D'Roll vun Orexin-1 Receptormechanismen op Compulsive Food Consumption an e Modell vum Binge Essen an weiblechen Ratten (2012)

Neuropsychopharmakologie. 2012 Aug; 37(9): 1999–2011.

Verëffentlecht online 2012 Mee 9. doi: 10.1038 / npp.2012.48

PMCID: PMC3398727

Laura Piccoli,^1,^4,^5,⁶ Maria Vittoria Micioni Di Bonaventura,^2,^4,^* Carlo Cifani,^2,⁴ Vivian JA Costantini,^1,^5,⁶ Mario Massagrande,^1,^5,⁶ Dino Montanari,^1,^5,⁶ Prisca Martinelli,^1,^5,⁶ Marinella Antolini,^1,^5,⁶ Roberto Ciccocioppo,² Maurizio Massi,² Emilio Merlo-Pich,³ Romano Di Fabio,^1,^5,⁶ an Mauro Corsi^1,^5,⁶

Auteur Informatiounen ► Artikelen ► Copyright an Lizenzinformatioun ►

Dësen Artikel ass eréischt aktiv zitéiert aner Artikelen an PMC.

mythologesch

Orexine (OX) an hir Rezeptoren (OXR) moduléieren d'Ernährung, d'Erhiewung, de Stress an d'Drogemëssbrauch. Neural Systemer, déi Drogenmëssbrauch motivéieren a verstäerken, kënnen och compulsive Liewensmëttelsich an Intake ënnersträichen. Dofir sinn d'Effekter vum GSK1059865 (5-Brom-N-[(2S,5S)-1-(3-fluor-2-methoxybenzoyl)-5-methylpiperidin-2-yl]methyl-pyridin-2-amine), eng selektiv OX₁R antagonist, JNJ-10397049 (N-(2,4-dibromophenyl)-N′-[(4S,5S)-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl]urea), eng selektiv OX₂R-Antagonist, an SB-649868 (N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide), a dual OX₁/OX₂R Antagonist goufen an engem Binge Iessen (BE) Modell bei weibleche Ratten bewäert. BE vun héich schmaachtem Iessen (HPF) gouf vun dräi Zyklen vu Liewensmëttelbeschränkung gefollegt, gefollegt vu Stress, ausgeléist andeems Ratten op HPF ausgesat sinn, awer verhënnert datt se Zougang zu et fir 15 min hunn. Pharmakokinetesch Bewäertunge vun alle Verbindunge goufen ënner de selwechte experimentellen Bedéngungen kritt, déi fir d'Verhalensexperimenter benotzt goufen. Topiramate gouf als Referenzverbindung benotzt well et selektiv BE bei Ratten a Mënschen blockéiert. Dosis-verbonne Schwellen fir Schlof-induzéiert Effekter vun den OXR-Antagonisten goufen mat Polysomnographie a parallelen Experimenter gemooss. SB-649868 an GSK1059865, awer net JNJ-10397049, selektiv reduzéiert BE fir HPF ouni d'Standard Nahrungspillenaufnahme beaflossen, bei Dosen déi net de Schlof induzéiert hunn. Dës Resultater weisen, fir d'éischte Kéier, eng grouss Roll vun OX₁R Mechanismen am BE, suggeréiert datt de selektiven Antagonismus bei OX₁R kéint eng nei pharmakologesch Behandlung fir BE representéieren an eventuell aner Iessstéierunge mat engem compulsive Komponent.

