Kuerz intermittierend Kokain Self Administration a Abstinenz Sensitizes Cocaine Effekter op den Dopamine Transporter a verstäerkt Droge Seeking (2014)

Neuropsychopharmacologie. 2015 Feb 40 (3): 728-735.

Online publizéiert 2014 Oct 8. Prepublished online 2014 Sep 12. doi: 10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

Erin S Calipari,^1,² Cody A Siciliano,² Benjamin A Zimmer,^2,³ an Sara R Jones^2,^*

mythologesch

Och wann traditionell Sensibiliséierungsparadigme, déi zu enger Vergréisserung vum Kokain-induzéierte Lokomotorverhalen an Dopamin (DA) Iwwerfloss no widderholl Experimenter geliwwert Kokaininjektiounen resultéieren, ginn dacks als Modell benotzt fir Drogenofhängeger ze studéieren, ähnlech Effekter ware schwéier no Kokain ze demonstréieren. Selbstverwaltung. Mir hu viru kuerzem gewisen datt intermittierend Zougang (IntA) zu Kokain kann zu enger erhéiter Kokainpotenz beim DA Transporter (DAT) féieren; awer, traditionell Sensibiliséierungsparadigme weisen dacks verstäerkte Effekter no Réckzuch / Abstinenzperioden. Dofir hu mir en Zäitverlaf vun der IntA-induzéierter Sensibiliséierung bestëmmt andeems d'Effekter vun 1 oder 3 Deeg IntA ënnersicht ginn, souwéi eng 7-Deeg Abstinenzperiod op DA Funktioun, Kokain Potenz a Verstäerkung. Hei weisen mir datt d'Kokain Potenz no esou wéineg wéi 3 Deeg IntA eropgeet a weider erhéicht gëtt no enger Abstinenzperiod.

Zousätzlech huet d'IntA plus Abstinenz méi evokéiert DA Verëffentlechung an der Präsenz vu Kokain produzéiert am Verglach mat allen anere Gruppen, wat beweist datt no Abstinenz, béid Kokain seng Fäegkeet fir DA Verëffentlechung z'erhéijen an d'Aufnahme bei der DAT ze hemmen, zwee separat Mechanismen fir d'Erhéijung vun DA Niveauen, verstäerkt ginn. Schlussendlech hu mir festgestallt datt d'IntA-induzéiert Sensibiliséierung vum DA System zu enger verstäerkter Verstäerkungseffizienz vu Kokain gefouert huet, en Effekt deen no der 7-Deeg Abstinenzperiod vergréissert gouf. Dës Resultater suggeréieren datt d'Sensibiliséierung vum DA-System eng wichteg Roll an de fréie Stadien vum Drogenmëssbrauch kann hunn an d'Erhéijung vun der Drogenofhängeger Sich an d'Notzung féieren, déi den Iwwergank zu onkontrolléierten Drogekonsum charakteriséieren. Mënschlech Donnéeën suggeréieren datt Intermittenz, Sensibiliséierung a Perioden vun der Abstinenz eng integral Roll am Prozess vun der Sucht hunn, déi d'Wichtegkeet ervirhiewen fir pre-klinesch Modeller ze benotzen déi dës Phänomener integréieren, a suggeréieren datt IntA Paradigme kënnen als nei Modeller vu mënschlecher Sucht déngen.

dem Wieler

Widderholl Drogenverbrauch bei Mënschen ass gewise ginn, datt d'Sensibiliséierung op Hiweiser virausgesot Drogenverfügbarkeet an Drogeneffekter virauszesoen, déi ugeholl gi fir déi weider Drogenverbrauch ze féieren, déi zu Sucht féiert; Also, den neurochemesche Prozess ze verstoen, deen dës Verhalen vermëttelt, ka wichteg Abléck an d'Mechanismen ginn, déi de Prozess vun der Sucht féieren (Vezina an Leyton, 2009). Nager Modeller vu Sensibiliséierung goufen virgeschloen als Iwwersetzungsmodell vun der Sucht ze sinn (Robinson a Becker, 1986; Post, 1980), awer dës Paradigme beschäftegen net-kontingent Formen vun Administratioun, an neurochemesch Sensibiliséierung war schwéier ze demonstréieren mat kontingent Paradigmen, wéi intravenös Selbstverwaltung, déi mënschlech Mëssbrauchmuster besser modelléieren. Zum Beispill, verlängert Zougang Kokain Selbstverwaltung gouf ëmmer erëm gewisen fir d'Kokain Potenz am Dopamin Transporter (DAT) ze reduzéieren an eng begleedend Verhalenstoleranz ze produzéieren (Calipari et al, 2013a, 2013b, 2013c, 2013d; Calipari et al, 2014a, 2014b; Ferris et al, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Oleson et al, 2011; Hurd et al, 1989). D'Verhalens- an neurochemesch Konsequenze vun der Kokainbelaaschtung sinn ofhängeg vun enger Zuel vu Faktoren, dorënner d'Frequenz vun der Verwaltung, d'Intermittenz an d'Abstinenz (Jones et al, 1996: Vezina an Leyton, 2009; Bouayad-Gervais et al, 2014; Calipari et al, 2013a), fuerdert rezent Aarbecht mat intermittierenden Zougang (IntA) Selbstverwaltung fir sensibiliséiert Kokain Effekter ze entdecken (Calipari et al, 2013d; Zëmmer et al, 2012).

IntA ass e neie Selbstverwaltungsparadigma dat d'Kokainopnahm op kuerz (5 min) Zougangsperioden all 30 min beschränkt (Zëmmer et al, 2012). IntA gouf viru kuerzem gewisen fir Sensibiliséierung vu Kokain Effekter am DAT ze produzéieren, wat déi éischte Kéier ass datt d'Sensibiliséierung vu Kokain Effekter op den DAT observéiert gouf mat Kontingentverwaltung (Calipari et al, 2013d). Och wann dës Aarbecht gewisen huet datt d'Sensibiliséierung vu Kokain Effekter am DAT 24 Stonnen no 14-Deeg IntA geschitt ass, bleift de temporäre Profil vun dësen Effekter ze bestëmmen. Weider, an traditionellen Experimenter geliwwert Kokain Paradigmen, Intermittenz an Entzuch si wichteg Aspekter vum Sensibiliséierungsprozess, an dacks ginn sensibiliséiert Kokainreaktiounen net ausgedréckt bis no enger Period vun Abstinenz (Pierce an Kalivas, 1997; Robinson a Becker, 1986; Post, 1980). Also ass et méiglech datt d'Erhéijung vun der Kokainpotenz, déi direkt no IntA optrieden, wärend der Abstinenz inkubéieren.

