Orexin1 Rezeptorantagonisten am Zwanghaft an Angscht: méiglech therapeutescher Benotzung (2014)

Front Neurosci. 2014; 8: 26.

PMCID: PMC3923148

Dësen Artikel ass eréischt aktiv zitéiert aner Artikelen an PMC.

Géi op:

mythologesch

Fünfzehn Joer no der Entdeckung vu Hypokretin / Orexin huet eng grouss Kierperbeweegung gesammelt fir seng kritesch Roll an der Modulatioun vu verschidde regulatoresch physiologesch Fonktiounen ze ënnerstëtzen. Während hir reduzéiert Héichten vun Hypocretin / Orexin waren ufanks mat Narkolepsie verbonnen, erhéicht Niveauen an deene leschte Joren zu pädagogesche Staten vun Hypervigilatioun gekämpft ginn, a besonnesch zu der Insomnia. D'Fëllung vun der FDA vum Dual-Aktivitéit-Orexin-Rezeptor-Antagonist (DORA) Suvorexant fir d'Inszessatioun vun der Insomnia bestëmmen d'Robustheet vu sougenannten Evidenzen. Mä wéi grouss Schwächen ass och typesch vun Angscht a Panik-Episoden, wéi och vun Abstinenz a Begeeschterung an Stoffmissbrauchstoffer. An dëser Evaluatioun diskutéiere mir kuerz iwwer d'Beweiser déi d'Entwécklung vun Hypocretin / Orexin Rezeptor 1 (OX1) Antagonisten fir dës Indikatiounen ënnerstëtzen. Experimenter déi de OX1 Antagonist SB-334867 a Mutantisere benotzt hunn, hunn den OX1-Rezeptor bei der Vermittlung vun der Zwangsrekrutatioun vun Drogen involvéiert, déi sech fir Ethanol, Nikotin, Kokain, Cannabinoide a Morphin eroflueden. Méi kuerz ginn d'Donnéeën mat den neien selektiven OX1-Antagonisten GSK1059865 an ACT-335827 op Verhalens- a kardiovaskulärer Reaktioun op Stressuren a Panikindustrie bei Déieren generéiert. Zu Konkludéieren, während d'Waardere fir pharmakologesch Daten an de Mënsch ze ginn, riskéieren a Virdeeler fir d'Entwécklung vun engem OX1-Rezeptor-Antagonist fir Binge Eating an Angststéierunge ginn diskutéiert.

Schlësselwieder: Drogenabhängige, Relaps, Bongenën, repetitive Verhalen, Emotiounen, OX1 Rezeptorantagonist, GSK1059865

Aféierung

Hypocretin / Orexin ass en hypothalamesche Neuropeptid besteet aus zwee Formen, A an B, enthalen mat 33- a 28-Aminosäuren, an verbonne mat zwee G-Protein gekuckte Receptoren, OX1 (oder hcrt-1) an OX2 (oder hcrt-2) de Lecea et al., 1998;; Sakurai et al. 1998).

Den Hypocretin / Orexin-Peptid gëtt an enger gerénger Bevölkerung vun Neuronen produzéiert, déi an der Dorsomedial-Perphysik Hypothalamesche Beräich (DMH / PeF) an am lateralen Hypothalamic-Kärel (LH) läit. Positiv Nervefaser an Klemmter kënne fonnt ginn an verschiddene Gebidder vum zentrale a periphere Nervensystem, och de Vagusnerv, de Spinalkord, de Brainstorm, den Hypothalamus, den Thalamus, den limbesche System, a verschidden Korotinregiounen (Peyron et al. 1998;; Heinonen et al., 2008). OX / hcrt Receptoren weisen eng ähnlech erweiterte Verdeelung (Marcus et al., 2001), wat en potentielle relevant Roll vu Hypocretine / Orexine als regulatoresch Peptide fir verschidden adaptive a limbesch System kontrolléiert Fonkelen (Johnson et al. 2012a,b;; Mahler et al., 2012;; Boutrel et al., 2013;; Tsujino an Sakurai, 2013).

De OX1-Rezeptor enthält 425-Aminosäuren, während den OX2-Rezeptor 444-Aminosäuren mat enger Sequenzgleichung tëscht den zwee Rezeptoren vu 68% (Sakurai et al. 1998). Während zwou Receptoren mat Gq-Protein gekuckt sinn, gëtt nëmmen den OX1-Rezeptor zousätzlech mat Gs-Protein gekuckt. D'Rezeptoraktivéierung vergréissert intrazellulär Calciumniveau iwwer e Gq -dependent Phospholipase C (PLC) -Mitteleproduktioun vun Inositol-1,4,5-Triphosphat (Lund et al., 2000) a Diacylglycerol, dat zu der Aktivatioun vun der δ Form vun der Protein Kinase C, an der Léisung vun der ERK-Phosphorylierungsbahn (Ekholm et al. 2007).

OX1- a OX2-Rezeptoren ginn an den Mammesealz differenz verdeelt (Marcus et al., 2001), mat der Verdeelung vun Hypocretin / Orexin-Klempen. D'Beweiser fir eng funktionell Segregatioun vun den zwou Rezeptoren gouf zënter kuerzem mat pharmakologeschen magnetesche Resonanzvirstellungen (phMRI) bei Ratten kritt. D'aktivéiert Auswierkungen vun Amphetamin hunn differenzéiert vu Pre-Behandlungen mat dem selektiven OX2-Rezeptor-Antagonist JNJ-1037049 oder dem Roman OX1-Rezeptor-Antagonist GSK1059865: JNJ-1037049 attenuéiert d'Amphetamin-Effekter am Frontal-Cortex a Thalamus, an Gebidder involvéiert, während GSK1059865 D'Aktivatioun vun der erweiderten Amygdal, BNST a Ventral Striatum reduzéiert; all de Gehirer Gebidder mat Stress a Motivatioun (Gozzi et al., 2011). Dës Ënnerscheeder an funktionalen Kaarten, zesummen mat Ënnerscheeder an Verhalensprofile, ënnerstëtzen eng Riicht fir verschidden Indikatiounen fir nei Therapeutik, déi selektiv OX1- oder OX2-Rezeptoren zielen. Mä wann d'Rolle vum OX2-Rezeptor am Schlof an der Erhuelung duerch d'verfügbare experimentelle Beweis (Gatfield et al., 2010), ass den therapeutesche Potential vu selektivem Antagonismus vum OX1-Rezeptor nach ëmmer evaluéiert (Gotter et al., 2012).

De bessere Verständnis vun der Biologie vum Hypokretin / Orexin System huet Medikamenter Entdeckungsprogrammer a verschiddene pharmazeuteschen Firmen ënnerstëtzt, déi zu enger Serie vu Patenter an verbonne mat ënnerschiddlechen Selektivitéit a kënschtlech (Faedo et al., 2012;; Lebold et al., 2013). Wéi schonns uewendriwwer waren verschidde Verbindungen als pharmakologesch Instrument fir d'OX1- an d'OX2-abhängende Neurotransmissioun entdeckt an vivo. E puer Verbindungen goufen am Mënsch virgestoppt, virun allem den Dual OX1-OX2 Rezeptorantagonist (DORA) almorexant (Hoever et al., 2012), SB-649868 (Bettica et al., 2012), an suvorexant (Herring et al., 2012). Nodeem Suvorexant erfollegräich duerch Phase 3 entfalen giff ginn an et gouf an der USA als neit Behandlung fir Insomnia bei 2013 verschéckt.

