Sucrose ofgeroden nidderegt μ-opioid an Dopamin D2 / 3 Rezeptor Disponibilitéit am porcine Gehir (2020)

Wëssenschaftlech Reports Volume 9, Artikelnummer: 16918 (2019)

mythologesch

Exzessive Succès Konsum entsteet Sucht-ähnlech Verlaangen, déi d'geweber Epidemie ënnersträichen. Opioiden an Dopamin vermëttelen déi belountend Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch, a vun natierleche Beloununge vu Reizen wéi palatable Liewensmëttel. Mir hunn d'Effekter vun Erfolleger mat Hëllef vu PET Imaging mat [11C] Carfentanil (μ-opioid Rezeptoragonist) an [11C] Racloprid (Dopamin D2 / 3 Rezeptor Antagonist) a siwe weiblech verdanken Göttingen Minipigs. Mir hunn dann Minipigs Zougang zu Sackarose-Léisung fir eng Stonn op 12 verfolgende Deeg gemaach a bilden 24 Stonnen no der definitiver sucrose Zougang. An enger méi klenger Probe vu fënnef Minipigs hunn mir eng zousätzlech [11C] Carfentanil PET-Sessioun no der éischter Expositioun vun der Sackarose. Mir hunn voxel-schlau verbindlech Potenzialer berechent (BPND) mam Cerebellum als Regioun vun net verréckelbarer Bindung ze benotzen, Differenzen analyséiert mat statisteschen net-parametresche Kaartung, an eng regional Analyse gemaach. No 12 Deeg Succès Zougang, BPND vu béide Tracere wiesentlech reduzéiert an de Stratum, nucleus accumbens, Thalamus, Amygdala, cinguléiert Cortex a prefrontale Cortex, konsequent mat Downreguléierung vun de Rezeptor Dicht. No enger eenzeger Belaaschtung fir Succès, hu mir eng ofgeholl Bindung vun [11C] Carfentanil an nucleus accumbens an cinguléierende Cortex, konsequent mat Opioid Verëffentlechung. Déi ënnescht Verfügbarkeet vun Opioid an Dopamin Rezeptoren kann dat Suchtpotenzial verbonne mat der Intake vun der sucrose erklären.

Aféierung

Fënnef Prozent vun der Weltbevëlkerung si klinesch fetteg1An. Als Hallmark vum metabolesche Syndrom ass Adipositas verbonne mat Typ 2 Diabetis, Herz-Kreislauf-Krankheet, Atmungsproblemer, a Risiko fir Depressioun a méiglecherweis Demenz2An. De verstäerkten Konsum vun Energiedichte Liewensmëttel huet de physiologeschen Ënnerscheed tëscht homeostatesche Honger iwwerdriwwen, deen Nahrungsmangel enthält, an hedonic Honger, oder "Verlaangen", wat an der Verontreiung vu Entzuch geschitt.3,4An. Well d'homeostatesch Reguléierung eleng net den aktuellen Erhéigung vun der Adipositas kann verantwortlech maachen, ass et obligatoresch fir den Effekt op d'Gehirmechanismen vu Belounung a Freed vun den Suchtfäegkeeten vun héich palatable Liewensmëttel ze testen.

Sukrosekonsum ass mat Adipositas verbonne ginn, an d'Sakrose gëtt ëmmer méi als eng Suchtfaktor Substanz5An. E puer Befunde sinn an dëser Varianz mat dëser Fuerderung wéinst Schwieregkeeten am Net-palatable Liewensmëttelkonsum vun den hedonesche Liewensresponsen ze trennen, a bei der Bestëmmung vun der Suchtfaktor Zutat am veraarbechte Liewensmëttel, wéi och déi verschidde Mechanismen, duerch déi d'Liewensmëttel Gehirkreesser duerch natierleche Weeër verännert.6An. Trotzdem a spezifesche Kontexter, d'Intak vun der sucrose bréngt Belounung a Verlaangen, vergläichbar a Gréissten mat deenen, déi duerch Suchtfaktor Medikamenter induzéiert sinn, déi zu enger iwwerverbrauch an eventueller Obesitéit féieren.6,7.

Honger ass verbonne mat "wëllen" dat ass enk mat Effekter vun dopaminergescher Neurotransmissioun an enger Zuel vu belount Ëmstänn verbonnen8, awer et bleift onkloer wéi d'Aktioun vun Dopamin (DA) moduléiert ass an Äntwert op compulsive Iessen. Verbrauch vu giessbarem Iessen ass verbonne mat „Léifsten“, mediéiert haaptsächlech vum endogene Opioid System, besonnesch den μ-opioid Rezeptor (μOR)9,10, wat d'Iwwerverbrauch kann förderen wann dereguléiert. Am aktuelle Bericht testen mir d'Fuerderung datt d'Sackarose zu Opioid an Dopamin Verëffentlechung féiert, déi d'Disponibilitéit vun μOR an DA D2 / 3 Rezeptoren erofgoen. D'Disponibilitéit ass en Index vun der Unzuel vun onbesetzte Rezeptoren, déi verfügbar sinn fir Tracerbindung a gëtt am Prinzip net tëscht Ligandbesetzung an Rezeptor Dicht z'ënnerscheeden11.

Den Ufank vu kompulsivem Iessen hänkt vu ville Faktoren of, a kausal Studien bei de Mënschen stellen ethesch Themen op. D'Majoritéit vun de Studien konzentréiert sech dofir op d'Nahrungsverhalen bei Ratten12An. Och wann d'Raten e „séissen Zahn“ hunn, sinn hir homeostatesch Mechanismen wichteg fir Gewiichtsgewënn, Metabolismus an Aart vu Fettakkumulation, ënnerscheede sech däitlech vun de Mënschen. De Göttingen Minipig ass e grousst omnivorescht Déier mat engem gutt entwéckelte gyrencephalesche Gehir, dee mat genuch Opléisung kann opgeholl ginn. Seng gutt definéiert subkortikesch a prefrontale kortikale Regioun13 erméiglecht eng méi direkt Iwwersetzung fir mënschlech Gehirfunktioun. Hei benotze mir Positron Emissiounstomographie (PET) Imaging fir ze testen an vivo μOR an DA D2 / 3 Disponibilitéit an engem Minipigmodell vun der subchronescher Sukrose Belaaschtung. An engem méi klengen Echantillon hunn mir déi direkt Auswierkungen op d'μOR Besatzung no der éischter Expositioun fir Sukrose ënnersicht. Schlussendlech hu mir d'Relatioun tëscht de Verännerungen an der Disponibilitéit vum Rezeptor vun den zwee Tracer getest.

Resultater

Duerchschnëttlech parametresch Kaarten vun [11C] Karfentanil an [11C] Racloprid verbindlech Potenzial (BPND) ginn op Fig. 1An. Fir d'Verännerunge z'analyséieren, déi no der éischter Sukrose-Belaaschtung a fënnef Minipigs geschitt am Verglach zu der Baseline, an engem Dag no der 12th sucrose Zougang a siwe Minipigs am Verglach zu der Basislinn, benotze mir Permutatiounstheorie an net-regional beschränkt ganz-Gehirneanalyse, déi bevorzugt Method fir Proben vun dëser Gréisst14.

Figure 1
Figure1

Duerchschnëttlech voxel-schlau net-displacéierbar Bindungspotenzial (BPND) Kaarten op MRI Biller an der sagittaler Sicht iwwerlagert. Daten ginn presentéiert fir [11C] Carfentanil BPND vun de 5 Minipigs goufe bei der Baseline ofgezeechent, no der initialer Belaaschtung fir d'Sakrose an no 12 Deeg vun der Sackarose-Belaaschtung (Top Zeil). [11C] Carfentanil BPND vun all de 7 Minipigs, déi bei der Baseline ofgezeechent goufen an no 12 Deeg Succès Zougang ginn an der Mëttereil presentéiert. [11C] raclopride BPND vun all de 7 Minipigs, déi bei der Baseline virgestallt sinn an no 12 Deeg Succès Zougang ginn an der ënneschter Zeil gewisen. Notiz datt d'Faarfskala eksponentiell ass fir den [11C] raclopride BPND an extrastriatal Regiounen.

Bild vergréisseren

Ufanks sucrose Beliichtung

An de fënnef Minipigs déi mat [11C] Carfentanil bei der Baseline an direkt no der éischter Saskarosexpositioun, hu mir däitlech reduzéiert Spuerbindung an der anteriore cinguléierter Cortex an der Nukleus accumbens an Äntwert op d'Sackarose, a Faarf u Fig. 2, wat p <0.05 uginn. Mir hunn esou vill wéi 14% ofgeholl Tracerbindung a béide Beräicher am Verglach mat der Baseline.

Figure 2
Figure2

Bedeitend erofgoen an [11C] Carfentanil BPND no der éischter Saccharose Waasserbelaaschtung am Verglach zu der Baseline (n = 5). Nëmme Voxels mat bedeitenden (p <0.05) Verloschter ginn als faarweg Gebidder ugewisen op T1 gewiessene MRI Schnëtt um Niveau vum anteriore cinguléierte Cortex (lénks) an nucleus accumbens (mëttel) aus engem stereotaxesche Minipig Gehiratlas. Bedenkt datt de maximale Bedeitungsniveau erreechbar mat 5 Déieren 2 ass-5 ≈ 0.031 (kuckt Faarfbar). D'Date ginn op koronale Sektioune vum Schwäin Gehir op de Niveauen ugewisen op der sagittal Bild (richteg).

