D'Opioid System an d'Ernährung Elo: Homeostatesch a Hedonesch Mechanismen (2012)

Féiss Fakten 2012; 5: 196 – 207DOI: 10.1159 / 000338163

Nogueiras R. · Romero-Picó A. · Vazquez MJ · Novelle MG · López M. · Diéguez C.

Departement vun der Physiologie, Schoul fir Medezin, Universitéit Santiago de Compostela - Instituto de Investigación Sanitaria, Santiago de Compostela, Spuenien

 

mythologesch

Opioiden sinn wichteg bei Belounungsprozesser déi zu Suchtfaktor Verhalen féieren, wéi Selbstverwaltung vun Opioiden an aner Mëssbrauchsdrogen abegraff Nikotin an Alkohol. Opioiden sinn och an engem wäitverdeelten neuralen Netzwierk involvéiert dat Iessverhalen regléiert, souwuel homeostatesch wéi och hedonic Mechanismen. An dësem Sënn sinn Opioiden besonnesch an der Modulatioun vu ganz palatable Liewensmëttel implizéiert, an opioid Antagonisten bidden souwuel Suchtfaktor Medikamenterung an Appetit fir palatable Liewensmëttel. Also, Verlaangen no palatable Iessen kéint als eng Form vun opioid-verbonne Sucht betruecht ginn. Et ginn dräi Haaptfamilljen vun opioid Rezeptoren (µ, ĸ, an δ) vun deenen µ-Rezeptoren am meeschte belount sinn. D'Administratioun vu selektiv μ-Agonisten an den NAcc vun Nager induzéiere Fütterung och bei satiéierten Déieren, während d'Administratioun vun μ-Antagonisten d'Nahrungsaufnahme reduzéiert. Pharmakologesch Studien hunn och eng Roll fir ĸ- an δ-opioid Rezeptoren virgeschloen. Virleefeg Donnéeën aus transgenem Kockoutmodellen suggeréieren datt d'Mais, déi e puer vun dësen Rezeptoren feelen, sinn resistent géint héich-Fett Diät-induzéiert Adipositas.

Aféierung

Opioiden goufen zënter Jorhonnerte als Analgetik benotzt, an d'Benotzung vun Opium als Berouegungsmëttel huet op d'mannst eng 5,000-Joer Geschicht. An den 1970s gouf festgestallt datt Déieren endogene Opioiden synthetiséieren [1]. Endogene opioid Peptiden enthalen Endorphine, Enkephaline, Dynorphine, an Endomorphine a wierken duerch dräi verschidde Rezeptoren, μ-, δ- an ĸ-opioid Rezeptor (MOR, DOR a KOR), déi Member vun enger super Famill vu G Protein-gekoppelter sinn receptors. ß-Endorphin gëtt an Zellen ausgedréckt an der arcuate Käre vum Hypothalamus an am Gehirestamm. Et handelt iwwer MOR a beaflosst Appetit souwéi sexuell Behuelen. Enkephalin ass wäit am Gehir verdeelt a wierkt duerch MOR an DOR. Dynorphin wierkt iwwer KOR a gëtt an der Wirbelsäit a a ville Deeler vum Gehir fonnt, ënner anerem den Hypothalamus [1].

Iessen ass keen einfachen, stereotypen Verhalen. Et erfuerdert eng Rei vun Aufgaben, déi vun den zentrale an periphere Nervensystemer duerchgefouert ginn, fir d'Initiatioun vun engem Iesse-Episode ze koordinéieren, d'Liwwerung vum Iessen, de Verbrauch vum verschafftem Iessen, an den Terminéierung vum Iessen [2]. Déi meescht vun dësen Aufgaben sinn Behuelen, déi nom Schneekegkeeten geléiert ginn. Deementspriechend ass et elo universell Unerkennung datt d'CNS als Ganzt, anstatt en exklusiven Zentrum, also den Hypothalamus, an der Kontroll vum Iessverhalen involvéiert ass. Ënner der grousser Zuel vu biologeschen Aktiounen huet den opioid System als eng wichteg Roll an neurale Belounungsprozesser unerkannt, déi zu Suchtfaktorescht Verhalen wéi Selbstverwaltung vun opioid Agonisten direkt an aner Drogen vu Mëssbrauch wéi Nikotin an Alkohol féieren. Vill vun den neurale Strukturen, déi an Suchtverhalen involvéiert sinn, sinn och u Liewensbelount involvéiert. Opioid Rezeptor Antagonisten bidden souwuel Suchtfaktor Medikamenter huelen an Appetit fir palatable Liewensmëttel. Daten, déi an de leschte Jore gesammelt goufen, hu gewisen datt opioid Antagonisten, wéi Naloxon oder Naltrexon, d'Intak vu palatabele Liewensmëttel reduzéieren, wärend opioid Rezeptor Agonisten, wéi Morphin oder synthetesch Enkephalin Analoga, d'Liewensmëttelverbrauch erhéijen. Akute Verwaltung vu Morphin an aner allgemeng opioid Agonist Drogen erhéicht d'Liewensmëttel an d'Gewiichtgewënn op eng naloxon-reversibel Manéier. Am Géigesaz, chronesch Morphinbehandlung senkt d'Liewensmëttel an de Kierpergewiicht. Notamment huet chronesch Morphinverwaltung zu engem dysreguléierte Fütungsmuster gefouert, während Injektioun vun e puer vun dësen Agonisten an den nucleus accumbens zu enger méi grousser Erhéijung vun der Ernierung vun enger Héich-Fett Diät am Verglach zu enger fettarmer Diät oder Kohlenhydrat-räich Diäten. Den Ausdrock vu MOR an der ligand preproenkephalin gouf an der nucleus accumbens erhéicht, de prefrontale Cortex, an den Hypothalamus vu Mais aus Dammen, déi déi héich-Fett Diät konsuméiert hunn. Zesummegefaasst bedeit dës Daten e staarkt Verhältnis tëscht Opiatebunnen, Kierpergewiicht Homeostasis, an Nährstoffaarf, besonnesch déi belount [3]. Dës Ënnerbewosstsinn huet zum Konzept gefouert datt eng Dysfunktioun vum opioidergesche Gehir eng Roll an der Pathophysiologie vun Adipositas an aner Krankheeten Staaten ass, déi mat geännertem Kierpergewiicht assoziéiert.

Dës Iwwerpréiwung fokusséiert sech op d'pharmakologesch an endogene Roll vun opioid Rezeptoren am Energiebalance an de Mechanismus, deen hir Handlungen bemiddelt (Fig. 1). Ausserdeem wäerte mir déi rezent klinesch Studien zesummefaassen, déi verspriechend Resultater bei fettleche Patienten gewisen hunn. Déi präzis Roll an d'Mechanismen vun den opioid Rezeptoren ze verstoen kënnen zur Identifikatioun vun neie potenziellen Ziler féieren, déi Richtung spezifesch hedonesch Weeër a béid Nager a Mënschen sinn.