Den éischten pharmakologesche Tool, deen als OX1-Rezeptor-Antagonist benotzt gouf, war SB-334867 (Jones et al., 2001;; Smart et al., 2001). Viru kuerzem sinn aner Verbindungen proposéiert: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009;; Gozzi et al. 2011), 2,5-di-substituéiert Piperidine (Jiang et al., 2012) an ACT-335827 (Steiner et al., 2013).

An dëser Evaluatioun adressen mir d'Beweiser, déi meeschtens mat pharmakologesche Mëttelen gesammelt ginn, fir eng préférentiell Roll vun der OX1-vermittelter Neurotransmissioun am obligatoreschen Verhalen, virun allem am Zesummenhang mat der Sucht a Bongeness an an Angscht.

Hypocretin / Orexin an den OX1 Rezeptor am Droit-Sucht-ähnlechen a compulsive Liewensverhale

Verschidde präklinesch Befunde weisen datt d'Hypocretin- / Orexin-System an de compulsive a repetitive Verhalen wéi och an der Kontrolle vum zielorientéierte Verhalenspunkt bezeechent gëtt. Déi exzellente exzellente Gästebewitterung summarie d'Beweiser, déi an méi wéi honnert Artikelen gesammelt ginn sinn, déi d'Hypocretin / Orexin System am lateralen Hypothalamus (Harris et al. 2005) ass an d'Verhalenssubstanzsähnlech Dysregulatioun involvéiert mat der Expositioun vum Kokain, Amphetamin, Morphin, Heroin, Nikotin, Äthanol a Cannabinoiden an Nagetieren (Espana et al. 2011;; Mahler et al., 2012;; Boutrel et al., 2013;; Flores et al., 2013), wéi och an der iwwerschreitend Vue vu schmëcherleche Nahrungssegelen, déi mam Bongenesse ass (Tsujino a Sakurai, 2013).

D'Donnéeën déi d'Hypocretin / d'Osexin-Beteilung bei der Effekter vun drastesche Medikamenter ënnerstëtzen, gouf ursprünglech a Mais mat engem Null Mutatioun (KO) vum Hypocretin / Orexin-Peptid gewonnen, wat de reduzéierte Zeechen vum Récktrëtt vum Morphin (Georgescu et al. 2003). Duerno gouf d'bedingte bedingte Plaz Präferenz fir den Morphin (Narita et al., 2006) a fir Nikotin (Plaza-Zabala et al., 2012) gouf an Nagelstelen bewiesen. Méi kuerz a Studien a KO Mäusen mat der Läschung vum OX1 Receptor hunn de Kokain an d'Cannabinoid Selbstverwaltung reduzéiert an d'Blockade vun der Wiederbezéiung vun der Medikamenter Nodeem d'Abstinenz (Hollander et al. 2012;; Flores et al., 2013), wat eng kritesch Roll spillt fir OX1 Rezeptoren bei der Mediatiounspolitik vun Drogenhënn.

Bei Nagetieren SB-334867, e preferentiell OX1 Rezeptorantagonist, reduzéiert Sensibiliséierung, Virsiicht a Verhalenssyndrom an Nager, déi op Ethanol, Nikotin, Morphin an Kokain ausgesetzt ginn. Dës an aner Erkenntnisser goufe extensiv an de leschte Rezensiounen beschriwwen (Mahler et al., 2012;; Boutrel et al., 2013). Besonnesch Interessi ass d'Tatsaach, datt SB-334867 konsuméiert d'Zwangsverhalen ugoe mat der Widderhuelung vum Drogenhënn, déi duerch eisen akut Stress oder Zeilen ugesot ass, déi virdrun mat Drogenpräisser assoziéiert waren, induzéiert, e Phänomen fir Ethanol, Nikotin, Kokain, Cannabinoide a Morphin beobachtet.

Viru kuerzem ass den héich selektiven OX1-Rezeptorantagonist GSK1059865 (5-Brom-N- [(2S, 5S) -1- (3-Fluoro-2-Methoxybenzoyl) -5-Methylpiperidin-2-yl] Methylpyridin-2-Amin ) war an der GSK Kollektioun charakteriséiert (Alvaro et al., 2009). GSK1059865 bei der Dosis vun 25 mg / kg IP (schätzt fir d'OX1 Receptoren am Gehir vum Rett voll ze bestëmmen) nëmmen de physiologeschen Schlof vun de Ratten verännert, wat e schwach hypnotesche Effekt uginn (Gozzi et al. 2011;; Piccoli et al., 2012) a confirméiert Ënnerscheed vs. OX2-Rezeptorblockaden (Mieda et al., 2011). Analog zu 10 a 30 mg / kg IP Dosen huet GSK1059865 de Kokain Effekt an engem bedingten Plazpräferenz Paradigma antizipéiert (Gozzi et al., 2011). Dës Resultater si mat der Propositioun vum selektiven OX1-Rezeptor-Antagonismus bei der Verhënnerung vun den Drogekonsumenten, déi d'Medikamenten net verhënneren, awer net d'Veruerteelung schlofen.

Och OX1 Rezeptoren goufen zënter kuerzem an der Vermëttlung vun den Bénger Episoden vun compulsive Liewensmëttel (Avena a Bocarsly, 2012), och als "Nahrung süchteg" definéiert, en zousätzlech zwangsfäeg Verhalen ënnert zolitten Leit (Volkow a Wise, 2005;; Pedram et al., 2013). Obwuel et ursprénglech gefall war datt d'akute zentrale Verwaltung vum Orexin-A stimuléiert Fütterungsverhalen duerch Actioun op spezifesch hypothalamesch Kreises (Friederich et al., 2013), Hypocretin / orexin-induzéiert Nahrungsaufléisung ass beaflosst ginn duerch verschidde aner Faktoren, ënnert anerem d'Verwittbarkeet vum Liewensmëttel, d'Energiebilanz, den Niveau vun der Erhéigung an den emotionalen Zoustand (Yamanaka et al., 2003;; Zheng et al., 2007;; Choi et al., 2010;; Tsujino an Sakurai, 2013). Dëst beweist datt den Hypocretin / Orexin System méi komplex Verhaltensmuster aktivéiere kann wéi déi ëmmer Erhéijung vun der Nahrungsaufnahme (Mahler et al., 2012). An deene leschte Studien weisen d'Moossnahme vun der Hypokretin / Orexin-Dysregulatioun ëm eng zwanghaft Nahrung vu schmueler Iessen (Smith a Robbins, 2013).