Bild vergréisseren

12 Deeg Succès Zougang

Mir hunn dunn d'Analyse vu siwe Minipigs, déi mat [11C] Carfentanil bei der Baseline an no 12 Deeg Succès Zougang a fonnt wesentlech reduzéiert Spuerbindung bei der sucrose-ausgesat Déieren am Verglach zu der Baseline. Déi besonnesch staark betraffe Regioune gi rout a Fig. 3 (p <0.01) an enthalen Deeler vun den olfaktoresche Strukturen, Nukleus accumbens / ventral Striatum an der temporärer Cortex / Lobe, gefollegt vu Beräicher a gieler gewisen (p <0.015) déi Deeler vum prefrontale Cortex, cingulate Cortex, Amygdal a Gehirnstamm abegraff . Fir BP ze kréienND Wäerter a bewäert Prozent Verännerung, hu mir regional Analyse gemaach an mëttler Wäerter an all Regioun op der Baseline an nom Succesverbrauch kritt (Fig. 4).

Figure 3
Figure3

Bedeitend erofgoen an [11C] Carfentanil bindend Potenzial (BPND) tëscht der Baseline an no 12 Deeg vun der Sockerwaasserbelaaschtung (n = 7). De Voxels mat bedeitenden (p <0.05) Verloschter ginn als faarweg Gebidder ugewisen, déi op T1 gewiessene MRI Schnëtt aus engem stereotaxesche Minipig Gehiratlas projizéiert ginn. D'Donnéeë ginn op koronal Gehirnabschnitte presentéiert op den Niveauen, déi um sagittale Bild uginn (riets ënnen). Bedenkt datt de maximale Bedeitungsniveau erreechbar mat 7 Déieren 2 ass-7 ≈ 0.0078 (kuckt Faarfbar).

Bild vergréisseren
Figure 4
Figure4

Regional Analyse vun [11C] Carfentanil bindend Potenzial (BPND) tëscht der Baseline an no 12 Deeg vun der Sockerwaasserbelaaschtung (n = 7). Daten ginn als Mëttel ± Standardfehler virgestallt.

Bild vergréisseren

Mir hunn benotzt [11C] Racloprid wéi den Tracer vun DA D2 / 3 Rezeptoren an striatal an extrastriatal Gehirregiounen a Minipigs bei der Baseline an no 12 Deeg Succès Zougang (Fig. 1). Mir hunn ofgeholl Tracerbindung bei sucrose-exponéierten Déieren, am Verglach mat der Basislinn mat gréissten Effekter (p <0.01) a Gebidder vum prefrontale Cortex, nucleus accumbens / ventral striatum, cingulate cortex, amygdala, thalamus, mesencephalon, hippocampal Regiounen an olfaktoresche Beräicher (Figebam. 5). Daten vun der regionaler Analyse ginn a Fig. 6.

Figure 5
Figure5

Bedeitend erofgoen an [11C] Racloprid verbindlech Potenzial (BPND) tëscht der Baseline an no 12 Deeg vun der Sockerwaasserbelaaschtung (n = 7). De Voxels mat bedeitenden (p <0.05) Verloschter ginn als faarweg Gebidder ugewisen, déi op T1 gewiessene MRI Schnëtt aus engem stereotaxesche Minipig Gehiratlas projizéiert ginn. D'Donnéeë ginn op koronale Sektioune vum Schweinegehir presentéiert op den Niveauen, déi um sagittale Bild uginn (riets ënnen). Bedenkt datt de maximale Bedeitungsniveau erreechbar mat 7 Déieren 2 ass-7 ≈ 0.0078 (kuckt Faarfbar).

Bild vergréisseren
Figure 6
Figure6

Regional Analyse vun [11C] Racloprid verbindlech Potenzial (BPND) tëscht der Baseline an no 12 Deeg vun der Sockerwaasserbelaaschtung (n = 7). Daten ginn als Mëttel ± Standardfehler virgestallt.

Bild vergréisseren

Korrelatiounen tëscht [11C] -Raclopriden an [11C] Carfentanil Daten

Mir hunn d'Potential Korrelatioun tëscht [11C] -Raclopriden an [11C] Carfentanil Wäerter vu BPND a striatal an net-striatal Regiounen a Minipigs op der Baseline an no 12 Deeg vun der Sackrose-Intake, ouni Associatiounen observéiert. Mir hunn dunn getest ob Réckgang vun der Spuerverbindung korreléiert war, a mir hunn d'Verännerunge vu BP verglachND fir [11C] Racloprid mat den Ännerunge vu BPND fir [11C] Carfentanil nëmmen an de Minipigs déi niddereg BP hatenND vu béide Traceren no der Sachrose-Intake (n = 6). Mir hu bedeitend negativ Korrelatiounen an duerchschnëttlech extrastriatal fonnt (r2 = 0.91, p <0.01), awer net an striatal, Regiounen (Fig. 7).

Figure 7
Figure7

Korrelatiounen tëscht pre- minus post-declines vun [11C] -Raclopriden an [11C] Carfentanil Bindungspotentialen (BPND) a Minipigs mat ofgehollem Spuerbindung no der Sackarose-Intake (n = 6). Donnéeën vun de duerchschnëttleche extrastriatalen Regiounen (Uewen) a Stratum (ënnen) gi presentéiert. De Bestëmmungskoeffizient (r2) an d'P-Wäerter gi fir all Grafik gewisen.

Bild vergréisseren

Diskussioun

Mir hunn d'Effekter vum widderhuelten intermitterende Zougang zu Sackarose op Opioid an DA Neurotransmissioun am Mamendéieren vum Gehir bestëmmt. Längs an vivo PET Imaging vun den μOR an DA D2 / 3 Rezeptoren hunn verréngert Rezeptor Disponibilitéit uechter d'Belounungskrees enthale, dorënner de nucleus accumbens, prefrontale Cortex, an der anterior cinguléierter Cortex. D'Resultater weisen kloer datt d'Sackrose d'Belounungsmechanismen op eng Manéier ähnlech wéi déi vun Drogen vu Mëssbrauch betrëfft.

D'Ofschafung vun der Sackarose als palatable Substanz ass bekannt fir den DA ofzetrieden an d'Ofhängegkeet bei Nager induzéieren15, mat Succès gewisen, datt et nach méi erfreelech ass wéi Kokain bei Nager an a verschiddene Kontexter. Also, Nager schaffen méi intensiv fir d'Sacrose ze kréien wéi Kokain, och an der Verontreiung vu Liewensmëttelverschwendung5An. Wéi och ëmmer, d'Auswierkunge vun der sucrose gi souwuel vum homostatesche System wéi och vun hedonic Belounungskreesser geregelt16,17 déi den Ënnerscheed tëscht Ernärungs- an Hedonic Aspekter vun der sucrose Handlung beméie kënnen18An. Mir hu fir eng Stonn pro Dag Zäitplang gewielt fir "Binging" ze förderen, well fréier Studien op Ratten eng méi héich Entree wärend der éischter Stonn deeglecher Zougang an engem intermitterende Zäitplang opgedeckt haten15,19An. Behuelend Studien vu Liewensmëttelzufuere zielen dacks mat Liewensmëttelbeschränkten Déieren, awer den Design kéint net onbedéngt déi selwecht neurale Mechanismen reflektéieren déi aktiv an Adipositas sinn. Pigs an der aktueller Etude waren net iessbegrenzten an hunn déi üblech Betrag vun hirer normaler Ernärung zousätzlech zu Zougang zu Succès gefüttert.

Opioid Rezeptoren (ODER) gi wäit am Gehir ausgedréckt, speziell an Strukturen bekannt fir d'Iessen an d'Belounungsprozesser ze moduléieren20An. ODER gouf gewisen als wichteg an der belountend a relapséierend Effekter vu Kokain21,22,23,24An. Verännerungen a verbindlech sinn och mat der homeostatescher Äntwerten op Iessen verbonne ginn an de Genoss verbonne mat palatableem Iessen25An. Besonnesch "gär" vu Liewensmëttel ass mam endogene Opioid System verbonnen, besonnesch d'μOR9,10 an der Schuel vun der nucleus accumbens an dem ventraler Pallidum26An. Infusiounen vun engem μOR Agonist an ënnerschiddleche Portiounen vum Kär accumbens a ventraler Pallidum verbesseren staark "gär" Behuelen, inklusiv Zongprotissiounen a Paw Licking, no enger Erhéijung vun der palatabler Ernärung vu Liewensmëttel27,28,29An. Weider Beweiser fir opioid Signaliséierung bei der Veraarbechtung vu hedonic Reguléierung kommen aus μOR Antagonisten déi de Konsum vu palatable Chow zu béiden reduzéieren ad libitum-fërdert a Liewensmëttelbeschränkt Déieren, awer mat engem méi limitéierten Effekt op d'Intake vun net palatable Standard Pellets30,31An. An de Mënschen, μOR Antagonisten verklengeren kuerzfristeg Nahrungsaufnahm a reduzéieren d'Anglécklechkeet vun palatable Liewensmëttel32,33,34An. Opioid signaliséiere am basolateralen Amygdala bäidréit och beim "wëllen" duerch Modulatioun vun der Belounungssich an dem Ureizwäert vum Iessen35.

Mat [11C] Carfentanil, hu mir Biller vu Spuerverbindung kritt, déi souwuel μOR Niveauen wéi och dem Gehir entlooss vun endogene Opioiden sensibel36,37An. Mir entdeckt direkt Verloscht vu μOR Disponibilitéit a Gebidder vun der Nukleus accumbens an anteriore cinguléierter Cortex, spezifesch Gehirregiounen vun der Belounungswee, nom initialen Konsum vu Sukrose vu fënnef Minipigs, konsequent mat endogene Opioid Verëffentlechung. Virdrun Studien hu gewisen datt palatabel Iesse kann zu Gefiller vu Freed féieren38 andeems Opioid Verëffentlechung stimuléiert. No 12 Deeg Succès Zougang hunn mir observéiert ofgeholl [11C] Carfentanil Bindung, wat e puer méiglech Erklärungen huet39 abegraff endogene Opioid Verëffentlechung a Bindung un μOR, μOR Internaliséierung als Resultat vun verstäerkter opioid Bindung, a verstäerkter DA D2 / 3 Rezeptor Aktivéierung féiert zur heterologer Desensibiliséierung vun μOR40.

