psychol. 117, 924 – 935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Jugend a Gefor fir Adipositas weisen méi Aktivéierung vu striatal a somatosensoresche Regiounen op Liewensmëttel. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    E Schlësselpabeier dat weist datt intrinsesch Differenzen am Gehirensignalisatioun de Mënsch zu Iwwergewiicht predisponéieren.

  48. Wang, Z. et al. Neurale Substrate vun Abstinenz-induzéierter Zigarettewaang bei chronesche Fëmmerten. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Schied un den Insula bëssi Sucht zu der Zigarette fëmmen. Science 315, 531 – 534 (2007).
    E wichtege Pabeier dat virschreift datt d'Isula fir Drogenofhängegkeet involvéiert kënne sinn.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ Insular Hypokretin Transmissioun regelt Nikotin Belounung. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 19480 – 19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Inaktivéierung vun der interoceptiver Insula veruersaacht Drogenverlaf a Malaise induzéiert duerch Lithium. Science 318, 655 – 658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. & Steiner, H. Laangzäiteg Dysregulatioun vum Genausdrock an corticostriatal Circuiten no widderholl Kokainbehandlung bei erwuessene Ratten: Effekter op zif 268 an Homer 1a. EUR. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Liewensmëttel-assoziéiert Cues verännert virebrain funktionell Konnektivitéit wéi mat direktem fréiere Genen a Proenkephalin Ausdrock bewäert. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Vergréissert Histone Acetyltransferase a Lysin Acetyltransferase Aktivitéit a bifasesch Aktivéierung vun der ERK / RSK Kaskade an isoléierter Cortex während neiem Geschmaach Léieren. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK & Schachtman, TR Metabotropesche Glutamat Rezeptor 5 a bedingtem Geschmaachverloscht Léieren. Neurobiol. Léiert. Mem. 92, 460 – 463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Spezifesch an Differentialaktivéierung vu Mitogen-aktivéierten Proteinkinase Kaskaden duerch onbekannte Geschmaach an der isoléierter Cortex vun der behuelen Rat.. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

  57. Rolls, ET Funktionell Neuroimaging vum Umami Goût: wat mécht Umami agreabel? Am. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE & Vosgerau, J. Gedanke fir Liewensmëttel: virstellt Konsum reduzéiert den eigentleche Konsum. Science 330, 1530 – 1533 (2010).
    Eng faszinéierend Sich déi suggeréiert datt mental Representatioune vum Konsuméiere vun engem bestëmmten Liewensmëttel genuch ka sinn fir d'Sättlechkeet ausléisen an der Verontreiung vun tatsächlech d'Liewensmëttel ze iessen. De Pabeier beliicht d'Wichtegkeet vu méi héijer Uerdnung cortical Gehir Site bei der Reguléierung vum relativen Ureizwäert vu besonnesche Liewensmëttelartikelen.

  59. Salzman, CD & Fusi, S. Emotioun, Erkenntnis, a mental Staat Representatioun am amygdala a prefrontal Cortex. Annu. Rev. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

  60. Volkow, ND et al. Niddereg dopamin striatal D2 Rezeptoren ginn mam prefrontale Metabolismus bei fettleche Sujete verbonnen: méiglech bäidroe Faktoren. Neuroimage 42, 1537 – 1543 (2008).
    E wichtege Pabeier dat beweist datt verännert D2 Rezeptor Dicht am Striatum ass mat verännerterer kortikaler Aktivitéit bei fettegen Individuen assoziéiert, wat hir Fäegkeet beaflosse kann d'Liewensmëttelzuel ze kontrolléieren.