Fig. 1

Effekter vum Opioid System op Energie Gläichgewiicht. Opioid Rezeptoren goufen am Hypothalamus fonnt (moduléierend homeostatesch Signaler) an an extrahypothalamesche Beräicher wéi den mesolimbesche dopaminergesche System (déi hedonic Signaler reguléieren) [66]. D'Auswierkunge vum Opioid System op homeostatesch an hedonic Kontroll vu Liewensmëttelintake si gutt etabléiert [67]. Rezent Berichter proposéieren och eng wichteg Roll vum endogene MOR [59] an de KOR [62] opioid Rezeptoren an der Kontroll vun den Energieausgaben an der Nährstoffverdeelung.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/202951

 

Opioid Rezeptoren a Fütternverhalen: homeostatesch an hedonic Aktiounen

D'Opioid Rezeptoren gi wäit am Zentralnervensystem verdeelt, a si sinn a verschiddene Gehirngebidder am Zesummenhang mat der Reguléierung vun der Energiehomeostasis. D'Roll vun opioid Rezeptoren an der Energiebalance gouf viru puer Joerzéngte bewisen (iwwerschafft an [1,4]). Deen éischte Bericht weist datt d'Blockade vun Opioid Rezeptoren d'Liewensmëttelzuel reduzéiert benotzt Naloxon, en allgemenge Opioid Rezeptor Antagonist [5]. Zënterhier hu vill Studien etabléiert datt souwuel systemesch an intracerebroventrikulär Verwaltung vun allgemenge opioid Rezeptor Antagonisten d'Nahrungsaufnahme a Kierpergewiicht bei Nagermodeller reduzéieren, dorënner genetesch fettleefeg Zocker a Diät-induzéier fetteger Ratten [6,7,8,9,10]. Deementspriechend Agonisten vun den opioid Rezeptoren erhéijen d'Liewensmëttelzuel [11]. Zousätzlech, de MORA gen, besonnesch Genotypen vu rs1799971 am Exon 1 an rs514980 an rs7773995 am Intron 1, ware positiv mat BMI a Adipositas [assoziéiert].12].

Och wann dee präzise molekulare Mechanismus, duerch deen Opioiden d'Liewensmëttel erofgoe, net kloer verstane gëtt, sinn den zentrale Opioid a Melanocortinsystemer sécher mateneen interagéiert. Melanocortins sinn eng Famill vu Proteinen déi den Appetit reduzéieren, an hire Virgänger, benannt Pro-opiomelanocortin (POMC), codéiert souwuel den alpha-melanocyt-stimuléierende Hormon dat d'Liewensmëttel an d'Beta-Endorphin reduzéiert, déi ënner anerem Stëmmung a Nahrungsauféierung beaflossenAn. Interessanterweis ausdrécke POMC Neuronen postsynaptesch MORs déi reaktiv op selektive Agonisten sinn, déi POMC Neuronen hyperpolariséieren an Handlungspotenziell Entloossung hemmen. Zousätzlech ass d'Aktivatioun vun den dräi opioid Rezeptoren-Subtypen, präsent an GABAergic Terminaler, hemmt d'presynaptesch POMC Neuronen. Dës post- a presynaptesch Effekter vun opioid Agonisten, zesumme mat der Tatsaach datt POMC Neuronen synthetiséieren an en endogene Opioid fräigesat ze weisen, illustréieren déi wichteg Interrelatioun tëscht béide Systemer, an hunn zu der Bewäertung vun der Natur vun dëser Interaktioun gefouert [13]. Fir d'Nahrungsaufnahme ze reduzéieren, wierken d'Melanocortins haaptsächlech duerch zwee Rezeptoren, de Melanocortin Rezeptor 3 an 4 (MC3R an MC4R). D'Stimulatioun vu Nahrungsaufnahm induzéiert duerch agouti-verbonne Peptid (AgRP), en endogene Antagonist vum MC3R an MC4R gëtt reduzéiert duerch d'Behandlung mat Naloxon [14,15]. D'Opioid Rezeptoren, déi verantwortlech fir dës Interaktioun sinn, schéngt de MOR an de KOR ze sinn, well d'Blockade vu béide Rezeptoren zesumme AgRP-induzéiert Nahrungsauféierung verdriwwen huet [16]. Allerdings huet d'Blockade vun all opioid Rezeptor getrennt d'orexigenic Aktioun vun AgRP net geännert [16]. Déi enk Interaktioun tëscht dem Opioid an dem Melanocortin System gouf weider behaapt duerch d'Observatioun vum orexigeneschen Effekt vu Beta-Endorphin (MOR Ligand), déi vun engem Agonist fir MC3R a MC4R [17]. Deementspriechend huet d'Behandlung mat engem selektiven MOR-Antagonist d'orexigenic Handlung vun engem MC3R / MC4R-Antagonist ënnerdréckt [17].

En anere wichtegen zentrale Mediateur vum Fütungsverhalen an der Energiebalanz ass Neuropeptid Y (NPY). NPY an AgRP sinn an der hypothalamescher arcuate Käre co-lokaliséiert, a béid Neuropeptide sinn potenziell orexigenic Faktoren. Et gi verschidde Berichter, déi weisen datt den orexigenen Effekt vum NPY ofhängeg vum Opioidsystem ass. Zum Beispill reduzéiert zentrale a periphere Verwaltung vun Naloxon NPY-induzéiert Ernierung.18,19,20,21]. Déi wichtegst opioid Rezeptoren, déi d'Aktiounen vun NPY meditéieren, si MOR a KOR, wéi bewisen duerch d'Tatsaach datt norBIN (KOR antagonist) an β-FNA (MOR antagonist) effizient waren an stompegen NPY-induzéierter Ernierung, wärend Naltrindol (DOR antagonist) dat gemaach hunn net änneren NPY Effekter [18].

Orexin A ass en anert orexigeneschen Neuropeptid, deen an der lateraler Hypothalamus läit. Verschidde Berichter hunn uginn datt orexin-induzéiert Fütternverhalen vun Opioiden moduléiert gëtt. Hypothalamesch Injektioun vum orexin erhéicht enkephalin Gen Ausdrock an der ventrale tegmental Regioun, paraventrikuläre Käre an zentrale Kär vum Amygdale, suggeréiert Engagement a sengem orexigenen Effekt [22]. Dowéinst bleift den Naltrexon der orexigenescher Aktioun vum orexin A gestierzt [23]. Interessant huet den Naltrexon och d'Effekter vum orexin A blockéiert wann et direkt an de nucleus accumbens verwalt gouf, wat beweist datt orexin muss duerch Beräicher handelen, déi mat de belountende Eegeschafte vu Liewensmëttel handelen, fir de Fütungsverhalen ze stimuléieren [23]. Am Géigesaz Mediatioun ginn d'Oioxigenesch Effekter vum Melanin-Konzentréierende Hormon net mediéieren, eng aner Neuropeptid, déi an der lateraler Hypothalamus läit [24]. Eng aner wichteg Befindung war datt d'Stimulatioun vu héije Fettgehalt induzéiert duerch d'Verwaltung vum DAMGO, e MOR-Agonist, an der Nukleus accumbens eng intakt Orexin Signaléierung an der ventrale tegmentaler Regioun verlaangt [25], suggeréiert datt d'Interaktioun tëscht dem Opioid System an orexin souwuel homeostatesch wéi hedonic Weeër moduléiert.