Schlësselwieder: Orexin-1 Rezeptor Antagonist, Orexin-2 Rezeptor Antagonist, Binge eating, weiblech Ratten, compulsive Liewensmëttel Konsum

dem Wieler

Episoden vum Binge Iessen (BE) bei Mënschen zeechent sech duerch compulsive, net-homeostatesche Konsum vun enger ongewéinlech grousser Quantitéit vun héich schmaachtem Iessen (HPF) a kuerzer Zäit. Och wa se net hongereg sinn, iessen d'Sujete méi séier wéi normal bis se onwuel voll sinn. Wéi beschriwwen vum DMS-IV-TR (Amerikanescher Psychiatrie Associatioun, 2000), dës Episoden gi begleet vun engem subjektiven Gefill vu Verloscht vu Kontroll iwwer d'Iessen, a si verbonne mat Gefill vu Nout, Ängscht, Depressioun, schëlleg iwwer Iwwereess, an eleng iessen wéinst Verlegenheet.

BE stellt eng zentral Feature vu Bulimia nervosa duer, an deenen Episoden vu BE gefollegt ginn duerch Verhalen, déi zielt fir Gewiichtsgewënn ze vermeiden, sou wéi selbstinduzéiert Erbrechung. Intens a persistent BE Episoden representéieren typesch Phänomener déi och bei Themen optrieden, déi un Binge-Eat Stéierungen (BED) leiden (Walsh & Devlin, 1998). BED ass charakteriséiert duerch widderholl Episoden vu BE an der Verontreiung vu kompensatoresche Verhalen fir Gewiichtsgewënn ze vermeiden. D'Diagnoscritèrë fir BED am DSM-IV-TR weisen datt BE Episoden mindestens 2 Deeg pro Woch fir 6 Méint solle geschéien. BED ass mat bedeitend medizinescher a psychiatrescher Komorbiditéit assoziéiert (Javaras et al, 2008; Grucza et al, 2007; Fassino et al, 2003). Et gëtt geschat datt BE ongeféier 5% vun der US Erwuessene Bevëlkerung iergendwann während hirem Liewen betraff (Foulds Mathes et al, 2009) an et dréit zur Vergréisserung vun Adipositas a verbonne Pathologien bäi (Hudson et al, 2007; Heath, 1998; Devlin et al, 2000; Yanovski, 2003).

Aktuell Medikamenter, wéi Topiramat (McElroy et al, 2007; McElroy et al, 2009) oder Sibutramin (Appolinario et al, 2000; Wilfley et al, 2008), goufen gemellt fir BE a klineschen Studien ze reduzéieren. Wéi och ëmmer, hir Verwaltung ass mat enger Vielfalt vun negativen Nebenwirkungen assoziéiert, déi sérieux Probleemer während chronescher Behandlung representéieren (McElroy et al, 2009; Carter et al, 2003; Joerger, 2008). Besonnesch Sibutramin gouf viru kuerzem vum europäesche Maart zréckgezunn, während Topiramat bekannt ass fir seng kognitiv Behënnerungseigenschaften. Innovativ Behandlungen fir Bulimia nervosa a BED ouni schwéier Nebenwirkungen si staark gebraucht.

Am Joer 1998 hunn zwou Gruppen onofhängeg eng nei Klass vun Neuropeptiden identifizéiert, déi aus hypothalamesche Käre kommen (Sakurai et al, 1998; de Lecea et al, 1998). Dës Peptiden, genannt Orexin-A (OXA) an Orexin-B (OXB) (och als Hypokretin 1 an Hypokretin 2 bezeechent), ginn aus proteolytescher Veraarbechtung vum Pre-Pro-OX Peptid produzéiert a binden un zwee GPCRs, nämlech OX- 1 an OX-2 Rezeptoren (OX₁R an OX₂R) (och als HcrtR1 an HcrtR2 bezeechent). OX₁R ass mat Gq / 11 gekoppelt, wärend Studien déi neuronal Zellen benotzen suggeréieren datt OX₂R ass mat Gq, Gs, a Gi Proteinen gekoppelt. Am Zentralnervensystem, OX₁R an OX₂R weisen deelweis iwwerlappend, awer gréisstendeels ënnerschiddlech a komplementär Verdeelungsmuster (Sakurai, 2007). Gehir Beräicher wéi den infralimbesche Cortex, Hippocampus, a locus coeruleus weisen héich Ausdrock vun OX₁R, wärend OX₂R ass deen eenzegen Rezeptor ausgedréckt am arcuate nucleus, tuberomammillary nucleus, an dorsomedial a lateral hypothalamus (LH). Béid Rezeptoren sinn präsent an der prefrontaler Cortex, Amygdala, Bettkäre vum Stria terminalis, paraventrikuläre Thalamesche Käre, dorsale raphe, ventrale tegmentale Beräich (VTA), an laterodorsal tegmental Käre-Peduncolo pontine Käre (Lu et al, 2000; Marcus et al, 2001; Trivedi et al, 1998). Dës Erkenntnisser suggeréieren datt OXs an hir Rezeptoren wahrscheinlech eng breet regulatoresch Roll am Zentralnervensystem spillen.