  61. Woolley, JD et al. Binge-Iessen ass mat rechter orbitofrontalinsularstriatal Atrophie an der Frontotemporal Demenz assoziéiert. Neurologie 69, 1424 – 1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Induktioun vun Hyperphagia a Kohbhydratzufuktioun duerch mu-opioid Rezeptor Stimulatioun a kreesfërmege Regioune vum frontale Cortex. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM Roll vun der orbitofrontaler Cortex an der dorsaler Striatum bei der Reguléierung vun den Dosis-verbonne Effekter vun der selwer verwaltter Kokain. Behav. Brain Res. 201, 128 – 136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN & Schoenbaum, G. D'Roll vum orbitofrontale Cortex an der Verfollegung vu Gléck a méi spezifesch Belounungen. Natur 454, 340 – 344 (2008).

  65. Pears, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Läsionen vum Ëmlafbunn awer net medial prefrontale Cortex verschlechtert verstäerkte Verstäerkung bei Primaten. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM & Everitt, BJ D'Auswierkunge vu selektiv orbitofrontal Cortex Läsionen op d'Acquisitioun an d'Leeschtunge vu Cue-kontrolléiert Kokain Sich bei Ratten. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. & Koob, GF Verlängerten Zougang zu Kokain Selbstverwaltung produzéiert laang dauerhafte prefrontale Cortex-ofhängeg Aarbechtsgeheimnisstéierungen. Neuropsychopharmacologie 33, 2474 – 2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Progressioun vun der cellulärer Adaptatioun an der medialer Préfrontal an der Orbitofrontal-Cortex als Reaktioun op wiederholef Amphetamin. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. D'Roll vum orbitofrontalen Cortex an der Drogenofhängeger: eng Iwwerpréiwung vu preklinesche Studien. Biol. Psychiatrie 63, 256 – 262 (2008).

  70. Winstanley, CA et al. ΔFosB Induktioun an orbitofrontaler Cortex vermittelt Toleranz géint Kokain-induzéiert kognitiv Dysfunktioun. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

  71. Winstanley, CA et al. Méi erhéicht Impulsivitéit beim Réckzuch vu Kokain Selbstverwaltung: Roll fir ΔFosB an der Ëmlafbunn Cortex. Cereb. Cortex 19, 435 – 444 (2009).
    Eng elegant Demonstratioun datt adaptiv Äntwerte am OFC als Äntwert op Drogen vu Mëssbrauch kann komplexe Verhalensstaaten beaflossen, wat sech als Vulnerheet beaflosse kann fir compulsive Medikamenter Sich Verhalen z'entwéckelen.

  72. Sclafani, A. Post-ingestive positive Kontrollen vum ingestive Verhalen. Hausaufgabe 36, 79 – 83 (2001).

  73. Ren, X. et al. Ernärungswahl an der Verontreiung vu Goût Rezeptor Signalisatioun. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

  74. de Araujo, IE et al. Iessen belount an der Verontreiung vu Goût Rezeptor Signalisatioun. Neuron 57, 930 – 941 (2008).
    E Seminalpabeier dat beweist datt postwendend misse Effekter vu giessbarem Iessen, onofhängeg vun hirem Goût, d'Liewensmëttelbelounung ënnerstëtzen an d'Preferenz fir Liewensmëttel ënnerstëtzen, déi héich an makronährstoffer wéi Fette a Zucker sinn.

  75. Perez, CA et al. E transiente Rezeptorpotential Kanal ausgedréckt a Goût Rezeptorzellen. Natur Neurosci. 5, 1169 – 1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ et al. Nikotin aktivéiert TRPM5-ofhängeg an onofhängeg Goûtweeër. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 1596 – 1601 (2009).

  77. Blednov, YA et al. Perceptioun vum séissen Goût ass wichteg fir de fräiwëllegen Alkoholkonsum bei Mais. Genes Brain Behav. 7, 1 – 13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Zentral dopaminergesch Kreeslaf déi d'Nahrungsaufnahme a d'Belounung kontrolléieren: Implikatioune fir d'Reguléierung vun Adipositas. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

  79. Muller, DL & Unterwald, EM D1 Dopamin Rezeptoren moduléieren ΔFosB Induktioun am Ratsträif nom intermittéierend Morphinverwaltung. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148 – 154 (2005).