Zousätzlech zu der Reguléierung vun der Nahrungsauféierung duerch homeostatesch Signaler, spillen Opioiden eng wichteg Roll an de hedoneschen Aspekter vum Iessen a Belounungsmechanismen, souwuel d'Gesetzlechkeet vu aromatiséierte Léisungen a Liewensmëttel moduléieren [26,27,28]. D'Acquisitioun vun der hedonescher Ernierung beinhalt d'Aktivatioun vun der mesolimbescher Dopaminbunn, der dopaminergescher Projektioun aus dem ventrale tegmental Gebitt bis an den nucleus accumbens, dat ass méiglecherweis de wichtegsten Vermëttler vum Belounungskreeslaf vu Liewensmëttel. Endogene Opioiden reegelen den mesolimbesche Dopaminwee op béid Niveauen vum ventrale tegmental Gebitt an den nucleus accumbens [29]. Sou goufen déi meescht vun de Studien duerch Injektioun vun Opioid Rezeptor Agonisten / Antagonisten an dësen zwou Regioune vun der mesolimbescher Dopaminbunn duerchgefouert. E puer Berichter proposéiere datt d'Auswierkunge vun Opioiden op déi belount Eegeschafte vu Liewensmëttel méi staark si wéi hir Effekter op d'Reguléierung vun homeostatesche Signaler. An dëser Haltung verdrängt d'Naloxon d'Ernährung vun enger sucrose Léisung méi effizient wéi d'Intake vum Waasser [30] a blockéiert d'Präferenz fir eng Saccharin-Léisung [31]. Eng ähnlech Ofsenkung vun der Präferenz fir Succarose gouf och no der Behandlung mat Naltrexon observéiert [32]. Am Géigesaz, d'Verwaltung vum DAMGO, e MOR-Agonist, an den nucleus accumbens erhéicht d'Sachcharin-Intake [33], an d'Injektioun vun DAMGO am ventrale tegmental Gebitt entsteet och Äntwert op komplett satiéiert Déieren [34]. Opioiden moduléieren och d'Präferenz fir e puer spezifesch Diäten am Verglach zu der Chow-Diät, wéi bewise gëtt duerch d'Tatsaach datt d'Behandlung vu Nager mat Naltrexon däitlech d'Ennahme vun der Sackaros-Diät reduzéiert [35]. Wéi och ëmmer, aner Laboratoiren hunn d'Interaktioun tëscht Opioiden a Liewensmëttelpräferenz net demonstréiert [36,37] oder d'Acquisitioun vun enger Plazepräferenz verbonnen mat Sackarose [38]. Ausserdeem huet den opioid Rezeptor Antagonist Naltrexon net ghrelin-induzéiert Ernierung an der mesolimbescher Belounungswee geännert [39]. Ghrelin, e Bauch-ofgeleet peptidescht Hormon dat d'Nahrungsaufnahme erhéicht, handelt duerch de Ghrelin Rezeptor an ass héich an der Hypothalamus ausgedréckt, awer och a verschiddene Beräicher vum mesolimbesche Dopamin System. Also, stimuléiert Ghrelin Ernärungsverhalen wann se an der ventrale tegmentaler Regioun oder am nucleus accumbens injizéiert ginn [39,40]. Wéi och ëmmer, d'Virbehandlung mat Naltrexon am ventrale tegmental Gebitt oder den nucleus accumbens huet d'orxigenesch Handlung vu Ghrelin net stompelt [39]. TDofir, suggeréiere dës Befindungen datt den opioid System net wesentlech ass fir d'Aktiounen vun Ghrelin op déi belount Eegeschafte vu Liewensmëttel, obwuel zukünfteg Studien déi Effekter op spezifesch hedonesch "Hotspots" am Gehir beurteelen, ier néideg Konklusiounen erreecht kënne ginn.

E wichtegt Thema dat muss ugoen ass de Fait datt déi meescht vun den opioid Antagonisten gemellt gi fir kuerzfristeg Nahrungsaufnahme ze reduzéieren, awer wéineg schéngen d'laangfristeg Inhalter ze reduzéieren. Wéi och ëmmer, d'Aarbecht konzentréiert sech op e puer synthetesch opioid Antagonisten, d'3,4-Dimethyl-4-Phenylpiperidine, huet laangfristeg Effizienz bewisen. Méi spezifesch ass de LY255582, deen in vivo als MOR a KOR Antagonist funktionnéiert, d'Liewensmëttel an Kierpergewiicht iwwer eng 7-Deeg Period erofgeholl wann se eemol am Dag intraventrikulär injizéiert goufen [41]. Dës Verbindung huet och d'Laascht erofgeholl an de Kierpergewiicht gewannen wann se subkutan an iwwergewiichteg Zucker Ratten während enger 30-Deeg Behandlungszäit [administréiert] ginn.8]. Ähnlech huet en anere Bericht festgestallt datt Ratten déi mat héije Fett Diät gefüttert goufen, eng chronesch mëndlech Behandlung mat LY255582 fir 14 Deeg kréien, reduzéiert Kierperfett andeems d'Nahrungsaufnahme erofgeholl an d'Uwendung vun der Lipid stimuléiert [9]. Weider huet de LY255582 och de Konsum vun enger héich palatéierter Ernährung no enger 4-Deeg Behandlung inhibéiert an d'Aktivatioun vu mesolimbesche Dopamin-Neuronen an der Keimzellung ageblemmt induzéiert duerch héich palatabel Ernärung [10]. Also, LY255582 erschéngt als potent a laang wierksam anorektescht Medikament ze sinn.

Opioiden an Iessstéierungen

Donnéeën erfaasst viru kuerzem hu Verännerung am Ausdrock vun verschidden Neuropeptid an Neurotransmitterbunnen an neuropsychiatresche Bedéngungen gewisen mat Verhalensabnormalitéiten, wéi anorexia nervosa (AN) a Bulimia nervosa (BN). Notamment huet d'Majoritéit vu Patienten mat AN an BN Auto-Antikörper géint alpha-melanocyt-stimuléierend Hormon ausgestallt (α-MSH), e melanocortin Peptid dat d'Liewensmëttelzuel erofgeet an dat ënner der Kontroll vum endogene opioid Peptide wierkt duerch souwuel pre- an postsynaptesch Rezeptoren [42]. Am Aklang mat dëser, Date kritt an experimentellen Modeller ënnerstëtzen d'Hypothese datt Opioiden, zousätzlech zu orexigenic per se (besonnesch fir palatabel Iessen) oder fäeg sinn, putativ 'intrinsesch' hedonesch Eegeschafte vu Liewensmëttel ze moduléieren, och an geléiert-associativ appetitlech involvéiert sinn Prozesser, déi d'Grondplaz akzeptéieren an d'Auswiel [43].

Et gouf proposéiert datt AN entstinn als eng pathologesch Konsequenz vun engem primitive opioid-mediatiséierte Mechanismus fir onerwaart kuerzfristeg Nahrungsmangel ze këmmeren, ënner anerem Mediatioun vun de kuerzfristegen Energiebalancéierungsanpassungen oder der Erliichterung vun enger negativer Stëmmung mat der Liewensmëttelverschmotzung. Dëse Virschlag kann an d'potenziell Roll vun Opioiden an der Stress-induzéierter Ernierung gebonne ginn, awer d'Komplexitéit an d'Konsistenz vun der Literatur iwwer pharmakologesch Stéierung vum Opioidsystem an der Anorexie mécht et schwéier dëse Modell voll z'evaluéieren. Ausserdeem gouf bei Mënschen eng Reduktioun vun der MOR-Bindung an der Insula Cortex bei mënschleche Patienten mat Bulimia gemellt, an dëst war inversely korreléiert mat fasting Behuelen. Ob dëst wéinst enger staatlecher bezunnter Reguléierung vun den Rezeptoren no der Festung ass oder e Verlaangenzoustand reflektéiert ass nach net kloer. Och net kloer ass den Impakt vun opioid Antagonisten an der Behandlung vu bulimesche Patienten, wou Tester discordant Resultater produzéiert hunn.

Iwwerdeems de Fall fir d'Roll vun Opioiden an AN onkloer bleift, ass de Fall fir eng Roll am Binge-Iessen, definéiert als e falscht Upassungsverhalen, besteet aus iesse ganz palatable, héich kaloresch Liewensmëttel déi reich an Séissegkeeten, Fette oder béid an enger limitéierter Period vun der Zäit, ass méi iwwerzeegend. Dëst ass besonnesch relevant well sou vill wéi 6.6% vun der normaler Bevëlkerung mat Binge Eat Verhalen engagéieren. Ausserdeem, binge Iessverhalen ass och e Schlësselkomponent vun der Adipositas. Tatsächlech gëtt Adipositas bei 65% vu Patienten mat Binge Iessstéierunge mat enger verstäerkter Progressioun mat der Zäit a weider Binge Iessen gesinn. D'Parallelen tëscht binge Iessverhalen a Substanzmëssbrauch goufe vu Waller a Kollegen beliicht [44], déi betount datt Aspekter vum Binge-Iessen den DSMIII diagnostesche Critèrë fir Substanzmëssbrauch kënnen erfëllen an déi d'Méiglechkeet diskutéiert hunn datt Opioid-Dysfunktioun Suchtfäll binge Eating kéint ënnersträichen. Daten, déi an Déierenmodeller kritt goufen, hu gewisen datt de MOR an de KOR Antagonist, nalmefene net nëmmen attenuéiert Binge Verhalen awer och erhéicht d'Liewensmëttel vun der manner bevorzugter Diät. Dës Effekter si méiglecherweis duerch d'Inhibitioun vu MORs am ventrale tegmental Gebitt medéiert, wat zur Desinhibitioun vu GABAergic interneuronen féiert an duerno zu enger Verréngerung vun der Dopamin Verëffentlechung an den nucleus accumbens.