D'Physiologie vum waakreg / Schlofstaat ass ee vun de Felder an deenen d'Roll vun OXs am meeschte studéiert gouf. Tatsächlech huet d'Stéierung vun der OX-Signalisatioun a prepro-OX Knockout-Mais e Phänotyp produzéiert mat Charakteristike bemierkenswäert ähnlech wéi déi vu Patienten, déi un Narkolepsie leiden, eng chronesch Stéierung charakteriséiert duerch exzessiv Schlofegkeet, déi mat ganz schwéierer Schloflähmung, hypnagogescher Halluzinatioun a Kataplexie verbonne ka sinn. (Chemelli et al, 1999). Déi exzessiv Schläifegkeet schéngt eng Manifestatioun vun enger Onméiglechkeet ze sinn fir verlängert Waken z'erhalen.

Ausserdeem ass de simultane Antagonismus vu béiden OX₁R an OX₂R oder déi selektiv Hemmung vun OX₂R resultéiert an der Induktioun vun engem staarken hypnoteschen Effekt (Brisbare-Roch et al, 2007; Dugovic et al, 2009; Di Fabio et al, 2011).

D'Donnéeën an der Literatur ënnerstëtzen och eng Roll vum OX System am Fütterungsverhalen, an der Kontroll vu béid homeostatescher a belountbaséierter Nahrungsaufnahme. Weider fir e Narkolepsie-Phänotyp ze weisen, sinn OX Knockout-Mais och hypophagesch am Verglach mat Gewiicht an Alter-matcher Littermates, wat eng Roll fir OXs an der Modulatioun vun der Ernierung an dem Energiemetabolismus bezeechent (Willie et al, 2001). D'Injektioun vun OXA an de laterale Ventrikel vu Ratten, wärend der fréicher Liichtphase, huet eng dosisrelatéiert Erhéijung vun der Nahrungsaufnahme bei Ratten induzéiert (Sakurai et al, 1998), déi duerch Virbehandlung mam OX blockéiert gouf₁R antagonist SB-334867 (Haynes et al, 2000; Rodgers et al, 2001). D'Roll vun OXs bei der Belounungsbaséierter Nahrungsaufnahme gouf vun engem rezenten Pabeier vun dokumentéiert Perello et al (2010), ze weisen datt d'Erhéijung vum belountende Wäert vun der Fett-Diät, déi duerch Ghrelin induzéiert gëtt, OX-ofhängeg ass; Ausserdeem gouf SB-334867 gemellt fir d'Selbstverwaltung vun héich Fett Liewensmëttel ze hemmen (Nair et al, 2008). Aktivatioun vun der OX₁R ass en noutwendege Bestanddeel vu Liewensmëttelverstäerkter Äntwert, Motivatioun oder béid (Sharf et al, 2010). Zousätzlech ginn LH OX Neuronen aktivéiert duerch Zeeche verbonne mat konsuméierende Belounungen wéi Iessen (Harris et al, 2005), suggeréiert eng potenziell Roll vum OX System als Äntwert op extern Ëmweltstécker verbonne mat kognitiven Aspekter vun der Ernierung.