  80. Nestler, EJ Iwwerpréiwung. Transkriptiouns Mechanismen vun der Sucht: Roll vun ΔFosB. Phil. Trans. R Soc. Lond. B 363, 3245 – 3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Fréi Liewen Exposition op eng héich Fett Diät fördert laangfristeg Ännerungen an Diätvirléiften an zentral Belounungssignalisatioun. Neurologie 162, 924 – 932 (2009).

  82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP "Snacking" verursaacht laangfristeg Dämpfung vun der HPA Achs Stressreaktiounen an d'Verbesserung vum Gehir FosB / ΔFosB Ausdrock bei Ratten. Physiol. Behav. 103, 111 – 116 (2011).

  83. Wallace, DL et al. Den Afloss vun ΔFosB am Kär accumbens op natierlech Belounung-Zesummenhang Behuelen. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    Dëse Pabeier weist datt en Transkriptiounsfaktor deen Sucht implizéiert kann och de Konsum vun natierleche Beloununge wéi Liewensmëttel beaflossen.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Vergréisserung vun Diabetespräisser produzéiert erhéicht Emotiounen a Risiko fir d 'Ernärung. Biol. Psychiatrie 61, 1021 – 1029 (2007).

  85. Stempel, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Iessbeschränkung erhéicht d'Spëtzeg Kortikosteronniveau, d'Kokain-induzéierter Lokomotoresch Aktivitéit, an ΔFosB Ausdrock an de Käre accumbens vun der Rat.. Brain Res. 1204, 94 – 101 (2008).

  86. Olausson, P. et al. ΔFosB an der nucleus accumbens reguléiert liewensmëttel verstäerkt instrumental Verhalen a Motivatioun. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Striatal Zell-spezifesch Iwwerausdrock vun ΔFosB verbessert Ureiz fir Kokain. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Delta FosB-mediéiert Ännerunge bei Dopamin Signaliséierung ginn normaliséiert vun enger palatabeler Héich-Fett Diät. Biol. Psychiatrie 64, 941 – 950 (2008).

  89. Bibb, JA et al. Effekter vun der chronescher Expositioun zu Kokain sinn reglementéiert vum neuronalen Protein Cdk5. Natur 410, 376 – 380 (2001).

  90. Kumar, A. et al. Chromatin Remodeling ass e Schlësselmechanismus deen de Kokain induzéiert Plastizitéit am Striatum läit. Neuron 48, 303 – 314 (2005).

  91. Taylor, JR et al. D'Inhibitioun vum Cdk5 am Nukleus accumbens erhöht d'Lokaliséieraktivitéit an d'Incentive-motivational Effekter vum Kokain. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 4147 – 4152 (2007).

  92. Benavides, DR et al. Cdk5 moduléiert Kokain Belounung, Motivatioun, a striatal Neuron Excitabilitéit. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Neurowëssenschaft. Eng Kinase fir d'Effekter vu Kokain ze verdämpen? Science 292, 236 – 237 (2001).

  94. Stipanovich, A. et al. Eng Phosphatase Kaskade duerch déi belountend Reizen stimuléiert d'nukleosomal Äntwert. Natur 453, 879 – 884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM & Zamir, N. Immunohistochemesch Lokaliséierung vun engem Melanin Konzentréierende hormonähnlecht Peptid am Rattenhirn. Brain Res. Bull. 15, 635 – 649 (1985).

  96. de Lecea, L et al. D'Hypocretins: Hypothalamus-spezifesch Peptiden mat neuroexcitatorescher Aktivitéit. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 322 – 327 (1998).

  97. Qu, D. et al. Eng Roll fir melanin-konzentréiert Hormon an der zentraler Reguléierung vum Fütternverhalen. Natur 380, 243 – 247 (1996).