D'Zil vun dëser Etude war den temporäre Profil vun der Sensibiliséierung vu Kokain Effekter am DAT während de fréie Stadien vun der IntA Selbstverwaltung ze bestëmmen, d'Effekter vun enger Period vun Abstinenz op Kokain Potenz an d'Verstäerkung vun der Effizienz vu Kokain beurteelen. Hei weisen mir datt IntA zu Sensibiliséierung vu béid Kokain Potenz an Dopamin (DA) Signaliséierung resultéiert (Calipari et al, 2013a, 2013d). Dës Effekter waren beobachtbar no sou wéineg wéi 3 Deeg Belaaschtung fir IntA Kokain Selbstverwaltung, an eng 7 Deeg Abstinenzperiod huet zu enger weiderer Sensibiliséierung vun den Effekter vum Kokain gefouert. Déi neurochemesch Verännerungen ware begleet vu Verhalensverännerungen, wou IntA-induzéiert Erhéijunge vun der Verstäerkungseffizienz vu Kokain no enger Abstinenzperiod weider verbessert goufen. Hei weisen mir datt d'IntA-induzéiert Sensibiliséierung charakteristesch ass fir vill vun de Verhalens- an neurochemesche Konsequenze vun der Sucht bei Mënschen, suggeréiert datt IntA Modeller als en ideale Modell dénge kënnen fir d'Verännerungen ze studéieren déi während dem Iwwergank zu Kokain Sucht geschéien.

MATERIAL A METHODEN

Déieren

Männlech Sprague-Dawley Ratten (375-400 g; Harlan Laboratories, Frederick, Maryland), op engem 12: 12 h ëmgedréint Liicht/Däischter Zyklus (0300 Stonnen Luuchten aus; 1500 Stonnen Luuchten un) mat Iessen a Waasser ënnerhalen ad libitum.

Selwer Administratioun

Ratten goufen anästhetiséiert an implantéiert mat chronesche wunnen juguläre Katheter wéi virdru beschriwwen (Calipari et al, 2013d). D'Déieren goufen eenzel gehal, an all Sessiounen hunn am Heemkäfeg während dem aktive / donkelen Zyklus (0900-1500 Stonnen) stattfonnt. D'Déieren hunn e Trainingsparadigma gemaach, an deem Déieren Zougang zu engem fixen Verhältnis One (FR1) Zäitplang op e Kokain-gepaart Hiewel kruten, deen, no der Äntwert, eng intravenös Injektioun vu Kokain initiéiert huet (0.75 mg / kg, infuséiert iwwer 4 s). No all Äntwert / Infusioun gouf den Hiewel zréckgezunn an e Stimulatiounslicht gouf fir eng 20-s Timeout Period beliicht. Trainingssitzungen goufen no engem Maximum vun 20 Infusiounen oder 6 Stonnen ofgeschloss, wat och ëmmer als éischt geschitt ass. Acquisitiounskriterien goufen duerch 20 Injektiounen charakteriséiert, déi fir zwee hannereneen Deeg mat konsequenten Inter-Infusiounsintervaller verwalt goufen.

IntA

Wärend all 6-h Sessioun haten Déieren Zougang zu Kokain fir 12 fënnef Minutten Trail getrennt vu 25 Minutte Timeout Perioden. Bannent all 5-min Sessioun waren et keng Timeouts anescht wéi während all Infusioun, an d'Déier konnt den Hiewel op engem FR1 Zäitplang drécken fir eng 1-s Infusioun vu Kokain (0.375 mg / kg / inf) ze kréien. D'Déieren kruten entweder 1 oder 3 Deeg no IntA Selbstverwaltung virun Voltammetrie oder Schwellexperimenter. Eng separat Grupp vun Déieren huet 3 Deeg vun der IntA Selbstverwaltung gemaach, gefollegt vun enger 7-Deeg Abstinenzperiod, während där se keen Zougang zum Selbstverwaltungshebel haten.

Kontrollen

All Déiere goufen mat Kontrolldéieren verglach, déi Katheteroperatioune gemaach hunn an an de selwechte Wunnkonditioune gelieft hunn wéi selbstverwaltend Déieren.

Am Vitro Voltammetrie

D'Déieren goufen ëmbruecht fir séier-Scan zyklesch Voltammetrie Experimenter de Moien no der leschter Selbstverwaltungssitzung (~18 h), oder um siwenten Dag vun der Abstinenz. Tissue gouf virbereet wéi virdru beschriwwen (Calipari et al, 2013b; Siciliano et al, 2014). Eng Kuelestofffaser (Goodfellow Corporation, Coraopolis, PA) Mikroelektrode (100-200 μM Längt, 7 μM Radius) a bipolare Stimuléierungselektrode goufen an de Kär vum NAc plazéiert. DA Verëffentlechung gouf vun engem eenzegen elektresche Puls (350 μA, 4 ms, monophasesch) op den Tissu all 5 min ugewannt. Extrazellulär DA gouf opgeholl andeems Dir eng dreieckeg Welleform (-0.4 bis +1.2 bis -0.4 V) applizéiert vs Ag/AgCl, 400 V/s). Wann d'extrazellulär DA Äntwert stabil war, gouf Kokain (0.03-30 μmol / l) kumulativ op d'Gehireschnëss applizéiert. Fir DA Kinetik an Drogenpotenz ze evaluéieren, evokéiert Niveauen vun DA goufen mat Michaelis-Menten Kinetik modelléiert. Fir Kokain Konzentratioun-Äntwert Kéiren, app. K_m, eng Moossnam vu scheinbar Affinitéit fir den DAT, gouf benotzt fir Ännerungen an der Fäegkeet vu Kokain ze bestëmmen fir d'Aufnahme vun DA ze hemmen.

Threshold

An enger separater Grupp vun Déieren gouf d'Schwellprozedur benotzt fir IntA-induzéiert Ännerungen an der Kokain Selbstverwaltung ze bestëmmen. D'Schwellprozedur gouf virum IntA gemaach an dann erëm no 3 Deeg IntA oder no 3 Deeg IntA an enger 7-Deeg Abstinenzperiod. D'Schwellprozedur ass eng Verhalenswirtschaftlech Approche fir d'Bewäertung vun Drogen huelen / sichen an d'Effizienz ze verstäerken. D'Schwellprozedur besteet aus Ratten Zougang zu enger erofgaangend Serie vun 11 Eenheetsdosen Kokain (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5, 4.1, 2.4, an 1.3 μg / Injektioun) verfügbar op engem FR1 Zäitplang. vun Verstäerkung. All Dosis ass verfügbar fir 10 min, mat all Behälter konsekutiv iwwer d'110-min Sessioun presentéiert. D'Déieren hunn dës Prozedur fir 3 Deeg hannereneen duerchgefouert an d'Äntwert gouf duerchschnëttlech fir d'Wäerter ofzeleeën. Ofschloss vun der Prozedur produzéiert eng bannent Sessioun Dosis-Äntwert Curve, an der Figur 4a duergestallt. Wärend den initialen Poubellen vun der Prozedur, wann d'Dosis héich ass, ass d'Déier fäeg e bevorzugten Niveau vun der Kokainopnahm mat minimaler Reaktioun ze kréien. Wéi d'Dosis iwwer d'Bunnen erofgesat gëtt, muss d'Déier d'Reaktioun erhéijen fir konsequent Intake z'erhalen, bis d'Dosis niddereg genuch gëtt datt de bevorzugten Niveaue vu Kokain net erhale kënne ginn an d'Äntwert erof geet. Verännerungen am Äntwert iwwer d'Dosis-Äntwert Curve kënne analyséiert ginn mat Verhalenswirtschaftsprinzipien, wéi hei ënnendrënner beschriwwen.