Studien a bulimesche Patienten, déi mat opioid Rezeptor Antagonisten behandelt goufen, hunn eng Reduktioun vun der Gréisst an der Frequenz vum Binging no der Naltrexon Administratioun gewisen, a Verbesserungen an de binge-verbonne Indicateuren vun de Patienten. Dëst abegraff souwuel d'Zuel vun de Bingen a Péng, wéi och d'Verhältnis vun Binge zu der normaler Ernierung [45]. Dës Antagoniste bewisen och effektiv ze reduzéieren Binge Dauer bei bulimesche Patienten an fettegen Binge Eaters, obwuel e puer onbestëmmend Resultater och gemellt goufen. Obwuel d'Grënn fir dës Ënnerscheeder onkloer bleiwe sinn, ass et ze bemierken datt eng kierzlech Studie eng erhéngte Frequenz vun der "Gewënn vun der Funktioun" G-Allel vun der A118G eenzeg Nukleotid Polymorphismus vun der MOR dokumentéiert huet an fettleefeg Patienten mat binge eating. Dës Patienten hunn och méi Partituren iwwer e Selbstbericht Mooss fir Hedonic Iessen gemellt [46]. Zukünfteg Studien mat engem robusten Phenotyp a Genotyp-Charakteriséierung sinn noutwendeg fir dës Patienten besser ze definéieren an z'entdecken, déi profitéiere vun der Behandlung mat Medikamenter déi dem Opioid System zielen

Opioiden a Liewensmëttel Intake bei Mënschen

Pharmakologesch Studien iwwer d'Roll vun Opioiden, déi d'Fudderverhalen bei Mënschen reguléieren, goufen haaptsächlech limitéiert op allgemenge Opioid Rezeptor Antagonisten wéi Naloxon (intravenös), Naltrexon an Nalmefene (oral) (iwwerschafft an [4,47]). All dës Studien goufen an enger gerénger Zuel vun normale Gewiicht Patienten duerchgefouert, awer déi meescht vun hinnen hunn eng Ofsenkung vun der kuerzer Dauer Nahrungsauféierung fonnt, während keng bedeitend Effekter op Honger observéiert goufen [4]. D'Reduktioun vun der Nahrungsaufnahm war ganz konsequent, mat enger Rei vu 11 – 29%, wat eng kloer Roll fir opioid Rezeptoren am mënschlechen Ernährungsverhalen suggeréiert. Wéi och ëmmer, e wichtege Suerg ass opgeworf vun der Tatsaach datt e puer [48,49,] awer net all [50,] hu gewisen datt Naltrexon Übelkeit verursaacht. Ongeféier 19% vun de Sujete bericht Iwwerleeung no der Administratioun vum Naltrexon, am Verglach zum 9%, déi Placebo krut [49,51]. Och wann dës Studien net eng Korrelatioun tëscht Reduktioun vun der Nahrungsaufnahm an der Iwwelzegkeet fonnt hunn, sinn weider Studien noutwendeg fir kloer z'erklären wann dës Nebenwirkung zu der naltrexon-induzéierter Ennerdréckung an der Nahrungsauféierung bäidroe kënnt. D'Aktiounen vun Naloxon an Naltrexon am Fütungsverhalen sinn och bei fettleche Patienten ënnersicht ginn. Béid opioid Rezeptor Antagonisten konnten d'Nahrungsaufnahme verdrängen, an e puer vun dëse fettleche Sujete gemellt och eng Ofsenkung vum Honger. Allerdings war och Iwwelzegkeet a verschiddene Patienten no Drogenverwaltung observéiert [4,52].

Och wann d'Auswierkunge vum Naltrexon op kuerzfristeg Nahrungsaufgab kloer sinn, bréngt et net a konsequent Gewiichtsverloscht ze produzéieren, och bei héijen Dosen (dh 300 mg / Dag) [53,54,55]. Wéi och ëmmer, Kombinatiounstherapie mat Naltrexon an Bupropion (en Antidepressiva dat selektiv mam Dopamintransporter bindet) schéngt ganz effizient ze sinn an ass am Moment ënner der Phase III Prozess. Kombinéiert Naltrexon / Bupropion produzéiert eng synergistesch Erhéijung vun der POMC Neuronbrennung, eng synergistesch Reduktioun vun der Nahrungsaufnahm bei Nager, a méi grouss Gewiichtsverloscht bei fettleche Mënsch Sujeten [56]. Verschidde onofhängeg klinesch Studien hunn dës Kombinatioun an de leschte Joeren getest. An enger vun dëse Berichter, goufen 419 Patienten mat onkomplizéierter Adipositas mat Placebo oder dräi Dosen direkt fräigeloosser Naltrexon behandelt kombinéiert mat 400 mg / Dag nohalteg-release Bupropion fir bis zu 48 Wochen. An dëser Phas II Studie iwwer fettleefeg Sujete resultéiert eng Kombinatiounstherapie zu wesentlech méi grouss Gewiichtsverloscht wéi Placebo, Naltrexon Monotherapie oder Bupropion Monotherapie [56]. Eng aner rezent klinesch Studie huet eng 56-Woch, randomiséierter, placebo-kontrolléierter Studie gemaach, déi d'Effizienz a Sécherheet vun Naltrexon plus Bupropion als Zousaz zur intensiver Verhalensmodifikatioun (BMOD) ënnersicht huet. 793 fettleibeg Participanten goufe mat entweder Placebo plus BMOD behandelt, oder nohalteg-release Naltrexon (32 mg / Dag) kombinéiert mat nohalteger-release Bupropion (360 mg / Dag) plus BMOD. No 56 Wochen huet d'kombinéiert Naltrexon / Bupropion Behandlung eng méi héich Reduktioun vum Kierpergewiicht an eng Verbesserung vun den Markéierer vun der kardiometabolescher Krankheet Risiko [57]. Wéi och ëmmer, d'Behandlung mat dësen Medikamenter war mat méi Berichter iwwer Iwwelzegkeet verbonne wéi mat Placebo. Bis haut war de klineschen Rapport mat der gréisster Populatiounsgréisst d'Contrave Obesity Research I (COR-I) Studie, déi den Effekt vun der Naltrexon / Bupropion Behandlung op Kierpergewiicht bei 1,742 Iwwergewiicht an fettege Participanten bewäert hunn [58]. Dës Patienten goufen an engem randomiséierten, doppeblannten, placebo-kontrolléierten Phase III Prozess verdeelt, deen op 34 Site an den USA gemaach gouf. D'Participanten goufen zoufälleg an engem 1: 1: 1 Verhältnis zougewisen fir nohalteg-Release Naltrexon (32 mg / Dag) plus nohalteg-release Bupropion (360 mg / Dag) ze kréien, nohalteg-release Naltrexone (16 mg / Dag) plus nohalteg-release bupropion (360 mg / Dag), oder passend Placebo zweemol am Dag, mëndlech fir 56 Wochen uginn. Ähnlech wéi déi virdru Studien, Patienten, déi mat der Kombinatioun vun Naltrexon / Bupropion behandelt goufen, weisen eng méi héich Reduktioun vum Kierpergewiicht [58]. Wéi och ëmmer, e wesentleche Prozentsaz vun de behandelte Sujete (ronderëm 28%) gemellt Nausea, am Verglach zum 5% vun de placebo-behandelten Individuen. Kappwéi, Verstopfung, Schwindel, Erbriechen, an dréchene Mond waren och méi dacks am Naltrexon plus Bupropion Gruppen wéi an der Placebo Grupp [58]. Zesummegefaasst, weisen dës Donnéeën d'Bedierfnes fir weider Entwécklung a Bewäertung vum opioid System als Drogenziel fir Studie-Design Bedenken ze iwwerwannen, ënner anerem: Benotzung vun nonselektiven opioidantagonisten, Versoen eng placebo-kontrolléiert Grupp enthalen, Benotzung vun enger relativ wéineger Zuel vun Themen an / oder Net-Inklusioun vu stratifizéierte Patienten wéi Binge fettgewëssen Patienten.

