Annu Rev Pharmacol Toxicol. Auteur Handschrëft; Dir kënnt am PMC 2012 Feb 10.
Verëffentlecht am endgeleformt Form wéi:
PMCID: PMC3058259
NIHMSID: NIHMS277744
Den Editeur seng lescht geännert Versioun vun dësem Artikel ass verfügbar Annu Rev Pharmacol Toxicol
Kuckt aner Artikelen an PMC dat ze verëffentlechen den publizéierten Artikel.
mythologesch
Orexin-A a -B (och bekannt als Hypokretin-1 a -2) sinn Neuropeptiden déi am laterellen Hypothalamus produzéiert ginn, déi vill Aspekter vun Erosioun duerch d'OX1- a OX2-Rezeptorë förderen. Tatsächlech sinn se noutwendeg fir normal Wuesen, ewéi den Verlust vun den Orexin produzéierend Neuronen bewierkt Narcolepsy bei Mënschen a Nager. Dëst huet erheblech Interesse fir d'Entwécklung vun der Moleilekularexexin-Rezeptor-Antagonisten als eng nei Therapie fir d'Behandlung vun der Insomnia generéiert. Orexin Antagonisten, besonnesch déi Block OX2 oder OX1 oder OX2 Receptoren blockéieren, schlofen de schlofen an Déieren, a klinesch Resultater encouragéieren: Verschidde Verbindungen si bei Phase III Verspriechen. Wéi den Osexin-System haaptsächlech op Erhuelung fërderen, ginn dës nei Verbindungen héchstwahrscheinlech Insomnia verbesseren ouni vill vun den Nebenwirkungen déi mat aktuellen Medikamenten opgetratt sinn.
dem Wieler
Am 1998 entdeckt zwee Gruppen, déi nei Signalisatiounsmolekülen onofhängeg den Orexinneuropeptiden an hir Rezeptoren entdecken. Sakurai, Yanagisawa a Kollegen (1) genannt dës Peptide orexin-A a -B, well se ursprünglech geduecht sinn fir d'Ernährung ze förderen (de Begrëff Areler aus Oerexis, d'griichesch Wort fir Appetit). D'Equipe vu Lecea a Sutcliffe (2) genannt de Peptiden Hypocretin-1 a -2, well se an de Hypothalamus produzéiert ginn an e puer Ähnlechkeet mat der Inkretinfamilie vun Peptiden hunn. Zënter dem leschte Joerzéngt ass et kloer ginn datt d'Orexin-Peptiden nëmmen e bescheidege Einfluss op d'Ernährung an den Appetit hunn, hir Effekter op Erkliewer a Schlof sinn profound. De Narcolepsy ass eng vun den heefegste Ursaachen vum Schlofgewënn, wat duerch e Verlust vun den Orexin produzéierend Neuronen verursaacht gëtt, an dat huet e staarken Interesse fir d'Orexin-Antagonisten entwéckelt als eng nei Approche fir Promotioun ze schlofen an d'Insomnia ze behandelen.
Awer all Hypnotiker an der Klinik verbesseren γ-Aminobutyrinsäure (GABA), déi d'Monoaminsignaliséierung signaliséieren oder änneren, awer dës Neurotransmitter beaflosse vill Hirnfunktiounen, wat zu Nebenwierkungen wéi zB onstaty gait a Verwirrung entstoen. Am Géigesaz, d'Orexin-Antagonisten sollen erwaart fir de Schlof mat manner Nebenwirkungen ze förderen, an déi nei, grouss klinesch Studien si verspriechen. An dësem Artikel bewerleege mir d'Neurobiologie vun den Orexin-Signalisatioun, de leschte präklineschen a klineschen Studië mat Orexin-Antagonisten a potenziellen Applikatiounen vun dësen Verbindungen fir d'Behandlung vun der Insomnia an aner Stéierungen.
OREXIN SIGNALING
Orexin Peptiden
Orexin-A a -B ginn aus der Spaltung vu Prepro-Orexin (1, 2). Orexin-A besteht aus 33 Aminosäuren mat zwou Disulfidbrécke, an Orexin-B ass e linear Peptid vun 28 Aminosäuren déi wahrscheinlech zwou α-Helikteren bilden (3). All Peptid gëtt am C-terminus amidéiert, an de N-terminus vum Orexin-A gëtt och mat engem Pyroglutamylrest cycliséiert. D'Peptide ginn an dichte Kärgewierer verpakt a wahrscheinlech synaptesch verëffentlecht (2). Wen ass bekannt iwwert d'Kinetik vun den Asterxinen, awer d'Orexin-A schéngt längere Verhalensofwierkungen z'ergräifen, vläicht wéinst der post-translationalen Modifikatioun (1, 4). D'Osexin-Peptiden gi masseg u konservéiert tëschent Mënsche a Mais, mat identesche Osexin-A Sequenzen an nëmmen zwee Aminosäureschutz an Orexin-B (1). Vill aner vertebrate och zebrafesch produzéieren och orexins, awer onvertebrate schecken orexinartigen Peptiden.
D'Osexin-Peptide ginn duerch e Cluster vum Neuron am Hypothalamus produzéiert, deen d'Fielfërm um Buedem verteidegt an iwwer de lateralen Hypothalamus läit. De mënschlecht Gehir ass 50,000-80,000 orexin produzéiert Neuronen (5, 6), an dës Zellen hunn extensiv Projektniounen a ville Gehirnregiounen (7). Verschidde vun de schwéiersten Préjugatiounen sinn zu Kärelen, déi Erënnerung a Motivatioun regelmaachen, och déi noradrenergesch Neuronen vum Locus Coeruleus, den Histaminergie Neuronen vum Tuberomammillären Keelt (TMN), den serotoneschen Neuronen vun de Raphe Nuclei, an den dopaminergesche Neuronen vum ventralen Tegmental Beräich (VTA) (Figure 1). D'Orexin-Neuronen sinn och cholinergesch a nët-cholinergesch Neuronen an der Basal Forbrain inneweisen an direkt un de Cortex ze projet. Duerch dës Projeten ass den Osexin-System gutt positionéiert, fir d'Aktivatioun vu ville neural Systemer ze ënnerbannen, déi an de verschiddenen Aspekter vun der Erhuelung involvéiert sinn.
D'Orexin Neuronen sinn och gutt situéiert fir op eng Rei neurogene Signaler ze reagéieren (8, 9). Si kréien kräfteg Inputen aus Gehirregregiounen, déi Response vum Stress an den autonomen Téin wéi den Amygdala an den Inselruechte vermëttelen, wéi och vun den Nuklei, déi Belounung an Motivatioun wéi den Nukleus accumbens a VTA regelen. Informatiounen iwwer zirkadian Rhythmen an d'Zäitpunkt vun der Verweigerung kënne Influenz vun den Orexin-Neuronen iwwer den Dorsomedialkierper vum Hypothalamus (DMH) kréien (10). Wann d'Informatioun vun dësen diversen Inputen integréiert gëtt, kënnen d'Orexin-Neuronen e ganz onregelméissegen Encadrement vu verschiddene Konditiounen opbauen. Obwuel nach net bewiesen datt ongerecht Aktivatioun vun den Orexin-Neuronen an der Nuecht bei der Nopeschhéigung bezeechent ginn, well Leit mat der Insomnia regelméisseg Zeechen vun Hyperarousel wéi verstäerkten metabolesche Geschwindegkeet a sympatheschen Téin weisen (11, 12).
Orexin Receptoren
D'Osexin-Peptiden siwe selektiv op d'OX1- an OX2-Rezeptoren (OX1R an OX2R, och bekannt als HCRTR1 an HCRTR2) (1). Dës sinn G-Protein-gekuckt Rezeptoren déi 7-Transmembrans Domänen hunn an e puer Ähnlechkeet zu anere Neuropeptidrezeptoren. OX1R an OX2R ginn staark duerch Mammesprooch konservéiert, mat 94% Identitéit an der Aminosäursequenz tëschent Mënschen a Ratten (1).