Accidental Ernärung kann an Nager zitt an duerch alternéierend Perioden vum normalen Zougank zum Liewensmëttel mat Perioden vun der Ernährungsbeschränkung iwwert e puer Wochen, eng spezifesch chronesch stresseg Bedingung, déi Bénger Episoden produzéiere kann, wann e grousst Betrag vu schmackhafte Liewensmëttel plangt. De Modell gouf pharmakologesch an de Ratschläge validéiert, wat en Hemmungseffekt vun Topiramat op der zwanghafte Nahrungsauflassung ze weisen (Cifani et al. 2009) ähnlech wéi deen a méngem Béiger iessen (McElroy et al. 2003). Obwuel Daten iwwer d'Aktivatioun vun der Hypokretin / orexin Bunn bei der experimenteller Prozedur vun der Bongenessung net verfügbar waren, studéiere mir den Effekt vum GSK1059865 als Instrument fir d'Relevanz vun den OX1 Receptoren ze beurteilen (Piccoli et al. 2012). Interessant ass GSK1059865 bei den Dosis vun 10 an 30 mg / kg net amgaang ze héigen héich schmaesslëche Nahrungsaufnahme bei Kontrolltieren (déi net zyklesch Nahrungsbeschränkung ausgesetzt ass), a confirméiert datt de klengen Effekt vun der OX1-Rezeptorblockade op natierlecht Loun bestätegt, wann et geschitt ënner physiologeschen Zoustänn. Am Géigendeel, GSK1059865 huet potenziell d'zwangsame Liewensverhalen an de Pappe exponéiert mat chronesche Stress / Ernährungsbeschränkung (Piccoli et al. 2012). Interessanterweis war déi regulär Nahrungsaufnahme och verhënnert vum OX1 Antagonist SB-334867 bei de Ratten genetesch an der Qualitéit vun der Azuritéit, awer net bei der Kontrollkriibs (White et al. 2005). Dës Erklärungen bestätigten d'Roll vun der OX1-Rezeptor-vermittelten Iwwerdroung beim Dämpfung vun der exzessiver Tréier, déi duerch Verléieren, déi zu der Nout ass, déi och mat süchteg Drogen bezeechent gouf.

Interessant Bongeness gouf och verhënnert vum DORA SB-649868, awer net vum selektiven OX2-Rezeptor-Antagonist JNJ-10397049, wat virstellt datt d'Effekter vu SB-649868 wahrscheinlech wéinst der OX1-Komponente vu sengem Mechanismus vun der Action waren (Piccoli et al. , An 2012). Elo ganz bewosst datt de Mangel an Effekt vum Almorexant an Déieren ausgesat war, déi just zu engem akutem Stress exponéiert waren, huet virgeschloen datt d'Prozedere vun alternéierende Perioden vun der Ernährungsbeschränkung kritesch ass fir d'Engagement vum Hypocretin / Orexin-System bei der Promotioun zwousst Ernährung vu héich schaumlëche Liewensmëttel ze förderen (Funabashi et al. 2009;; Pankevich et al., 2010). Dës Observatioun weist datt et an dësem Paradigma DORA- a OX1-Antagonisten net haaptsächlech an engem Anti-Stress-Effekt funktionnéieren. Dëst ass net verwonnerlech, sou datt d'komplex Rôle vum Hypokretin / Orexin bei der Erhale vum Energiebilanz an der Sensibilitéit vu Hypocretin / Orexin-Neuronen direkt op d'Verännerungen vun de gëftegende Glukosniveau a sou endokrine Signaler ze reagéieren (Tsujino a Sakurai, 2013).

Allgemeng bestätegen d'Resultater mat GSK1059865 confirméiert datt den selektiven OX1-Rezeptorantagonismus net direkt d'Belaaschtungsweeër betrëfft, déi an hedonesch Ernärung involvéiert sinn, mee ënnerstëtzen eng Roll am kompulativen Aspekt vun der Nahrungsaufnahme, déi wahrscheinlech fir d'Entwécklung an d'Persistenz vun onbestëmmten Ernährung rechnen. Verhale vu Bicherhäffelen an, a vläicht, an de bulimesche Patienten. Ausserdeem sinn dës Donnéeën d'Besoën ze weisen datt de putative OX1-Rezeptor-Antagonismus-Profil, sou weit baséiert haaptsächlech op SB-334867 (Haynes et al. 2000), eng Verbindung déi hir Selektivitéit bei héich Dosis an Stabilitéit ënner Diskussioun fonnt gouf (Hollander et al., 2012;; McElhinny et al., 2012).

Bis zu enger limitéierter Unzuel vu Biomarkerstudien ënnerstëtzt eng Roll iwwer d'Hypocretin / Orexin-System an der Verhalensdregelung, déi Sucht erfënnt, an datt keng vun dësen pharmakologeschen Agenten benotzt gouf. Verännerungen vu Hypocretin / Orexinniveauen am Blutt goufen an Alkoholiker an Alkoholkonsultatiounen beobachtet, déi positiv Assoziatioun mat Distortéiten (vu der Goltz et al. 2011), während negativ Verbandsbeamung mat Hirefunken an abstinent Fëmmerten beobachtet gouf (vu der Goltze et al., 2010). Méi erhéijen Expression vum Hypocretin / Orexinniveau war och fonnt ginn am Peripherieblutt vu Zigarettenréier an Cannabis-Abuseren (Rotter et al., 2012). Obwuel d'Interpretatioun vun dësen Erkenntnisser nach ëmmer nach net kloer ass, goufen Themen vun der Narkolepsie un hir Responsabilitéit fir Sucht mat der Hoffnung studéiert fir méi informativ Resultater ze kréien. D'Narkolepsie ass also allgemeng mat Mutatiounen am Hypocretin / Orexin-Gen ass (Peyron et al., 1998), wat zu engem konstitutiven Defizit vum Peptid, ähnlech wéi bei Hypocretin / Orexin KO-Mäusen. Subtiler Ënnerscheeder an Belounung an Risikobeempfänger goufen an narcoleptesche Suen gemellt, awer d'Prevalenz vun Tubaks an dëse Patienten war net anescht wéi déi vun der normaler Bevëlkerung (Bayard a Dauvilliers, 2013). Et gëtt Resultater bei Varianz mat Beweiser vu reduzéierter Auswierkunge vu Suchtfaktoren bei Hypocretin / Orexin KO-Mäusen (fir d'Iwwerpréiwung ze gesinn Mahler et al. 2012;; Boutrel et al., 2013). Interessanterweis hunn Narcoleptiker Suen erkläert mat Zigarettenrauch a Nikotinplazen als Selbstmédikatioun ze reduzéieren fir d'Schläimkeet ze reduzéieren an Erhuelung ze erhéijen (Ebben a Krieger, 2012). Dee ganzen Entdeckt Komplexitéit an der Bezéiung vu süchteg Verhalen a Dysfunktional Hypocretin / Orexin System bei de Mënschen, wat d'Notwendegkeet vun enger méi, méi fokusséierter translatoresch Studien ënnerstëtzt.

Hypocretin / Orexin an den OX1 Rezeptor an Angscht

D'Literatur vun der Physiologie beschreift den posterioren a proximistesche Regiounen vum Hypothalamus als Deel vum limbesche Circuit, deen d'Reaktioun vun "Kampf oder Fluch" an enger onentstänneger Bedrohung kontrolléiert (Hess a Akert, 1955). Wéi erwähnt sinn Neuronen, déi Hypocretin / Oirexin produzéieren, an der Perphysikregioun (Peyron et al., 1998) a Projet op d'Majoritéit vun den limbesche Gehirnstrukturen déi an der Angscht, Stress an Angstkreesung (Shin a Liberzon, 2009) a proposéiert eng méiglech Roll vum Hypocretin / Orexin bei der Bekämpfung net nëmmen Awakheet a Erhuelung, mee och Angscht, Angscht a Stress Responses (Johnson et al., 2012a;; Sears et al., 2013).