Als Ënnerstëtzung vun den haitege Resultater, [11C] Carfentanil Studien vu Patienten mat Bulimia41, Adipositas42,43,44, a Binge-Eat Stéierungen45, weisen ofgeholl receptor Disponibilitéit. Wéi och ëmmer, dat sinn chronesch Bedingungen, wärend d'Minipigs nëmmen 12 Deeg Sukrose kruten. An enger Studie vum akuten Ernärungsverhalen bei gesonde Männer huet d'Fudder zu robuste a verbreet endogene zerebrale Opioid Verëffentlechung gefouert, souwuel an der Präsenz an der Verontreiung vu Hedonia, wat suggeréiert datt opioid Verëffentlechung metabolesch an homeostatesch reflektéiert, souwéi hedonic Äntwerten.25An. Dës Etude, zesumme mat engem aneren, deen d'Patienten no engem Schockela-aromatiséierte Flëssegiessen d'Image mécht44, ass direkt relevant fir d'akute Studie vu fënnef Minipigs no der éischter Sachrose-Belaaschtung, awer ass anescht wéi déi subchronesch Sachrose-Expositiounsstudie iwwer 12 Deeg wou d'reduzéiert Rezeptor Disponibilitéit méi wahrscheinlech e widderhëlt Iwwerstimulatioun a concomitant Downregulatioun vun μOR reflektéiert.

De prefrontale Cortex ass wichteg bei der Entscheedungs- an Eegeschafte vu Wäert op Elementer an dofir kann de μOR an der prefrontale Cortex verantwortlech sinn fir d'Ännerte Bewäertung vun der Liewensmëttlung, wat de Suchtpotenzial vu Liewensmëttel erhéijen kann. Mir hu verréngert Bindung am prefrontale Cortex fonnt, konsequent mat fréiere Studien déi weisen datt eng héich Fett Diät Niveauen vun μOR mRNA reduzéiert an der prefrontaler Cortex46 an datt Infusioun vun engem μOR Agonist an der prefrontaler Cortex d'Erntegung vu séissem Liewensmëttel erhéicht47An. Och erëm ass d'Thema entstanen ob déi héich Fett Diät eng méi chronesch Bedingung ass, déi méi wahrscheinlech Medizinreguléierung vun der Rezeptor vermittelt, am Verglach zum kuerzer-Begrëff Succès-Füttern Design, suggeréiert eng nohalteg Fräiloossung vun endogene Opioiden déi den Tracer Carfentanil op d'JOR gebonnen , och no 12 Deeg Succès.

DA gouf implizéiert souwuel vun Drogen a vum Verhalen. Chronesch Benotzung vu Kokain gouf fonnt fir d'DNA Signalisatioun ze hemmen48An. DA D1 an D2 / 3 Rezeptor Niveauen ginn duerch Nikotin am Schwäin Gehir verännert49, an an net-mënschleche Primaten mat enger Geschicht vu Kokainmëssbrauch50, konsequent mat der Downregulatioun vun D2 / 3 Rezeptoren am Gehir vu mënschleche Kokain Sucht51,52An. Wat d'Drogen vum Mëssbrauch ubelaangt, gouf gewisen, datt d'Sacrose DA D1 Rezeptoren upreguléieren19 an den DA Fräiloossung erhéijen53, verstäerkt d'Roll vum DA am "wëllen" par rapport zu palatablen Iessen. Virdrun PET Studien hunn eng Ofsenkung vun der striatal DA D2 / 3 Rezeptor Disponibilitéit bei morbidem Adipositas vs duerchschnëttlecht Gewiicht bewisen.54,55, ähnlech an der Gréisst wéi d'Reduktioun vun Drogenofhängeger Patienten56, an an Déieren mat Modeller vun Adipositas57An. An Nagerstudien, ënnerstëtzt D2 / 3 Rezeptor knockdown am Striatum d'Entwécklung vu kompulsivem Iessen bei Ratten mat Zougang zu palatablen Iessen57.

Eis Observatioune vu verréngerter D2 / 3 Rezeptor Disponibilitéit vum Schwäin kënnen erop op DA Niveauen beäntweren als Reaktioun op d'Incentive Salience verbonne mat der sucrose Intake zënter DA gëtt als Deel vum Verlaaf vun Drogen vu Mëssbrauch an aner agreabel Aktivitéiten verëffentlecht52,58,59,60An. Wéi d'Schwäin wärend der Imaging anästheséiert goufen a keng 24 Stonnen d'Sacrose kruten, ass de ofgeholl D2 / 3 BPND méi wahrscheinlech reflektéiert eng Reduktioun vun der Unzuel vun den Empfänger an der Äntwert op eng verlängert Erhéijung vun der DA Verëffentlechung bei jiddereng vun den 12 Deeg vum sucrose Zougang. D'Reduktioun kann d'Gehirbelounungsgrenzen erhéijen, verbonne mat Downreguléierung vun de striatal DA D2 Rezeptoren. Dëst kann d'erhéije Empfindlechkeet fir Drogen vu Mëssbrauch erklären, déi a fréiere Studien op Ratten gesi ginn, déi d'Sukrose iwwerschloen hunn, déi zu Krässensibiliséierung vu Kokain gefouert hunn, Hyperaktivitéit no enger gerénger Dosis Amphetamin, erhéicht Alkoholzufuhr wann Dir vun der Sackaros ofhält, an Toleranz fir déi analgetesch Effekter vun Opiater6.

Eng fréier Etude iwwer Adipositas am Göttingen Minipig huet identifizéiert Ofsenkung vun zerebrale Bluttfluss an der nucleus accumbens, ventrale tegmental Gebitt (VTA) a prefrontale Cortex, mat eenzeger Photonemissioun berechent Tomographie (SPECT) vum Gehir61An. Konsequent mat dëse Befunde, hu mir eng reduzéiert DA D2 / 3 Bindung an der ventroforebrain Regioun observéiert déi den nucleus accumbens an an der prefrontaler Cortex enthält. Extrazellulär Niveaue vun der DA ginn 3-fach an der Nukleus-Accumbens erhéicht no der Sachrose-Intake bei fräi bewegende Ratten déi d'Mikrodialyse ënnerhalen62An. Bei sucrose ofhängeg Déieren, widderholl Sackarose-Intake kann zu der Verëffentlechung vum DA vun der Schuel vun den Nukleus Accumbens féieren63An. Déieren, déi eng ageschränkt Ernärung mat begrenzenen Zougank zu der sucrose gefiddert hunn, haten nidderegen DA D2 Rezeptor Bindung an der Nukleus Accumbens Schuel an der Dorsalstreatum64An. Restriktéiert héich Fett- a Sukrosdiäten kënnen zu nohalteger Downregulatioun vun D1 an D2 Rezeptor mRNA an den nucleus accumbens féieren.65An. Eng Mikrodialysstudie vun den Auswierkunge vun palatableem Iessen huet eng verstäerkt DA Verëffentlechung am nucleus accumbens a prefrontale Cortex opgedeckt wann d'Liewensmëttel nach ëmmer als Roman ugesi ginn; wann d'Ratten gewuess sinn un dat neit Iessen, gouf de verstäerkte Fräiloossung an der nucleus accumbens geblutt, awer net an der prefrontaler Cortex66An. D'differenziell Empfindlechkeet fir Gewunnecht a Konditioun vun der Aktivitéit an zwou Regiounen kann déi gréisser Erhéijung erklären, déi am prefrontale Cortex observéiert gouf, wéi an Käre Akkumente vu Minipigs, déi mat der selwechter palatable Substanz ausgesat sinn, déi Neiheet no zwielef Deeg verluer hunn. Wéi och ëmmer, mir hu keng Minipigs mat [11C] Raclopride no der éischter Sackroseverwaltung, dës Erklärung ass spekulativ.

De prefrontale Cortex moduléiert exekutiv Funktioun, Entscheedungsprozesser a Selbstkontrolle67An. Dysfunktionell DA Neurotransmissioun an der prefrontaler Cortex verschlechtert d'Modulatioun vun der Belounungsveraarbechtung, suggeréiert eng schiedlech Exekutivfunktioun an Entscheedungsfäegkeete bei fettleeflechen Individuen68,69An. Ausserdeem huet eng mënschlech PET-Studie korreléiert ofgeholl Frontal Cortex Metabolismus mat ofgeholl Striatal D2 Bindung an Adipositas70An. Hei fanne mir reduzéiert D2 / 3 Rezeptor Disponibilitéit an der prefrontaler Cortex inklusiv der orbitofrontaler Cortex vu Schwäin, déi dem sucrose Regime ausgesat sinn.

Dopaminergesch Neuronen vun der VTA schécken Projektiounen op den Hippocampus an Amygdala, wou se Gewunnecht-ähnlech Verhalen ënnerstëtzen71 a vermëttelt d'Kodéierung an d'Erféiere vun der Bedingung zu Drogen72,73 a Liewensmëttel Cues74,75An. Mënsch Gehir Imaging huet hippocampal Aktivatioun gewisen als Äntwert op Liewensmëttelverlaangen a Geschmaach76An. Konsequent mat eise Resultater vun enger reduzéierter Hippocampal an Amygdalar D2 / 3 Rezeptor Disponibilitéit an Äntwert op Succès, mënschlecht Gehirekartéierung mat [18F] fallypride huet Kokain cue-induzéiert DA Verëffentlechung am Amygdala an Hippocampus gewisen77An. An Nagerhäerzer huet Exposition vu Kokain-Cue ausgeléist DA Verëffentlechung am Amygdala78, a Verännerunge vun amygdala DA Niveauen beaflosst Kue-induzéiert Kokain-sicht Verhalen79.