OX1R bindet Orexin-A mat héich Affinitéit (IC50 20 nM an engem kompetitiv verbindlechen Test), awer et huet erheblech manner Affinitéit fir den Orexin-B (IC50 420 nM) (Figure 2). Dës Selektivitéit fir den Orexin-A ass nach méi kloer fir d'Messung vu Calcium-Transienten an CHO-Zellen, déi OX1R (EC50 30 nM fir Orexin-A géint 2,500 nM fir Orexin-B) (1). OX2R Aktien 64% Aminosäure Homologie mat OX1R, awer et ass manner selektiv, verbindlech béid Orexin-A a -B mat héich Affinitéit (IC50 38 nM an 36 nM respektiv) (1). Obwuel si e strukturell Ähnlechkeet mat anere Neuropeptidrezeptoren hunn, huet och OX1R och OX2R keng signifikante Affinitéit fir Neuropeptid Y, Secretin oder ähnlech Peptiden (1, 13).
OX1R an OX2R mRNA ass allgemeng am Gehirn ausgedréckt mat engem Muster ähnlech wéi den Orexin-Nerve-Terminals (14). E puer Keimen wéi de Locus Coeruleus expresséieren nëmme OX1R mRNA, an anerer wéi den TMN weisen nëmmen OX2R mRNA aus. Vill Regiounen, wéi d'Raphe Kernen, VTA, Amygdala a Cortex, produzéiere souwuel Receptoren, awer ob OX1R a OX2R ausgedréckt sinn duerch déi selwescht Neuronen bleift onbekannt. Déi zuverlässegst Studien, déi Orexin-Rezeptor hunn, hunn d'Verdeelung vun mRNA gepréift; Etuden mat Immunostängen fir d'Orexin-Rezeptorproteine z'erreechen, sollten vautst anescht sinn, well vill vun der aktueller Antisera kann net spezifesch Färber produzéieren.
Déi meescht Fuerschung huet sech am Gehirer fokusséiert, mä kleng Mounts vun Oerexinen an hir Rezeptoren kënnen an engem anere Land produzéiert ginn. D'Tester sinn mëttelméissegen Mounts vun Prepro-Orexin mRNA, awer d'Rezeptor-Expression schéngt e klengt (1, 15). Orexin an OX2R mRNA sinn an der Adrenalphilaxx entdeckt (15, 16). Orexin produzéiert Neuronen goufen och an der submucosesch a myenteresch Plexusen vum Bauch a klenge Déiere beschriwwe (17), awer dës Ufro ass kontrovers, well e kann e Orexin-like Peptid repräsentéieren deen iwwer Orexin antisera reagéiert (18). Wéi den Orexin-Peptid-Ausdréck ausserhalb vum Gehir anscheinend schwaach ass, ginn d'Orexin-Antagonisten enorm wichtegen Peripherieeffekter.
Orexin Receptor-Signalmechanismen
Vill Studeren weisen datt d'Oerexine Neuronen depolariséieren an Erhéijung a Firbiedmëttel vu villem Minutten erhéijen (19-22). Allgemeng, OX1R gëtt ugeholl datt si zu G op Koppele sinnq, an OX2R kann duerch G duerchféierenq oder Gi/Go, awer d'Kupplung Mechanismen schéngen sech duerch Zell-Typ ze ënnerscheeden an an Neuronen net grëndlech gepréift ginn (16, 23).
Déi akuten Effekter vun den Oerexine ginn duerch verschidde ionesch Mechanismen vermittelt. Verschidden Neuronen kënne méi erléisbar ginn duerch eng Hemmung vu Kaliumkanounen, ënnert anerem GIRK (G-Protein-geregelte Inder Gleichrichter) Kanäl (24). Zousätzlech kann d'Signalisatioun vun den Orexinrezeptoren e schnelle an ophuelende Steigerung vun intrazellulärem Kalzium duerch Spannungs-geschlossene Kalziumkanäl virleeën, duerch transiente Rezeptorpotentialkanäle oder aus intrazellulärem Geschäfter (1, 25-27). Schlussendlech kënnt d'Aktivatioun vum Natrium / Kalziumaustauscher zur Erfaardung vun Zielzemer (28, 29). Niewent dësen postsynaptischen Effekter kënnen d'Oerexine presynaptesch op Nerve-Termen ënnersicht ginn fir d'Verëffentlechung vu GABA oder Glutamat z'informéieren, sou datt méi komplizéiert Effekter op Downstream Neuronen generéieren (21, 25). Orexin-Signalisatioun kann och laang Dauer an der neuronaler Excitabilitéit produzéieren: Am VTA erhéicht d'Oerexine d'Zuel vun N-methyl-D-Aaspartat (NMDA) Rezeptoren an der Zellmembran, déi d'Neuronen méi reaktiv op d'excitatoresch Auswierkungen vun Glutamate fir méi Stonne (30, 31). Duerch dës Mechanismen sinn d'Oerexine gedauert, normalerweis Neuronen z'erreechen déi vill Aspekter vun Erosioun stimuléieren.
D'Orexin produzéiert Neuronen produzéieren och Glutamate, Dynorphin, a wahrscheinlech aner Neuropeptiden, déi vu Prepro-Dynorphin abgoen (32, 33). Vill manner ass bekannt wéi d'Rollen vun dësen Co-Neurotransmitter oder d'Bedingungen, ënner deenen se erausgeet, awer si kënne physiologesch si bedeitend sinn. Zum Beispill, Orexine begeeschteren TMN-Neuronen, a Decomparatioun vum Dynorphin reduzéiert och hemmungsbezunnen postsynaptesche Potenzialer, synergistesch d'Erregung vun TMN Neuronen (34). Zousätzlech, am Verglach mat Mais, déi net nëmmen den Orexin-Peptiden ervirgestrach sinn, hunn Mais'en, déi den Orexin-Neuronen net fehlen, méi staark Tendenzen zu der Adipositas an der Dysregulatioun vun de schnelle Aarmbewegung (REM) Schlof (35, 36). Sou kënnen d'Orexin-Antagonisten d'Auswierkunge vun den Oerexinen blockéieren, awer korreléiert Neurotransmitter kënnen nach ëmmer physiologesch Effekter hunn.
FUNCTIONSEN OF OREXIN SYSTEM
Orexins a Kontroll vu Schlof a Wackvollness
Orexins drénken e puer vun hire mächtegen Verhalen op Erkläusch a Schlof (Figure 1). D'Injektioun vun den Orexin-A oder -B an d'Gehirn vun den Nagetieren erhöht de Wakefulness e puer Stonnen, wahrscheinlech duerch direkte Erregung vun Neuronen am Locus Coeruleus, TMN, Raphe Nuclei, Basal Forebrain an Cortex (4, 20, 37-40). D'Orexin-Neuronen sinn physiologesch aktiv während der Wëllenheet, virun allem Wuerksamkeet mat der Motivitéit, a fänkt dann während net REM a REM (41-43). Dofir sinn extrazellulär Niveauen vun Orexin-A héich an der aktiver, wakillescher Period an de Ratten a falen zu ongeféier hallewann hir Peakpegel am Schlof (44). En ähnlechen Muster gëtt an Äiskärenaffen gekuckt; Déi héchste Néierlag stinn um Enn vum Dag a bleift héich wann de Akey nach nach erwächt (45). Esou wahrscheinlech d'Arzneimittel an der normaler aktiver Period an den Nagetieren an Primaten. An de Mënschen, d'Liichtverhältnisser am Zirrospinal Flëss (CSF) Orexinniveau schéngt méi kleng (46, 47), awer dëst ass wahrscheinlech well CSF gëtt allgemeng aus der Lendegregkeet gesammelt, déi net wäit vun den Haaptplazen vun der Verëffentlechung gesammelt sinn.