Dës Hypothesen goufen iwwer d'Joren exploréiert an an de leschte Artikelen a Rezensiounen summéiert (Bisetti et al., 2006;; Mathew et al., 2008;; Johnson et al., 2010, 2012a). An dëser Contributioun interesséieren d'Lieser déi Beweiser déi d'Roll vun Hypocretin / Orexin Neuronen ënnerstëtzen, fir d'autonom, respiratoresch, kardiovaskulär a veräusslech Reaktioun op stresseg a panik-induzéierende Reiefele matzedeelen.

D'funktionnell Hypothese implizéiert datt stresseg Stimulatiounen (oder héich endogenneg Niveau vun anxiogenen Mediatoren) d'Aktivitéit op Hypocretin / Orexin-Neuronen erhéijen, wat sech ëm méi Hypocretin / Orexin an hir terminale Felder an de Gehaltslimbbikregiounen verëffentlecht, déi Emotie an Stressmille ze regelen . Duerno gëtt den Hypokretin / Orexin de Grad vun der Aktivatioun vun der Angscht, Stress an Angstkreesung op eng méi héijen Erkläifung verschlëmmert, déi vegetativ, endokrinen a Verhalensappelpenoden typesch vun Angscht a Panik-Staaten typesch ass. Eng abnormal Persistenz vu exzessiver Verëffentlechung vu Hypocretin / Orexin kéint als kritescher Faktor bei der Erweiderung vun héich Erkläert a Angstzéit gesi sinn, wéi och eng Haftung fir Panik-Episoden vu prestiséierte Leit zréckzekommen, wat eng potentiell kritesch pathophysiologesch Roll fir Angscht huet.

D'Daten an de Mënsch weisen e vergréissert Verëffentlechung vun extrazellulären Hypocretin / Orexin, déi duerch emotional Reizen an der Amygdala vu Sujete geéiert ginn, déi vu behandelecher temporal Lobe Epilepsie sinn, déi mat Mikrodialysesonden implantéiert waren (Blouin et al. 2013). An dëser Studie erhéijen d'Niveauen vum Hypokretin / Orexin während dem Zocker a reduzéiert während dem Schlof, awer déi héchsten Peaks goufen während akuter emotionaler Aktivatioun vu positiv an negativ Valenz observéiert. D'Amyldaala gëllt als Schlëssel fir d'Verhalensqualitéit a negativ Emotiounen, déi mat der pathologescher Angscht ass. An Nager Mikroinjektioun vu Hypocretin / Orexin an d'Amygdala erhieft Angst-ähnlecht Verhalen (Avolio et al., 2011). Interessanterweis waren onnormal héich Niveauen vu Hypocretin / Orexin bei der Cerebro-Spinalflüssegkeet (CSF) vun Patienten mat Panic Angststörungen fonnt, déi e méigleche Hyperaktivitéitstatus virstellen (Johnson et al., 2010). An enger anerer Studie erhéicht d'Niveauen vum Hypokretin / Orexin bei der Peripheralblut vu Sujeten mat chronesch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), enger Zoustëmmung, déi mat Hyperkapnia, Azidosis a engem 10-fold ass erhéicht Risiko vu Panikattacken (Zhu et al. 2011).

Convergéiere Resultater weisen datt d'anxiogene Proportiounen vu Hypocretin / Orexin haaptsächlech duerch d'Engagement vu OX1 Receptoren vermittelt ginn. Bei Nagetenten sinn déi autonom a verhalensfäeg Äntwert op Stress vun Pre-Behandlungen mat OX1-Rezeptor-Antagonisten ënnerleien, wéi zum Beispill SB-334867 (Johnson et al., 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) an ACT-335827 (Steiner et al., 2013), oder mat engem DORA, wéi almorexant (Steiner et al., 2012). Eng signifikant Dämpfung vun Angscht-ähnlecher Responso gouf a Paradäis bezeechent, ënner anerem Angscht Konditioun (Sears et al., 2013;; Steiner et al., 2013), Panikogener Laktat Infusioun (Johnson et al., 2010), Hyperkapnia (Li et al., 2010;; Johnson et al., 2012b), d'Verwaltung vu FG-7142 (Johnson et al., 2012a), héich Dosis Nikotin (Plaza-Zabala et al., 2010), an hirhimbine (Richards et al., 2008). Déi lescht Beweiser mat OX1 a OX2 KO-Méis hunn eng kritesch Roll vun OX1 Receptoren ze gesinn an an der locus coeruleus bei der vermëttelen Angscht Angscht- Conditionnéieren Léier- a Bedrohungseformatbildung (Sears et al., 2013;; Soya et al., 2013).

D'Beweiser datt Hypocretin / Orexin-enthalen Neuronen Inputë vun aneren Neuronen kréien, déi den anxiogenen Peptid Corticotropin Freisetzungsfaktor (CRF) produzéieren an datt déi Hypocretin / Orexin Neuronen Projeten zu CRF-reichen Hirnregiounen d'Méiglechkeet hunn, datt dës zwou peptidergesch Systeme funktionell entlooss goufen an der Kontroll vun der Stressreaktioun (Ida et al., 2000;; Pañeda et al., 2005). Wann dës Hypothesen korrekt sinn, sinn déi anxiolytesch Eegeschafte vu CRF-1 Antagonisten (Zorrilla a Koob, 2004) an déi vun OX1 Antagonisten iwwerlappt, déi ähnlech Profiler ze gesinn. Interessant ass eng rezent Studie mat PHMRI bei Ratten, déi proposéiert datt d'Aktivitéit vun CRF-1 a OX1 bei Stressreakturen funktionell getrennt kënne ginn. An dësem Experiment gouf eng phMRI Aktivatioun vum Gehirnfeld an de Ratten mat Zybbin bei Dosen genannt, déi bekannt sinn anxiogene Effekter ze produzéieren. Prä-Behandlungen mat entweder CP-154,526, engem selektiven CRF-1 Antagonist (Seymour et al., 2003) oder den selektiven OX1-Rezeptor-Antagonist GSK1059865 (Gozzi et al., 2011) gemaach. D'Gehirnkaart vun der Gehirnaktivéierung gouf vum CP-154,526 am Motor ugedriwwen, cinguléiert, retrosplenial, dorsal prefrontal cortex, dorsal Portioune vum caudate-putamen an an der amygdala. D'GNK1059865 schwätzt d'Hinkimbin Aktivatiounskaart am Nukleus Accumbens, Septum, dorsal Thalamus, Amygdala, Ventral Hippocampus, Orbitofrontal, Préfrontal, Insular, Retrogplenial Cingulate a Piriform Cortex (Gozzi et al. 2013). Am General war de OX1-Rezeptor-Antagonist eng méi ausgedehnter Effekt op d'Angscht, d'Stress- an d'Angstkreesheet wéi den CRF1-Antagonist, deen d'Aktivatioun vun de Regiounen vum dopaminergesche mesolimbesche System erfaasst huet. An der leschter Observatioun gouf eng Dissociatioun fonnt tëscht den Auswirkungen vun OX1 an CRF-1-Antagonisten op der Rass mesolimbic Dopamin-System am Stress-induzéierten Kokain (Wang et al., 2009) an Nikotin (Plaza-Zabala et al., 2012).