An enger Studie vun fettleibenden Individuen, ass d'Associatioun tëscht D2 / 3 an μOR Verfügbarkeeten, bekannt a striatal Regioune vu schlank Individuen existéieren, am Ventralstriatum gestéiert.80An. Mir hunn d'Wäerter vu BP verglachND vun den zwee Tracer fir ze testen ob d'Donnéeën dësen Effekt reproduzéieren. Am Géigesaz zu magerer Mënschen, hunn déi heiteg Hirne vu Schweine keng Korrelatioun tëscht de Wäerter vu BPND vun den zwee Traceren, bei der Baseline oder no der Belaaschtung fir Succarose. Mir hunn dunn getest ob d'Déieren mat de gréissten Ofsenkunge vun der Tracer Racloprid Bindung och déi gréisst Ofsenkunge vun der Tracer Carfentanil Bindung hunn, awer amplaz hu mir eng negativ Korrelatioun an den duerchschnëttleche extrastriatalen Regiounen fonnt, wat suggeréiert datt Déieren mat der gréisster Ännerung vum Bindungspotenzial vu tracer raclopride haten déi niddregsten Ännerung vum verbindleche Potenzial vum Tracer Carfentanil. Déi invers Bezéiung tëscht de Verännerunge seet datt d'Auswierkunge vun der Sachrose-Intake op d'Virgänglechkeet vun de jeweilegen Rezeptoren an entgéintgesate Richtunge geregelt ginn. Et ass bekannt datt en exzessive Konsum vu palatableem Iessen, oder Drogen, duerch Wonsch oder Léif, oder béid ka gedriwwen ginn60,81An. Et ass méiglech datt d'Vergréisserung vu wëllen duerch Dopamin gedriwwe gëtt d'Ausmooss vun der Gefill ausgedriwwen duerch Opioiden negéiert, oder vice versa. Rezent Beweiser weisen op Rollen vu GABAA Rezeptoren an der VTA a cholinergesche terminalen am striatum a méiglecherweis Cortex déi als Schalter tëscht dopamin-ofhängeg an dopamin-onofhängege Mechanismen vun opioid Handlung handelen82,83 dat kann d'Reciprocitéit vun Dopamin an opioid Effekter an de porcine extrastriatal Regiounen erklären hei.

E Mangel vu PET, och a vergläichend grouss Déieren, ass déi limitéiert raimlech Opléisung vun der Tomographie, déi d'Resultater vu klenge Gehirregiounen op d'Liewensmëttelassoziéiert Behuelen beaflosst. Wéi och ëmmer, trotz dëse Bedenken, [11C] Raclopridbindung virdrun war souwuel a striatal wéi och extrastriatal Regiounen opgeholl84,85,86,87An. D'Benotzung vun [11C] Raclopride fir déiselwecht Zort Rezeptoren ze markéieren hieft keng Suergen iwwer potenziell Affinitéitsdifferenzen, déi d'Verwäertung vu getrennten Tracere fir déiselwecht Rezeptoren a verschiddene Regiounen beaflosse kënnen. Rezent Studien abegraff records vun extrastriatal verbindlech vun [11C] Racloprid. Alakurtti et alAn. fonnt gutt Reproduktivitéit vu Moossnamen vu striatal Racloprid Bindung am Striatum, mat nëmme gutt bis moderéierter Reproduktivitéit an der Cortex85An. An enger spéider Etude, Svensson et alAn. diskutéiert verschidde Froen déi d'Benotzung vun [11C] Raclopride als Marker vun extrastriatal D2 / 3 Rezeptoren an enger Studie vu gesonde Mënschen, abegraff schlecht Reproduktivitéit an der Cortex a limitéierter Réckgang vun extrastriataler Bindung an der frontaler Cortex an Äntwert op en D2 / 3-Blockéierende Agent88An. D'Test-Retest Vergläicher hunn Verännerlechkeete vu 4-7% am striatum an 13-59% a cortikalesche Regiounen opgedeckt, awer d'Zäit tëscht den Examen huet 20 Deeg am Duerchschnëtt, am Géigesaz zu den informativen 1-2 Deeg vun de meeschte Studien. Eng Zuel vu Facteuren am Liewe vun deene Sujeten hu méiglecherweis Zäit gehat fir d'Resultater ze beaflossen. Tatsächlech, mir weisen hei datt nëmmen de Sackarosverbrauch an eng Mueresroutine fir 12 Deeg ze addéieren kann de bindende Mesuren, déi zwou Woche méi spéit goufen, beaflosst hunn. Aner Faktoren sou heefeg wéi Videospiller spillen, Akeef, nei romantesch Bezéiungen a sexuell Aktivitéit aginn, Medikamenter benotzen oder Diät änneren an Übung kënnen extrastriatal Dopaminniveauen beaflossen mat Potenzial fir eng grouss Variatioun vun Datensätz. Déi aktuell Etude bei Minipigs huet e gutt kontrolléierte Setup agefouert mat der eenzeger Variabel ass d'Fehlen oder d'Präsenz vu Succès an der Diät. An dësem Kontext haten d'Daten vu siwe Déieren genuch geréng Verännerlechkeet an relevante extrastriatalen Regiounen fir eng statistesch bedeitend Reduktioun vun der Bindung an der Äntwert op d'Sacrose z'identifizéieren.

Eng Begrenzung vun der aktueller Etude ass d'Verwäertung vun Anästhesie fir Noutmobilitéit ze garantéieren wärend an vivo Imaging vun Déieren. D'Auswierkunge vu spezifeschen Narkestik, an hir Interaktioune mat Drogen oder aner Interventiounen kënnen d'Verbindung vu Radioliganden verwirren89,90An. Ketamine ass en anti-glutamatergescht Medikament mat schnelle antidepressiva Effekter an sub-anästheseschen Dosen91,92,93, déi net reduzéieren striatal [11C] Racloprid Bindung bei Mënschen94An. Wéi och ëmmer, S-Ketamin gouf fonnt datt d'Verbindung vun der Dopamin D2 / 3 Rezeptoren am Stratum vu bewosst net-mënschleche Primaten reduzéiert95An. Isoflurane ass eng allgemeng Narkestik an Déier PET. A fréiere Studien, hu mir striatal Akkumulatioun vun [11C] SCH23390, e Radioligand vun den Dopamin D1 Rezeptoren, fir wesentlech méi héich bei Minipigs anästheséiert mat Isofluran anstatt Propofol, wat no Empfindlechkeet vun der dopaminergescher Neurotransmissioun an Effekter vun der Narkose suggeréiert.96An. An der aktueller Etude goufen all Minipigs op béide Zäitpunkten ënner Ketamin-Pre-Medikamenter an Isofluran-Anästhesie ofgezeechent, wouduerch déi aktuell Vergläicher gëlteg sinn.

Konklusioun

Exzessive Konsum vu palatable Liewensmëttel kann souwuel Ursaach, a ginn d'Resultat vun, Sucht mat direktem Konsequenzen op d'Gesondheet duerch Adipositas. Mir hunn d'Fuerderung getest datt Opioiden an Dopamin Mediabel belount hunn, wichteg fir Iwwerliewe wéi och fir Mëssbrauch vun Drogen. Minipigs mat intermitterende Zougang zu enger sucrose Léisung op 12 verfollegen Deeg bewisen ofgeholl Dopamin D2 / 3 an μ − opioid Rezeptor Disponibilitéit a striatal an extrastriatal Gehirregiounen, implizéiere datt d'Liewensmëttel, déi héich an der sucrose sinn, d'Gehir Belounungskreeslaf beaflossen op Weeër ähnlech wéi observéiert wann Suchtdrogen. sinn verbraucht. Ufanks eenzeg Belaaschtung fir Succès war konsequent mat Opioid Verëffentlechung a Gehirregiounen, déi an der Belounung aktiv waren. D'Ännerunge vun Opioid an Dopamin Disponibilitéit erklären dat Suchtpotenzial vun der Iwwerschoss, déi am Iwwerschoss verbraucht gëtt.

Materialien an Methoden

Déieren Ethik

Dës Studie gouf vun der Dänescher Déierenexperiment Inspektorat guttgeheescht a reglementéiert an all Experimenter goufen am Aklang mat der 2010/63 / EU Direktiv vum Europäesche Parlament a vum Conseil de Schutz vun den Déieren fir wëssenschaftlech Zwecker an den ARRIVE Richtlinne benotzt. Mir hunn siwe véierzéng Méint al weiblech Göttingen Minipigs benotzt (Ellegaard, Dalmose, Dänemark). Minipigs goufe mat enger Pellet Diät (6 dL, 2 Mol am Dag, Special Diets Services, Aarhus, Dänemark) mat Krunnwaasser verfügbar ad libitumAn. D'Ëmwelttemperatur war 20-22 ° C, relativer Loftfiichtegkeet 50-55%, a Loft gouf aacht Mol all Stonn geännert.

Intermitterende Succès Konsum

Mir hunn siwe Minipigs mat [11C] -Raclopriden an [11C] Carfentanil bei der Baseline, an nach eemol een Dag no 12 opfolgend Deeg vun der Sacharose Waasser Belaaschtung. Sukrose Belaaschtung bestoung aus enger Stonn vun sucrose (sucrose, Dansukker, Kopenhagen, Dänemark) Waasser Zougang (500 Gramm sucrose an 2 Liter Waasser), all Dag während enger 12 Deeg Period. De Betrag vun der Sackarose-Intake gouf opgeholl an all Minipigs hunn 2 Liter op all Dag verbraucht. Mir hunn och fënnef vun deemselwechte Minipigs mat [11C] Carfentanil, 30 Minutten nom éischten Succès Zougang, fir eng akut Opioid Verëffentlechung ze studéieren.