D'Noutwendegkeet vun den Oarexine bei der Regulatioun vun der normaler Waachmethik ass de Leit an de Mätscher an der Orexin-Signalisatioun. Individuell mat Narcolepsy hunn chronesch, schaarfen Schloftheet, an déi mat de voller Narcolepsy-Phänotype hunn e ronn 90% Verloscht vun den Orexin produzéiert Neuronen zousätzlech zu enger markéierter Reduktioun vun den CSF-Niveauen vun Orexin-A (5, 33, 48, 49). Orexin Peptid Nockoutmuis och schéngen e schlëmm Schlofzëmmer ze hunn, mat enger Onméiglechkeet, laang Ausdréck vu Behuelen ënner hirer aktiver Period ze halen (50, 51). Interessanterweis hunn dës Mais bal normal normale Mounts vu Wachsamkeet, awer hir Wake-Builder si vill Kuerzer wéi normal, a si séier vun der Luucht an de Schlof zitt (52). Ratten a Hënn mat gestrahltem Osexin-Signal hunn och ähnlech Behuelen, mat kuerzen Bueden vu Wakefulness, déi duerch kuurze Perioden vum Schlof gestoppt ginn (53, 54). Dës Observatioune weisen zwénge Beweiser datt d'Orexin-Peptide fir d'Normalinstand an d'Stabiliséierung vun der Verwecklung néideg sinn.
Zousätzlech zu chroneschen Dagesgeschwëndegkeet produzéiert d'Narcolepsy Symptomer déi wahrscheinlech d'Dysregulatioun vum REM schlafen. Normalerweis fällt REM Schluss nëmme während der üblech Schlofzeechen, mee bei Persounen an Déieren mat Narcolepsy kann REM Schlot zu all Zäit ofstoen (Figure 3) (36, 55, 56). Ausserdeem hunn d'Narcoleptiker d'Liëwen héige Liicht hypnagogesch Halluzinatioune oder Schloflähmung fir eng Minutt oder zweemol beim Dosen oder beim Erwuessen, obwuel dës Symptomer och an normale Leit sinn, déi am Schlof entzunn goufen. Déi meescht markant Leit, déi mat Narcolepsy hunn oft kleng Episoden vu Lähmungsbekenntnis bekannt als Kataplexie déi duerch staark potenziell Emotiounen wéi déi mat laachen oder härzelen héieren. Milder Episoden kënnen e subtile Schwächt vum Gesicht oder Hals sinn, déi just e puer Sekonnen daueren, awer an engem schwéieren Episoden kann e Mënsch am Buedem nach zerbriechen a bleiwen immobile, awer trotzdem vollbewosst fir bis zu engem oder zwee Minutten (57). Mais an Hënn mat genetesch Stéierunge vun der Orexin-Signalisatioun hunn och abrupte Episoden vun der Katapult an der Mëtt vun der Wëllkommkeet (50, 51, 54). Ongeféier d'Hälschent vu sämtlech Leit mat Narcolepsy fehlt Kataplexie, a si hunn oft manner streng hypnogesch Halluzinatiounen a Schlofparalyse. Déi meescht vun deene manner betrüger Leit hunn normale CSF-Niveauen vun Orexin, wat suggeréiert datt si mannerwéinste Verletzung vun den Orexin produzéiert Neuronen hunn (49, 58). Méi klinesch Fuerschung ass gebraucht fir festzehuelen, ob Orexin Antagonisten Hulkatiounen, Lähmung, oder aner Zeeche vun der REM Sleep Dysregulatioun féieren, well d'akute Blockade vun der Orexin-Signalgebung verschidde Effekter vun deenen, déi aus chroneschen Verlust vun den Orexin-Peptiden entstoen.
Wen ass bekannt iwwert d'spezifesch Rollen vun OX1R an OX2R bei der Bekämpfung vun Erënnerung a Schlof. Genetesch Lächerung vun OX1R bei Mais huet keen evidenten Afloss op Wackelen an Schlof (59), mee d'Oofsetzung vun OX2R produzéiert méissege Schlof ouni Kataplex (60). Mëss déi zwee Receptoren fehlen ouni Schwieregkeet ähnlech wéi déi an Orexin Peptid Nockoutmuis gesinn, an si weisen och e puer Kataplexy (61). Déi Beobachtungen proposéieren datt Drogen, déi OX2R blockéieren, mëttelméisseg effektiv fir d'Schlof ze promotéieren sinn, an Drogen déi Block OX1R a OX2R blockéieren sollten e ganz effikass sinn.
Orexins a Kontroll vun Appetit, Gutt an aner Behaviors
Wéi hiren Numm heescht, ginn d'Orexin-Peptiden och geduet datt se eng Roll spillen bei der Kontrolle vum Appetit. Wann an der Liichtperiod verwéckelt gëtt d'Erhéigung vun der Nahrungsaufnahme bei de Ratten erhéicht, obwuel d'Äntwert méi kleng ass wéi déi klassesch Appetit-stimuléiert Peptide wéi Neuropeptid Y (1, 62). Allerdéngs, wann den Orexin-A an der donkeler Zäit uginn, wann d'Ratten normalerweis iesst, heescht et net d'Nahrungsaufléeung erofzesetzen, andeems virweist datt d'Erhéigung vun der Ernährung während der Liichtdauer entstoe kann duerch eng Erhéijung vun Eropheeten (63). Dozou reagéiere d'Orexin-Neuronen kloer Appetit-Signaler: Verschidde Studien hunn ugewisen datt 1-2 Deeg vu Fasten d'Orexin-Neuronen aktivéieren an ongeféier d'Prepro-Orexin-mRNA1, 64). Deelweis kënnen dës Appetitensignale duerch neuresch Inputë vun de béiden a ventramedial Kerne vum Hypothalamus vermittelt ginn (8, 9). Zousätzlech reagéieren d'Orexin-Neuronen direkt mat metabolesche Signaler: Si gi vu Ghrelin oder nidderegen Glukosebezéiungen (virgesinn op den Hunger) erfaasst a gespaart duerch Leptin (Indikatioun vu energiespeziellen Geschäfter) (65-67). Wa vu Liewensmëttel fir méi wéi 12 h entzunn sinn, hunn Mais méi Wackelegitéit an Locomotoresch Aktivitéit, wat eng Responsioun vum Hunger ass, deen Spuren fënnt. Mä d'Mais, déi d'Orexin-Neuronen net fehlen, weisen méi kleng Äntwerten, wann d'Nahrung entzunn war, a proposéiert datt Signaler mat Hunger handelen iwwer den Orexin-Neuronen, fir Erkliewerung, Fütterung an aner adaptive Verhale z'ernimmen (66).
An enger Reaktioun op den Hunger kann een dorunner entstoen datt en Deel vun enger méi breedlecher Roll vum Orexin-System ass fir op onrealistesch a potenziell belaaschtend Reiz ze reagéieren. Dopaminergesche Neuronen vun der VTA staark onendlech Neuronen vum Nukleus accumbens, an dës mesolimbësch Bunnespazéier spillt eng zentrale Rolle an der Sucht fir déi meeschten Drogen vu Mëssbrauch. Dëst Wee kann och dozou bäidroen fir déi hedonesch a motivéiert Aspekter vun alldeegleche Reizen wéi Nahrung a Sexualverhalen. D'Orexin Neuronen ginn duerch Belibbeltéin wéi Liewensmëttel oder Morphin aktiv (64, 68), an den Oerexinen direkt Neuronen vum VTA an den Nukleus accumbens direkt iwwer OX1R an OX2R (69, 70). Orexins maachen och VTA Neuronen méi erléisbar duerch d'Erhéijung vun der Expression vu NMDA-Rezeptoren op der Zelloberfläche fir ville Stonne (30, 31). Dës Form vu laangfristeg Potenziatioun kann d'Bewegungssituatioun vu Locomotor bezeechent ginn a bei Ratten déi ëmmer erëm mat Kokain behandelt ginn, wéi zwou Äntwerten duerch Virbehandlung mat engem OX1R-Antagonist blockéiert ginn (30, 71). Esou wéi Äerzdyneren kënnen akut an chronesch Aktivitéit am Wee verbesseren, déi Weeër motivéieren fir Drogen, Liewensmëttel oder aner Belohnungen ze dréinen.