Genetesch manipuléiert Modeller fir d'metabolesch Studie vum Opioid System

Pharmakologesch Resultater goufe mat Hëllef vu genetesch manipuléierte Mais verstäerkt. Méi spezifesch sinn d'metabolesch Verännerungen bei Mais Mangel an MOR a KOR ënnersicht mat verschiddenen Diäten. Den éischten Bericht studéiert d'Effekter vum MOR Mangel op den Energiebalance datéiert vum 2005 a fonnt datt MOR net wesentlech war fir d'Reguléierung vum Energiebalance wann d'Mais op Standard Diät gefüttert goufen [59]. Wéi och ëmmer, MOR-defizient Mais waren resistent géint Diät-induzéiert Adipositas wéinst dem héigen Ausdrock vun CPT-1 an der Skelettmuskel, suggeréiert eng stimuléiert Fettsäure-Oxidatioun am Verglach mat Wild-Typ Mus.59]. Zousätzlech zu dësem positiven Effekt op Kierpergewiicht huet de Mangel u MOR och d'Glukosetoleranz no der héijer Fett Ernährung verbessert [59]. Wichteg, all dës Effekter waren onofhängeg vun der Nahrungsaufnahme zënter MOR-defizient Mais weisen keng Verännerungen am Fütungsverhalen. Ähnlech huet eng onofhängeg Grupp gewisen, datt MOR-defizient Mais mat héije kaloresche palatablen Diät ausgesat goufen manner Gewiicht a Fettmass am Verglach zu Wëldaart Méis [60]. Ausserdeem huet de Mangel u MOR eng Glukosetoleranz verbessert wann d'Mais op dëser Ernärung gefüttert goufen. Am Accord mat der viregter Studie, waren all dës Aktiounen onofhängeg vun der Nahrungsaufnahme. Wéi och ëmmer, dës Aarbecht huet gewisen datt MOR-defizient Mais op Standard Diät méi Kierpergewiicht an Adipositéit gewinnt wärend se méi Chow iessen [60]. Endlech, en anere Bericht huet den Effekt vum MOR Mangel op d'motivational Eegenschaften vun der Nahrungsaufnahm an der hedonescher Veraarbechtung vum Fütungsverhalen studéiert [61]. Dës Autoren hunn erausfonnt datt ënner engem gewësse Verstäerkungsplang MOR-defizient Maus eng verréngert Motivatioun gewisen huet fir béid normal Diät an Sockerpellets ze iessen [61]. Wéi och ëmmer, Mais fehlt MOR weisen onverännert kognitiv Fäegkeeten, wat beweist datt den endogene MOR Wee Meditatioun fir ze iessen vermëttelt awer net wesentlech fir déi hedonesch Eegeschafte vu Liewensmëttel [61].

Op der anerer Säit gouf kierzlech bewisen datt d'genetesch Ablatioun vum KOR bei Mais verännert Energie, Glukos an Lipidmetabolismus an Äntwert op eng héich-Fett Diät. KOR-defizient Mus ware resistent géint Gewiichtsgewënn och no längerer Belaaschtung fir eng héich-Fett Diät, an dëst gouf duerch Erhale vun Energieausgaben an der Lokomotoresch Aktivitéitsniveau gedriwwen [62]. Ausserdeem hunn d'Mais déi KOR feelen an eng héich-Fett Ernährung gefüttert hunn hepatesch Fettlagerung reduzéiert wéinst enger Reduktioun vun der Triglyceridbildung an enger Erhéijung vun der Fettsäure-B-Oxidatioun an der Liewer [62]. Insgesamt kann et ofgeschloss ginn datt brutto Ännerungen am Kierpergewiicht bei béide KOR-defizienten Musse fehlen an och a kombinatoresche mutante Musse déi all dräi Opioid Rezeptoren feelen, MOR, DOR a KOR, wann eng Standard Low-Fat Chow Diät gefüttert gëtt. Wéi och ëmmer, a Bedingunge vum verlängerte Konsum vu Fettgehalt, kënnen opioid Rezeptor Antagonisten nëtzlech sinn fir de metabolesche Schued ze reduzéieren, déi duerch Diät-induzéierter Adipositas verursaacht gëtt.

Zousätzlech zu den Effekter vum KOR Mangel, sinn d'metabolesch Verännerunge verursaacht duerch de Mangel vun Dynorphin, eng endogene Ligand vun der KOR, och berücksichtegt. Am Géigesaz zum KOR-defizienten Maus hunn d'Mais mat genetescher Ablatioun vun Dynorphin keng Ännerung am Kierpergewiicht gewisen wann se op eng héich-Fett Diät gefüttert goufen [63]. Wéi och ëmmer, goufen d'Serumniveaue vu fräiem Fettsäuren bei dynorphin-defizienten Méis erofgaang op enger héich-Fett Ernärung, wat beweist e reduzéierten Fettsäure-Ausgang an d'Zirkulatioun oder eng verstäerkte Fettsäuroxidatioun [63]. Och wa Stoffer wou Verännerungen an der Fettsäuroxidatioun geännert kënne ginn net studéiert goufen, insgesamt, kann et hypothetiséiert ginn datt den endogene Dynorphin-KOR Wee eng wichteg Roll bei der Modulatioun vum Fettsäure Metabolismus spillt. Déi wichtegst Befindunge bei Mais mat enger Stéierung vun Dynorphin goufe während dem Fest observéiert. Tatsächlech reduzéiert d'Feele vun Dynorphin Fettmass a Kierpergewiicht während enger 24-Stonn séier [63]. Dës Effekter goufen net duerch Verännerunge vun der Energieausgab oder der Lokomotorescher Aktivitéit verursaacht, mee vun der verstäerkter Aktivitéit vum sympathesche Nervensystem. Ausserdeem gouf festgestallt datt Männercher, awer net Weibchen, déi net genuch Dynorphin hunn, e reduzéierten Atmungsaustauschverhältnis hunn, wat e Staat bezeechent wou Lipidmobiliséierung favoriséiert gëtt [63]. Et ass wichteg ze bemierken datt et keng Studie verfügbar sinn an der Literatur betreffend d'Äntwert vu KOR-defizienten Mais op de Fasten, awer berücksichtegt datt KOR Antagonisten déi fasting-induzéiert Hyperphagie bei Ratten reduzéieren [64] an datt KOR mutant Mausen och Verännerungen am Fettsäure Metabolismus weisen, et schéngt plausibel ze hypothéizéieren datt d'Mais déi de KOR feelen ähnlech wéi dynorphin-defizient Mais kënnen z'äntwerten.