Verhalenswirtschaftlech Analyse gouf benotzt fir d'Parameteren vum maximale bezuelte Präis ze bestëmmen (P_max) a Verbrauch zu engem minimal begrenzte Präis (Q₀), wéi virdru beschriwwen (Oleson et al, 2011; Oleson & Roberts, 2009; Oleson & Roberts, 2012). kuerz, P_max an Q₀ Wäerter goufen mathematesch mat enger Demandekurve ofgeleet. Demandekurven goufen generéiert duerch d'Kurvepassend individuell Déierenaufnahme mat enger Equatioun: log(Q)=log(Q₀)+k × (e- Déiα × Q₀ × C-1) (Hursh an Silberberg, 2008; Christensen et al, 2008). An dëser Equatioun, P_max gouf als Eenheetspräis festgeluegt, bei deem den éischten Derivatpunkt vun der Funktioun = -1 (Hursh & Winger, 1995). De Wäert k war fir all Déieren op 2 gesat, wärend Q₀ an α, déi d'Beschleunigung vun der Funktioun als Äntwert op de Präis änneren, geschätzt gi fir déi bescht Fit z'erreechen (Hursh an Silberberg, 2008; Christensen et al, 2008). Dës Moossname ginn hei ënnen am Detail erkläert.

Q₀: Q₀ ass eng Moossnam vum bevorzugten Niveau vum Kokainkonsum vun den Déieren. Dëst kann gemooss ginn wann d'Dosis héich ass a Kokain verfügbar ass mat gerénger Ustrengung, oder e minimal begrenzte Präis. Dëse bevorzugten Konsumniveau gëtt an de fréie Behälter vun der Schwellprozedur etabléiert.

P_max: Präis gëtt ausgedréckt wéi d'Äntwerten, déi emittéiert gi fir 1 mg Kokain ze kréien, sou datt d'Dosis an all opfolgende Behälter vun der Schwellprozedur erofgesat gëtt, gëtt de Präis erop. Wéi d'Sessioun fortgeet, mussen d'Déieren d'Reaktioun op den aktiven Hiewel erhéijen fir eng stabil Intake ze halen. P_max ass de Präis, bei deem d'Déier net méi genuch Äntwerte emittéiert fir d'Intake z'erhalen an d'Verbrauch fällt. Sou, Déieren mat héijer P_max wäert d'Reaktioun erhéijen fir Kokainniveauen méi wäit an d'Dosis-Äntwert Curve z'erhalen; dat heescht, si wäerten e méi héije Präis fir Kokain bezuelen. Virdrun Aarbecht huet dat bewisen P_max ass héich korreléiert mat Breakpunkten op engem progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung, bestätegt datt d'Schwellprozedur d'Verstäerkungseffizienz korrekt bewäert (Oleson et al, 2011).

Berechnung K_i Wäerter

Inhibitiounskonstanten (K_i) goufe festgeluecht andeems d'linear Konzentratiounseffektprofile geplot sinn an den Hang vun der linearer Regressioun bestëmmen. Den K_i berechent mat der Equatioun K_m/Häng.

Statistiken

Graph Pad Prism (Versioun 5, La Jolla, CA, USA) gouf benotzt fir statistesch Datesets ze analyséieren an Grafiken ze kreéieren. D'Donnéeë ginn als Moyenne ± SEM a Prozentsaz presentéiert, wann net anescht uginn. Baseline Voltammetrie Daten a K_i Wäerter goufen mat enger eent-Manéier Analyse vun Varianz (ANOVA) Verglach. Wann Haapteffekter kritt goufen (P<0.05), Differenzen tëscht Gruppen goufen mat engem Tukey getest hoc testen. Verëffentlechungsdaten an Donnéeën, déi no der Perfusioun vu Kokain kritt goufen, goufen eng zwee-Wee ANOVA mat experimenteller Grupp a Konzentratioun vum Medikament als Faktoren ënnerworf. D'Ënnerscheeder tëscht de Gruppen goufen mat engem Bonferroni getest hoc testen. Korrelatiounsanalyse goufen benotzt fir d'Associatioun vun der DA Verëffentlechung an der Präsenz vun Drogen mat Kokain Potenz ze bewäerten, wéi gemooss vu béide App. K_m a K_i. D'Pearson Korrelatiounskoeffizienten goufen benotzt fir d'Stäerkt vun der Korrelatioun ze moossen. P_max an Q₀ Wäerter goufen analyséiert virun a Post IntA goufen mat engem gepaart Student d'vergläicht t-test. All p-Wäerter vun <0.05 goufen als statistesch bedeitend ugesinn.

RESULTATER

Erhéicht Stimuléiert DA Verëffentlechung an V_max folgend 3-Day IntA ginn duerch eng Abstinenzperiod vergréissert

Eng One-Way ANOVA huet en Haapteffekt vun der Selbstverwaltungsgrupp op stimuléiert DA Verëffentlechung uginn (F_{3, 27}= 6.17, p<0.01; Figure 1a). Och wann d'Verëffentlechung net wesentlech erhéicht gouf no 1 oder 3 Deeg vun der IntA Kokain Selbstverwaltung, Tukey hoc Analyse huet opgedeckt datt stimuléiert Verëffentlechung erhéicht gouf no enger 3-Deeg IntA mat enger 7-Deeg Abstinenzperiod am Verglach mat Kontrollen (q= 5.24, p<0.01), 1 Dag vun IntA (q= 4.99, p<0.01) an 3 Deeg IntA (q= 4.16, p

Intermittierend Zougang (IntA) Kokain Selbstverwaltung verännert d'presynaptesch Dopaminsystemkinetik. (a) Stimuléiert Dopamin (DA) Verëffentlechung an μM tëscht Gruppen. D'Déieren hunn IntA Kokain Selbstverwaltung fir 1 oder 3 Deeg gemaach. Ee Grupp krut ...