D'Orexin Neuronen kënnen och bäizedroen an d'Verhalens- a selbstverständlech Äntwerte op verschidde Forme vu Stress (72). Stressvoll Reize wéi Foot Stuck aktivéieren den Orexin Neuronen, wahrscheinlech duerch Kortikotropin-Releasedfaktor (73). Wann d'Konfrontatioun mat dem Stress vun enger Intruder-Maus an hirem Käfig konfrontéiert ass, hunn d'Osexin-Peptid-Knappmaus méi kleng ginn an Blutdrock a Locomotion wéi Wildtyp (WT) Mais (WT)74). Zousätzlech reduzéiert den OX1R / OX2R-Antagonist almorexant autonom Reaktiounen op verschidde Stresstoren, besonnesch déi déi en héigen Niveau viraus erfëllt (75). Et ass awer e klenge Beweis dass Orexin Antagonisten Angscht verréngeren, an et bleiwt eng oppene Fro, ob Oerexine reagéiert op Spannungen unabhängig vun hiren Effekter op Erstaunlech.
D'Orexin-Peptiden féieren och autonom Kontroll a Metabolismus. Orexins direkt direkt Neuronen anreguléieren déi autonom Tonne regelen (76, 77), an den Oerexinen erhéijen Blutdrock, Herzreschter, sympathescht Ton an Plasma norepinephrine (78). Ënner Normal Conditiounen hunn Äerxine wahrscheinlech e klengen Afloss op basalen autonomen Ton an Metabolarate, well Orexin Peptid Knockout Mais e bëssen manner Blutendrossel hunn, an d'Mais ouni den Orexin-Neuronen hunn méi energieausgruewe während der Ruhrphase en mettelly fesselen (35, 79, 80). Tatsächlech vill Leit mat Narcolepsy sinn mëllen Iwwergewiicht trotz Iessen manner wéi normal (81, 82). Dëst kéint e Resultat aus enger manner substanzeg Metabolikruecht oder vläicht manner kierperlech Aktivitéit hunn, wéi d'Osexin-Peptidknappoutméis vill manner Lokomotiv Aktivitéit hunn wéi normal (51, 83).
Zesumme sougenannt dës Verhalens- a Physiologesch Effekter weisen datt d'Orexinneuropeptide vill Aspekter vun Erosioun koordinéieren. D'Orexine fuerderen de Wakefulness stabiliséieren, hemmmen an d'REM reguléieren a verstäerken Bewegung a sympathesche Ton. Héchstwahrscheinlech ass den Orexin-System während der Wanterperiod engagéiert an et kann besonnesch aktiv sinn, wann se duerch intern Beleegungen wéi Stress oder extern Signaler wéi d'Prospekt vun enger Beloun ass. Dës Observatioune mat der Beschränkung vun aktuellen Therapien këmmeren déi Haaptgrënn fir d'Entwécklung vun Orexin-Antagonisten als romaneschen a selektive Approche zur Reduktioun vun der Erschärmung an der Verbesserung der Insomnia.
INSOMNIA
Iwwersiicht iwwer Insomnia
Insomnia ass e gemeinsame klineschen Problem deen vill Impakt op Individuen an der Gesellschaft huet. Leit mat der Insomnia hunn oft Schwieregkeeten, Schlof z'ënnerstëtzen oder z'erhalen, an deeglech Konsequenze sinn Ervirmuecht, Onattentioun a Schwieregkeete mat der Schoul oder der Aarbecht. Déi meescht hunn all iwwregens Insomnia bezuelt fir Stress, Krankheet oder Ännerungen am Schema, awer 10-20% vu Leit hunn chronesch Insomnia - dh persistent Problemer mat der Schlof méi wéi 7 Deeg Nuechtelen pro Woch (84, 85). Individuell mat Insomnia erliewen oft Täschdauer, e schlecht Stëmmung a manner Schwieregkeetsqualitéit zu engem Verfaassung mat Individuen, déi konstatéiert Häerzstéck oder Depressioun (86). Leit mat der Insomnia hunn och d'Produktivitéit erhéicht, méi héich Zuel vu fehlendem Aarbecht an e erhéicht Risiko fir de Réckdeelung oder de Substanzmëssbrauch entwéckelen (87, 88). Am 1995 sinn déi direkten Käschten, déi zu der Insomnia zu den USA zesummeschafft ginn, bei $ 14 Milliarden pro Joer geschätzt, mat $ 2 Milliarde fir Medikamenter verbraet (89), a kascht elo nëmme vill méi héich.
Insomnia ass eng Stéierung, an där e Mënsch individuell Schlofstëftung ass, a villfäheg Faktoren können schlofen schlofen (90). Insomnia ass méi séier bei Fraen a méi eeler Erwuessener a gët an Leit mat Depressioun, Angst, Demenz, Substanzmëssbrauch an aner psychiatresch Stéierungen. Eng schlecht adaptéiertem Verhalen wéi irreguläre Bedierfnes, e kierche Gebrauch vu Kaffi a Alkohol Ofhängegkeet dozou bäidroen. Insomnia fällt och mat Stéierungen, déi Schlof auswierken, sou wéi d'Pain, d'Apnoe schlofen, de restlosen Been Syndrom a d'Circadianrhythmusstuerungen, an där d'intern Kierperuewen aus der Synchronie mat der gewënschten Bettdeel sinn. Heiansdo ass d'Insomnia keng onermiddlecht medezinesch oder psychiatresch Ursaach a gëtt als primär Insomnia bezeechent. Vill Cliente konzentréiere sech zemol op d'Behandele vun der Depressioun, de kontraproduktives Verhale oder aner verschlechtert Faktoren (91), mä dës Approche sinn heiansdo net genuch oder onméiglech, an vill Patiente profitéieren vun Schlofpräisser Medikamenter.
Aktuell Behandlungen fir Insomnia
Physiker behandelen oft Insomnia mat Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten (BzRAs), déi positiv allosteresch Modulatoren vun GABA sinnA D'Erhéijung vun der neuronaler Aktivitéit verbreet ass. Nonbenzo-Diazepinen (zB Zolpidem, Zaleplon) ënnerscheeden sech op Struktur vun de traditionnelle Benzodiazepinen (z. B. Lorazepam, Diazepam), a béi e bësse méi α1 Ënnersiicht vum GABAA Rezeptor. Wéi si ënnerstëtzen de Schlof ass onbekannt, awer se kënnen d'GABAergesch Inhibitioun vu Wake-Förderung vun Neuronen erhéijen a weltgréisste Kortik Aktivitéit reduzéieren. BzRAs verlosen oft d'Schlofstinn, d'Reduktioun vun der Zuel vun den Erënnerungen aus dem Schlof, an d'Gesamtbetrag vum Schlof vergréissert. E puer Studien hunn och Verbesserungen an der Dagesliicht a Wuelbefannen (92). D'Toleranz fir BzRAs ass onverständlech, an zwou Studië vu nonbenzodiazepines hunn eng gutt Effizienz fir bis zu 6 Méint ze weisen (92, 93).
Verréckt Antidepressiva wéi Trazodon, Amitriptyline a Doxepin sinn och populär fir d'Insomnia ze behandelen, vläicht well se d'Begleedung vun der Depressioun verbesseren an et kéint manner Frae maachen Toleranz an Ofhängegkeet. Wéi dës Medikamenter Ënnerstëtzung ënnerstëtzen ass net gutt verstanen, awer se kënnen dat maachen andeems se d'Effekter vun wake-promoting Neurotransmittern, wéi zum Beispill Serotonin, Histamin, Norepinephrine a Acetylcholin blockéiere. Obwuel Antidepressiva gehéieren zu de populäersten Hypnotiken, gëtt et kleng klinesch Fuerschung iwwer hir Effizienz an Sécherheet bei der Insomnia (94).
Eng Rei aner Medikamente ginn benotzt fir Insomnia ze behandelen. Melatonin an Melatonin agonistesch ramelteon sinn mëttelméisseg effektiv fir d'Schlofzëmmer ze verbesseren an e puer Neben Effekter niewent heiansdo Kappwéi (95). Ramelteon ass net esou wäit wéi méiglech virgeworf ginn, vläicht well d'Verbesserungen am Schlof sinn modest an d'Patiente vill vun der Sedatioun vun der BzRAs. Antipsychotik wéi Olanzapin kann ganz sedéieren, awer si hunn eng relativ héich Inzidenz vun Nebenwirkungen. D'Antihistamin Diphenhydramin ass populär an iwwer d'Zockerluuchten, awer wéi mat de Antidepressiva sinn et e puer Studien op déi klinesch Effektivitéit an d'Sécherheet vun dësen an aner ale Medikamenter.