Rezent Berichter ënnerstëtzen eng Roll fir OX Signaliséierung an den neurobehavioralen a motivationalen Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch (Harris et al, 2005; Borgland et al, 2006; Jupp et al, 2011;; fir eng Iwwerpréiwung ze gesinn Bonci & Borgland, 2009; Martin-Fardon et al, 2010). Also, Blockade vun OX₁R reduzéiert Ethanol (Lawrence et al, 2006) an Nikotin Selbstverwaltung (Hollander et al, 2008), hemmt cue-induzéiert Wiederherrschung vun Ethanol- (Lawrence et al, 2006), Kokain- (Smith et al, 2010), a Morphin-Sich (Harris et al, 2005), a attenuéiert Stress-induzéiert Wiederherrschung vu Kokain- (Boutrel et al, 2005) an Ethanol-Sich (Richards et al, 2008). Ausserdeem hunn rezent Beweiser och OX verbonnen₂R-selektiv Mechanismen fir Alkohol Belounung a Sichverhalen (Schoblock et al, 2011).

Beweiser accumuléieren datt exzessiv Intake vu bestëmmte Liewensmëttel ënner spezifesche Bedéngungen Verhalen a Verännerungen am Gehir produzéiert, déi e Suchtähnlechen Zoustand gleewen (Gold et al, 2003; Kenny, 2011; Pelchat et al, 2004; Avena et al, 2008; Ifland et al, 2009; Gearhardt et al, 2011a). Neural Systemer, déi Drogenmëssbrauch motivéieren a verstäerken, goufen och proposéiert fir Verhalen ze ënnersträichen, déi mat compulsive Liewensmëttelsich a Liewensmëttelaufnahme verbonne sinn (Johnson a Kenny, 2010; Hoebel, 1985; Volkow a Wise, 2005; Corwin et al, 2011; Gearhardt et al, 2011b; Wang et al, 2011). Dës Erkenntnisser stellen d'Fro op, ob den OX System och eng Roll bei Iessstéierunge kann hunn, charakteriséiert duerch compulsive Binge-Typ Episoden, wéi Bulimia nervosa a BED.

Dofir war dës Etude fir den Effekt vum Dual OX z'ënnersichen₁/OX₂R antagonist SB-649868 (N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide) (Di Fabio et al, 2011), selektiv OX₁R antagonist GSK1059865 (5-Brom-N-[(2S,5S)-1-(3-fluoro-2-methoxybenzoyl)-5-methylpiperidin-2-yl]methyl-pyridin-2-amine) (Gozzi et al, 2011), an déi selektiv OX₂R antagonist JNJ-10397049 (N-(2,4-dibromophenyl)-N′-[(4S,5S)-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl]urea) (McAtee et al, 2004; Dugovic et al, 2009) am BE Modell beschriwwen vun Cifani et al (2009), an deenen BE Episoden fir HPF a weiblech Ratten duerch Zyklen vu Liewensmëttelbeschränkung / Re-Fütterung an akuter Stress erwächt ginn. Déi dräi Antagonisten goufen als éischt bewäert kënschtlech an Rat rekombinant OX₁R an OX₂R fir hir Potenz ze bestëmmen an hir Selektivitéit fir déi zwee Rezeptor Ënnertypen ze bestätegen. Hir Pharmakokinetik (PKs) goufen duerno evaluéiert an d'Dosen, déi hypnotesch Effekter induzéieren, goufen an engem Schlofratmodell bestëmmt. Schlussendlech goufen d'Verbindunge bei de definéierten Dosen am BE Modell getest.

MATERIAL A METHODEN

Déieren

All Fuerschung mat Déieren goufen am Aklang mat der Europäescher Direktiv 86/609/EWG duerchgefouert fir Déiereschutz a Schutz, déi vum italienesche Legislative Dekret Nr. 116, 27 Januar 1992, an no der interner Iwwerpréiwung vum GlaxoSmithKline Comité fir Déierefuerschung & Ethik (CARE) an der Firma Politik iwwer d'Betreiung an d'Benotzung vun Labordéieren.