A One-Way ANOVA huet en Haapteffekt vun der Selbstverwaltungsgruppe op V_max (F_{3, 27}= 11.24, p<0.0001; Figure 1b). Tukey hoc Analyse huet verroden datt de maximalen Opnahmungsquote an der 3-Dag IntA Grupp erhéicht gouf am Verglach mat Kontrollen (q= 4.85, p<0.05) an 1 Dag vun IntA (q= 4.31, p<0.05). Weider, eng 7-Deeg Abstinenzperiod no der 3-Deeg Selbstverwaltungsperiod huet zu enger verstäerkter Opnam par rapport zu Kontrollen gefouert (q= 6.83, p<0.001) an 1 Dag vun IntA (q= 6.37, p<0.001), awer d'Aufnahme war net wesentlech ënnerschiddlech vun der 3-Deeg Selbstverwaltungsgrupp déi keng Abstinenzperiod hat.

Erhéicht Kokain Potenz no 3-Day IntA gëtt weider vergréissert duerch eng 7-Day Abstinenzperiod

Eng zwee-Wee widderholl Moossname ANOVA huet en Haapteffekt vun der Selbstverwaltungsgeschicht op d'Kokain Potenz opgedeckt (F_{4, 100}= 12.68, p<0.001; Figure 2a). Obwuel et kee groussen Ënnerscheed tëscht 1-Dag IntA a Kontroll Déieren war, Bonferroni hoc Analyse huet opgedeckt datt 3-Dag IntA Kokain Selbstverwaltung zu enger verstäerkter Kokain Potenz gefouert huet am Verglach mat Kontrolldéieren op den 10 μM (t= 2.93, p<0.05) an 30 μM (t= 5.54, p<0.001) Konzentratioune. Zousätzlech huet 3-Deeg IntA Kokain Selbstverwaltung zu enger erhéiter Kokainpotenz gefouert am Verglach mat 1-Dag IntA Déieren op den 10 μM (t= 3.53, p<0.01) an 30 μM (t= 6.11, p<0.001) Konzentratioune. Déieren déi 3 Deeg IntA Kokain Selbstverwaltung gemaach hunn, an eng 7 Deeg Abstinenzperiod haten d'Kokain Potenz erhéicht am Verglach mat Kontrolldéieren op den 10 μM (t= 4.60, p<0.001) an 30 μM (t= 11.44, p<0.001) Konzentratioune; 1-Dag IntA Déieren op 10 μM (t= 4.39, p<0.001) an 30 μM (t= 10.64, p<0.001) Konzentratioune; an 3-Dag IntA Déieren op 30 μM (t= 5.35, p<0.001) Konzentratioun.

Intermittéierend Zougang (IntA) Selbstverwaltung féiert zu Sensibiliséierung fir d'neurochemesch Effekter vu Kokain. (a) Kumulativ Kokain (0.3-30 μM) Dosis-Äntwert Kurven a Scheiwen déi den Nucleus accumbens Kär enthalen. Kokain ...

K_i ass e Mooss fir d'Konzentratioun vum Medikament, déi d'Absorptioun op 50% vu sengem ongehemmte Wäert reduzéiert; also eng Ofsenkung vun K_i weist op eng erhéicht Potenz. Eng eenzeg Manéier ANOVA huet e bedeitende Haapteffekt vun der Grupp op K_i (F_{3, 28}= 13.96, p<0.0001; Figure 2b). Tukey hoc Analyse weist datt K_i war reduzéiert an der 3-Dag IntA Grupp relativ zu Kontrollen (q= 5.58, p<0.01) an 1-Dag IntA (q= 4.18, p<0.05). Eng 7-Deeg Abstinenzperiod huet zu enger weiderer Ofsenkung vum K_i par rapport zu Kontrollen (q= 8.09, p<0.001) an 1-Dag IntA (q= 6.88, p

Kokain-induzéiert Erhéijunge vun der DA Verëffentlechung ginn verstäerkt no IntA an Abstinenz

Zousätzlech fir d'Effekter vum Kokain direkt an der DAT no IntA an Abstinenz ze bestëmmen, hu mir och d'Effekter vun der Kokain Selbstverwaltung op Kokain-induzéiert Erhéijunge vun der stimuléierter DA Verëffentlechung am NAc Kär bewäert. Eng zwee-Wee ANOVA huet en Haapteffekt vun der Kokainkonzentratioun op stimuléiert DA Verëffentlechung opgedeckt (F_{5, 26}= 38.31, p<0.001; Figure 3a). Zousätzlech gouf et en Haapteffekt vun der Selbstverwaltungsgeschicht op stimuléiert DA Verëffentlechung (F_{3, 26}= 7.19, p<0.001). Bonferroni hoc Analyse huet bedeitend Erhéijunge vu Kokain-induzéierter Erhéijung vun der DA Verëffentlechung no IntA plus Abstinenz op der 0.3 (p<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001), an 10 μM (p<0.001) Konzentratioune am Verglach mat Kontrolldéieren. Zousätzlech goufen et Erhéijunge vun der Kokain-induzéierter DA Verëffentlechung no IntA plus Abstinenz am Verglach mat IntA 1-Dag Selbstverwaltung am 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05), an 10 μM (p<0.05) Konzentratioune. Schlussendlech goufen et Erhéijunge vun der Kokain-induzéierter DA Verëffentlechung no IntA plus Abstinenz am Verglach mat 3-Dag IntA bei der 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01), an 3 μM (p<0.01) Konzentratioune. Weider war et eng bedeitend Konzentratioun-Selbstverwaltungsinteraktioun (F_{15, 26}= 7.19, p

Drogen-induzéierter Dopamin (DA) Verëffentlechung gëtt verstäerkt no intermittierenden Zougang (IntA) an Abstinenz. (a) Stimuléiert DA Verëffentlechung, gemooss iwwer all Kokain Konzentratioune fir Kontroll, 1-Dag IntA, 3-Dag IntA, an 3-Dag IntA mat enger 7-Deeg Abstinenzperiod. ...

Kokain Potenz ass net mat Verëffentlechungsmoossname korreléiert

Fir ze bestätegen datt Differenzen an der stimuléierter Verëffentlechung net d'IntA-induzéiert Verännerungen an der Kokainpotenz am DAT dréien, korreléiere mir stimuléiert DA Verëffentlechung an der Präsenz vu Kokain mat K_i (Figure 3b). Mir hunn erausfonnt datt stimuléiert Verëffentlechung an der Präsenz vu Kokain net mat der Opnahmhemmung korreléiert huet (Kontroll, r=-0.48, NS; IntA 1 Dag, r=-0.55, NS; IntA 3 Deeg, r=0.07, NS; IntA 7 Deeg fräi, r=0.06, NS), wat beweist datt d'Gréisst vun der evokéierter Verëffentlechung net e wesentleche Faktor ass deen d'Aufnahmehemmung beaflosst an datt déi zwee tatsächlech separat Phänomener sinn.