Interessant an e puer Studien weisen OX1 Antagonisten an DORAs keng anxiolytesch Effekter bei spezifesche Verhaltensprüfungen (z. B. dem erhielten Plus Maze) (Steiner et al. 2012;; Rodgers et al., 2013). Dës Donnéeën sinn an der Hypothese, datt Hypocretin / Orexinrezeptorantagonisten d'Basal Angsthale vun Nager z'ënnerhuelen, awer anxiolytesch-ähnlech Proponderien ausüben, wann Angstzéiunge virgestallt duerch potente Reizen wéi Azidose / Hyperkapnia agaangert ginn.

Beschränkungen a Conclusioun

D'Ursaach fir d'OX1-Rezeptoren als een méiglechen Ziel an de Konditiounen wéi Anxiety Stralungen, Drogenoftonung a Binge-Eaten ze iwwerpruckelen. Op Basis vun der aktueller Erkenntnes iwwert den Mechanismus vun der Aktioun muss OX1 Rezeptor-Antagonisten manner Risiken fir d'Entwécklung als DORAs hunn. Wéi vun Scammell a Winrow (2011) a Boutrel et al. (2013) fir DORAs, kann déi chronesch simultan Blockade vun Hypocretin / Orexin-Rezeptoren potentiell: (1) d'Narcoleptik-ähnlech Symptomer indirekt indirekt katalepsy; (2) beandrockend objektiv orientéiert Entscheedungsprozess; (3) reduzéiert Vergnügen mat léinen Aktivitéiten reduzéieren; (4) induzéieren Sedimentatioun, Schloftheet a Behënnerungen géint Änneren oder Stress; (5) Auswierkungen op basalem Metabolismus mat erhéigen Kierpergewiicht. Allerdings ass bis haut d'menschlech Experienz mat dem DORAs Suvorexant, SB-649868 an Almorexant ganz encouragéiert, datt e minimale Véierel vun den obengenannten negativen Ereegelen ze gesinn a virun allem keng Induktion vun Narcoleptic-Ionisoden oder Beeinträchtigung vun der Entscheedung maachen Performance wéi beim Test an der Dosis-Bereich proposéiert proposéiert. Allerdéngs méi Daten iwwer grouss Populatiounen a méi héich Dosen sinn néideg fir eng Schluss Ofschloss ze erreechen.

Interessant ginn Behandlungen mat selektiven OX1-Antagonisten net virgeworf, d'selwescht Risiken vun DORAs ze partizéieren, well nëmmen de OX2-Rezeptor haaptsächlech ass mat Narcolepsy ass zougelooss, wat fir Hënn mat engem gestierwenen genetesch Mutation vun dësem Rezeptor (Wu et al. 2011). Déi zousätzlech Potenzialvirdeeler vun engem OX1 Antagonisten gehéieren ënner: (1) Een präklinescht anxiolytesch Profil, dat aus Benzodiazepinen, Serotonin-Upaken-Inhibitoren a CRF-1-Antagonisten ënnerscheet; (2) D'Kapazitéit fir d'Hyper-Erosiounszustands ze reduzéieren déi zu akuten a schwéiere Angst Episoden mat relevanten kierperlechen Symptomer ass, wéi Panikattacken oder Entzug vu süchteg Medikamenter; (3) D'Dämpfung vun kompulsive a repetitive Verhalen ass mat Sensibiliséierung, Stressrelief oder Drogenhënn assoziéiert; (4) De Mangel vun Effekter op de Wonsch vun natierlechen Belohnungen, an (5) de Mangel u Schlof-induzéieren Effekter.

Dës Iwwerleeungen baséiert op enger limitéierter Datebank vu vulkanesch Studien, déi viru kuerzem mat der neier Generatioun vu selektiven Substanzen geleet ginn. Chronesch Dosisstudien fehlen an duerfir sinn d'Informatioun vu laangfristeg Risiken an d'Virdeeler net verfügbar. Zousätzlech gouf keng selektive OX1-Rezeptor-Antagonisten am Mënsch gepréift ginn an d'translatoresch Barriär ass nach net kloer. Allerdings ass d'verspriechend therapeutesch Potenzial an der Modulatioun vun Angscht a compulsive Verhalen d'Weider Basis Basiswëssenschaft a stimuléiert aktiv Investitiounen vun pharmazeuteschen Firmen.

Konflikt vun der Interessenerklärung

Emilio Merlo Pich ass Vollzäitaarbechter vum F. Hoffman-La Roche. Deen aneren Auteur erkläert datt d'Recherche am Fall vu kommerziellen oder finanziellen Bezéiungen getraff gouf, déi als potenzielle Konflikt vun Interesse entwéckelt ginn ass.