Concluding Remarks

D'Wichtegkeet vum endogene opioid System moduléiere vum Führungsverhalen an aner Parameteren déi entscheedend fir d'Reguléierung vum Energiebalance sinn definitiv duerch vill preklinesch a klinesch Berichter demonstréiert (a Fig. Zesummefaasst). 1). Wéi och ëmmer, et sinn nach e puer wichteg Lücken an eisem Wëssen ronderëm verschidden opioid-betreffend Themen. Zum Beispill schéngt et kloer ze sinn datt de komplette Mangel u MOR an KOR wichteg Verännerungen am Energiebalance verursaacht, besonnesch wann d'Mais op fettberäichert Diäte gefiddert ginn. Wéi och ëmmer, déi potenziell Roll vum DOR-Mangel ass net studéiert ginn, an no farmacologeschen Donnéeën ass et méiglech e puer wichteg metabolesch Verännerungen no der Stéierung vun DOR ze fannen. Et soll och ënnerstrach ginn, datt, trotz der grousser Quantitéit vun Donnéeën déi an de leschte Jore gesammelt hunn betreffend d'Ofwécklung vun Opioid Rezeptoren als Schlësselspiller an der Liewensmëttel / Alkohol Belounung, et staark Bedenken sinn wéi wäit d'Ausmooss vun de Studien mat Opiat antagonists kënnen als Beweiser fir eng direkt Roll vun Opioiden interpretéiert ginn oder ob dëst eng Konsequenz vun den Nebenwirkungen assoziéiert mat der Verwaltung vun dësen Drogen. Och wann de Gläichgewiicht vu Beweiser suggeréiert datt d'Verhalenseffekter vun opioid Antagonisten onofhängeg vun Nebenwirkungen bewise goufen, sollten weider Studien mat spezifescher genetescher Ablatioun vun de verschiddenen Opioid Rezeptoren bei spezifeschen neuronalen Stärekéip (Käre) duerchgefouert ginn an experimentellen Déieren am Verglach mam Standard farmakologeschen Approche fir sécherzestellen datt déi generéiert Daten korrekt interpretéiert kënne ginn. Besonnesch Relevanz sinn d'Location vun opioid Rezeptoren a verschiddene Beräicher vum mesolimbesche Dopamin System wéi zum ventrale tegmental Gebitt an den nucleus accumbens. Et wäert vu groussen Interesse sinn d'Mais ze generéieren an ze charakteriséieren MOR, KOR oder DOR an dëse spezifesche Gehirberäicher ze vermëschen fir méi genau ze verstoen déi molekulär Ënnerdréckungen, déi d'Aktiounen vum endogene Opioid System moduléieren op déi hedonesch Eegeschafte vu Liewensmëttel. Och d'Thema vum Geschlecht sollt berücksichtegt ginn, well et ass bekannt datt KOR Agonisten bei Männer méi grousser Ënnerdréckung vun der Nahrungsaufnahm ausgeléist hunn wéi bei Weibchen. Ähnlech, bei Mënschen gemëscht KOR / MOR Liganden goufen fonnt fir méi grouss Analgesie bei Fraen ze produzéieren wéi bei Männer. Am Géigesaz, bei Déieren hu selektiv KOR Agoniste fonnt fir méi antinociceptive Effekter bei Männercher ze produzéieren wéi bei Weibchen. Zesummegefaasst hunn d'Studien d'Existenz vu markéierte Geschlecht- a Spezies-Differenzen an opioid Rezeptor mediéierten biologeschen Effekter ugewisen65].

Schlussendlech verstäerken klinesch Daten d'Resultater, déi an Labo Déieren kritt goufen, wat beweist datt d'Blockéierung vun opioid Rezeptoren d'Nahrungsaufnahme bei béide schlankem an fettleche Patienten reduzéiert. Méi wichteg, ganz rezent Resultater hunn gewisen datt d'Kombinatioun vun Naltrexon an Bupropion d'Fäegkeet huet Gewiichtsverloscht bei fettleche Patienten ze induzéieren. Dës Approche, déi scho an engem Phas III Prozess ass, huet nei Hoffnungen op d'Behandlung vu Adipositas opgeworf. Tatsächlech ass den Haapprobleem dee virgesinn ass betraff mat den Nebenwirkungen, déi an engem Prozentsaz vun deene Patienten fonnt goufen, déi übelkeit gemellt hunn zesumme mat aner méi heefeg Diskompetenzen. Dëst betount d'Noutwendegkeet fir d'Entwécklung vun neie Verbindungen, zB inverse Agonisten, déi therapeutesch Effizienz bei méi nidderegen Rezeptorbesetzungen erreeche kënnen, wat zu engem bessere Sécherheets- an Tolerabilitéitsprofil soll féieren. Och wann zousätzlech Studien noutwenneg sinn fir d'Wichtegkeet vun dësen ongewollten Effekter ze klären während der Entwécklung vun der Therapie, kann et wichteg sinn ze analyséieren ob dës Behandlung nëmmen a bestëmmte fettleche Patienten sollt berode ginn, awer net an anerer mat enger besonnescher klinescher Geschicht.

 

 

Dankbarkeet

Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vu Stipendië vu Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 a SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PX RN208063; / 2010), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI14), an de Siwente Kaderprogramm vun der Europäescher Gemeinschaft (FP061700 / 7-2007) ënner Zousazofkommes n ° 2013 (CD: 'Neurofast"). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición ass eng Initiativ vum ISCIII, Madrid, Spuenien.

 

 

Declaratioun

D'Auteuren deklaréieren net e Konflikt vun Interesse.

 

 

Referenze

  1. Bodnar RJ: Endogen Opiichten a Behuelen: 2008. Peptide 2009; 30: 2432 – 2479.
  2. Berthoud HR, Morrison C: De Gehir, den Appetit, an Adipositas. Annu Rev Psychol 2008; 59: 55 – 92.
  3. Ferenczi S, Nunez C, Pinter-Kubler B, Foldes A, Martin F, Markus VL, Milanes MV, Kovacs KJ: Ännerungen an de metaboleschen Zesummenhang Variabelen während der chronescher Morphinbehandlung. Neurochem Int 2010; 57: 323 – 330.
  4. Yeomans MR, Grey RW: Opioid Peptiden an d'Kontroll vu mënschlecht Nahrungsverhalen. Neurosci Biobehav Rev 2002; 26: 713 – 728.
  5. Holtzman SG: Ennerdréckung vun appetitlechem Verhalen an der Rat duerch Naloxon: Mangel un Effekt vu vireraner Morphinofhängegkeet. Life Sci 1979; 24: 219 – 226.
  6. Levine AS, Grace M, Billington CJ: Beta-funaltrexamine (Beta-FNA) reduzéiert Entzuch an opioid-induzéierter Ernierung. Gehir Res 1991; 562: 281 – 284.
  7. Shaw WN, Mitch CH, Leander JD, Mendelsohn LG, Zimmerman DM: Den Effekt vum opioid Antagonist Ly255582 op Kierpergewiicht vun der fetteger Zocker Rat. Int J Obes 1991; 15: 387 – 395.
  8. Shaw WN: Laangzäitbehandlung vun fettleefegen Zocker Ratten mat Ly255582 an aner Appetit-Ënnerdrécker. Pharmacol Biochem Behav 1993; 46: 653 – 659.
  9. Statnick MA, Tinsley FC, Eastwood BJ, Suter TM, Mitch CH, Heiman ML: Peptiden déi d'Liewensmëttelinnregulatioun reguléieren: Antagonismus vun opioid Rezeptoren reduzéiert Kierperfett bei fettleiwen Ratten andeems d'Nahrungsaufnahme reduzéiert an d'Lidid-Notzung stimuléiert. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 284: R1399 – 1408.
  10. Sahr AE, Sindelar DK, Alexander-Chacko JT, Eastwood BJ, Mitch CH, Statnick MA: Aktivéierung vun mesolimbesche Dopamin Neuronen während Roman an alldeegleche limitéierten Zougang zu palatable Liewensmëttel gëtt vum opioid Antagonist Ly255582 blockéiert. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 295: R463 – 471.
  11. Gosnell BA, Levine AS, Morley JE: D'Stimulatioun vun der Nahrungsaufgab duerch selektiv Agoniste vu mu, kappa a delta opioid Rezeptoren. Life Sci 1986; 38: 1081 – 1088.
  12. Xu L, Zhang F, Zhang DD, Chen XD, Lu M, Lin RY, Wen H, Jin L, Wang XF: Oprm1 Gen ass mat BMI an der Uyghur Populatioun assoziéiert. Obesitéit (Silver Fréijoer) 2009; 17: 121 – 125.
  13. Pennock RL, Hentges ST: Differenziell Ausdrock a Empfindlechkeet vu presynapteschen an postsynapteschen Opioid Rezeptoren déi hypothalamesch proopiomelanocortin Neuronen reguléieren. J Neurosci; 31: 281 – 288.
     