Erhéicht Verstäerkungseffizienz vu Kokain no IntA gouf no enger 7-Deeg Abstinenzperiod vergréissert

Fir d'Effekter vun der IntA-induzéierter Sensibiliséierung vum DA System a Kokain Potenz op d'Verstäerkung vun der Effizienz vu Kokain ze bestëmmen, huet eng separat Grupp vun Déieren d'Schwellprozedur op zwee Zäitpunkte gemaach, eemol no der Acquisitioun vu Kokain reagéiert (Figure 4a, lénks Panel, representativ Déier) an erëm no entweder 3 Deeg IntA eleng oder 3 Deeg IntA plus eng 7 Deeg Abstinenzperiod (Figure 4a, riets Panel, representativ Déier). Am 3-Deeg IntA Grupp, e Student t-Test huet eng bedeitend Erhéijung vun P_max post IntA am Verglach mam Baseline (t₉= 2.21, p<0.05; Figure 4b), wat beweist datt IntA d'Verstäerkungseffizienz vu Kokain erhéicht. Ähnlech e Student t-Test huet eng bedeitend Erhéijung vun P_max no 3 Deeg IntA plus eng 7 Deeg Abstinenzperiod (t₆= 3.11, p<0.05; Figure 4c). Zousätzlech, e Student t-Test verroden, datt d'Erhéijung vun P_max war wesentlech méi grouss an der 7-Deeg Abstinenzgruppe, wat beweist datt IntA-induzéiert Erhéijunge vun der verstäerkter Effizienz vu Kokainvergréisserung iwwer eng Abstinenzperiod (t₁₅= 2.25, p<0.05; Figure 4d).

Kokain Verstäerkung gëtt verstäerkt duerch intermittierend Zougang (IntA) a weider verstäerkt duerch Abstinenz. Effekter vun 3-Dag IntA an 3-Dag IntA plus 7 Deeg Abstinenz op P_max (b–d) a Kokainverbrauch zu engem minimal begrenzte Präis (Q₀; e-g) ...

Kokain Konsum gëtt reduzéiert no IntA an Abstinenz

Nieft der Bestëmmung vun der Verstäerkungseffizienz vu Kokain, moosst d'Schwellprozedur och Q_0, eng Moossnam vum Konsum. An der 3-Dag IntA Grupp gouf et keng Ännerung an Q₀ (Figure 4e), wat beweist datt obwuel IntA eropgeet P_max, et ännert net déi léifste Dosis, déi d'Déier verbraucht. Ëmgekéiert, e Student t-Test huet eng bedeitend Ofsenkung an Q₀ (t₆= 3.80, p<0.01; Figure 4f) no 3 Deeg IntA plus eng 7 Deeg Abstinenzperiod. E Vergläich tëscht Gruppen huet opgedeckt datt d'Déieren, déi eng 7-Deeg Abstinenzperiod krut, eng méi grouss Reduktioun an Q₀ wéi IntA Déieren ouni Abstinenz (t₁₃= 1.78, p<0.05; Figur 4g). Et gouf virdru gewisen datt wann d'Drogen mat enger gerénger Äntwertfuerderung verfügbar ass, d'Déieren hir Intake ëm e bevorzugt Gehirn Kokainniveau titréieren, geduet duerch déi subjektiv Effekter vun der Verbindung bestëmmt ze ginn. Well déi subjektiv Effekter vu Kokain vum DA System ofhängeg sinn, Sensibiliséierung vum Kokain Effekter op DA Neurotransmission verursaacht Déieren ëm e méi nidderegen Niveau ze titréieren.

Zesummen weisen dës Donnéeën datt IntA d'Verstäerkungseigenschaften vu Kokain verännert wat d'Motivatioun wéi och de Konsum ugeet, an datt d'Gréisst vun dësen Effekter duerch eng Réckzuchsperiod verbessert gëtt.

Diskussioun

Dës Studie weist datt intermittéiert Kokain Selbstverwaltung zu ënnerschiddleche neurochemesche Verännerungen resultéiert, déi net nëmmen d'DA Systemfunktioun beaflossen, awer och d'Potenz an d'Verstäerkung vun der Effizienz vum Kokain. Et gouf vill Aarbecht gezielt fir d'Selbstverwaltung vun Nager mat der mënschlecher Suchtpathologie auszestëmmen, inklusiv Eskalatioun, bestrooft Äntwert, an Ausstierwen / Reinstatement / Réckwee Paradigmen (Ahmed a Koob, 1999, 1998; Jonkman et al, 2012; Shaham et al, 2003). Hei markéiere mir d'Wichtegkeet vum temporäre Profil vun der Kokain Selbstverwaltung an d'Bedenken vun Abstinenzperioden beim Choix vun engem translationally relevant Modell, well kompensatoresch Mechanismen, déi mat Drogenbelaaschtung assoziéiert sinn, héich ofhängeg vum Muster vun der Selbstverwaltung an dem Réckzuch sinn. Well Nagermodeller net all Aspekter vun der mënschlecher Drogenofhängeger kënnen ëmfaassen, ass et besonnesch wichteg Modeller ze wielen déi diskret Aspekter vun de Prozesser präzis modelléieren. Intermittéiert Mustere vu Kokain Selbstverwaltung si charakteristesch fir mënschlech Intake Musteren an den IntA Modell bitt en neie Paradigma fir kontingent Studien iwwer d'Sensibiliséierung déi am mënschleche Suchtprozess geschitt.

An eiser viregter Aarbecht, a villen momentan akzeptéierte Kokain Selbstverwaltungsmodeller, gouf de Schwéierpunkt op d'maximaliséierung vun engem Déier geluecht, mam Gedanken datt méi Intake zu méi groussen neurochemeschen Effekter resultéiert a méi präzis de Profil vum mënschleche Kokainmëssbrauch modelléiert. Hei beweise mir datt dat net de Fall ass, well héich, kontinuéierlech Intake net néideg ass fir robust neurochemesch Effekter ze produzéieren. D'Sensibiliséierung vun der Kokain Potenz am DAT, observéiert an der aktueller Studie, ass entgéintgesat vun der gutt dokumentéierter Ofsenkung vun der Kokain Potenz no erweiderten Zougang Kokain Selbstverwaltung (Hurd et al, 1989; Ferris et al, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Calipari et al, 2013c, 2013d; Calipari et al, 2014a) a proposéiert datt Kokain méi effektiv ass fir DA am NAc-Kär z'erhéijen no kuerzer intermittierender Benotzung, an datt eng Abstinenzperiod d'Effekter erhéicht. Den NAc Kär ass an der Erhuelung vun Drogen no Perioden vun Abstinenz involvéiert (Millan et al, 2011), a verstäerkte Kokain Potenz an dëser Regioun kënne verstäerkt belountend a verstäerkt Effekter vum Kokain förderen, wat potenziell zu engem gréissere Risiko vu compulsive oder süchtegähnlechen Kokainopnahm féiert. Tatsächlech weisen mir datt d'Motivatioun fir d'Selbstverwaltung vu Kokain bedeitend eropgaang ass no IntA. Also ass et méiglech datt d'intermittéiert Notzung vu Kokain bei Mënschen zu enger sensibiliséierter Kokainreaktioun resultéiert, déi den Iwwergang an nohalteg Notzung a Sucht fördert.