Referenze

  1. Alvaro G., Amantini D., Stasi L. (2009). Pyridin-Derivate déi zu Orexin behandelt ginn Related Struewelen. WO 2009124956. PCT Int. Appl.
  2. Avena NM, Bocarsly ME (2012). Dysregulatioun vu Gehirer Belounungssystemer an Essegstörungen: Neurochemie Informatiounen aus Tiermodeller vu Bongeness, Bulimia Nervosa an Anorexia Nervosa. Neuropharmacologie 63, 87-96 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  3. Avolio E., Alò R., Carelli A., Canonaco M. (2011). Amygdalar orexinergesch-GABAergesch Interaktiounen regelen Angscht Verhalen vun de syresche goufe Hamster. Behav. Brain Res. 218, 288-295 10.1016 / j.bbr.2010.11.014 [PubMed] [Kräiz Ref]
  4. Bayard S., Dauvilliers YA (2013). Gnodebasis Verhalen an emotional Veraarbechtung am Mënsch mat Narcolepsy-Kataplexie. Front. Behav. Neurosci. 7: 50 10.3389 / fnbeh.2013.00050 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  5. Bettica P., Squassante L., Zamuner S., Nucci G., Danker-Hopfe D., Ratti E. (2012). Den Orexin-Antagonist SB-649868 fördert a pflegt Schlof bei Männer mat der primär Insomnia. Schlof 35, 1097-1104 10.5665 / sleep.1996 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  6. Bisetti A., Cvetkovic V., Serafin M., Bayer L., Machard D., Jones BE, et al. (2006). Excitativ Aktioun vu Hypocretin / Orexin op Neuronen vun der zentraler medialer Amygdala. Neurologie 142, 999-1004 10.1016 / j.neuroscience.2006.07.018 [PubMed] [Kräiz Ref]
  7. Blouin AM, Fried I., Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA, et al. (2013). Mënschleche Hypocretin a Melanin-Konzentrierend Hormon-Stufen si mat emotionalen a sozialen Interaktioun verknëppelt. Nat. Commun. 4, 1547-1553 10.1038 / ncomms2461 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  8. Boutrel B., Steiner N., den Halfon O. (2013). D'Hypokretine an d'Belounungsfunktioun: wat hunn mir bis elo geléiert? Front. Behav. Neurosci. 7: 59 10.3389 / fnbeh.2013.00059 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  9. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). D'Roll vun den Orexin-A an der Liewensmotivatioun, d'Belounung vun der Ernährung an d'Liewensmëttelindustrie Neuronale Aktivatioun an Ratten. Neurologie 167, 11-20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Kräiz Ref]
  10. Cifani C., Polidori C., Melotto S., Ciccocioppo R., Massi M. (2009). E präklinescht Modell vum Bongen vun der Eegeschmierung vun der Yo-Yo-Diät an der stresseg Expositioun vum Liewensmëttel: Auswierkunge vu Sibutramin, Fluoxetin, Topiramat a Midazolam. Psychopharmacologie (Berl.) 204, 113-125 10.1007 / s00213-008-1442-y [PubMed] [Kräiz Ref]
  11. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao XB, Foye PE, Danielson PE, et al. (1998). D'Hypocretins: Hypothalamus-spezifesch Peptide mat der neuroexkitatorescher Aktivitéit. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 322-327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  12. Ebben MR, Krieger AC (2012). Narcolepsy mat Kataplexie duerch maskéierter Nikotin vergraff. J. Clin. Schlof Med. 8, 195-196 10.5664 / jcsm.1780 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  13. Ekholm ME, Johannson L., Kukkonen JP (2007). IP3 onofhängeg Zeechen vun OX1 Orexin / Hypocretin Rezeptor op Ca2 + influx an ERK. Biochem. Biophys. Res. Commun. 353, 475-480 10.1016 / j.bbrc.2006.12.045 [PubMed] [Kräiz Ref]
  14. Espana RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretin 1 / Orexin A am ventralen Tegmental verbessert d'Dopaminnreaktioun op Kokain a fördert Kokain Selbstverwaltung. Psychopharmacologie (Berl.) 214, 415-426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  15. Faedo S., Perdonà E., Antolini M., de Fabio R., Merlo Pich E., Corsi M. (2012). Funktionell a verbindlech kinetesch Studien maachen en Ënnerscheed tëschent OX1- an OX2-Orexin-Rezeptor-Antagonisten. EUR. J. Pharmacol. 692, 1-9 10.1016 / j.ejphar.2012.07.007 [PubMed] [Kräiz Ref]
  16. Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2013). Den Hypocretin / Orexin-Rezeptor-1 als Romanziel fir d'Cannabinoid Belounung ze moduléieren. Biol. Psychiatry 3223, 590-598 10.1016 / j.biopsych.2013.06.012 [PubMed] [Kräiz Ref]
  17. Friederich HC, Wu M., Simon JJ, Herzog W. (2013). D'Neurokrounfunktioun am Iesse Krankheeten. Int. J. Eat. Disord. 46, 425-432 10.1002 / iessen.22099 [PubMed] [Kräiz Ref]
  18. Funabashi T., Hagiwara H., Mogi K., Mitsushima D., Shinohara K., Kimura F. (2009). Geschlechter Ënnerscheeder an der Reaktioun vun den Orexin-Neuronen an der lateralen Hypothalamësche an d'Fütterung fir de Fasten. Neurosci. Lett. 463, 31-34 10.1016 / j.neulet.2009.07.035 [PubMed] [Kräiz Ref]
  19. Gatfield J., Brisbare-Roch C., Jenck F., Boss C. (2010). Orexin Rezeptorantagonisten: e neit Konzept an ZNS Stuffen? ChemMedChem 5, 1197-1214 10.1002 / cmdc.201000132 [PubMed] [Kräiz Ref]
  20. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ (2003). D'Involvement vum Hypothalamus Peptidazorexin an der Morphinabhängung an der Zuelung. J. Neurosci. 23, 3106-3111 10.1002 / micr.10128 [PubMed] [Kräiz Ref]
  21. Gotter AL, Roecker AJ, Hargreaves R., Coleman PJ, Winrow CJ, Renger JJ (2012). Orexin Rezeptoren als therapeutesch Drogenziler. Prog. Brain Res. 198, 163-188 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00010-0 [PubMed] [Kräiz Ref]
  22. Gozzi A., Lepore S., Vicentini E., Merlo-Pich E., Bifone A. (2013). Differenziell Auswierkunge vum Orexin-1- a CRF-1-Antagonismus op Stresskreise: eng fMRI-Studie an der Ratt mat de pharmacologischen Stressor yohimbine. Neuropsychopharmacologie 38, 2120-2130 10.1038 / npp.2013.109 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  23. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., et al. (2011). D'funktionnell magnetesch Resonanzvirstellung huet verschidde neural Substrate fir d'Auswierkunge vun Orexin-1- an Orexin-2-Rezeptor-Antagonisten. PLoS ONE 6: e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  24. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Eng Roll fir lateral hypothalamesch Orexin Neuronen a Belounung. Natur 437, 556-559 10.1038 / natur04071 [PubMed] [Kräiz Ref]
  25. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA, et al. (2000). Een selektive Orexin-1-Rezeptor-Antagonist reduzéiert den Konsum vum Liewensmëttel bei männlechen a weiblechen Ratten. Regul. Pept. 96, 45-51 10.1016 / S0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  26. Heinonen MV, Purhonon AK, Makela KA, Herzig KH (2008). Funktioune vum Orexin am Peripheriegewënn. Acta Physiol. (Oxf.) 192, 471-485 10.1111 / j.1748-1716.2008.01836.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  27. Herring WJ, Snyder E., Budd K., Hutzelmann J., Snavely D., Liu K., et al. (2012). Orexin Rezeptor Antagonismus bei der Behandlung vun Insomnia: e randomiséierte klineschen Prozess vun Suvorexant. Neurologie 79, 2265-2274 10.1212 / WNL.0b013e31827688ee [PubMed] [Kräiz Ref]