Beschränkungen vun der aktueller Hypnotik
Déi meescht Drogen déi benotzt ginn fir d'Behandlung vun der Insomnia Ännere vun der Neurotransmissioun am allgemenge GABA, monoamininergen an cholinergen Systemen, sou datt déi Medikamenter eng Rei negativ Effekter produzéiere kënnen, ass net iwwerrascht (Table 1). GABA ass den primär hemmende Neurotransmitter am Gehir, an et beaflosst bal all Verhalensystem, och déi Leit, déi Kognit, Gait, Balance a Stëmmung regéiere kënnen. BzRAs sinn normalerweis gutt toleréiert, mä Sedatioun a mental Foggitéit mueres kann éierlech sinn, besonnesch mat méi längeren Agenten. Heiansdo kënnen Patienten d'Amnesie fir Evenementer ronderëm d'Zäit vun der Doséierung hunn an et gëtt selten BzRAs kënnen schlofen an ähnlech Verhalen agesat ginn. Nodeems e BzRA gestoppt gëtt, kënnt d'Insussie vu Réckstouss fir eng oder zwou Nuechten opgrond ginn, virun allem mat kieregeschen Drogen. Atemdepressioun Depressioun ass net eng gemeinsam Interessie mat normale Dosen, mee dës Siedlungen kënne Schlof Apnoe verschlechtert ginn. Bei méi eeler Erwuessen, Fälle, Verletzung a Verwirrung sinn méi verbreedend mat BzRA an Antidepressiva (96, 97). Depensen an Mëssbrauch vu BzRAs kënne Besuergnang sinn, virun allem bei Patienten mat enger Geschicht vu Stoffmissbrauch (98, 99).
Verschidden Doktoren wieren Antidepressiva méi sécher wéi BzRAs, mee am allgemenge sinn d'Nebenwirkungen méi heefeg mat der fréierer. Wéi mat de BzRAs, kënnen Effekter bei der Dageszäit a Verwierklechung beinhalt ginn. Antidepressiva mat anticholinergegen Eigenschaften kënne verréngert Mauere oder Harnbewahrung ginn, an déi Blockeren a nodeemgräifend Signalgebung heiansdo d'orthostatesch Hypotonie verursaachen. Gewiichtsgewënn a Arrhythmien sinn och Bedenken. Antipsychotik kann Hypotonie produzéieren, Gewiichtsgewënn, an extrapyramidal Reaktiounen, an Antihistaminiden kënnen e schwierende Sediment, eng beweegend Erkenneung an Gewiicht gewannen.
Well den Osexin-System haaptsächlech op Erosioun fënnt, hunn d'Orexin-Antagonisten de Potenzial fir selektiv Ënnerstëtzung ze förderen an de Resultater vun manner Nebenwirkungen ze verursachen. De Depensen an de Mëssbrauch däerf manner vu Suerge sinn, wéi Déierstudien hunn weisen datt d'Orexin Antagonisten tatsächlech Drogenhëllef reduzéieren (69, 100-102). Auswiesselung an Fälle soll net e Problem sinn, well et keng Beweiser gëtt, datt den Osexin-System direkt oder bal direkt beherrscht. D'Konsequenzen vun enger Iwwerdosis sollten net ze bezuelen, sou wéi d'Orexin-Antagonisten däitlech d'Atmung oder de Blutdrock beaflossen. D'Potenzialseffekter vun den Orexin-Antagonisten, ënner anerem d'Hemmung vum REM-Schlof, ginn ënnendrënner diskutéiert, awer insgesamt sinn vill Fuerscher virbereet, datt dës Medikamenter schlofen ouni vill vun den Nebenwirkungen, déi mam aktueller Medikamenter hu mam Ënnerstëtzung ze förderen. Och, well d'Orexin Antagonisten en neitlecht Mechanismus vun der Handlung hunn, hunn sie de Potenzial fir Insomnia bei Patienten ze verbesseren déi aner Agente net effektiv fonnt hunn. Klinesch Studien scho sou wäit wéi méiglech d'Virdeeler an Aschränkungen vun den Orexin-Rezeptor-Antagonisten besser definéieren.
PHARMAKOLOGIE VON OREXIN ANTAGONISTS
Verschidde Gruppen hu séier entwéckelt a gekierzt kleng Molekiil orexin Antagonisten (fir Kritiken, kuckt Referenzen 103-106). Vill vun dësen Verbindungen erhéijen schlëmmste Schlof bei Nagetieren an Hënn an d'OX1R / OX2R Antagonisten almorexant a MK-4305 fuerderen de Schlof bei de Mënschen (107, 107a).
Preclinical Pharmacology
Just nom Entdeckung vun den Asterxinen huet d'GlaxoSmithKline (GSK) Antagonisten entwéckelt, dorënner och eng Serie vu heterocyclischen Harnstoffverbindungen (108-110). Ënner anerem huet de OX1R Antagonist SB-334867 extensiv studéiert, well et eng preklinesch Proklénik Pharmakokinetik ass a liicht verfügbar ass (Table 2). Seng Affinitéit fir OX1R ass ~ 50-mol méi héich wéi fir OX2R, awer e puer in vivo Studien mat héijen Dosen solle virsiichteg gekuckt ginn, well dës Dosen béid Rezeptore blockéiere kënnen. Zousätzlech huet GSK aner selektiv Antagonisten beschriwwen, dorënner SB-408124 a SB-410220, déi ~ 50-fach Selektivitéit fir mënschlechen OX1R a verbindleche Studien hunn, an SB-674042, dat ass> 100-fach selektiv (108, 109, 111, 112). Am 2009 huet GSK bekannt datt SB-649868, e double OX1R / OX2R antagonistesch, REM a Promo-Sleep bei Ratten a Marmosets gefouert huet (113). Déi méi preklinesch Pharmakologie op dësem Molekiil goufen net publizéiert, mä SB-649868 huet klinesch Studien ofgeschloss (Phase II)114).
Am 2007 huet Actelion eng detailléiert Beschreiwung vum Al-Orexant (ACT-078573) verëffentlecht, e potent Dual-Orexin-Rezeptor-Antagonist, mat IC50 Wäerter vun 13 nM an 8 nM bei Zellenbasisassays fir mënschlech OX1R an OX2R bzw. (103, 107). Almorexant ass e kompetitiv Antagonist vun OX1R a en net kompetitiv Antagonist vun OX2R (115). Et ass héich selektiv mat wéineg Affinitéit fir méi wéi 90 aner potenziell Ziler; Et ass ~ 99% Protein gebonne mat Rass a Mënsch; Si huet eng niddreg bis moderéiert Bioverfügbarkeet mat mëndleche Doséierung an Ratten (8-34%) an Hënn (18-49%); an et dréit gutt an de Kapp. Almorexant huet eng gutt Absorption bei Hënn (Tmax = 0.5-2 h) mat enger Eliminatioun hallefdauer vum 8-9 h. Orale Verwaltung vum Al-Oreant bei Dieren Dosisabhängig erhéicht net REM and REM Sleep, wann während der aktive Period, ouni effektiv Effektivitéit iwwer 5 Nuechten vun der Behandlung (107, 116). Am Géigesaz, Ratten, déi mat Zolpidem behandelt goufen, haten méi net-REM Schlof, awer manner REM Sleep an entdeckte Toleranz iwwer e puer Nuechte vun der Doséierung (107). Wann awer de Almorexant während der Ruhrphase gegeben huet, hätt et manner Effekt op den Schlof gemaach, fir datt den Drogen am effektivsten ass, wann den Orexin Ton an den Trëppeltour méi héich sinn (107, 117) (awer och Referenz 112). D'Auswierkunge vum Almorexant op autonomem Ton sinn relativ kleng; an de Rassen erlaabt et ze entdecken, et huet d'Herzreschterheet an den Blutdrock liicht gedréckt, awer et war e klengen Effekt am Reschtstonn (75). Bei Hënn huet d'Locomotoraktivitéit reduzéiert ouni effektiv Effekter op Kierpertemperatur, Blutdrock oder Häerzstéck (107). Mat dëser favorabler Apotheekologie a staarken Schlofzéier Effekter an Déieren, huet d'Actelion klinesch Studien am Al-Oehrequin verfolgt, déi ënnendrënner beschriwwe ginn.