Et gouf virgeschloen datt d'Mënschen Kokain an engem intermittéierende Muster verwalten, anstatt stabile Niveauen z'erhalen, wat d'Wichtegkeet ervirhiewen fir d'neurochemesch a Verhalenskonsequenze vun den Effekter vum Kokain ze bestëmmen wann se an engem ähnleche Muster verwalt ginn (Beveridge et al, 2012). Traditionell pre-klinesch Modeller vu Kokain Sucht mat Selbstverwaltungsparadigme vertrauen op verlängerten Zougang zu Kokain iwwer vill Deeg. Eskalatioun wärend der Long-Access (LgA) Selbstverwaltung gouf laang postuléiert fir de Wiessel vu Fräizäit-Drogennotzung op Sucht ze modelléieren (Koob a Le Moal, 1997). Wéi och ëmmer, déi nohalteg Kokainzufuhr, déi mat LgA assoziéiert ass, kann d'mënschlech Intaksmuster net präzis modelléieren a produzéiert entgéintgesate neurochemesche Konsequenzen, am Verglach mam IntA (Calipari et al, 2013a). Hei weisen mir datt IntA fir nëmmen 3 Deeg genuch war fir d'Aufnahmsraten an d'Kokain Fäegkeet ze erhéijen fir den DAT ze hemmen. IntA huet och concomitant Erhéijunge vun der Verstäerkung vun der Effizienz vu Kokain produzéiert, wat suggeréiert datt d'intermittéiert Benotzung vu Kokain déi spéider Drogenverbrauch dréit, wat de Prozess potentiéiert deen zu Sucht féiert. Dës Entdeckung, gepaart mat der verstäerkter Motivatioun fir Kokain no 7 Deeg vum Réckzuch ze verwalten, suggeréiert datt Déieren méi empfindlech ginn op d'Effekter vum Kokain insgesamt nom IntA a Réckzuch. Déi verstäerkte Kokain Potenz am NAc féiert méiglecherweis d'erhéite Verstäerkungseffizienz vu Kokain no IntA. Tatsächlech, hei weisen mir datt zu Zäitpunkte wou d'Kokain Potenz eropgeet, P_max, eng Moossnam fir d'Effizienz ze verstäerken, gëtt och erhéicht. Weider, well den Effort en Déier gewëllt ass ze verbréngen fir Drogen ze kréien (P_max) vergréissert während dem Réckzuch, kënnen dës Adaptatiounen eng Roll am Réckwee hunn no verlängerten Abstinenzperioden.

Am Bezuch op Réckwee, nohalteg héijer Benotzung vu Kokain iwwer laang Zäitperioden gëtt net dacks bei Kokain-Süchte beobachtet, mä éischter, Kokain-Benotzer Zyklus tëscht widderholl Perioden vu Kokainmëssbrauch gefollegt vun Abstinenz a Réckwee (Cohen & Sas, 1994). Dëst Benotzungsmuster ënnersträicht d'Wichtegkeet vun den neurochemesche Verännerungen ze verstoen, déi während der Réckzuchsperiod optrieden. IntA gefollegt vun enger 7-Deeg Abstinenzperiod huet zu enger weiderer Sensibiliséierung vun (1) Kokain-induzéierter Vergréisserung vun der evokéierter DA Verëffentlechung gefouert, (2) Kokainpotenz bei der DAT, an (3) der Verstäerkungseffizienz vu Kokain, am Verglach mat IntA eleng . D'Effekter vu Kokain op evokéiert DA Verëffentlechung waren net mat den Ännerungen an der Inhibitioun vun der Opnam bezunn, wéi bewisen duerch e Mangel u Korrelatioun tëscht den zwou Moossnamen. Kokain-induzéiert Erhéijunge vun der DA Verëffentlechung goufe virdru gewisen datt se iwwer e synapsin-ofhängege Mechanismus geschéien, a sinn onofhängeg vum Kokain seng Fäegkeet fir den DAT ze hemmen (Venton et al, 2006). Hei weisen mir datt IntA souwuel d'Effekter vum Kokain op den DAT erhéicht wéi och seng Effekter op exozytotesch DA Verëffentlechung, a Kokain-induzéiert Verëffentlechung a verstäerkter Opnahmhemmung kann synergistesch handelen fir DA Niveauen ze erhéijen an d'Erhéijung vun der Motivatioun fir Kokain zu dësem Zäitpunkt ze administréieren. . D'Effekter vun enger Réckzuchsperiod op den neurochemeschen a Verhalenseffekter vum Kokain si konsequent mat villen an vivo Studien, déi beweisen datt d'Experimenter geliwwert Kokain Sensibiliséierungsparadigme mat Entzug / Abstinenzperioden zu enger verstäerkter Stimulant a Kokain-induzéierter DA Iwwerschwemmung resultéieren wéi gemooss duerch Mikrodialyse (Kalivas a Duffy, 1993; Parsons a Gerechtegkeet, 1993; Robinson a Becker, 1982; Robinson et al, 1988). Weider hu mir eng Verbesserung vun der Kokainverstäerkung no IntA an dem Réckzuch observéiert, an et ass méiglech datt d'Verännerungen an der Kokainpotenz a Kokain-induzéierter Erhéijung vun der evokéierter DA Verëffentlechung konvergéiere kënnen fir déi verstäerkte Verstäerkungseffekter vu Kokain ze féieren an de Réckwee nom Réckzuch.

Bei Mënschen gëtt eng Drogenmëssbrauchsgeschicht postuléiert fir mat enger gréisserer Aktivatioun vum ventralen Striatum duerch Drogen-assoziéiert Zeeche verbonnen ze sinn, an d'Dauer vum Drogenmëssbrauch ass positiv mat der Gréisst vun der Aktivatioun korreléiert (Prisciandaro et al, 2014). Hei weisen mir datt no enger 3-Deeg Geschicht vun der IntA Kokain Selbstverwaltung, evokéiert DA Verëffentlechung onverännert war. Wéi och ëmmer, eng 7-Deeg Abstinenzperiod no IntA huet zu enger verstäerkter stimuléierter DA Verëffentlechung gefouert, an der Verontreiung vu Kokain, am Verglach mat Kontrollen. Déi verstäerkte DA Verëffentlechung kéint op Erhéijunge vum befreibare DA-Pool weisen, wat d'Verëffentlechung während phasesch Signaliséierungsevenementer verbesseren kann. Verstäerkte Verëffentlechung wärend phasescher DA Neuronfeier als Äntwert op Reizen an der Ëmwelt kéint zu verstäerkten Cue-Beloun Associatiounen féieren, an erliichtert de Réckwee no Perioden vun Abstinenz (Ostlund et al, 2014).