Drogen

SB-649868 (ENG)Di Fabio et al, 2011), GSK1059865 (Gozzi et al, 2011), an JNJ-10397049 (McAtee et al, 2004) goufen an GSK Laboratoiren synthetiséiert. OXA gouf vun California Peptides Research (Kat. Nr. 471-99, CA) geliwwert. Myo-[1,2-3H(N)]inositol (NET-906, spezifesch Aktivitéit: 51 Ci /mol) an Yttrium Silikat RNS bindend Perlen (RPNQ0013) goufen aus Perkin-Elmer (Italien) kaaft. Topiramate (Topamax; Janssen-Cilag) gouf vum Janssen-Cilag kaaft. Et war verfügbar a Pëllen, déi virun der Verwaltung a Pulver reduzéiert goufen.

Experiment 1: Antagonismus vu SB-649868, JNJ-10397049 a GSK1059865 bei Rat OX₁R an Rat OX₂R

Zell Kultur

Rat basophil Leukämie Zellen stabil transfektéiert mat Ratten OX₁R (rOX₁R) oder Rat OX₂R (rOX₂R) goufen an α-MEM (Invitrogen /GIBCO) kultivéiert, ergänzt mat 10% Fetal Bovine Serum (FBS, PAA), 100 U /ml Penicillin G, 100 U /ml Streptomycin (Pen /Strep; Invitrogen /GIBCO), a 400 μg/ml Geneticin (Invitrogen/GIBCO), bei 37 °C mat 5% CO₂ an enger befeuchtter Atmosphär.

Akkumulation vun [³H]inositolphosphate (IPs)

Akkumulation vun [³H]inositolphosphate (IPs) gouf gemooss wéi virdru beschriwwen (Brandish et al, 2003) mat den folgenden Ännerungen. D'Zelllinnen déi rOX stabil ausdrécken₁R oder rOX₂R goufen an 96-Well Tissuekulturplacke bei 3 × 10 gesaat⁴ Zellen pro Well an 1.5 × 10⁴ Zellen pro Well, respektiv, an α-MEM ergänzt mat 10% FBS a Pen / Strep ouni Geneticin. No 24 h, Kultur mëttelfristeg war aspiréiert an 100 μl frësch mëttelfristeg ergänzt mat 10 μCi /ml NET-906 (Perkin-Elmer) zu Zellen dobäi; also, 1 μCi vun radiolabeled inositol war pro gutt benotzt. No 16 h Inkubatioun goufen d'Zellen zweemol mat dem Assay-Puffer (1 × HBSS, 20 mm HEPES (pH 7.4), plus 0.1% Bovine Serum Albumin an 10 mm LiCl) gewäsch, ier d'Agonisten oder Antagonisten addéieren. Antagonisten goufen fir 30 min bei 37 ° C virum Stimulatioun mat Agonist inkubéiert. Konzentratioun-Äntwert Kéiren (CRCs) vun OXA rangéiert vun 0.0001 bis 10 μM goufen gesuergt. No 1 h Inkubatioun bei 37 ° C, gouf den Assay-Puffer aspiréiert, 80 μl pro Well vun 0.1 M äiskale Mieresäure goufen derbäigesat, an d'Zellen gi fir 30 min Inkubatioun bei Raumtemperatur gelooss. Eng Moossnam vun 20 μl vum Zellextrakt gouf zu 80 μl Yttriumsilikatpärelen (YSi SPA; Perkin-Elmer; 12.5 mg / ml) bäigefüügt, fir 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt, a bei 4 ° C fir 2 h virun gelooss. zielt op engem Packard Top-Count NXT Microplate Scintillation Counter.