  98. Hara, J. et al. Genetesch Ablatioun vun Orexin Neuronen bei Mais féiert zu Narkolepsie, Hypophagie, an Iwwergewiicht. Neuron 30, 345 – 354 (2001).
    E wichtege Pabeier dat weist datt d'Hypokretin-Iwwerdroung d'Iessenzuel kontrolléiert.

  99. Georgescu, D. et al. Den hypothalameschen Neuropeptid Melanin-Konzentréierende Hormon handelt am Kär accumbens fir d'Fütungsverhalen ze moduléieren a gezwongen Schwamm Leeschtung. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

  100. Sears, RM et al. Reguléierung vun der Keimzell Aktivitéit vum hypothalameschen Neuropeptid Melanin-Konzentréierende Hormon. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

  101. Chung, S. et al. De melanin-konzentréiert Hormonsystem moduléiert Kokain Belounung. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 6772 – 6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM & Berthoud, HR Orexin Signaliséierung am ventrale tegmental Gebitt ass erfuerderlech fir héich-Fett Appetit induzéiert duerch opioid Stimulatioun vun der nucleus accumbens. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

  103. Uramura, K. et al. Orexina aktivéiert Phospholipase C a Proteinkinase Cmediated Ca2+ signaliséiere bei Dopamin Neuronen vum ventrale tegmental Gebitt. Neuroreport 12, 1885 – 1889 (2001).

  104. Cason, AM et al. Roll vun Orexin / Hypokretin bei Belounungssich an Sucht: Implikatioune fir Adipositas. Physiol. Behav. 100, 419 – 428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL Ghrelin zielt direkt déi ventral Tegmentalgebitt fir d'Liewensmotivatioun ze vergréisseren. Neurologie 180, 129 – 137 (2011).

  106. Farooqi, IS et al. Leptin reguléiert striatal Regiounen a mënschlecht Iessverhalen. Science 317, 1355 (2007).
    Eng elegant Demonstratioun datt Leptin kann d'Aktivitéit a Gehir Belounungssystemer beaflossen a kann doduerch d'Insaufnahme kontrolléieren.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. & Baskin, DG Ausdrock vun Rezeptoren fir Insulin a Leptin am ventrale tegmental Gebitt / substantia nigra (VTA / SN) vun der Rat. Brain Res. 964, 107 – 115 (2003).

  108. Fulton, S. et al. Leptin Reguléierung vun der Mesoaccumbens Dopaminwee. Neuron 51, 811 – 822 (2006).

  109. Hommel, JD et al. Leptin-Rezeptor, deen an der Mëttelmierr Dopamin-Neuronen regelt, regelt d'Ernährung. Neuron 51, 801 – 810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP D'Aktioun vum Leptin am ventrale tegmental Beräich fir d'Liewensmëttel ze reduzéieren ass ofhängeg vum Jak2 Signaléierung. Am. J. Physiol. Endokrinol. Metab. 297, e202 – e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Effekter vum Insulin a Leptin am ventrale tegmental Gebitt a arcuate hypothalamesche Kär op Nahrungsaufnahm a Gehir Belounungsfunktioun bei weibleche Ratten. Behav. Brain Res. 219, 254 – 264 (2011).

  112. Davis, JF et al. Leptin regléiert Energiebalance a Motivatioun duerch Handlung op ënnerschiddleche neuralen Circuiten. Biol. Psychiatrie 69, 668 – 674 (2011).

  113. Vaisse, C. et al. Leptin Aktivéierung vu Stat3 an der Hypothalamus vu Wëld-Typ an Ob / Ob-Mais awer net db / db-Mais.. Natur Genet. 14, 95 – 97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Afloss vu Kokain op de JAK-STAT Wee am mesolimbesche Dopamin System. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Charakteriséierung a Reguléierung vun Insulin Rezeptoren am Ratten-Gehir. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Insulin wierkt op verschiddene CNS Siteen fir eng akuter Sackarose-Intake an d'Sackrose-Selbstverwaltung bei Ratten erofzegoen. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R388 – R394 (2008).