D'Minipigs hunn am Duerchschnëtt 13.6% Kierpergewiicht vu 25.4 kg (± 0.73 SEM) bei der Baseline op 28.9 kg (± 0.69 SEM) no der 12-Deeg Saccharose Beliichtung gewonnen, déi wesentlech méi héich war (Een-tailed T-Test, p 0.001) wéi d'Erhéijung observéiert an enger Probe vu Kontrollminipigs, déi a fréiere Studie kritt goufen, wou Gewiichter am Duerchschnëtt ëm nëmmen 4.9% eropgaange sinn, an der selwechter Entwécklungszäit.

Gehir PET Imaging

Mir hunn Pigs owes séier mam fräien Zougang zu Waasser virum Bildgebai gefeiert. Mir pre-medizinéiert an anästheséiert Minipigs wéi virdru beschriwwen97 a plazéiert se supine an engem PET / CT Apparat (Siemens Biograph 64 Truepoint PET). Mir hunn e Low-Dosis CT Scan viru all PET Acquisitioun gemaach fir anatomesch Definitioun a Dämpfungskorrektioun vu PET-Emissiounsdaten. Mir hunn intravenös administréiert [11C] Raclopride bei der Baseline (360 ± 18 MBq, spezifesch Aktivitéit 77 ± 76 GBq / μmol, injizéiert Mass 0.12 ± 0.08 μg / kg) an no 12 Deeg Succès (374 ± 54 MBq, spezifesch Aktivitéit 127 ± 85 GBq / μmol, injizéiert Mass 0.06 ± 0.05 μg / kg), an [11C] Carfentanil bei der Baseline (377 ± 43 MBq, spezifesch Aktivitéit 311 ± 195 GBq / μmol, injizéiert Mass 0.03 ± 0.02 μg / kg) an no 12 Deeg Succès (337 ± 71 MBq, spezifesch Aktivitéit 177 ± 157 GBq / μmol, injizéiert Mass 0.06 ± 0.08 μg / kg) iwwer Ouer-Ader, an 10 ml Salz, wärend der éischter Minutt vun engem 90 Minutte Scan. Mir rekonstruéiere PET Daten mat TrueX 3D OSEM (3 Iteratiounen, 21 Ënnerlagen), eng 256 × 256 × 109 Matrix, an en 2-mm Gauss Filter, andeems en Zäitframe Struktur vun 5 × 60, 3 × 300, 4 × 600 benotzt , 2 × 900 Sekonnen (insgesamt 14 Rummen, 90 Minutten). Bei der Baseline an no 12 Deeg Succès goufen Minipigs mat béide Tracers opgezeechent op d'mannst 100 Minutte vuneneen, wéinst der Hallefdauer vun [11C] PET Tracers. Nom Ofschloss vun der leschter PET-Sessioun hunn mir Minipigs ënner déif Anästhesie duerch eng intravenös Iwwerdosis vu Pentobarbital (100 mg / kg) euthaniséiert.

Quantitativ Analysen a Statistiken

Mir hunn d'Veraarbechtungsstufe gemaach mat PMOD 3.7 (PMOD Technologies Ltd, Zürich, Schwäiz). Fir déi stereotaktesch Transformatiounsparameter vun zäitgeméissege PET-Biller ze definéieren, benotze mir Ligand-spezifesche Template. Mir hunn déi generéiert Transformatiounsmatriser a Krämpfelder op déi entspriechend dynamesch PET-Zäitserie applizéiert. Mir generéiert parametresch Biller vun [11C] Racloprid verbindlech Potenzial (BPND) mat der multilinearer Referenzmethodmethod vun Ichise a Mataarbechter98An. Mir hunn eng personaliséiert Mask vum Cerebellum erstallt deen d'Vermis ausgeschloss huet fir déi cerebellar Tissue Radioaktivitéit mat der Zäit an enger Regioun vun negligéierbarer DA D2 / 3 Rezeptor Dicht ze kréien. Mir generéiert parametresch Biller vun [11C] Carfentanil mat enger Ëmsetzung vum Logan Referenz Tissue Modell99,100 mat t * = 30 min. Studien vun [11C] Carfentanil Bindung am mënschleche Gehir hunn den occipital Cortex als Referenzregioun benotzt36; awer am Schwäin, no der Zäitaktivitéitskurven, war net-verlagerbar Bindung méi niddereg am cerebellum wéi an der occipitaler Cortex, konsequent mat de Resultater vun enger Rat Autoradiographie Studie101An. Dofir hu mir de Cerebellum als Referenzregioun an der aktueller Etude ausgewielt.

Statistesch Analyse

Mir ënnerlooss Kaarten zu enger voxel-verstänneger Analyse mat Statistical Non-Parametric Mapping (SnPM v13.01, http://warwick.ac.uk/snpm) SPM Toolbox déi net-parametresch Permutatiounstheorie benotzt fir e Kader fir statistesch Aferenz ze bidden, eng Approche gewisen fir gutt ze funktionnéieren fir kleng Proben wéinst der strenger Kontroll vu falschen Positiven14 a applizéiert wéi virdru beschriwwen102An. En Expert am Schwäin Neuroanatomie (DO) huet déi resultéierend Biller mat 5% Bedeitungsniveau mat enger Héichopléisung Göttingen Minipig Atlas verglach103,104 ze definéieren an etikett Regiounen vun erofgaang DA D2 / 3 an μOR BPND vun der Baseline bis zum post-sucrose Zoustand. Mir hunn duerno eng Regioun-vun-Interessi (ROI) Analyse ausgefouert fir BP ze extrahierenND Wäerter vu spezifesche Regiounen fonnt, déi interesséiert sinn op Basis vun der SnPM Analyse, dorënner de striatum, nucleus accumbens, Thalamus, Amygdala, cingulate Cortex a prefrontale Cortex. Keng zousätzlech Statistike goufen op der ROI Analyse gemaach, well dës Regiounen scho mat Bedeitung mat SnPM fonnt goufen.

Referenze

  1. 1.

    Smyth, S. & Heron, A. Diabetis an Iwwergewiicht: d'Zwillingenepidemie. Nat Med 12, 75-80, https://doi.org/10.1038/nm0106-75 (2006).

  2. 2.

    Flegal, KM, Carroll, MD, Ogden, CL & Curtin, LR Prävalenz an Trends an der Adipositas bei US Erwuessener, 1999-2008. JAMA 303, 235-241, https://doi.org/10.1001/jama.2009.2014 (2010).

  3. 3.

    Davis, CA et alAn. Dopamin fir "wëllen" an Opioiden fir "gär": e Verglach vu fettleibegen Erwuessener mat an ouni Binge-Iessen. Obesitéit (Silver Spring) 17, 1220-1225, https://doi.org/10.1038/oby.2009.52 (2009).

  4. 4.

    Drewnowski, A. Obesitéit an d'Iessenëmfeld: Diätergie Dicht an Diät kascht. Amerikanesche Journal vu präventiver Medizin 27, 154-162, https://doi.org/10.1016/j.amepre.2004.06.011 (2004).

  5. 5.

    Lenoir, M., Serre, F., Cantin, L. & Ahmed, SH Intens Séissheet iwwerschreift Kokain Belounung. PloS one 2e698, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000698 (2007).

  6. 6.

    Ahmed, S., Avena, NM, Berridge, KC, Gearhardt, A. & Guillem, K. In Neurowëssenschaften am 21. Joerhonnert (Ed. Phaff, DW) (Springer, 2012).

  7. 7.

    Avena, NM, Gold, JA, Kroll, C. & Gold, MS Weider Entwécklungen an der Neurobiologie vu Liewensmëttel a Sucht: Update iwwer den Zoustand vun der Wëssenschaft. Ernährung 28, 341-343, https://doi.org/10.1016/j.nut.2011.11.002 (2012).

  8. 8.

    Leyton, M. Eng Pleséier vum Gehir (eds Kringelbach, ML & Berridge, KC) (Oxford University Press, 2010).

  9. 9.

    Nathan, PJ & Bullmore, ET Vu Geschmaach hedonics bis motivational Drive: zentrale mu-opioid Rezeptoren a Binge-Iessverhalen. Int J Neuropsychopharmacol 12, 995-1008, https://doi.org/10.1017/S146114570900039X (2009).

  10. 10.

    Berridge, KC Food Belounung: Gehirersubstrater vu wëllen a gär. Neurologie an biobehafiorale Kritiken 20, 1-25 (1996).

  11. 11.

    Gjedde, A., Wong, DF, Rosa-Neto, P. & Cumming, P. Mapping Neuroreceptoren op der Aarbecht: iwwer d'Definitioun an d'Interpretatioun vu verbindleche Potenzialer no 20 Joer Fortschrëtt. Int Rev Neurobiol 63, 1-20, https://doi.org/10.1016/S0074-7742(05)63001-2 (2005).

  12. 12.

    Avena, NM, Bocarsly, ME & Hoebel, BG Déierenmodeller vun Zocker a Fettbingeing: Bezéiung zu Liewensmëttel Sucht a erhéicht Kierpergewiicht. Methoden Mol Biol 829, 351-365, https://doi.org/10.1007/978-1-61779-458-2_23 (2012).

  13. 13.

    Jelsing, J. et alAn. De prefrontale Cortex am Gottingen Minipig Gehir definéiert duerch neurale Projektiounskriterien an Zytoarchitektur. Brain Res Bull 70, 322-336, https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2006.06.009 (2006).

  14. 14.

    Nichols, TE & Holmes, AP Netparametresch Permutatiounstester fir funktionell Neuroimaging: e Primer mat Beispiller. Hum Brain Mapp 15, 1-25 (2002).

  15. 15.

    Avena, NM, Rada, P. & Hoebel, BG Beweiser fir Zocker Sucht: Verhalens- an neurochemesch Effekter vun intermittierender, exzessiver Zockeraufnahme. Neurologie an biobehafiorale Kritiken 32, 20-39, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2007.04.019 (2008).

  16. 16.