Donnéeën goufen als % maximal agonist Äntwert ausgedréckt berechent wéi follegt: % maximal agonist Äntwert = ((cpm)_Antagonist-cpm_Basal)/cpm_{maxagonistesch Äntwert}-cpm_Basal) × 100.

In-vitro Datenanalyse maachen

CRCs goufen duerch sigmoidal net-linear Regressiounsanalyse mat der GraphPad Prism 5.0 Software (GraphPad Software, San Diego, CA) ausgestatt fir Agonist EC ze kréien₅₀ (Agonist Konzentratioun erfuerderlech fir 50% vun der maximaler Äntwert ze kréien).

Potenz (K_B= Antagonist Dissoziatiounskonstant) vun net-iwwergänglechen Antagonisten gouf festgeluecht andeems d'Operatiounsmodellgleichung fir net-kompetitiv Antagonismus benotzt gëtt (Kenakin et al, 2006). De K_B Wäert fir surmountable antagonists gouf duerch Schild senger Analyse berechent (Arunlakshana and Schild, 1959). Fir SB-649868 nëmmen den Antagonist IC₅₀ berechent gouf. Mir plangen d'Äntwert produzéiert vun 1 μM OXA an der Verontreiung an der Präsenz vu véier verschiddene Konzentratioune vum Antagonist. IC₅₀ ass definéiert als d'Antagonist Konzentratioun déi néideg ass fir d'Reaktioun vum Agonist ëm 50% ze hemmen. Resultater ginn als pEC ausgedréckt₅₀ (- log₁₀ EC₅₀), pK_B (- log₁₀ K_B), oder pIC₅₀ (- log₁₀ IC₅₀), a si ginn als mëttler ± SEM oder als mëttler mat 95% Vertrauensgrenzen (95% CL) vun op d'mannst dräi onofhängeg Experimenter presentéiert. All getest Drogen goufen an Dimethylsulfoxid (DMSO) opgeléist a weider am Assaybuffer verdünnt fir eng final DMSO Konzentratioun ze ginn déi net méi wéi 0.5% ass.

Experiment 2: PK-Bestëmmungen bei männlechen a weiblechen Ratten

Fir d'PK-Bluttbelaaschtung fir d'Schlof- a BE-Studien ze evaluéieren, goufen PK-Profiler vu Verbindungen a männlechen a weibleche Ratten an de selwechte experimentellen Bedingunge vum Schlof a BE Experimenter analyséiert. D'PK Profiler goufen no Administratioun vun 3 mg /kg SB-649868 an weiblech a männlech Ratten, intraperitoneal Administratioun vun 10 mg /kg an weiblech an 5 mg /kg an männlech Ratten vun JNJ-10397049 ënnersicht, an Administratioun vun männlech Ratten vun JNJ-10. weiblech Ratten an intraperitoneal Verwaltung bei männleche Ratten vun 1059865 mg / kg GSK4. Bluttproben goufen iwwer d'femoral Venen mat Intervalle bis zu 649868 Stonnen no der Verwaltung gesammelt. Gehir Echantillon goufen um Enn vum Experiment gesammelt. D'Konzentratioun vu SB-10397049, JNJ-1059865, a GSK4.0 a Blutt- a Gehireproben gouf mat enger Methode baséiert op Proteinnidderschlag gefollegt vun der HPLC-MS / MS Analyse. Net-kompartimental PK Parameteren goufen aus de Blutt Konzentratioun-Zäit Profiler mat der Software Package WinNonlin v.XNUMX (Pharsight, Mountain View, CA) kritt. PK Parameter ginn ausgedréckt als Moyenne ± SD (Read & Braggio, 2010).