  117. Konner, AC et al. Roll fir Insulinsignaliséierung bei katecholaminergesche Neuronen a Kontroll vun der Energiehomeostasis. Zell Metab. 13, 720 – 728 (2011).

  118. Kamei, J. & Ohsawa, M. Effekter vun Diabetis op Methamphetamin-induzéiert Plazepräferenz bei Mais. EUR. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

  119. Murzi, E. et al. Diabetis reduzéiert limbesch extrazellular Dopamin bei Ratten. Neurosci. Lett. 202, 141 – 144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Brain-ofgeleet neurotrophesche Faktor regelt d'h hedonesch Ernierung duerch Handelen am mesolimbesche Dopamin System. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Basal a ernährt evokéiert Dopamin Verëffentlechung an de Ratten nucleus accumbens gëtt depriméiert vum Leptin. EUR. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

  122. Roseberry, AG, Moler, T., Mark, GP & Williams, JT Verréngert vesikulär somatodendritesch Dopamin Geschäfter bei leptinemangel Méis. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

  123. Iniguez, SD et al. Insulin Rezeptor Substrat2 am ventrale tegmental Gebitt reguléiert Verhalensreaktiounen op Kokain. Behav. Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

  124. Russo, SJ et al. IRS2-Akt Wee am Midbrain Dopamin Neuronen reguléiert Verhalens- a Cellulär Äntwerte bei Opiater. Natur Neurosci. 10, 93 – 99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN et al. Insulin moduléiert Kokain-sensibel Monoamine Transporter Funktioun an impulsiv Verhalen. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

  126. Belin, D., Mar., AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Héich Impulsivitéit prognostéiert de Wiessel op compulsive Kokain-huelen. Science 320, 1352 – 1355 (2008).

  127. Brauerei, JA & Potenza, MN D'Neurobiologie a Genetik vun Impulsregelungskrankheeten: Bezéiungen zu Drogenofhängeger. Biochem. Pharmacol. 75, 63 – 75 (2008).

  128. Wang, X. et al. Nucleus accumbens Kär Mamendéierenziel vum Rapamycin Signaliséierungswee ass kritesch fir Cue-induzéiert Reinstatement vu Kokain Sich bei Ratten.. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

  129. Hou, L. & Klann, E. Aktivéierung vum Phosphoinositid 3kinaseAkt-mammalistescht Zil vum Rapamycin Signaliséierungswee ass erfuerderlech fir metabotropesch glutamat Rezeptor-ofhängeg laang Dauer Depressioun. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. et al. Iwwergang zu Sucht ass mat enger anhaltend Behënnerung an synaptescher Plastizitéit zougesprach. Science 328, 1709 – 1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Down-reguléiert striatal Genausdrock fir synaptesch Plastizitéit-assoziéiert Proteinen an der Sucht a réckgängeg béis Déieren. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099 – 1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. et al. Ernährung Omega3 Mangel ofschaaft endocannabinoid-mediated neuronal Funktiounen. Natur Neurosci. 14, 345 – 350 (2011).
    Dëse Pabeier weist datt eng Fettsäure typesch an fettegen Fësch fonnt gëtt Endocannabinoid Signalatioun beaflosse kann - e wichtege Bestanddeel vun de Gehir Belounungssystemer.

  133. Jiao, S. & Li, Z. Nonapoptotic Funktioun vu BAD a BAX bei der Laangzäit Depressioun vun synaptescher Iwwerdroung. Neuron 70, 758 – 772 (2011).

  134. Li, Z. et al. Caspase3 Aktivéierung iwwer Mitochondrien ass erfuerderlech fir laangfristeg Depressioun an AMPA Rezeptor Internaliséierung. Zell 141, 859 – 871 (2010).

  135. Burguillos, MA et al. Caspase Signaliséierung kontrolléiert Mikroglia Aktivéierung an Neurotoxizitéit. Natur 472, 319 – 324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Aktivéierung vu striatal inflammatoreschen Mediatoren a caspase3 ass zentral fir haloperidol-induzéiert orofacial Dyskinesie. EUR. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Entzündung a metabolesche Stéierungen. Natur 444, 860 – 867 (2006).