Dës Aarbecht beliicht d'Wichtegkeet vun der Auswiel vun klinesch relevanten an translationell Modeller fir spezifesch Aspekter vum mënschlechen Drogenmëssbrauch. Och wann d'LgA e bessere Modell fir d'Toleranz déngt, déi sech no chronescher schwéierer Kokainopnahm bei Mënschen entwéckelt, modelléiert IntA besser d'Sensibiliséierung op motivational Aspekter vum Drogenmëssbrauch, wéi och sensibiliséiert Äntwerten op Hiweiser, déi d'Drogenverfügbarkeet viraussoen. Zesummegefaasst weisen dës Donnéeën datt Intermittenz a Réckzuch wesentlech Rollen bei der Bestëmmung vun den neurochemeschen a Verhalenskonsequenze vu Kokain Selbstverwaltung hunn. Et gëtt virgeschloen datt bei Mënschen Drogenverbrauch ënner Bedéngungen vu limitéierter Verfügbarkeet geschitt, wat Individuen dozou féieren kann Drogen an engem intermitterende Muster ze verwalten (Ahmed et al, 2013), an déi verfügbar mënschlech Literatur ënnerstëtzt dës Behaaptungen. Weider sinn déi neurochemesch a Verhalenseffekter vu Kokain bei Mënschen fir laang Perioden, bis zu Joeren, nom Drogenmëssbrauch sensibiliséiert, a gi geduecht fir déi intermittéiert Zyklen vum Réckwee an Drogenverwaltung ze féieren, déi charakteristesch fir stimulant Sucht sinn (Prisciandaro et al, 2014). Also, well de temporäre Profil vun der Kokainverwaltung an der Abstinenzperioden déif Auswierkungen op déi neurochemesch a Verhalenskonsequenze vun der Kokainverwaltung hunn, sollten Modeller vu Kokainmëssbrauch probéieren d'Mustere vun der Kokainverwaltung vu mënschleche Kokain-Süchte präzis ze berücksichtegen. Zesumme beweisen d'mënschlech Donnéeën datt Intermittenz, Sensibiliséierung a Perioden vun Abstinenz a Réckwee konvergéieren fir de Suchtprozess weiderzemaachen, wat d'Wichtegkeet ervirhiewen fir dës Aspekter an der Determinatioun vun den iwwersetzungsrelevante pre-klineschen Modeller ze berücksichtegen.

FINANSIEREN AN Entloossung

Dës Aarbecht gouf finanzéiert vun NIH Stipendien R01 DA024095, R01 DA030161, R01 DA014030, P50 DA006634 (SRJ), T32 DA007246 an F31 DA031533 (ESC), an T32 AACAS (SRJ). D'Auteuren erklären keen Interessekonflikt.

Arbeschterlidder

Mir soen dem Dr Amanda Gabriele Merci fir hir Hëllef mat de Selbstverwaltungsstudien am aktuelle Manuskript.