    Alonso-Alonso, M. et alAn. Liewensmëttel Belounung System: aktuell Perspektiven an zukünfteg Fuerschungsbedürfnisser. Nutr Rev 73, 296-307, https://doi.org/10.1093/nutrit/nuv002 (2015).

  17. 17.

    Figlewicz, DP, Bennett-Jay, JL, Kittleson, S., Sipols, AJ & Zavosh, A. Sucrose Selbstverwaltung an ZNS Aktivatioun an der Rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300, R876–884, https://doi.org/10.1152/ajpregu.00655.2010 (2011).

  18. 18.

    Tellez, LA et alAn. Separat Circuiten encodéieren déi hedonesch an Ernärungswäerter vun Zocker. Natur Neurowëssenschaften 19, 465-470, https://doi.org/10.1038/nn.4224 (2016).

  19. 19.

    Colantuoni, C. et alAn. Exzessiv Zockeropname ännert sech verbonne mat Dopamin a Mu-Opioid Rezeptoren am Gehir. Neuroreport 12, 3549-3552 (2001).

  20. 20.

    Pert, CB, Kuhar, MJ & Snyder, SH Opiat Rezeptor: autoradiographesch Lokaliséierung am Rattenhir. Proc Natl Acad Sci USA 73, 3729-3733 (1976).

  21. 21.

    Soderman, AR & Unterwald, EM Kokain Belounung an Hyperaktivitéit an der Rat: Site vu mu opioid Rezeptor Modulatioun. Neurologie 154, 1506-1516, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2008.04.063 (2008).

  22. 22.

    Ward, SJ, Martin, TJ & Roberts, DC Beta-funaltrexamine beaflosst Kokain Selbstverwaltung bei Ratten, déi op engem progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung reagéieren. Pharmakologie, Biochemie, a Verhalen 75, 301-307 (2003).

  23. 23.

    Schroeder, JA et alAn. Eng Roll fir mu opioid Rezeptoren bei Kokain-induzéierter Aktivitéit, Sensibiliséierung a Belounung an der Rat. Psychopharmacologie 195, 265-272, https://doi.org/10.1007/s00213-007-0883-z (2007).

  24. 24.

    Tang, XC, McFarland, K., Cagle, S. & Kalivas, PW Kokain-induzéiert Widderhuelung erfuerdert endogen Stimulatioun vu mu-opioid Rezeptoren am ventralen Pallidum. De Journal of Neurologie: de offizielle Zeitung vun der Society for Neuroscience 25, 4512-4520, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0685-05.2005 (2005).

  25. 25.

    Tuulari, JJ et alAn. Ernierung fräigesat endogene Opioiden bei Mënschen. J Neurosci 37, 8284-8291, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0976-17.2017 (2017).

  26. 26.

    Smith, KS & Berridge, KC Opioid limbesch Circuit fir Belounung: Interaktioun tëscht hedonesche Hotspotten vum Nukleus accumbens a ventralen Pallidum. J Neurosci 27, 1594-1605, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4205-06.2007 (2007).

  27. 27.

    Pecina, S. & Berridge, KC Opioid Site am Nukleus accumbens Shell vermëttelt iessen an hedonesch "gär" fir Iessen: Kaart baséiert op Mikroinjektioun Fos Plummen. Brain Res 863, 71-86 (2000).

  28. 28.

    Zhang, M. & Kelley, AE D'Intake vu Saccharin, Salz an Ethanol Léisunge gëtt erhéicht duerch Infusioun vun engem mu opioid Agonist an den Nukleus accumbens. Psychopharmacologie 159, 415-423, https://doi.org/10.1007/s00213-001-0932-y (2002).

  29. 29.

    Zhang, M., Gosnell, BA & Kelley, AE D'Intake vu Fettgehalt gëtt selektiv verbessert duerch mu opioid Rezeptor Stimulatioun am Nukleus accumbens. De Journal vun der Pharmakologie an der experimenteller Therapeutik 285, 908-914 (1998).

  30. 30.

    Levine, AS, Weldon, DT, Grace, M., Cleary, JP & Billington, CJ Naloxon blockéiert deen Deel vun der Fütterung duerch séiss Geschmaach a Liewensmëttelbegrenzte Ratten. Am J Physiol 268, R248-252 (1995).

  31. 31.

    Glas, MJ, Billington, CJ & Levine, AS Opioiden a Nahrungsaufnahme: verdeelt funktionell neurale Weeër? Neuropeptiden 33, 360-368, https://doi.org/10.1054/npep.1999.0050 (1999).

  32. 32.

    Fantino, M., Hosotte, J. & Apfelbaum, M. En opioid Antagonist, Naltrexon, reduzéiert Präferenz fir Saccharose bei Mënschen. Am J Physiol 251, R91–96, https://doi.org/10.1152/ajpregu.1986.251.1.R91 (1986).

  33. 33.

    Arbisi, PA, Billington, CJ & Levine, AS Den Effekt vun Naltrexon op Geschmacksdetektioun an Unerkennungsschwell. Hausaufgabe 32, 241-249, https://doi.org/10.1006/appe.1998.0217 (1999).

  34. 34.

    Drewnowski, A., Krahn, DD, Demitrack, MA, Nairn, K. & Gosnell, BA Naloxon, en opiatesche Blocker, reduzéiert de Konsum vu séissen Fettgehalt bei fettleibeg a mager weiblech Binge-Eeter Am J Clin Nutr 61, 1206-1212 (1995).

  35. 35.

    Wassum, KM, Ostlund, SB, Maidment, NT & Balleine, BW Distinct opioid Circuiten bestëmmen d'Geschmaachheet an d'Wënschbarkeet vu belounenden Eventer. Proc Natl Acad Sci USA 106, 12512-12517, https://doi.org/10.1073/pnas.0905874106 (2009).

  36. 36.

    Colasanti, A. et alAn. Endogenous Opioid Verëffentlechung am mënschleche Gehir Belounungssystem induzéiert duerch akuter Amphetaminverwaltung. Biol Psychiatry 72, 371-377, https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.01.027 (2012).

  37. 37.

    Mick, ech. et alAn. Amphetamin induzéiert endogenous Opioid Verëffentlechung am mënschleche Gehir, mat [11C] Carfentanil PET festgestallt: Replikatioun an engem onofhängege Kohort. Int J Neuropsychopharmacol, 1-6, https://doi.org/10.1017/S1461145714000704 (2014).

  38. 38.

    Yeomans, MR & Grey, RW Opioid Peptiden an d'Kontroll vu mënschlecher Nahrungsergänzung. Neurologie an biobehafiorale Kritiken 26, 713-728 (2002).

  39. 39.

    Sprenger, T., Berthele, A., Platzer, S., Boecker, H. & Tolle, TR Wat léiert een aus an vivo opioidergic Gehir Imaging? Eur J Pain 9, 117-121, https://doi.org/10.1016/j.ejpain.2004.07.010 (2005).

  40. 40.

    Unterwald, EM & Cuntapay, M. Dopamine-opioid Interaktiounen am Rat Striatum: eng moduléierend Roll fir Dopamin D1 Rezeptoren an Delta Opioid Rezeptor vermittelten Signal Transduktioun. Neuropharmakologie 39, 372-381 (2000).

  41. 41.

    Bencherif, B. et alAn. Regional Mu-opioid Rezeptor Bindung an isoléierter Cortex ass erofgaang an Bulimia nervosa a korreléiert inversely mat fasting Behuelen. Journal vun der Nuklearmedizin: offiziell Verëffentlechung, Society of Nuclear Medicine 46, 1349-1351 (2005).

  42. 42.

    Karlsson, HK et alAn. Adipositas ass verbonne mat ofgehollem Mu-Opioid awer ongeännert Dopamin D2 Rezeptor Disponibilitéit am Gehir. J Neurosci 35, 3959-3965, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4744-14.2015 (2015).

  43. 43.

    Karlsson, HK et alAn. Gewiichtsverloscht no bariatrescher Chirurgie normaliséiert Gehir Opioid Rezeptoren bei morbidem Adipositas. Mol Psychiatry 21, 1057-1062, https://doi.org/10.1038/mp.2015.153 (2016).

  44. 44.

    Burghardt, PR, Rothberg, AE, Dykhuis, KE, Burant, CF & Zubieta, JK Endogen Opioid Mechanismen sinn implizéiert an Iwwergewiicht a Gewiichtsverloscht bei de Mënschen. J Klin Endocrinol Metab 100, 3193-3201, https://doi.org/10.1210/jc.2015-1783 (2015).

  45. 45.

    Majuri, J. et alAn. Dopamin an opioid Neurotransmissioun a Behuelen Ofhängegkeeten: Eng vergläichend PET-Studie am Pathologesche Gewënn a Binge Iessen. Neuropsychopharmacologie 42, 1169-1177, https://doi.org/10.1038/npp.2016.265 (2017).

  46. 46.

    Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Chronesch héich Fett Diät féiert postnatale epigenetesch Regulatioun vum mu-opioid Rezeptor am Gehir. Neuropsychopharmacology: offiziell Verëffentlechung vum American College of Neuropsychopharmacology 36, 1199-1206, https://doi.org/10.1038/npp.2011.4 (2011).

  47. 47.

    Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Induktioun vun Hyperphagie a Kuelenhydrater ofgeroden duerch mu-opioid Rezeptor Stimulatioun a beschriwwe Regioune vu Frontal Cortex. De Journal of Neurologie: de offizielle Zeitung vun der Society for Neuroscience 31, 3249-3260, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2050-10.2011 (2011).

  48. 48.

    Park, K., Volkow, ND, Pan, Y. & Du, C. Chronesch Kokain dampt Dopaminsignaliséierung wärend Kokainvergëftung an Ongläichgewiichter D1 iwwer D2 Rezeptor Signaléierung. De Journal of Neurologie: de offizielle Zeitung vun der Society for Neuroscience 33, 15827-15836, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1935-13.2013 (2013).