  138. Zhang, X. et al. Hypothalamesch IKKβ / NF-κB an ER-Stress verbonne Iwwerdroung mat Energieobalanz an Adipositas. Zell 135, 61 – 73 (2008).
    E Seminalpabeier dat weist datt zirkuléierend entzündlech Zytokine kann hypothalamesch Funktioun beaflossen an doduerch d'Liewensmëttlung beaflossen.

  139. Kleinridders, A. et al. MyD88 Signalisatioun an der CNS ass noutwendeg fir d'Entwécklung vu Fettsäure-induzéierter Leptinresistenz an Diät-induzéierter Iwwergewiicht. Zell Metab. 10, 249 – 259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Entkuppelen d'Mechanismen vun Adipositas an Hypertonie andeems Dir op hypothalamesch IKK-β an NFκB zielt. Naturmedizin 17, 883 – 887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Adipositas-mediéiert Entzündung kann de Gehirkrees beschiedegen, deen d'Iessenzuel regléiert. Brain Res. 1373, 101 – 109 (2011).

  142. Russo, SJ et al. Nuklear Faktor B B Signaliséierung reguléiert neuronal Morphologie a Kokain Belounung. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
    E wichtege Pabeier dat weist datt Entzündung an Gehir Belounungssystemer zur Drogenofhängegkeet bäidroe kann.

  143. Ang, E. et al. Induktioun vun nuklearem Faktor-BB bei Käre Akkumente duerch chronesch Kokainadministratioun. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

  144. Crews, FT, Zou, J. & Qin, L. Induktioun vun gebuerene Immungenen am Gehir schaaft d'Neurobiologie vun der Sucht. Gehir Behav. Immun. 25, S4 – S12 (2011).

  145. Yeung, F. et al. Modulatioun vun der NFκBofhängeger Transkriptioun an Zell Iwwerliewe vun der SIRT1 deacetylase. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

  146. Ramadori, G. et al. SIRT1 deacetylase an POMC Neuronen ass erfuerderlech fir homeostatesch Verteidegung géint Diät-induzéiert Adipositas. Zell Metab. 12, 78 – 87 (2010).

  147. Renthal, W. et al. Genomen-weiten Analyse vun der Chromatinregulatioun vum Kokain weist eng Roll fir Sirtuins. Neuron 62, 335 – 348 (2009).

  148. Turek, FW et al. Adipositas a metabolescht Syndrom bei circadianen Clock-mutanten Mäusen. Science 308, 1043 – 1045 (2005).

  149. McClung, CA et al. Reguléierung vun dopaminergescher Iwwerdroung a Kokain Belounung vum Clock Gen. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 9377 – 9381 (2005).

  150. Maas, S. Genenreguléierung duerch RNA Redaktioun. Diskov. Med. 10, 379 – 386 (2010).

  151. Verbrennt, CM et al. Reguléierung vun Serotonin-2C Rezeptor Gprotein Kupplung duerch RNA Redaktioun. Natur 387, 303 – 308 (1997).

  152. Kishore, S. & Stamm, S. De snoRNA HBII52 regelt alternativ Splice vum Serotonin Rezeptor 2C. Science 311, 230 – 232 (2006).

  153. Souoo, T. et al. Prader-Willi Phenotyp verursaacht duerch paternesche Mangel fir den HBII85 C / D Këscht kleng Nukleolar RNA Stärekoup. Natur Genet. 40, 719 – 721 (2008).

  154. Hollander, JA et al. Striatal MicroRNA kontrolléiert Kokainstonne duerch CREB-Signalisatioun. Natur 466, 197 – 202 (2010).

  155. Ryan, KK et al. Eng Roll fir Zentralnervensystem PPAR-γ an der Reguléierung vum Energiebalance. Natur Med. 17, 623 – 626 (2011).