Referenze

Ahmed SH, Koob GF. Iwwergang vu moderne bis iwwerdrohend Drogeproblemer: Ännerung am hedonesche Sollwert. Wëssenschaft. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Laang dauerhaft Erhéijung vum Setpunkt fir Kokain Selbstverwaltung no Eskalatioun bei Ratten. Psychopharmacology (Berl) 1999;146:303–312. [PubMed]
Ahmed SH, Lenoir M, Guillem K. Curr Opin Neurobiol. 2013;23:581–587. [PubMed]
Beveridge TJR, Wray P, Brewer A, Shapiro B, Mahoney JJ, Newton TF. Analyse vum Mënsch Kokain Notzungsmuster fir Déieren Suchtmodell Entwécklung z'informéieren. Verëffentlecht Abstrakt fir de College iwwer Probleemer vun der Drogenofhängeger Joresversammlung. Palm Springs, CA; 2012.
Bouayad-Gervais K, Minogianis EA, Lévesque D, Samaha AN. 2014 D'Selbstverwaltung vu séier geliwwert Kokain fördert eng erhéicht Motivatioun fir d'Drogen ze huelen: Bäiträg vu fréiere Niveauen vun der operant Äntwert a Kokainopnahm Psychopharmakologie (Berl) (an der Press). [PubMed]
Calipari ES, Beveridge TJ, Jones SR, Porrino LJ. Persistent Ofsenkungen vun der funktioneller Aktivitéit vun limbesche Gehirregiounen no erweiderten Zougang Kokain Selbstverwaltung. Eur J Neurosci. 2013;38:3749–3757. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Caron MG, Roberts DC, Jones SR. Methylphenidat Selbstverwaltung erhéicht d'Potenz an d'Verstäerkung vun den Auswierkunge vu Releaser duerch en Dopamintransportermechanismus. Nat Gemeng. 2013;4:2720. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Melchior JR, Bermejo K, Salahpour A, Roberts DC, et al. Methylphenidat a Kokain Selbstverwaltung produzéieren ënnerschiddlech Dopamin-Terminal Ännerungen. Sucht Biol. 2014;19:145. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Roberts DCS, Jones SR. Verlängert Zougang Kokain Selbstverwaltung féiert zu Toleranz fir d'Dopamin-erhéijend a Lokomotor-stimuléierend Effekter vu Kokain. J Neurochem. 2013;128:224–232. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Siciliano CA, Jones SR. Intermittéiert Kokain Selbstverwaltung produzéiert Sensibiliséierung vu stimulant Effekter am Dopamintransporter. J Pharmacol Exp Ther. 2014;349:192–198. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DCS, Jones SR. Temporär Muster vun der Kokainopnam bestëmmt Toleranz versus Sensibiliséierung vu Kokain Effekter am Dopamintransporter. Neuropsychopharmakologie. 2013;38:2385–2392. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Christensen C, Silberberg A, Hursh S, Huntsberry M, Riley A. Psychopharmakologie. 2008;198:221–229. [PubMed]
Cohen Peter, Sas Arjan. Kokain benotzt zu Amsterdam an net deviant Subkulturen. Addict Res. 1994;2:71–94.
Ferris MJ, Calipari ES, Mateo Y, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR. Kokain Selbstverwaltung produzéiert pharmakodynamesch Toleranz: Differenziell Effekter op d'Potenz vun Dopamin Transporter Blocker, Releaser a Methylphenidat. Neuropsychopharm. 2012;37:1708–1716. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Ferris MJ, Calipari ES, Melchior JR, Roberts DC, España RA, Jones SR. Paradoxesch Toleranz fir Kokain no der initialer Supersensibilitéit bei Drogenverbrauch-ufälleg Déieren. Eur J Neurosci. 2013;38:2628–2636. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Ferris MJ, Calipari ES, Yorgason JT, Jones SR. Untersuchung vun der komplexer Reguléierung an der Drogen-induzéierter Plastizitéit vun der Dopamin Verëffentlechung an der Opnam mat der Voltammetrie an de Gehireschnäppchen. ACS Chem Neurosci. 2013;4:693-703. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Ferris MJ, Mateo Y, Roberts DC, Jones SR. Kokain-onsensibel Dopamintransporter mat intakten Substrattransport produzéiert duerch Selbstverwaltung. Biol Psychiatrie. 2011;69:201–207. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Hurd YL, Weiss F, Koob GF, An NE, Ungerstedt U. an vivo Mikrodialyse Studie. Gehir Res. 1989;498:199-203. [PubMed]
Hursh SR, Silberberg A. Wirtschaftlech Demande a wesentleche Wäert. Psychol Rev. 2008;115:186-198. [PubMed]
Hursh SR, Winger G. Normaliséiert Nofro fir Drogen an aner Verstäerker. J Exp Anal Behav. 1995;64:373-384. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Jones SR, Lee TH, Wightman RM, Ellinwood EH. Effekter vun intermittierend a kontinuéierlecher Kokainverwaltung op Dopamin Verëffentlechung an Opnamregulatioun am Striatum: kënschtlech voltammetrisch Bewäertung. Psychopharmacology (Berl) 1996;126:331–338. [PubMed]
Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Differenziell Rollen vum dorsolateralen a midlateralen Striatum bei bestrooft Kokain sichen. J Neurosci. 2012;32:4645–4650. [PubMed]
Kalivas PW, Duffy P. Zäitverlaf vun extrazellulärer Dopamin a Verhalenssensibiliséierung fir Kokain. I. Dopamin Axonterminalen. J Neurosci. 1993;13:266–275. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drogenmiessung: hedonesch homo-statesch Dysregulatioun. Wëssenschaft. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
Millan EZ, Marchant NJ, McNally GP. Ausstierwen vun Drogen Sich. Behuelen Gehir Res. 2011;217:454–462. [PubMed]
Oleson EB, Richardson JM, Roberts DC. Eng Roman IV Kokain Selbstverwaltungsprozedur bei Ratten: Differenzielle Effekter vun Dopamin, Serotonin, a GABA Drogenvirbehandlungen op Kokainkonsum a maximal bezuelte Präis. Psychopharmacology (Berl) 2011;214:567–577. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Oleson EB, Roberts DC. Verhalenswirtschaftlech Bewäertung vu Präis a Kokainkonsum no Selbstverwaltungsgeschichten, déi Eskalatioun vun entweder endgülteg Verhältnisser oder Intake produzéieren. Neuropsychopharmakologie. 2009;34:796–804. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Oleson EB, Roberts DC. Kokain Selbstverwaltung bei Ratten: Schwellprozeduren. Methoden Mol Biol. 2012;829:303-319. [PubMed]
Ostlund SB, Leblanc KH, Kosheleff AR, Wassum KM, Maidment NT. Phasesch mesolimbesch Dopamin-Signaliséierung codéiert d'Erliichterung vun der Ureizmotivatioun produzéiert duerch widderholl Kokainbelaaschtung. Neuropsychopharmakologie. 2014;39:2441–2449. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Parsons LH, Justice JB., Jr Serotonin an Dopamin Sensibiliséierung am Nukleus accumbens, ventral tegmental Beräich, an dorsalen Raphe Nukleus no widderholl Kokainverwaltung. J Neurochem. 1993;61:1611-1619. [PubMed]
Pierce RC, Kalivas PW. E Circuitmodell vum Ausdrock vun der Verhale Sensibiliséierung fir Amphetaminähnlech Psychostimulanten. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25:192-216. [PubMed]
Post RM. Intermittéiert versus kontinuéierlech Stimulatioun: Effekt vum Zäitintervall op d'Entwécklung vu Sensibiliséierung oder Toleranz. Liewen Sci. 1980;26:1275-1282. [PubMed]
Prisciandaro JJ, Joseph JE, Myrick H, McRae-Clark AL, Henderson S, Pfeifer J, et al. 2014 D'Relatioun tëscht Joer vu Kokainverbrauch a Gehirnaktivéierung fir Kokain an Äntwert Hemmung Hiweiser Sucht (an der Press). [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Robinson TE, Becker JB. Verhale Sensibiliséierung ass begleet vun enger Verbesserung vun der Amphetamin-stimuléierter Dopamin Verëffentlechung aus striatal Tissu kënschtlech. Eur J Pharmacol. 1982;85:253–254. [PubMed]
Robinson TE, Becker JB. Hir Verännerungen am Gehir, a Verhalens vun chronescher Amphetaminveraarbechtung produzéiert: Eng Iwwerpréiwung an Evaluatioun vun Déiermodellen vun Amphetamine-Psychose. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Persistent Sensibiliséierung vun Dopaminneurotransmissioun am ventralen Striatum (Nukleus accumbens), produzéiert vun der fréierer Erfahrung mat (+) - Amphetamin: eng Mikrodialysisstudie an fräi Beweegungsrotten. Brain Res. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. D'Wiederbezéiungsmodell vum Drogenresultat: Geschicht, Methodologie a groussen Entdeckungen. Psychopharmacologie (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
Siciliano CA, Calipari ES, Ferris MJ, Jones SR. Biphasesch Mechanismen vun Amphetaminaktioun am Dopaminterminal. J Neurosci. 2014;34:5575–5582. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Venton BJ, Seipel AT, Phillips PE, Wetsel WC, Gitler D, Greengard P, et al. Kokain erhéicht Dopamin Verëffentlechung duerch Mobiliséierung vun engem synapsin-ofhängege Reservpool. J Neurosci. 2006;26:3206–3209. [PubMed]
Vezina P, Leyton M. Bedingte Cues an den Ausdrock vun der stimulant Sensibiliséierung bei Déieren a Mënschen. Neuropharmakologie. 2009;56 (Suppl 1:160–168.PMC gratis Artikel] [PubMed]
Zimmer BA, Oleson EB, Roberts DCS. D'Motivatioun fir Selbstverwaltung gëtt no enger Geschicht vu Spuenier Hirnhale vu Kokain erhéicht. Neuropsychopharmacologie. 2012; 37: 1901-1910. [PMC gratis Artikel] [PubMed]