Merck huet eng Rei vun Orexinrezeptor-Antagonisten a verschidde verschidde Strukturklassen entwéckelt (104, 105, 118, 119). DORA-1 ass e potentesche Dual-Orexin-Rezeptor-Antagonist aus enger Proline Bisamide-Serie (120). Si huet favorabel pharmacologesch Properties am Déier, huet grouss Affinitéit fir OX1R an OX2R, e gutt Gehir fonnt, a mat engem mëttelméisseg biotinéiert an Ratten. In vivo blockéiert d'DORA-1 d'Zuel vun der Bewegung vun Orexin induzéiert an doduerch d'Sleep bei Ratten (121). En anert oral bioavailable Dual-Orexin-Rezeptor-Antagonist, DORA-5, stinn vun enger N, N-disubstituted-1,4-Diazepane Gerape (118, 122). Dës Verbindung ass potenziell an Zellen baséiert Assays an antagoniséiert d'Orexin-A-induzéiert Neuronal Brennen bei Rass dorsal Raphe Neuronen. D'DORA-5 verréngert och d'Ratifizéierung vun der Ratifizéierung vu Ratten an effizient reduzéiert aktiv Wake beim Erhéijung vun REM an net REM REM (122). MK-4305 ass e potenziell selektive Dual-Orexin-Rezeptor-Antagonist aus der Diazepane-Serie, an engem nanomolare Antagonismus bei Zellen baséiert Assays (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) an> 6,000-fach Selektivitéit géint e Panel vun 170 Rezeptoren an Enzymen. Dës Verbindung ass oral bioverfügbar, huet e gudde Gehirepenetrance, a weist Orexin Rezeptor Besatzung am Ratt Gehir. An Nager Schlofstudien, MK-4305 Dosis-ofhängeg reduzéiert aktiv Erwächen a erhéicht REM an Net-REM Schlof wa se oral bei 10, 30 an 100 mg kg verwalt gëtt1. Ënnerstëtzt vun dësen erméiglechen präklineschen Resultater ass de MK-4305 an der klinescher Entwécklung (123).
Hoffmann – La Roche huet e staarken OX2R Antagonist bekannt als EMPA entwéckelt deen> 900-fach Selektivitéit weist a verbindlech mat OX2R iwwer OX1R (124). Dës Verbindung reduzéiert spontan Beweegung a blockéiert d'Zuel vu Beweegung, déi duerch e Orexin-B-Fragment induzéiert gëtt, awer seng schlofenfërmende Effekter sinn net bekannt.
Fuerscher vu Johnson & Johnson hunn potenziell ersetzt 4-Phenyl- [1,3] Dioxaner mat> 800-facher Selektivitéit fir antagoniséierend OX2R beschriwwen (125). Dës Grupp huet viru kuerzem bericht dat JNJ-10397049 (en OX2R-Antagonist) an Almorexant erheblech erhéicht REM a net REM REM Sleep a reduzéierten aktiven Wecken (112). De OX1R Antagonist SB-408124 huet am Géigendeel keng schlëmm Effekter beim Schlof bei der Ratifizéierung, déi allgemeng Observatioun ënnerstëtzen, datt d'wakramistesch Effekter vun den Oerexine haaptsächlech duerch OX2R vermittelt ginn oder eng Kombinatioun vun OX1R a OX2R.
Aner Entreprisen hunn d'Orexin-Antagonisten identifizéiert, awer déi verfügbare Donnéeën sinn haaptsächlech limitéiert op In vitro Charakteriséierung (kuck Referenzen 105 an 106 fir Rezensiounen). De Banyu Tsukuba Research Institute huet eng Serie vun Tetrahydroisoquinoline Amidverbindunge mat 45- bis 250-facher Selektivitéit fir OX2R iwwer OX1R beschriwwen, mat gudder Opléisbarkeet a Selektivitéit géint e Panel vu> 50 Rezeptoren an Enzymen (126). Sanofi-Aventis presentéiert Patenter fir verschidden Antagonisten mat Selektivitéit tëscht 20- a 600-Fold fir OX1R, wéi och méi ausgeglachene Antagonisten mat 5- bis 20-Fache Selektivitéit fir OX1R iwwer OX2R. Biovitrum huet Compounden mat Potenzen ënnerschreift tëscht 30 nM an 2 mM fir OX1R.
Klinesch Pharmakologie
Keen Orexin-Rezeptor-Antagonisten sinn ofgeschloss fir Reguléierung vun Regulatiounsbehörden, awer Actelion, GlaxoSmithKline a Merck hunn all Aktivitéit an der klinescher Entwécklung vun den Orexinreptorantagonisten fir Insomnia bericht.
Actelion proposéiert d'Phase I Daten ze encouragéieren iwwer d'Schlof fördert Effekter vum Almorexant am 2007 (107). A gesond jonken Männer, Al-Orexant war gutt toleréiert bis 1000 mg ouni erniddeg negativ Ereegnisser (107). D'Verbindung huet séier Absorption (Tmax = 1.0 bis 2.3 Stonnen) an proportional Erhéijunge vun der Expositioun baséiert op Plasma-AUC-Messungen an Dosen aus 100 mg bis 1000 mg. Den Almorexant huet biphasesch Kinematik eliminéiert, mat engem halleft Liewen vu 6.1 bis 19.0 Stonnen. Dosen vum 200 bis zu 1000 mg reduzéiert d'Latenz an den net-REM Schlof, d'Luucht vum Schlof vergréissert an d'erhielte subjektiv Gefühle vu Schlofgewënn (107).
An enger Phase II, Doppelenblindstudie vun 147 Patienten mat der primär Insomnia, 200 oder 400 mg almorexant unzefänken viru der Schlofzeechen Dosisabhängig erhéicht Schlof Effizienz vun enger Basis vu ~ 75% bis ~ 85% vun der Nuecht (127). D'selwescht Dosen hunn och eng Tendenz op d'Erweiderung no dem Schlof vun den 35-55-Minuten ze verbesseren an d'Latenz am persistenten Schlof verkaf ginn. Subjektiver Impressiounen vun der Schlusslatenz an den Schlofbedéngungen hunn och d'Tendenz ze verbesseren. Wéi erwaart gëtt d'Latenz am REM Schlafen z'erreechen a kuerz verkierzt, an d'Quantitéit vum REM Sleep war liicht erop. Zënter 2008 huet Actelion Phase III Studien mam Almorexant bei Dosis vun 100 mg an 200 mg gemaach.
GlaxoSmithKline bericht dat hir OX1R / OX2R Antagonist SB-649868 dose-abhängig erhéicht Schlof bei 10 an 30 mg an engem Modell vun der Insomnia, bei deem de Schlof vu gesondem Fräiwëlleger duerch Geräisch (113). Dëse Compound schengt och keng Residenzmooss sedation. Studien an Insomnia-Patienten weisen, datt de SB-649868 d'Latenz am persistenten Schlof reduzéiert an no dem Schlofzëmmer erwächt an d'Gesamte Schlofzäit erhéijen (114). Wéinst enger onbeschreiwter präklinescher Toxizitéit gouf d'Entwécklung vum SB-649868 am spéiden 2007 plazéiert, awer am Moment als Phase II entwéckelt (128). GSK huet mat dem Actelion am 2008 Partner geschafft fir Al-Oehreß fir Insomnia z'entdecken.
MK-4305 ass en OX1R / OX2R Antagonist deen vu Merck fir d'Behandlung vun der Insomnia entwéckelt gëtt. Dës Verbindung huet favorabel pharmakokinetesche Besoën a gutt Virgangskapazitéit (123). Am 2009 féiert Merck Phase II Studien mam MK-4305 an den Insomnia-Patienten, an am 2010 hunn si bekannt datt MK-4305 an der Phase III Entwécklung entwéckelt huet.