  28. Hess WR, Akert K. (1955). Experimental Daten iwwer Roll vun Hypothalamus a Mechanismus vum emotionalen Verhalen. AMA Arch. Neurol. Psychiatry 73, 127-129 10.1001 / archneurpsyc.1955.02330080005003 [PubMed] [Kräiz Ref]
  29. Hoever P., Dorffner G., Bene H., Penzel T., Danker-Hopfe H., Barbanoj MJ, et al. (2012). Orexin-Rezeptor-Antagonismus, en neit Schlof-paradigm: e Beweis-of-concept-klineschen Prozess. Clin. Pharmacol. Ther. 91, 975-985 10.1038 / clpt.2011.370 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  30. Hollander JA, Pham D., Fowler CD, Kenny PJ (2012). Hypocretin-1 Receptoren regelen d'Verstärkung an d'Belounungserhéijungseffekter vum Kokain: d'pharmakologesch an d'Verhalen vu Genetik. Front. Behav. Neurosci. 6: 47 10.3389 / fnbeh.2012.00047 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  31. Ida T., Nakahara K., Murakami T., Hanada R., Nakazato M., Murakami N. (2000). Moossnamen fir den Orexin an der Stressreaktioun bei de Ratten. Biochem. Biophys. Res. Commun. 270, 318-323 10.1006 / bbrc.2000.2412 [PubMed] [Kräiz Ref]
  32. Jiang R., Lidd X., Bali P., Smith A., Bayona CR, Lin L., et al. (2012). Disubstituéiert Piperidine als potente Orexin (Hypocretin) Rezeptor-Antagonisten. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 3890-3894 10.1016 / j.bmcl.2012.04.122 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  33. Johnson PL, Molosh A., Fitz SD, Truitt WA, Shekhar A. (2012a). Orexin, Stress, an Angst / Panik-Staaten. Prog. Brain Res. 198, 133-161 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00009-4 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  34. Johnson PL, Samuels BC, Fitz SD, Federici LM, Hammes N., Early MC, et al. (2012b). Orexin 1 Receptoren sinn e Romanziel fir Panikreaktiounen a Panik Hirnwierk ze moduléieren. Physiol. Behav. 107, 733-742 10.1016 / j.physbeh.2012.04.016 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  35. Johnson PL, Truitt W., Fitz SD, Minick PE, Dietrich A., Sanghani S., et al. (2010). Eng Schlësselroll fir Orexin bei Panik Angscht. Nat. Med. 16, 111-115 10.1038 / nm.2075 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  36. Jones DNC, Gartlon J., Parker F., Taylor SG, Routledge C., Hemmati P., et al. (2001). Effekter vum zentrale verwäertene Orexin-B an Orexin-A: eng Roll bei Orexin-1 Receptoren an der Orexin-B-induzéierter Hyperaktivitéit. Psychopharmacologie 153, 210-218 10.1007 / s002130000551 [PubMed] [Kräiz Ref]
  37. Lebold TP, Bonaventure P., Shireman BT (2013). Selektiv Urexin Rezeptor Antagonisten. Bioorg. Med. Chem. Lett. 223, 4761-4769 10.1016 / j.bmcl.2013.06.057 [PubMed] [Kräiz Ref]
  38. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Orexine am paraventrikulären Keel vum Thalamus vermëttelen Angscht-ähnlech Äntwerten bei Ratten. Psychopharmacologie 212, 251-265 10.1007 / s00213-010-1948-y [PubMed] [Kräiz Ref]
  39. Lund PE, Sariatmadari R., Uustare A., Detheux M., Parmentier M., Kukkonen JP (2000). Den Orexin OX1-Rezeptor aktivéiert e neie CA2 + Influx-Wee, deen fir d'Kupplung vun der Phospholyphase CJ Biol noutwendeg ass. Chem. 275, 30806-30812 10.1074 / jbc.M002603200 [PubMed] [Kräiz Ref]
  40. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Vill Rollen fir Orexin / Hypocretin an der Sucht. Prog. Brain Res. 198, 79-121 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  41. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., et al. (2001). Differenziell Expression vun den Orexinrezeptoren 1 a 2 am Rassehn. J. Comp. Neurol. 435, 6-25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Kräiz Ref]
  42. Mathew SJ, Präis RB, Charney DS (2008). Recent Fortschrëtter an der Neurobiologie vun Angststörungen: Implikatioune fir nei Therapie. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 148C, 89-98 10.1002 / ajmg.c.30172 [PubMed] [Kräiz Ref]
  43. McElhinny CJ, Jr., Lewin AH, Mascarella SW, Runyon S., Brieaddy L., Carroll FI (2012). Hydrolytesch Instabilitéit vum wichtegen Orexin-1-Rezeptor-Antagonist SB-334867: méiglecherweis vergéngter Effekter op an vivo an kënschtlech Studien. Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 6661-6664 10.1016 / j.bmcl.2012.08.109 [PubMed] [Kräiz Ref]
  44. McElroy SL, Arnold LM, Shapira NA, Keck PE, Jr., Rosenthal NR, Karim MR et al. (2003). Topiramate bei der Behandlung vu Biesoessstëftung ass mat der Adipositas ass: eng randomiséierter, Placebo-kontrolléiert Prozess. Am. J. Psychiatry 160, 255-261 10.1176 / appi.ajp.160.2.255 [PubMed] [Kräiz Ref]
  45. Mieda M., Hasegawa E., Kisanuki YY, Sinton CM, Yanagisawa M., Sakurai T. (2011). D'Differential Rollen vum Orexinrezeptor-1 a -2 bei der Reguléierung vun net REM and REM Sleep. J. Neurosci. 31, 6518-6526 10.1523 / JNEUROSCI.6506-10.2011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  46. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Khotib J., Miyatake M., Sakurai T. (2006). Direkte involvement vun orexinergeschen Systemen bei der Aktivatioun vun mesolimbesche Dopamine a vergläichte Verhalen, déi duerch Morphin induzéiert sinn. J. Neurosci. 26, 398-405 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Kräiz Ref]
  47. Pañeda C., Winsky-Sommerer R., Boutrel B., de Lecea L. (2005). De Kortikotropin-Releasedfaktor-Hypocretin-Verbindung: Auswierkungen an der Stressreaktioun an der Sucht. Drug News Perspect. 18, 250-255 10.1358 / dnp.2005.18.4.908659 [PubMed] [Kräiz Ref]
  48. Pankevich DE, Teegarden SL, Hedin AD, Jensen CL, Bale TL (2010). Caloresch Restriktiounserfahrung reprogramm Stress an orexigenesche Weeër a fördert Bongeness. J. Neurosci. 30, 16399-16407 10.1523 / JNEUROSCI.1955-10.2010 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  49. Pedram P., Wadden D., Amini P., Gulliver W., Randell E., Cahill F., et al. (2013). Liewensmëttel Sucht: seng Prévalence an déi bedeitend Verbindung mat der Obesitéit an der Allgemeng Populatioun. PLoS ONE 8: e74832 10.1371 / journal.pone.0074832 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  50. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. (1998). Neuronen, déi Hypocretin (Orexin) -Projekt a verschidde neuronale Systemer hunn. J. Neurosci. 18, 9996-10015 [PubMed]
  51. Piccoli L., Micioni Di Bonaventura MV, Cifani C., Costantini VJ, Massagrande M., Montanari D., et al. (2012). Roll vun Orexin-1 Rezeptor-Mechanismen op zwéegen Liewensmëttelkonsum an e Modell vum Bongen vun Iess bei weibleche Ratten. Neuropsychopharmacologie 37, 1999-2011 10.1038 / npp.2012.48 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  52. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Hypocretin / Orexin-Signalisatioun am hypothalamesche paraventrikulären Keel ass néideg fir d'Expression vum Nikotin-Entzug. Biol. Psychiatry 71, 214-223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Kräiz Ref]