  14. Hagan MM, Rushing PA, Benoit SC, Woods SC, Seeley RJ: Opioid Rezeptor Bedeelegung un den Effekt vun AGRP- (83-132) op Nahrungsaufnahm a Liewensmëttelauswiel. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 280: R814 – 821.
  15. Olszewski PK, Wirth MM, Grace MK, Levine AS, Giraudo SQ: Beweiser fir Interaktiounen tëscht Melanocortin an Opioid Systemer bei der Reguléierung vun der Ernierung. Neuroreport 2001; 12: 1727 – 1730.
  16. Brugman S, Clegg DJ, Woods SC, Seeley RJ: Kombinéiert Blockade vu béide Mikro- a Kappa-Opioid Rezeptoren verhënnert d'akutesch orexigenic Aktioun vum agouti-verbonne Protein. Endokrinologie 2002; 143: 4265 – 4270.
  17. Grossman HC, Hadjimarkou MM, Silva RM, Giraudo SQ, Bodnar RJ: Interrelatiounen tëscht mu opioid a melanocortin Rezeptoren bei der Mediatioun vun der Nahrungsaufnahme bei Ratten. Gehir Res 2003; 991: 240 – 244.
  18. Kotz CM, Grace MK, Billington CJ, Levine AS: Den Effekt vun norbinaltorphimine, Beta-Funaltrexamine an Naltrindol op NPY-induzéiert Ernierung. Gehir Res 1993; 631: 325 – 328.
  19. Levine AS, Grace M, Billington CJ: Den Effekt vun zentral verwalteten Naloxon op Entzuch an Drogeninduséiert Ernierung. Pharmacol Biochem Behav 1990; 36: 409 – 412.
  20. Schick RR, Schusdziarra V, Nussbaumer C, Classen M: Neuropeptid Y a Nahrungsaufnahm bei fasten Ratten: Effekt vum Naloxon an der Handlungsplaz. Gehir Res 1991; 552: 232 – 239.
  21. Rudski JM, Grace M, Kuskowski MA, Billington CJ, Levine AS: Verhalenseffekter vun Naloxon op Neuropeptid Y-induzéiert Ernierung. Pharmacol Biochem Behav 1996; 54: 771 – 777.
  22. Karatayev O, Barson JR, Chang GQ, Leibowitz SF: Hypothalamesch Injektioun vun net-opioid Peptiden erhéicht d'Genausdrock vun der opioid enkephalin an hypothalameschen a mesolimbesche Kären: méigleche Mechanismus, deen hir Verhalenseffekter ënnerleet. Peptide 2009; 30: 2423 – 2431.
  23. Sweet DC, Levine AS, Kotz CM: Funktionell opioid Weeër sinn noutwendeg fir Hypokretin-1 (orexin-A) -induséiert Ernierung. Peptide 2004; 25: 307 – 314.
  24. Clegg DJ, Air EL, Woods SC, Seeley RJ: Iessen elicited vun orexin-A, awer net melanin-konzentréiert Hormon, ass opioid mediéiert. Endokrinologie 2002; 143: 2995 – 3000.
  25. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR: Orexin Signaliséierung am ventrale tegmental Gebitt ass noutwendeg fir héich-Fett Appetit induzéiert duerch opioid Stimulatioun vun den nucleus accumbens. J Neurosci 2007; 27: 11075 – 11082.
  26. Herz A: Opioid Belounungsmechanismen: eng Schlësselroll bei Drogemëssbrauch? Kann de J Physiol Pharmacol 1998; 76: 252 – 258.
  27. Reid LD: Endogene Opioid Peptiden a Reguléierung vun Drénken an Ernierung. Am J Clin Nutr 1985; 42: 1099 – 1132.
  28. Levine AS, Billington CJ: Firwat iesse mir? Eng Neural Systemer Approche. Annu Rev Nutr 1997; 17: 597 – 619.
  29. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS: Oppositivt tonesch aktiv endogene opioid Systemer moduléieren de mesolimbesche dopaminergesche Wee. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 2046 – 2050.
  30. Levine AS, Morley JE, Brown DM, Handwerger BS: Extremempfindlechkeet vun diabetesche Musen op Naloxon-induzéiert Ënnerdréckung vun der Nahrungsaufnahm. Physiol Behav 1982; 28: 987 – 989.
  31. Lynch WC, verbrennt G: Opioid Auswierkungen op d'Intake vu séiss Léisungen hänke souwuel vun der fréierer Medikamenterfarung an op der vireschter Injektiverfarung. Appetit 1990; 15: 23 – 32.
  32. Parker RK, Holtmann B, Wäiss PF: Effekter vun enger Nuecht Opioid Infusioun mat PCA Therapie op Patientekomfort an analgetesche Fuerderungen no Bauchhysterektomie. Anästhesiologie 1992; 76: 362 – 367.
  33. Zhang M, Kelley AE: Inhalter vu Saccharin, Salz, an Ethanol Léisunge gëtt erhéicht duerch Infusioun vun engem Mu opioid Agonist an den nucleus accumbens. Psychopharmakologie (Berl) 2002; 159: 415 – 423.
  34. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS: Effekter vum opioid Antagonist Naltrexon op der Ernierung induzéiert vum DAMGO am ventrale tegmental Beräich an an der Nukleus accumbens Schuelregioun an der Rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 285: R999 – 1004.
  35. Levine AS, Grace MK, Cleary JP, Billington CJ: Naltrexon Infusioun hemmt d'Entwécklung vu Präferenz fir eng High-sucrose Diät. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 283: R1149 – 1154.
  36. Yu WZ, Sclafani A, Delamater AR, Bodnar RJ: Pharmakologie vu Aroma-Präferenzkonditionéierung bei geschmiederten Ratten: Effekter vum Naltrexon. Pharmacol Biochem Behav 1999; 64: 573 – 584.
  37. Azzara AV, Bodnar RJ, Delamater AR, Sclafani A: Naltrexone scheitert d'Acquisitioun oder den Ausdrock vun enger Aroma-Präferenz blockéiert duerch intragastresch Kohlenhydrat-Infusiounen. Pharmacol Biochem Behav 2000; 67: 545 – 557.
  38. Delamater AR, Sclafani A, Bodnar RJ: Pharmakologie vun der sucrose-verstäerkter Plaz-Präferenzkonditionéierung: Effekter vum Naltrexon. Pharmacol Biochem Behav 2000; 65: 697 – 704.
  39. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS: Ghrelin induzéiert Fütung am mesolimbesche Belounungswee tëscht der ventrale tegmentaler Regioun an der nucleus accumbens. Peptide 2005; 26: 2274 – 2279.
  40. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabugh M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL: Ghrelin moduléiert d'Aktivitéit a synaptesch Input Organisatioun vun Midbrain Dopamin Neuronen beim Promotioun Appetit. J Clin Invest 2006; 116: 3229 – 3239.
  41. Levine AS, Grace M, Billington CJ, Zimmerman DM: Zentral Administratioun vum opioid Antagonist, ly255582, reduzéiert kuerz- a laangfristeg Nahrungsaufnahm bei Ratten. Gehir Res 1991; 566: 193 – 197.
  42. Fetissov SO, Harro J, Jaanisk M, Jarv A, Podar I, Allik J, Nilsson I, Sakthivel P, Lefvert AK, Hokfelt T: Autoantikörper géint Neuropeptiden si mat psychologeschen Eegeschafte bei Iessstéierungen. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 14865 – 14870.
  43. Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP: Opioid-ofhängeg antizipativen negativen Kontrast a binge-ähnlech Ernierung bei Ratten mat limitéierten Zougang zu héich bevorzugten Iessen. Neuropsychopharmakologie 2008; 33: 524 – 535.
  44. Waller DA, Kiser RS, Hardy BW, Fuchs I, Feigenbaum LP, Uauy R: Iessverhalen a Plasma Beta-Endorphin an der Bulimie. Am J Clin Nutr 1986; 44: 20 – 23.
  45. Nathan PJ, Bullmore ET: Vu Goût Hedonics bis op Motivationsfahrt: zentral Mu-Opioid Rezeptoren a Binge-Eat Verhalen. Int J Neuropsychopharmacol 2009: 1 – 14.
     