Dës Verbesserungen an der Initiatioun an Ënnerhalt vum Schlof bei den Orexin-Antagonisten sinn eng wichteg Hëllef fir d'Entwécklung vun den Orexin-Antagonisten als eng nei Behandlungsmoossnam fir Insomnia. Verschidden onofhängeg Kompositiounen verdeelen ähnlech Effekter, mat Zénger an Nout-REM- a REM-Schlof, déi sech vun dem Muster, deen mat konventionell Hypnotiken gesi ginn, ze ënnerscheeden.
Potenziell negativ Effekter
Bisweil sinn kleng Informatioune publizéieren op déi negativ Auswierkunge vun den Orexin-Antagonisten, awer op der Basis vun de verfügbaren Beweiser an de prévisibel Auswierkungen vun der Orexin-Blockade, kann virstellen datt d'Orexin-Antagonisten e besseren negativen Ereegnesprofil hunn wéi vill aktuell Hypnotiken (Table 1). Orexin Antagonisten kënnen hir eegen eenzegaarteg Suergfalt hunn, an zousätzlech klinesch Donnéeën sinn néideg. Awer am Géigendeel wéi BzRAs, si sollten e kleng Potential fir Mëssbrauch oder onbestänneg Gaang hunn an am Géigesaz zu sedéiert Antidepressiva sinn se net wahrscheinlech Autonomieeffekter wéi Orthostasis.
Mueres oder Dagt schlofen kann e Beräich fir Medikamenter sinn, déi weider am Erwuessenen den Orexin ze signaliséieren. Vläicht missten dëst Schlofzëmmer anescht wéi et mat BzRAs preiset, well d'Leit mat Narcolepsy falen op der Erwuessung a spéit am Schlof am Dag schloofen. Also, an de klineschen Prozesser gëtt et wichteg datt d'Schlofgewunnecht während dem ganzen Dag iwwerfacht, net nëmmen am Mueren.
Am Géigesaz zu anere Hypnotiken orexin Antagonisten kënnen e puer Dysregulatioun vu REM Schläim verursaachen wéi et an der Narkolepsie steet. Hypnagogesch Halluzinatioune an der Schlofparalyse konnt iwwer de Begrëff vum Schlof oder op Erwuessen kommen, obwuel se net bericht ginn. Allgemeng sinn dës Symptomer stiermend awer flott, an si sollten handhabbar sinn mat der pädagogescher Erzéiung an der Dosisreduktioun. D'Potenzial fir Katapulatioun ass méi grousser Besuergung, well e plëtzlechen Fall ka Verletzunge produzéieren, mä d'Leit mat Narcolepsy hunn selwescht während der Schlofzeechnungssituatioun Kataplexie. Et gouf keng Kataplexie mat Al-Merexant bei Ratten, Hënn an Humor beobachtet, obwuel trotz héigen Niveau vun der Rezeptorblockaden (107). Allerdéngs kënnen dës Etüden eng Tendenz fir Kataplexie ignoréiert ginn, well se normalerweis mat staarken, positiven Emotiounen (z. B. laacht op e grousse Witz) ausgeléist gëtt an et ass schwéier fir am Labo ze entstoen (57, 129). Zousätzlech waren d'Déieren a Fächer erlaabt an de meeschte Studien ze schlofen, déi all Tendenz zu Kataplastik maskéiert hunn. Déi héchstwahrscheinlech, Kataplexie gëtt e Bedenken nëmmen an ongewéinlech sinn, ënner enger ongewollter klinescher Benotzung, wéi wann e Patiente breet-erwächt a gesellschaftslosend sinn, nodeems se eng Dosis vun engem Orexin-Antagonist ernimmt hunn.
Awer datt d'Orexine Wakefulness ënnerstëtzen an REM rem dréie kënnt, da wier et ongewéinlech fonnt ginn an iwwerrascht datt vill Leit mat Narcolepsy e mëttelméisseg zerfallend Schlof hunn, Schlofenwäsch während engem net-REM-Schlof, an Beweegunge während REM Sleep, bekannt als REM Sleep Verhalen Stierf (130). Wahrscheinlech sinn dës Symptomer eng Konsequenz vum chronesche Orexindefizit oder enger Verletzung vun Neuronen wéi déi aner Oerexine. Well dës Symptomer schwéier mat den aktuellen Modeller erklären, wat virgitt, ob si mat Orexin Antagonisten optrieden däerf schwiereg sinn. Allerdéngs ass an Hënn, almorexant verstäerkt d'Distanzéierung vun distale Stécker vun den Glidder am Schlof (107) a klinesch Studien sollen iwwer Bewegungen oder aner Ënnergang vum Schlof iwwerwaachen.
D'Orexin-Signalisatioun schéngt eng Aktivitéit ze steigend an de mesolimbesche Weeër déi d'Belounung an d'Motivatioun regelen an d'reduzéiert Aktivitéit an dësem System d'Stëmmung oder d'Motivatioun vergréissert. Leit mat Narcolepsy kënnen e méi héije Prävalenz vun Depressiounen (131), obwuel et onbekannt ass, ob dat eng direkt Konsequenz vun der reduzéierter Orexin-Signaléierung oder enger Reaktioun op d'Erausfuerderung vun enger chronescher Krankheet ass. Alternativ, bësse Schlof bei Patienten mat Depressioun kéint d'Stëmmung verbesseren. Wéi vill Patienten mat der Insomnia hir Depressioun hunn, sollten Dokteren op all Changementer an der Stëmm kucken.
BzRAs kënnen d'Loft respektéieren a verschleiend Schlof Apnea oder schwéier Lungenerkrankung maachen, an Iwwerdosis kann fatal sinn, besonnesch wann se an Kombinatioun mat Alkohol oder aneren Sedimenten benotzt ginn. Wéi d'Osexin Noutoutmëss hunn relativ normal Baseline Belëftung (132), et scheint onwahrscheinlech datt Orexin Antagonisten däitlech d'Atemdrock Drive reduzéieren. Allerdéngs kënnen d'Reduktioun op d'Hypercarbia reduzéieren. Héich Niveau vu CO2 d'Erhéijung vun der Atmung an de Gefaarwvolumen erhéijen, an d'Orexin-Antagonisten kënnen dës Äntwert stierzen, virun allem während der Verweigerung (132, 133). Esou kann et schlau sinn, d'Orexin-Antagonisten bei Patienten mat Hypercarbia genau beurteilen, wéi Leit mat enger schwéierer chronescher Obstruktiver Pulmonalerkrankung (COPD) oder respektéierter Muskelschwächter.
Ob Orexin den Appetit oder de Stoffwechsel am Mënsch beaflosst, bleift onbedéngt unerkannt, mä d'Leit an d'Mais mat Narcolepsy tendéieren e liicht Iwwergewicht, trotz anscheinend iessen manner wéi normal (35, 80, 81). Sou wéi den Orexin-Defizit kéint de Stoffwechsel reduzéieren an d'Orexin-Antagonisten konnten e massen Gewiicht gewannen, wann se chronesch veréiert ginn. An der Praxis sinn d'Orexin Antagonisten haaptsächlech an der Nuecht gefeiert ginn, an d'normale Osexin-Signalisatioun während dem Dag sollt nach Niwwel reduzéiert ginn.
BzRAs an sedéiert Antidepressiva kënnen onbestänneg Gaass produzéiren, Schwindel a Fale, awer dës sinn onwahrscheinlech d'Bedenken mat den Orexin-Antagonisten, wéi den Cerebellum a vestibulären Nukleare essentiel fehlt Oerexinfaser a Rezeptoren (7, 14). Orexin Knappmaus lafen mat enger normaler Geschwindegkeet (51, 83), an Ratten déi mat EMPA oder Almorexant Gläichgewiicht gutt op engem rotierenden Rod (124, 134). Pilotstudien iwwer Al-Oehrege bei Mënschen hunn nëmmen kleng Klengen an de Kierper stänneg 1-3 h no der Doséierung ze weisen (135), sou datt et onwahrscheinlech datt d'Orexin Antagonisten de Risiko vu Falen wesentlech erhéigen.
