Orexins: Aussicht op Schlof, zréck bei Sucht (2007)

De réimesche Gott Janus weist zwee Gesiichter, eent kuckt zréck an dat anert op dat wat viru läit. Wéi de Janus kënne mir iwwer déi lescht Joren zréckkucken a schätzen wéi vill mir iwwer d'Roll vun den Orexin Neuropeptiden an der Reguléierung vu Wakefulness a Schlof geléiert hunn, d'Kontroll vu Kierpergewiicht a Metabolismus, an d'Regulatioun vun der Motivatioun an der Sucht.¹. Wa mir no vir kucken, kënne mir geschwënn d'Applikatioun vun dësen Entdeckungen op d'klinesch Praxis gesinn.

An dëser Ausgab Brisbare-Roch et al. beschreiwt e Roman, mëndlech administréiert Medikament dat Schlofheet duerch selektiv Blockade vun Orexin Signaliséierung produzéiert². Ganz méiglecherweis kann dëst Medikament klinesch nëtzlech sinn fir de Schlof ze förderen, an duerch Modulatioun vu Belounungskreesser kann et eng nei Behandlung fir Drogenofhängeger ginn.

Orexin-A an Orexin-B (och bekannt als Hypocretin-1 an Hypocretin-2) ginn duerch e Stärekoup vun Neuronen am posterior lateralen Hypothalamus produzéiert (Figebam. 1). D'Orexin Neuronen hëllefen d'Wakefulness ze förderen an z'erhalen andeems se excitatoresch Fuerderung fir eng Vielfalt vu Gehirregiounen ubidden, déi d'Arousal an d'Alarm regéieren. Zousätzlech sinn Orexine wesentlech Reguléierer vum REM Schlof, d'Schlofstadium charakteriséiert duerch lieweg Dreem a Lähmung vu bal all Muskelen.

 

Figure 1

Ënnert hire ville Funktiounen förderen d'Orexin Neuronen d'Wakefulness a moduléieren Belounungsweeër. D'Orexin Neuronen innervéieren a begeeschteren vill Gehirregiounen, déi d'Erhuelung an d'Opmierksamkeet féieren, dorënner de locus coeruleus an den dorsalen Raphe. Belounung ...

D'Wichtegkeet vum Orexin ass besonnesch kloer bei Leit mat Narkolepsie. Dës Eenzelpersounen hunn en erfuerene Verloscht vun den Orexin-produzéierende Neuronen, wat zu chronescher Schläiflechkeet an Intrusiounen an d'Wakefulness vum REM Schlof-ähnleche Phänomener resultéiert, dorënner dreemähnlech Halluzinatiounen a Kataplexie (emotional ausgeléist Episoden vu Muskelschwäche ähnlech wéi d'Lähmung vum REM Schlof)^3-5).

Brisbare-Roch et al. fonnt datt en neien Orexin-Antagonist (ACT-078573) selektiv béid Orexin-Rezeptoren (OX) blockéiert₁ an OX₂) bei nanomolare Konzentratioune, awer et hat wéineg Affinitéit fir aner G Protein-gekoppelte Rezeptoren². De Medikament war mëndlech aktiv a koum séier an d'Gehir. Wann d'Ratten während hirer aktiver Period gegeben ginn, huet et REM an Net-REM Schlof fir op d'mannst 12 Stonnen erhéicht, an Hënn, déi domat behandelt goufen, hunn méi Zäit an enger Schlofpositioun verbruecht wéi duerch Videoanalyse gewisen. An enger klenger Zuel vu Leit, déi am Dag mam Medikament behandelt goufen, hu vill sech schloofen, a wa se erlaabt hunn ze schlofen, si si séier ageschlof. Vill Berouegungsmëttel kënne Sensatioune vu Gedrénks oder Onbestännegkeet produzéieren, awer dës an aner Nebenwirkungen waren ongewéinlech mat dësem Orexin-Antagonist.

D'Schlofheet, déi vun dësem Medikament produzéiert gëtt, bestätegt datt d'Orexine d'Wachkeet bei de Leit förderen, grad wéi vu villen Déierefuerschung proposéiert. Méi wichteg, dëst Medikament kann e puer nëtzlech klinesch Uwendungen hunn.

Op den éischte Bléck kéint een denken datt en Orexin-Antagonist eng nëtzlech Zousaz zu der aktueller Auswiel vun Drogen fir Insomnia kéint sinn. Vill vun de Medikamenter déi elo benotzt gi fir de Schlof ze förderen, wéi Benzodiazepinen an déi méi nei Agenten wéi Zolpidem, verbesseren d'Signalisatioun duerch GABA_A Rezeptoren. Aner Choixen och GABA_B agonists, antihistamines a melatonin agonists, nach Patienten heiansdo fannen déi aktuell Drogen net effikass oder d'Nebenwirkungen intolerabel.