  46. Den Davis CA, Levitan RD, Reid C, Carter JC, Kaplan AS, Patte KA, King N, Curtis C, Kennedy JL: Dopamin fir 'wëllen' an Opioiden fir 'gär': e Verglach vu fettleefegen Erwuessener mat an ouni Binge-Iessen. Obesitéit (Silver Fréijoer) 2009; 17: 1220 – 1225.
    Externe Ressourcen   

  47. de Zwaan M, Mitchell JE: Opiate Antagonisten an Iessverhalen bei Mënschen: eng Iwwerpréiwung. J Clin Pharmacol 1992; 32: 1060 – 1072.
  48. Bertino M, Beauchamp GK, Engelman K: Naltrexone, en Opioid Blocker, ännert Goût Perceptioun an Nährstoffaarf bei Mënschen. Am J Physiol 1991; 261: R59 – 63.
  49. Yeomans MR, Grey RW: Selektiv Auswierkunge vum Naltrexon op d'Liewensqualitéit an d'Intake. Physiol Behav 1996; 60: 439 – 446.
  50. MacIntosh CG, Sheehan J, Davani N, Morley JE, Horowitz M, Chapman IM: Effekter vun der Alterung op der opioid Modulatioun vun der Ernierung bei Mënschen. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 1518 – 1524.
  51. Yeomans MR, Grey RW: Effekter vum Naltrexon op Nahrungsaufnahm a Verännerungen am subjektiven Appetit wärend dem Iessen: Beweiser fir opioid Engagement am appetizer Effekt. Physiol Behav 1997; 62: 15 – 21.
  52. Cota D, Tschop MH, Horvath TL, Levine AS: Cannabinoiden, Opioiden an Iessverhalen: de molekulare Gesiicht vum Hedonismus? Gehir Res Rev 2006; 51: 85 – 107.
  53. Atkinson RL, Berke LK, Drake CR, Bibbs ML, Williams FL, Kaiser DL: Effekter vu laangfristeg Therapie mat Naltrexon op Kierpergewiicht bei Iwwergewiicht. Clin Pharmacol Ther 1985; 38: 419 – 422.
  54. Mitchell JE, Morley JE, Levine AS, Hatsukami D, Gannon M, Pfohl D: Héichdosis Naltrexon Therapie an Diätberodung fir Adipositas. Biol Psychiatrie 1987; 22: 35 – 42.
  55. Malcolm R, O'Neil PM, Sexauer JD, Riddle FE, Currey HS, Grofschaften C: E kontrolléierte Prozess vu Naltrexon bei fettleche Mënschen. Int J Obes 1985; 9: 347 – 353.
  56. Greenway FL, Whitehouse MJ, Guttadauria M, Anderson JW, Atkinson RL, Fujioka K, Gadde KM, Gupta AK, O'Neil P, Schumacher D, Smith D, Dunayevich E, Tollefson GD, Weber E, Cowley MA: Rational Design of eng Kombinatioun Medikamenter fir d'Behandlung vu Adipositas. Obesitéit (Silver Fréijoer) 2009; 17: 30 – 39.
  57. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, Hill JO, Klein S, O'Neil PM, Perri MG, Pi-Sunyer FX, Rock CL, Erickson JS, Maier HN, Kim DD, Dunayevich E: Gewiichtsverloscht mat naltrexon sr / bupropion sr Kombinatiounstherapie als Zousaz zur Verhalensmodifikatioun: de COR-BMOD Prozess. Adipositas (Sëlwer Fréijoer); 19: 110 – 120.
     
  58. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, Mudaliar S, Guttadauria M, Erickson J, Kim DD, Dunayevich E: Effekt vum Naltrexon plus Bupropion op Gewiichtsverloscht bei Iwwergewiicht an fettegen Erwuessenen (COR-I): e Multicenter, randomiséiert, Duebel- blann, placebo-kontrolléiert, Phase 3 Prozess. Lancet; 376: 595 – 605.
     
  59. Tabarin A, Diz-Chaves Y, Carmona Mdel C, Catargi B, Zorrilla EP, Roberts AJ, Coscina DV, Rousset S, Redonnet A, Parker GC, Inoue K, Ricquier D, Penicaud L, Kieffer BL, Koob GF: Resistance to diät-induzéierter Adipositas bei mu-opioid Rezeptor-Mangel Méis: Beweiser fir en 'sparsamt Gen'. Diabetis 2005; 54: 3510 – 3516.
  60. Zuberi AR, Townsend L, Patterson L, Zheng H, Berthoud HR: erhéicht Adipositéit op normal Diät, awer ofgeholl Empfindlechkeet fir Diät-induzéiert Adipositas bei mu-opioid Rezeptor-Mangel. Eur J Pharmacol 2008; 585: 14 – 23.
  61. Papaleo F, Kieffer BL, Tabarin A, Contarino A: Verréngert Motivatioun fir a mu-opioid Rezeptor-feeler Méis z'iessen. Eur J Neurosci 2007; 25: 3398 – 3405.
    Externe Ressourcen   

  62. Czyzyk TA, Nogueiras R, Lockwood JF, McKinzie JH, Coskun T, Pintar JE, Hammond C, Tschop MH, Statnick MA: Kappa-opioid Rezeptoren kontrolléieren d'metabolescht Äntwert op eng héich-Energie Diät bei Mais. FASEB J 2010; 24: 1151 – 1159.
  63. Sainsbury A, Lin S, McNamara K, Slack K, Enriquez R, Lee NJ, Boey D, Smythe GA, Schwarzer C, Baldock P, Karl T, Lin EJ, Couzens M, Herzog H: Dynorphin knockout reduzéiert Fettmass a erhéicht Gewiicht Verloscht wärend beim Festing bei Mais. Mol Endocrinol 2007; 21: 1722 – 1735.
  64. Lambert PD, Wilding JP, al-Dokhayel AA, Bohuon C, Comoy E, Gilbey SG, Bloom SR: Eng Roll fir Neuropeptid-Y, Dynorphin, an Noradrenalin an der zentraler Kontroll vun der Nahrungsaufnahme nom Iessmangel. Endokrinologie 1993; 133: 29 – 32.
  65. Rasakham K, Liu-Chen LY: Sex Differenzen an der kappa opioid Pharmakologie. Life Sci 2011; 88: 2 – 16.
  66. Mansour A, Fox CA, Burke S, Meng F, Thompson RC, Akil H, Watson SJ: Mu, delta, a kappa opioid Rezeptor mRNA Ausdrock an der Rat CNS: eng in situ Hybridiséierungstudie. J Comp Neurol 1994; 350: 412 – 438.
  67. Lutter M, Nestler EJ: Homeostatesch an hedonesch Signaler interagéieren an der Reguléierung vun der Nahrungsauféierung. J Nutr 2009; 139: 629 – 632.