Orexin-Antagonisten sollten vermutlech bei Patienten mat Narkolepsie vermieden ginn, well si e puer vun de Patiente kënnen ënnerscheeden. Dës Verbindungen kënnen och e méi héicht Risiko fir Narcolepsy-ähnlech Effekter während deeglech an aner Krankheete produzéieren, an deenen d'Orexin produzéiert Neuronen blesséiert ginn, wéi d'Parkinson Krankheet an eng schaarger traumatesch Gehireschuucht (136-138). Dofir sinn an deene Patienten d'Kliniker e bedenken datt d'Behandlung vu niddreg Dosen initiéiert gëtt.
E puer Fuerscher hunn gefuerdert, datt et Wäert gëtt fir Verhalensofwier, déi ähnlech wéi Narcolepsy produzéieren (139), mee insgesamt gesäit et datt Orexin Antagonisten hir schlofen mat manner a manner schiedlech Nieweneffekt förderen wéi vill aktuell Hypnotiken. Viru laanger klinescher Versioun sinn eng nogewise fir eng Symptomer, déi mat der Dysregulatioun vum REM-Schlof ass, a kucken op fragmentéiert Schlof, Bewegungen am Schlof, an d'verschlechtert Stëmmung wäert och wichteg sinn. D'Täschdauerkämpfung soll net vill vun engem Besuergt sinn fir Verbindungen mat favorabelen Kënnen, déi den normale Osexin-Signalgehalt während dem Dag zéien.
ZUKUNFTWELTEN
Wéi eng Insomnia-Patienten hu meeschtens vun engem orexin Antagonist? Mir wësse keng Beweiser datt d'Leit mat der Insomnia abnormal héich Osexin Ton (49), awer ënner bestëmmten Bedingungen, gëtt all Reduktioun vun der Orexin-Signalgebung et méi einfach ze schlofen a fir zréckzekléien. Dës Medikamenter kënne besonnesch bei Schichtbeamten oder Persoune mat Stroumverschméissung effektiv sinn, déi verspriechen sech während hirem biologeschen aktive Period ze schlofen, wann den Orexin Ton héich ass. Si kënnen och hëllefräich sinn an de villen Insomnia-Patienten, déi héich Sympathie (11) well en héije sympatheschen Téin de Begrëff vum Schlof verzögert (140) a sympathetesch Aktivatioun kéint Erhuelung förderen andeems d'Orexin-Neuronen opreegen. Besonnesch bei eeler Leit, BzRAs kann Unzeeche a Verwierkunge verursaachen (141), sou datt orexin Antagonisten eng grouss Auswiel fir eng méi ale Patiente sinn, well se manner wahrscheinlech kënne ginn dës Nebenwirkungen. Awer aner Drogen, déi d'Orexin-Signaliséierung blockéieren, kënne manner an de Leit leiden, déi duerch Insomnia leiden duerch Angscht a Schmerz; Et gëtt keen Beweis datt Orexin Antagonisten Angscht verréngeren oder Sonde Schwéierpläng hunn als Benzodiazepines do.
Orexin Antagonisten kënnen och eng nei Approche fir Behandlungen vun Stoffmissbrauch a Liewensstille sinn, wéi zB Bulimie a Nuechtwaasser, well se d'Aktivitéit am Mesolimbesche Präissystem reduzéiere kënnen. Mat Ratten, Selbstverwaltung vu Kokain, Alkohol oder Nikotin gëtt reduzéiert duerch den OX1R Antagonist SB-334867 (100-102). Préparéiert Betriber (Beweegung op de Site vun der Drogenadministration) zu Morphin ass vill reduzéiert an d'Mais ouni den Orexin Neuronen a bei Mäuser behandelt mat SB-334867 (69). Déi lescht Aarbecht schreift och datt SB-334867 d'Motivatioun fir d'Lounentwécklung, de wichtege Reiz wéi d'Kokain oder Fettgehalt (142). Orexin-Antagonisten kënnen och bei Drogenhënn a bei der Ënnerhalt vun der Abstinenz hëllefen, well d'Symptomer vum Morphinentraining an de Mais behandelt ginn mat SB-334867 an Orexin Peptid Noutoutmëss (143, 144). Bei Déieren, bei deenen Drogenhéicht ausgeléist gouf, gëtt d'Wiederbezéiung vun Drogensucht duerch Stress oder aner Zeilen duerch eng OX1R Antagonistin reduzéiert (68, 145). SB-334867 reduzéiert och d'Entree vu regelméissege Fett an e Fettgezei an Ratten, vläicht duerch d'Blockéierung vun der selwechter Belaaschtungsweeër (146, 147). Et kann och Séissheet erhéijen a souguer Gewiichtsverloschter bei Nagetren z'entwéckelen (148). Wann d'OX1R eng ähnlech Roll bei de Mënschen spillt, da wäers de selektive OX1R Antagonist Gedrénks fir Drogen oder Liewensmëttel ouni ze vill Sedatioun ze reduzéieren.
Am Géigendeel ass d'Entwécklung vun den Orexin-Agonisten immens nëtzlech fir Leit mat Dagfrëndin, besonnesch mat Narkolepsie. D'Entwécklung vun engem klenge Molekiiler orexin agonist kann e Challenge sinn, awer d'Produktioun vun allosteresche Modulatoren, déi selektiv d'Orexin-Signalgebung erhéijen, méiglech sinn. Wann d'OX2R bittmiddeg fir Mesolimbesch Aktivitéit trëfft, da kann eng Verbindung, déi selektiv d'OX2R Signaliséierung erhéicht, d'Wuerkkeet mam kleng Potential fir Sucht maachen.
D'Entdeckung vum Osexin-System huet vill Inspektiounen an der Neurobiologie vun Eros a Schlof kritt, an déi rezent Studien vun Orexin Antagonisten an Déieren a Mënschen encouragéieren. An de kommende Joeren erwuessen mir vill méi iwwer d'Effizienz vun dësen Verbindungen, hir Sécherheet, an déi Patienten mat der Insomnia am meeschten profitéieren.
Arbeschterlidder
D'Schreiwe vun dëser Kritik war ënnersträicht vum National Institutes of Health d'NS055367 an den HL095491. D'Autoren schätzen d'iwwerdenken Kommentaren vum T. Mochizuki, JK Walsh a JJ Renger op den Text.
Lexikon
- TMN
- tuberomammillary nucleus
- VTA
- ventral Tegmenthalber
- DMH
- dorsomedial nucleus vum Hypothalamus
- GIRK Kanal
- G Protein-geregelte Inder Gleichrichter Kanal
- NMDA
- N-methyl-D-Aaspart
- Rapid Auge Bewegung (REM) schlofen
- eng Stuf vum Schlof geprägt duerch e klenge Traum, zerebrale kortikale Aktivatioun, kosmesch Äusbewegungen a General paralysis vun Skelettbunnen
- Net-REM schlofen
- eng Stuf vum Schlof mat manner lieweg Gedanken oder komplett Kombewusstsein a lues Kortik Aktivitéit
- CSF
- cerebrospinal fluid
- Hypnagogesch Halluzinatiounen
- traumhaft Halluzinatioune ronderëm de Begrëff oder Enn vum Schlof
- Schlauch Lähmkeet
- eng Invaliditéit op Erwuessen oder wann Dir schreift
- Cataplexy
- deelweis oder komplizéiert Lähmunge mat Konserven, déi e puer Sekonne laang bis zu e puer Minutten daueren; oft duerch staark positive Emotiounen wéi zum Laachen
- Locomotor Sensibiliséierung
- d'Zuel vu Bewäertung an der Äntwert op déi selwecht Dosis vum Drogen
- Primär Insomnia
- Insomnia déi net aus enger evitéierter psychiatrescher oder medizinescher Ursaach kommt
- BzRAs
- Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten
- Schläiss Effizienz
- De Prozentsatz vun der Zäit am Bett ass amgaang ze schlofen
- Fuert duerno nom Schlofzëmmer
- D'Zäit vun der Vergaangenheet nach dem Schlof fänkt un
Noten
OFFCLOSURE AUSSOEN
D'TES huet iwwer d'Thema vun Orexin-Antagoniste fir Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann – La Roche, an Actelion consultéiert. CJW ass en Employé vu Merck Sharp & Dohme Corp. an huet Aktien an huet Aktienoptiounen an der Firma.
LITERATURE CITED