Déi fréi Erkenntnisser mat dësem Orexin-Antagonist weisen datt et Schlof fördere kann, awer net jiddereen mat Schlofproblemer ass méiglecherweis effektiv ze fannen. D'Autoren weisen datt dës Verbindung mëttelméisseg effektiv war fir de Schlof ze förderen wann se Ratten an Hënn während der aktiver Period gegeben ginn, awer, am opfallende Kontrast zu traditionelle Berouegungsmëttel, huet et keen Effekt wann se während hirer Reschtperiod gegeben ginn. Orexine ginn während der aktiver Wakefulness verëffentlecht, awer net während der Schlofperiod^6-8, sou datt dëst Medikament net déi meescht Leit mat Insomnia profitéiere kann. Op der anerer Säit kann et ganz effektiv sinn bei Schichtaarbechter oder Leit mat Jetlag déi probéieren ze schlofen wann hir biologesch Auer Wakefulness signaliséiert.

Bei Mais, Ratten, Hënn a Leit, gestéiert Orexin Signaliséierung verursaacht Narkolepsie mat Kataplexie^3-5,9-11. Och wann den neien Orexin-Antagonist d'Orexin-Signaliséierung grëndlech blockéiert an d'Schläifheet produzéiert, iwwerraschend schéngt et keng Kataplexie ze produzéieren. Deelweis kann dëst eng Konsequenz vun der Definitioun vun den Autoren vu Kataplexie sinn, déi sech vu fréiere Studien an narcoleptesche Nager ënnerscheet (an deem d'EEG Muster wärend der Kataplexie ähnelt wéi am REM Schlof gesi gëtt; kuckt Ref. ^10,12). Awer och wann dëst Medikament de Leit gegeben gouf, ass keng offensichtlech Kataplexie geschitt.

Dëse Mangel u Kataplexie kéint wéinst den experimentellen Bedéngungen sinn: Kataplexie bei Leit gëtt dacks duerch Laachen ausgeléist, an häerzlech Freed ass ganz schwéier am Labo erauszekréien. Et ass och méiglech datt d'Kataplexie nëmme mat chronesche Verloscht vun der Orexin-Signaliséierung entwéckelt, sou datt et wichteg ass suergfälteg ze beurteelen ob d'Kataplexie sech no Woche vun der Behandlung mam Antagonist entwéckelt.

Eng aner méiglech Notzung vun dësem Orexin-Antagonist gëtt vun neier Aarbecht proposéiert, déi beweist datt Orexin-Neuronen eng wesentlech Roll bei der Modulatioun vu Belounungsweeër spillen¹³. Belounend Reizen wéi Kokain, Morphin a Liewensmëttel ausléise Verëffentlechung vun Dopamin aus de mesolimbesche Dopaminprojektiounen, an exzessiv Aktivitéit an dësem Wee kann Sucht verursaachen. Orexine verbesseren d'Signalisatioun an dësem Belounungsnetz, a Mais, déi Orexine feelen, iessen net nëmme manner, awer weisen och vill manner süchteg Verhalen mat Morphin oder Amphetaminen^14,15. Also, andeems d'Aktivitéit an de Belounungsweeër reduzéiert gëtt, kann en Orexin-Antagonist nëtzlech sinn an der Behandlung vun Adipositas oder Drogenofhängeger, andeems d'Liewensmëttel- oder Drogenverlaangen an de Risiko vum Réckwee reduzéiert ginn. Trotzdem ass dëst vläicht net sou einfach wéi et schéngt: Ratten an Hënn, déi mam Orexin-Antagonist behandelt goufen, ware schlëmm a si manner ronderëm hir Käfeg bewegt. Et ass onkloer ob se manner bewegt sinn well se schlofen waren oder well hir Belounungsweeër inaktivéiert goufen (hir Motivatioun reduzéieren fir ze bewegen).

Dofir kann en Orexin-Antagonist Leit hëllefen, déi duerch Substanzmëssbrauch besuergt sinn, nëmme wann et an enger Dosis ka ginn, déi d'Aktivitéit an de Belounungsweeër dampt ouni ze vill Sedatioun oder en allgemenge Mangel u Motivatioun ze produzéieren.

E Räichtum vun Déierefuerschung huet d'Wichtegkeet vun Orexine bewisen fir d'Erhuelung ze förderen, d'Belounung ze reguléieren an den Appetit ze féieren, an dësen neie Antagonist bitt eng Chance fir d'Funktioune vun Orexine am mënschleche Verhalen besser ze verstoen. Déi fréi Erkenntnisser mat dësem Medikament sinn encouragéierend, awer vill méi muss gemaach ginn ier et an d'Klinik bruecht ka ginn. Als éischt wäert et essentiell sinn ze definéieren wéi eng Patienten am meeschte wahrscheinlech vun de sedéierende Aktiounen vun dësem Medikament profitéiere kënnen; dann, Schlof Opzeechnunge muss am Detail iwwerpréift ginn ze suergen, datt akut a chronescher Notzung vun der antagonist gutt Qualitéit Schlof produzéiert ouni cataplexy ausléisen wann d'Patienten erwächt sinn. Et kann och derwäert sinn dësen Antagonist als eng nei Therapie fir d'Behandlung vu Substanzmëssbrauch ze testen.

Wéi och ëmmer, wéi déi zwee Gesiichter vum Janus, wäert et wichteg sinn, wann Dir Orexin-Antagonisten evaluéiert, oppassen op d'Implikatioune vun hirem anere Gesiicht: d'Motivatioun reduzéieren, déi d'Zest vum Liewen ass.

Referenze