  156. Lu, M. et al. Gehir PPAR-fördert Adipositas an ass erfuerderlech fir den Insulinsensibiliséierende Effekt vun Thiazolidinedionen. Natur Med. 17, 618 – 622 (2011).
    Dëse Pabeier an och Referenz 156 weisen datt PPARγ am Gehir d'Nahrungsaufnahme kontrolléiere kann.

  157. Stopponi, S. et al. Aktivéierung vun nuklearen PPARy Rezeptoren duerch den antidiabetesche Agent pioglitazon verdréit Alkoholdrénken an Réckfall op Alkoholsicht. Biol. Psychiatrie 69, 642 – 649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC & Eisch, AJ Reduktioun vun erwuessene Hippocampal Neurogenese vermëttelt Schwachstelle an engem Déiermodell vu Kokain Sucht. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. D'Eliminatioun vun Erwuessene gebuerene Neuronen an der olfaktorescher Bulb gëtt während der postprandial Period gefördert. Neuron 71, 883 – 897 (2011).

  160. Mineur, YS et al. Nikotin verklengert d'Nahrungsaufnahm duerch Aktivéierung vu POMC Neuronen. Science 332, 1330 – 1332 (2011).

  161. Kierch, C. et al. Iwwerexpressioun vu Fto féiert zu enger verstäerkter Nahrungsaufgab a féiert zu Adipositas. Natur Genet. 42, 1086 – 1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Maternell héich-Fett Diät verännert Methylatioun an den Ausdrock vun Dopamin an opioid-verbonne Genen. Endokrinologie 151, 4756 – 4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Chronesch héich-fett Diät dréit postnatal epigenetesch Reguléierung vum mu-opioid Rezeptor am Gehir. Neuropsychopharmacologie 36, 1199 – 1206 (2011).
    E ganz wichtege Befund, dat suggeréiert datt Verännerungen an der DNA-Methylatioun d'Verletzung vu Sucht beaflosse kënnen.

  164. Dunn, GA & Bale, TL Maternell héich-fett Diät Effekter op Drëtt Generatioun weiblech Kierpergréisst iwwer de Paterlinie. Endokrinologie 152, 2228 – 2236 (2011).
    Dëse wichtege Pabeier seet datt Diät epigenetesch Verännerungen ausléise kënnen, déi d'Ernärungspräferenz beaflosse kënnen an duerch Generatiounen iwwerdroe ginn.

  165. Dallman, MF et al. Chronesche Stress an Iwwergewiicht: eng nei Vue op "Komfort Iessen". Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 11696 – 11701 (2003).

  166. Cotton, P. et al. CRF System Recrutement mëttelt donkel Säit zwanghairt iessen. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 20016 – 20020 (2009).

  167. Koob, GF D'Roll vu CRF a CRF-verbonne Peptiden an der donkeler Säit vun der Sucht. Brain Res. 1314, 3 – 14 (2010).

  168. Maacht, M. Effekter vun héich- an niddregen Energie Iessen op Honger, physiologeschen Prozesser a Reaktiounen op emotionalen Stress. Hausaufgabe 26, 71 – 88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL & Boggiano, MM Motivatioun fir palatable Liewensmëttel trotz Konsequenzen an engem Déier Modell vun Binge iessen. Int. J. Iess Mëssbrauch. 44, 203 – 211 (2010).

  170. Hagan, MM et al. En neit Déiermodell vu Binge-Iessen: Schlëssel synergistesch Roll vu vergaangene kaloresch Restriktioun a Stress. Physiol. Behav. 77, 45 – 54 (2002).

Top

Autor Affiliatiounen

  1. Laboratoire vu Verhalens- a Molekulär Neurowëssenschaften, Departement vun der Molekulare Therapeutik, an Departement vun der Neurowëssenschaften, De Scripps Fuerschungsinstitut Florida, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, USA.
    Email: [Email geschützt]

Online publizéiert 20 Oktober 2011