  53. Plaza-Zabala A., Martín-García E., de Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). Hypocretins reglementéieren d'anxiogeneähnlech Auswierkungen vun Nikotin a ginn Indemnatioun vun Nikotin-Suchtverhalen induzéiert. J. Neurosci. 30, 2300-2310 10.1523 / JNEUROSCI.5724-09.2010 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  54. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A., et al. (2008). D'Inhibitioun vun den Orexin-1 / Hypocretin-1-Rezeptoren hemmt d'Yehimbine-induzéiert Wiedergewënn vun Ethanol an Sucrose, déi an Long-Evans Ratten opgefëllt sinn. Psychopharmacologie (Berl.) 199, 109-117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  55. Rodgers RJ, Wright FL, Snow NF, Taylor LJ (2013). Orexin-1-Rezeptorantagonismus fällt net an Angst-ähnleche Verhalen an entweder Plus-Maze-naïve oder plus-labyrinth Experienzmëss. Behav. Brain Res. 243, 213-219 10.1016 / j.bbr.2012.12.064 [PubMed] [Kräiz Ref]
  56. Rotter A., ​​Bayerlein K., Hansbauer M., Weiland J., Sperling W., Kornhuber J., et al. (2012). Orexin En Expresioun an Promoter Methylatioun bei Patienten mat Cannabis-Ofhängegkeet am Verglach zu Nikotin-abhängige Zigarettenréier an Nonsmokeren. Neuropsychobiologie 66, 126-133 10.1159 / 000339457 [PubMed] [Kräiz Ref]
  57. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998). Orexine an Orexin-Rezeptoren: eng Famill vun hypothalamesche Neuropeptiden a G-Protein-gekuckt Rezeptoren déi Reguléierungsverhalen regelen. Zelle 92, 573-585 10.1016 / S0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
  58. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Orexin Rezeptoren: Pharmakologie a therapeutesch Méiglechkeeten. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 51, 243-266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  59. Sears RM, Fink AE, Wigestrand MB, Farb CR, de Lecea L., Ledoux JE (2013). Orexin / Hypocretin System moduléiert Amygdala-abhängige Drohung vu Léierpläng duerch d'Locus coeruleus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 20260-20265 10.1073 / pnas.1320325110 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  60. Seymour PA, Schmidt AW, Schulz DW (2003). D'Pharmakologie vum CP-154,526, en net-peptide Antagonist vum CRH1-Rezeptor: eng Iwwerpréiwung. CNS Drug Rev. 9, 57-96 10.1111 / j.1527-3458.2003.tb00244.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  61. Shin LM, Liberzon I. (2009). D'Neurocircuitry vu Angscht, Stress an Angschtstudenten. Neuropsychopharmacologie 35, 169-191 10.1038 / npp.2009.83 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  62. Smart D., Sabido-David C., Brough SJ, Juditt F., Johns A., Porter RA, et al. (2001). SB-334867-A: den éischten selektive Orexin-1-Rezeptor-Antagonist. Br. J. Pharmacol. 132, 1179-1182 10.1038 / sj.bjp.0703953 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  63. Smith DG, Robbins TW (2013). D'neurobiologesch Ënnerdeelung vum Obesitéit a Bongen ësst: e Begrënnung fir d'Liewensmëttel Suchtmotiv ze adoptéieren. Biol. Psychiatry 73, 804-810 10.1016 / j.biopsych.2012.08.026 [PubMed] [Kräiz Ref]
  64. Soya S., Shoji H., Hasegawa E., Hondo M., Miyakawa T., Yanagisawa M., et al. (2013). Orexin Rezeptor-1 am Locus Coeruleus spillt eng wichteg Roll an der cue-abhängeger Angscht Verdauere Konsolidatioun. J. Neurosci. 33, 14549-14557 10.1523 / JNEUROSCI.1130-13.2013 [PubMed] [Kräiz Ref]
  65. Steiner MA, Gatfield J., Brisbare-Roch C., Dietrich H., Treiber A., ​​Jenck F., et al. (2013). Entdeckung a Charakteriséierung vun ACT-335827, e mëndlech verfügbar, Gehaltsstéck Orexin-Rezeptor-Typ1-Sektiounantagonist. ChemMedChem 8, 898-903 10.1002 / cmdc.201300003 [PubMed] [Kräiz Ref]
  66. Steiner MA, Lecourt H., Jenck F. (2012). Den Gehirinorexin-System an de Al-Overschleck an Angscht-Conditionnel Reaktioune bei der Rass. Psychopharmacologie (Berl.) 223, 465-475 10.1007 / s00213-012-2736-7 [PubMed] [Kräiz Ref]
  67. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Roll vum Orexin bei der Modulation vun Erënnerung, Ernährung an Motivatioun. Front. Behav. Neurosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  68. Volkow ND, Wise RA (2005). Wéi kënne Medikamenterienten eis hëllefen ob Nat. Neurosci. 8, 555-560 10.1038 / nn1452 [PubMed] [Kräiz Ref]
  69. vu der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T., et al. (2011). D'Involvement vum Orexin bei der Regulatioun vu Stress, Depressioun an Belaaschtung an Alkoholabhängung. Horm. Behav. 60, 644-650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Kräiz Ref]
  70. vu der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Rockenbach C., Grosshans M., et al. (2010). Orexin a Leptin si mat Nikotinhëllef verbonne ginn: e Link tëscht Rauchen, Appetit a Belounung. Psychoneuroendocrinology 35, 570-577 10.1016 / j.psyneuen.2009.09.005 [PubMed] [Kräiz Ref]
  71. Wang B., Dir ZB, Wise RA (2009). Restauratioun vum Kokain, déi duerch Hypokretin / Orexin am ventralen Tegmentalgebitt gesat ginn: Onofhängegkeet vum lokalen Corticotropin-Releasesfaktoretz. Biol. Psychiatry 65, 857-862 10.1016 / j.biopsych.2009.01.018 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  72. White CL, Ishii Y., Mendoza T., Upton N., Stasi LP, Bray GA, et al. (2005). Effekt vun engem selektiven OX1R-Antagonist op der Ernährung an dem Kierpergewiicht an zwou Stämme vu Ratten, déi sech an d'Suggestibilitéit mat Diabetis-induzéierten Fettleibigkeit ënnerscheeden. Peptides 26, 2331-2338 10.1016 / j.peptides.2005.03.042 [PubMed] [Kräiz Ref]
  73. Wu MF, Nienhuis R., Maidment N., Lam HA, Siegel JM (2011). Roll vum Hypocretin (Osexin) Rezeptor 2 (Hcrt-r2) bei der Regulatioun vun Hypocretin-Niveau a Kataplexie. J. Neurosci. 31, 6305-6310 10.1523 / JNEUROSCI.0365-11.2011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  74. Yamanaka A., Beuckmann CT, Willie JT, Hara J., Tsujino N., Mieda M., et al. (2003). Hypothalamesch Orexin-Neuronen regléiert Erënnerung nom Energiebilanz a Mais. Neuron 38, 701-713 10.1016 / S0896-6273 (03) 00331-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  75. Zheng H., Patterson LM, Berthoud HR (2007). Orexin-Signalisatioun am ventralen Tegmentalgebitt ass néideg fir héich Fett Appetit, induzéiert duerch Opioid-Stimulatioun vum Nukleus accumbens. J. Neurosci. 27, 11075-11082 10.1523 / JNEUROSCI.3542-07.2007 [PubMed] [Kräiz Ref]
  76. Zhu LY, Summah H., Jiang HN, Qu JM (2011). Plasma orexin - e Niveau an COPD Patienten mat hyperkapnescher Atmungsefehler. Mediateur Inflamm. 2011, 754847 10.1155 / 2011 / 754847 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  77. Zorrilla EP, Koob GF (2004). D'therapeutesch Potenzial vu CRF1 Antagonisten fir Angscht. Expert Opin. Investigéieren. Drogen 13, 799-828 10.1517 / 13543784.13.7.799 [PubMed] [Kräiz Ref]