  49. 49.

    Kumming, P. et alAn. Effekter vun akuter Nikotin op Hämodynamik a Bindung vun [11C] Racloprid an Dopamin D2,3 Rezeptoren am Schweinehir. NeuroImage 19, 1127-1136 (2003).

  50. 50.

    Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, LJ & Friedman, DP Effekt vu Kokain Selbstverwaltung op Dopamin D2 Rezeptoren an Rhesus Afen. Synapse 30, 88–96, doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L (1998).

  51. 51.

    Volkow, ND et alAn. Kokain Hiweiser an Dopamin am Dorsalstreatum: Mechanismus vu Verlaangen no Kokain Sucht. De Journal of Neurologie: de offizielle Zeitung vun der Society for Neuroscience 26, 6583-6588, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006 (2006).

  52. 52.

    Wong, DF et alAn. Eng erhéicht Besetzung vun Dopamin Rezeptoren am mënschleche Striatum wärend der cue-elicited Kokain Verlaangen. Neuropsychopharmacologie 31, 2716-2727, https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301194 (2006).

  53. 53.

    Hajnal, A., Smith, GP & Norgren, R. Oral Saccharose Stimulatioun erhéicht Accumbens Dopamin an der Rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286, R31–37, https://doi.org/10.1152/ajpregu.00282.2003 (2004).

  54. 54.

    Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. & Telang, F. Imaging Roll vun Dopamin am Drogenmëssbrauch a Sucht. Neuropharmakologie 56(Suppl 1), 3-8, https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2008.05.022 (2009).

  55. 55.

    Wang, GJ et alAn. Gehir Dopamin a Adipositas. Lancet 357, 354-357 (2001).

  56. 56.

    Wang, GJ, Volkow, ND, Thanos, PK & Fowler, JS Ähnlechkeet tëscht Adipositas an Drogenubannung wéi bewäert duerch neurofunktionell Imaging: e Konzept iwwerpréiwen. Journal vun Suchtkrankheeten 23, 39-53, https://doi.org/10.1300/J069v23n03_04 (2004).

  57. 57.

    Johnson, PM & Kenny, PJ Dopamine D2 Rezeptoren a Sucht-ähnleche Belounungsdysfunktioun a compulsive Iessen an fettleibeg Ratten. Natur Neurowëssenschaften 13, 635-641, https://doi.org/10.1038/nn.2519 (2010).

  58. 58.

    Berridge, KC & Kringelbach, ML Affektive Neurowëssenschaft vu Freed: Belounung bei Mënschen an Déieren. Psychopharmacologie 199, 457-480, https://doi.org/10.1007/s00213-008-1099-6 (2008).

  59. 59.

    Berridge, KC & Kringelbach, ML Pleséier Systemer am Gehir. Neuron 86, 646-664, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.02.018 (2015).

  60. 60.

    Schultz, W. Prognostescht Belounungssignal vun Dopamin Neuronen. J Neurophysiol 80, 1-27, https://doi.org/10.1152/jn.1998.80.1.1 (1998).

  61. 61.

    Val-Laillet, D., Layec, S., Guerin, S., Meurice, P. & Malbert, CH Ännerungen an der Gehiraktivitéit no enger Diätinduzéierter Adipositas. Obesitéit 19, 749-756, https://doi.org/10.1038/oby.2010.292 (2011).

  62. 62.

    Hajnal, A. & Norgren, R. Accumbens Dopamin Mechanismen an der Saccharose Intake. Brain Res 904, 76-84 (2001).

  63. 63.

    Rada, P., Avena, NM & Hoebel, BG Daily bingeing op Zocker verëffentlecht ëmmer erëm Dopamin an der accumbens Shell. Neurologie 134, 737-744, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.04.043 (2005).

  64. 64.

    Bello, NT, Lucas, LR & Hajnal, A. Widderholl Sucrose Zougang beaflosst Dopamin D2 Rezeptor Dicht am Striatum. Neuroreport 13, 1575-1578 (2002).

  65. 65.

    Alsio, J. et alAn. Dopamin D1 Rezeptor-Genausdrock geet erof an de Kär accumbens bei der laangfristeger Belaaschtung vun palatableem Iessen a ënnerscheet sech vun der Diät-induzéierter Adipositas Phänotyp bei Ratten. Neurologie 171, 779-787, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.09.046 (2010).

  66. 66.

    Bassareo, V. & Di Chiara, G. Differenziellen Afloss vun assoziativen an netassociativen Léiermechanismen op d'Reaktiounsfäegkeet vu prefrontal an accumbal Dopamin Transmissioun op Iessstimuli bei Ratten ad libitum gefiddert. J Neurosci 17, 851-861 (1997).

  67. 67.

    Volkow, ND, Wang, GJ, Tomasi, D. & Baler, RD Onbalancéiert neuronal Circuiten an der Sucht. Curr Opin Neurobiol 23, 639-648, https://doi.org/10.1016/j.conb.2013.01.002 (2013).

  68. 68.

    Brogan, A., Hevey, D. & Pignatti, R. Anorexia, Bulimie, an Iwwergewiicht: gemeinsam Entscheedungsprozess Defiziter op der Iowa Gambling Task (IGT). J Int Neuropsychol Soc 16, 711-715, https://doi.org/10.1017/S1355617710000354 (2010).

  69. 69.

    Davis, C., Levitan, RD, Muglia, P., Bewell, C. & Kennedy, JL Entscheedungsprozess Defiziter an ze vill iessen: e Risikomodell fir Iwwergewiicht. Obes Res 12, 929-935, https://doi.org/10.1038/oby.2004.113 (2004).

  70. 70.

    Volkow, ND et alAn. Niddereg dopamin striatal D2 Rezeptoren ginn mam prefrontale Metabolismus bei fettleche Sujete verbonnen: méiglech bäidroe Faktoren. NeuroImage 42, 1537-1543, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.06.002 (2008).

  71. 71.

    Lingawi, NW & Balleine, BW Amygdala zentrale Kär interagéiert mat dorsolateral Striatum fir d'Acquisitioun vu Gewunnechten ze regléieren. J Neurosci 32, 1073-1081, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4806-11.2012 (2012).

  72. 72.

    Grant, S. et alAn. Aktivéierung vu Gedächtniskreesser wärend der Kue-elicited Kokain Verlaangen. Proc Natl Acad Sci USA 93, 12040-12045 (1996).

  73. 73.

    Childress, AR et alAn. Limbesch Aktivéierung wärend Kue-induzéiert Kokainverlaangen. Am J Psychiatry 156, 11-18, https://doi.org/10.1176/ajp.156.1.11 (1999).

  74. 74.

    Mahler, SV & Berridge, KC Wat a wéini "wëllen"? Amygdala-baséiert Fokusséiere vun Ureiz Salience op Zocker a Sex. Psychopharmacologie 221, 407-426, https://doi.org/10.1007/s00213-011-2588-6 (2012).

  75. 75.

    Koob, GF & Volkow, ND Neurobiologie vu Sucht: eng Neurokreisanalyse. Lancet Psychiatrie 3, 760-773, https://doi.org/10.1016/S2215-0366(16)00104-8 (2016).

  76. 76.

    Haase, L., Cerf-Ducastel, B. & Murphy, C. Cortikal Aktivatioun als Reaktioun op pure Geschmaachstimuli wärend de physiologeschen Zoustänn vun Honger a Sättigung. NeuroImage 44, 1008-1021, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.09.044 (2009).

  77. 77.

    Fotos, A. et alAn. Kokain cue-induzéiert Dopamin Verëffentlechung am Amygdala an Hippocampus: eng héich Opléisung PET [(1) (8) F] fallypride Studie bei Kokain ofhängeg Participanten. Neuropsychopharmacologie 38, 1780-1788, https://doi.org/10.1038/npp.2013.77 (2013).

  78. 78.

    Weiss, F. et alAn. Kontroll vu Kokain-sichen Verhalen duerch Medikament-assoziéiert Stimulien bei Ratten: Effekter op Erhuelung vun ausgestuerwener operant-responder an extrazelluläre Dopamin Niveauen am Amygdala an nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 97, 4321-4326 (2000).

  79. 79.

    Berglind, WJ, Case, JM, Parker, MP, Fuchs, RA & See, RE Dopamine D1 oder D2 Rezeptor Antagonismus bannent der basolateraler Amygdala verännert differenzéiert d'Acquisitioun vu Kokain-Cue Associatiounen noutwenneg fir cue-induzéiert Widderhuelung vu Kokain-Sich. Neurologie 137, 699-706, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.08.064 (2006).

  80. 80.

    Tuominen, L. et alAn. Aberrant mesolimbesch Dopamin-opiat Interaktioun bei Adipositas. NeuroImage 122, 80-86, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2015.08.001 (2015).

  81. 81.

    Schultz, W. Verhalen Dopamin Signaler. Trends Neurosci 30, 203-210, https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.03.007 (2007).

  82. 82.

    Ting, AKR & van der Kooy, D. D'Neurobiologie vun der Opiat Motivatioun. Cold Spring Harb Perspect Med 2, https://doi.org/10.1101/cshperspect.a012096 (2012).

  83. 83.

    Mamaligas, AA, Cai, Y. & Ford, CP Nikotinesch an Opioid Rezeptor Reguléierung vu striatal Dopamin D2-Rezeptor vermittelter Iwwerdroung. Sci Rep 6, 37834, https://doi.org/10.1038/srep37834 (2016).

  84. 84.

    Nomura, Y. et alAn. Alter-verbonne Réckgang vun Dopamin D2 / 3 Rezeptor Disponibilitéit gemooss mat [C-11] Racloprid an net-striatal mënschleche Gehirregiounen: Verglach vu véier Methoden. NeuroImage 41, T133 – T133, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.04.101 (2008).

  85. 85.

    Alakurtti, K. et alAn. Langfristeg Test-Retest Zouverlässegkeet vu striatal an extrastriatal Dopamin D2 / 3 Rezeptor Bindung: Studie mat [(11) C] Racloprid an héich-Opléisung PET. J Cereb Blood Flow Metab 35, 1199-1205, https://doi.org/10.1038/jcbfm.2015.53 (2015).

  86. 86.

    Piccini, P., Pavese, N. & Brooks, DJ Endogen Dopamin Verëffentlechung no pharmakologeschen Erausfuerderunge bei der Parkinson Krankheet. Ann Neurol 53, 647-653, https://doi.org/10.1002/ana.10526 (2003).

  87. 87.

    Sawamoto, N. et alAn. Kognitiv Defiziter a striato-frontal Dopamin Verëffentlechung bei Parkinson Krankheet. Gehir 131, 1294-1302, https://doi.org/10.1093/brain/awn054 (2008).

  88. 88.

    Svensson, JE et alAn. Validitéit an Zouverlässegkeet vun extrastriatal [(11) C] Raclopride verbindlech Quantifikatioun am liewege mënschleche Gehir. NeuroImage, 116143, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2019.116143 (2019).

  89. 89.

    Tesch, H. et alAn. Isoflurane Anästhesie verstäerkt déi hemmend Effekter vu Kokain a GBR12909 op Dopamintransporter: PET Studien a Kombinatioun mat der Mikrodialyse am Monkey Gehir. Brain Res 849, 85-96 (1999).

  90. 90.

    Hassoun, W. et alAn. PET-Studie vun der [11C] Racloprid Bindung am Striatum vun der erwächter Kaz: Auswierkunge vun der Narkestik an der Roll vum zerebralen Bluttfluss. Europäesche Journal fir Nuklearmedizin a Molekulare Imaging 30, 141-148, https://doi.org/10.1007/s00259-002-0904-4 (2003).

  91. 91.

    Serafini, G., Howland, RH, Rovedi, F., Girardi, P. & Amore, M. D'Roll vu Ketamin bei behandlungsresistenter Depressioun: eng systematesch Iwwerpréiwung. Curr Neuropharmacol 12, 444-461, https://doi.org/10.2174/1570159X12666140619204251 (2014).

  92. 92.

    Berman, RM et alAn. Antidepressant Effekter vum Ketamin bei depriméierte Patienten. Biol Psychiatry 47, 351-354 (2000).

  93. 93.

    Browne, CA & Lucki, I. Antidepressiv Effekter vu Ketamin: Mechanismen, déi ënner séier handele Roman Antidepressiva stinn. Front Pharmacol 4, 161, https://doi.org/10.3389/fphar.2013.00161 (2013).

  94. 94.

    Aalt, S. et alAn. Ketamine reduzéiert net d'Staatal Dopamin D2 Rezeptor Bindung am Mënsch. Psychopharmacologie 164, 401-406, https://doi.org/10.1007/s00213-002-1236-6 (2002).

  95. 95.

    Hashimoto, K., Kakiuchi, T., Ohba, H., Nishiyama, S. & Tsukada, H. Reduktioun vun Dopamin D2 / 3 Rezeptor Bindung am Striatum no enger eenzeger Verwaltung vun Esketamin, awer net R-Ketamin: e PET Studium a bewosst Afen. Eur Arch Psychiatry Klin Neurosci 267, 173-176, https://doi.org/10.1007/s00406-016-0692-7 (2017).

  96. 96.

    Alstrup, AK et alAn. Effekter vun Anästhesie an Aart op den Opnahm oder Bindung vun Radioliganden an vivo am Gottingen Minipig. BioMed Fuerschung international 2013, 808713, https://doi.org/10.1155/2013/808713 (2013).

  97. 97.

    Lillethorup, TP et alAn. Längs monoaminergic PET Imaging vun chronescher Proteasominhibitioun bei Minipigs. Sci Rep 8, 15715, https://doi.org/10.1038/s41598-018-34084-5 (2018).

  98. 98.

    Ichise, M., Toyama, H., Innis, RB & Carson, RE Strategien fir d'Neuroreceptor Parameter Estimatioun duerch linear Regressiounsanalyse ze verbesseren. J Cereb Blood Flow Metab 22, 1271-1281, https://doi.org/10.1097/01.WCB.0000038000.34930.4E (2002).

  99. 99.

    Logan, J. et alAn. Verdeelungsvolumenverhältnisser ouni Bluttprobage aus grafescher Analyse vu PET-Daten. J Cereb Blood Flow Metab 16, 834-840, https://doi.org/10.1097/00004647-199609000-00008 (1996).

  100. 100.

    Endres, CJ, Bencherif, B., Hilton, J., Madar, I. & Frost, JJ Quantifizéierung vu Gehir mu-opioid Rezeptoren mat [11C] Carfentanil: Referenzgewebe Methoden. Nucl Med Biol 30, 177-186 (2003).

  101. 101.

    Panksepp, J. & Bishop, P. Eng autoradiographesch Kaart vun (3H) Diprenorphin-Bindung am Ratten-Gehir: Effekter vu sozialer Interaktioun. Brain Res Bull 7, 405-410 (1981).

  102. 102.

    Landau, AM et alAn. Elektrokonvulsiv Stimulatioun beaflosst differenziell [(11) C] MDL100,907 bindend zu kortikalen an subkortikalen 5HT2A Rezeptoren am porcine Gehir. J Psychopharmacol, 269881119836212, https://doi.org/10.1177/0269881119836212 (2019).

  103. 103.

    Bjarkam, CR, Glud, AN, Orlowski, D., Sorensen, JCH & Palomero-Gallagher, N. Den Telencephalon vum Göttingen Minipig, d'Zytoarchitektur an d'Kortikal Uewerflächanatomie. Brain Struktur Funct 222, 2093-2114, https://doi.org/10.1007/s00429-016-1327-5 (2017).

  104. 104.

    Orlowski, D., Glud, AN, Palomero-Gallagher, N., Sorensen, JCH & Bjarkam, CR Online histologeschen Atlas vum Gottingen Minipig Gehir. helion 5e01363, https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2019.e01363 (2019).

Download Referenzen

Dankbarkeet

Eng Aarhus Universitéit "AU Ideas Project Development Grant" zu AML huet d'Studie finanzéiert. Mir sinn dankbar fir déi technesch Ënnerstëtzung vum Personal am Aarhus University Hospital PET Center an dem Aarhus University Farm fir Hëllef bei der Behandlung vun den Déieren. Mir soen dem Professor Morten Kringelbach, dem Professer Jørgen Scheel-Kruger an dem Associé Professer Arne Møller Merci fir Hëllef mat der Initiatioun vun dëse Studien.

Auteur Informatiounen

Affiliations

  1. Departement Nuklearmedizin a PET Center, Aarhus Universitéit, Aarhus, Dänemark
    • Vum Michael Winterdahl
    • , Ove Noer
    • , Anna C. Schacht
    • , Steen Jakobsen
    • , Aage KO Alstrup
    • , Albert Gjedde
    •  & Anne M. Landau
  2. Departement Neurochirurgie a CENSE, Aarhus Universitéit Spidol, Aarhus, Dänemark
    • Den Dariusz Orlowski
  3. Departement vun Nuklearmedizin, Universitéit vu Süddänemark & ​​Odense Universitéitsklinik, Odense, Dänemark
    • Den Albert Gjedde
  4. Departement Neuroscience, Universitéit Kopenhagen, Kopenhagen, Dänemark
    • Den Albert Gjedde
  5. Departement Neurologie an Neurochirurgie, McGill Universitéit, Montreal, Kanada
    • Den Albert Gjedde
  6. Translational Neuropsychiatry Eenheet, Aarhus Universitéit, Aarhus, Dänemark
    • Anne M. Landau

Beiträg

MW an AML hunn d'Etude an d'Analyse entworf; ACS a SJ synthetiséiert de PET Tracers; MW, AKOA an AML hunn d'Minipigs geréiert an hunn de PET Scannt gemaach; MW, ON an AML hunn d'Datenanalyse gemaach; DO huet anatomesch Expertise presentéiert, MW, AG an AML interpretéiert d'Daten; MW an AML hunn d'Manuskript mat Ënnerstëtzung vun AG geschriwwen; all Autoren hunn d'final Versioun vum Manuskript guttgeheescht.

Entspriechend Auteur

Korrespondenz op Anne M. Landau.

Ethik Deklaratiounen

Interessant Gespréicher

D'Auteuren deklaréieren net konkret Interessien.

zousätzlech Informatiounen

Verlag Notiz D'Springer Natur bleift neutral mat Hinsicht u juristeschen Flichte vun de publizéierten Kaarten an institutionelle Zoustännegkeeten.

Rechter a Permissiounen

Open Access Dësen Artikel ass lizenzéiert ënner enger Creative Commons Attribution 4.0 International Lizenz, déi et erlaabt ze benotzen, ze deelen, Upassung, Verdeelung a Reproduktioun an all Medium oder Format, soulaang wéi Dir den néidegen Auteur (s) an der Quell passend Kreditt gitt Link op d'Creative Commons Lizenz, a gitt ob Ännerunge gemaach goufen. D'Biller oder aner Drëtt Partei Material an dësem Artikel sinn an der Creative Commons Lizenz vum Artikel mat abegraff, wann et net anescht uginn an enger Kreditlinn zum Material. Wann Material net an der Creative Commons Lizenz vum Artikel mat abegraff ass an Är virgesi Benotzung net duerch gesetzlecher Regulatioun erlaabt ass oder d'erlaabt Notzung iwwerschreit, musst Dir direkt Erlaabnes vum Copyright Besëtzer kréien. Fir eng Kopie vun dëser Lizenz ze gesinn, besicht http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reprints a Permissiounen