Experiment 3: Effekt vum SB-649868, JNJ-10397049, an GSK1059865 op Rat Schlof Modell

Déieren

Männlech Sprague-Dawley Ratten (275-300 g; Charles River, Calco, Como, Italien) goufen eenzel op engem 12-h Liicht-donkel Zyklus (Liicht op um 0300 h) 1 Woch virun der Operatioun ënnerbruecht. Zougang zu Iessen a Waasser war erlaabt ad libitum. Fir d'Biopotenzial Signaler ze sammelen, gouf e Miniatur multichannel telemetresche Sender (TL10M3-F40-EET; Data Sciences Int.) intraperitoneally an d'Déieren implantéiert. Zwee Elektroden goufen permanent mat Zänn Zement op de Schädel fixéiert fir cortical electroencephalogram (EEG) opzehuelen. Si waren direkt a Kontakt mat der dura mater duerch zwee gebuert Lächer op der fronto-parietal Regioun. Zwee aner Elektroden goufen op d'Skelettmuskelen vum Hals fixéiert, fir Elektromyogramm (EMG) opzehuelen oder an der periorbitaler Regioun vum Auge fir Elektrookulogramm (EOG) opzehuelen.

Opzehuelen

No der Erhuelung vun der Chirurgie goufen d'Déieren an hirem Heemkäfeg an engem temperaturkontrolléierten Ëmfeld (21 ± 1 ° C) mat Zougang zu Iessen a Waasser gehal. ad libitum. Implantéiert Déieren bewisen en normale Verhalensrepertoire direkt no der Erhuelung vun der Chirurgie. Wéi och ëmmer, fir normal Schlofmuster erëm z'etabléieren, goufen Déieren no enger 3-Woch Period benotzt. D'Ëmweltbedéngungen, déi uewe beschriwwe goufen, goufen während de Schlofstudien erhalen. Fir d'Dauer vun der Testperiod sinn fräi bewegt Déieren an hiren Heemkäfeg op eenzel Empfänger bliwwen. EEG an EMG oder EOG Signaler goufen kontinuéierlech mat DSI Dataquest ART opgeholl. δ, θ, α, an β Bands fir dräi verschidden Aktivitéitsmuster an der Rat z'ënnerscheeden (wakreg, NREM Schlof, a REM Schlof). D'Markéierer, déi vum automatiséierte Scoringsystem (Sleep Stage, DSI) zougewisen goufen, goufen op den EEG Digital Signal transferéiert an duerno duerch visuell Untersuchung vun den EEG an EMG / EOG Spure vun ausgebilte Betreiber bestätegt, blann fir d'Drogenbehandlung. Analyse vu Schlofparameter abegraff: Latenz zum NREM Schlof (Zäitintervall bis déi éischt sechs konsekutiv NREM Schlof Epochen no der Injektioun), Latenz zum REM Schlof (Zäitintervall op déi éischt REM Schlof Epoch no der Injektioun), NREM Schlof, REM Schlof, an total Schlof Zäit.

Drogbehandlung

Drogenbehandlungen goufen no engem randomiséierte gepaart Crossover Design duerchgefouert, wou, a getrennten experimentellen Sessiounen, all Déier Gefier oder Drogenbehandlung krut. Ratten goufen mat experimenteller Verbindung oder sengem jeweilege Gefier behandelt, an engem Volume vun 2 ml / kg, 6 Stonnen nom Ofschalten vum Liicht (Circadian Zäit (CT) 18). Opzeechnunge goufen fir déi spéider 3-h Testperiod gemaach. SB-649868 war an 0.5% HPMC (Hydroxy-propyl-Methyl-cellulose) (w /v) an destilléiert Waasser opgeléist a war vun gavage bei Dosen vun 3 an 10 mg /kg verwalt. JNJ-10397049 gouf an mygliol 812N opgeléist, a gouf intraperitoneal bei Dosen vu 5 a 25 mg /kg verwalt. GSK1059865 gouf an 0.5% HPMC (w /v) an destilléiert Waasser opgeléist an intraperitoneally bei Dosen vu 5 an 25 mg /kg verwalt.

Datenanalyse

All Daten ginn als Moyenne ± SEM ausgedréckt. D'Resultater goufen analyséiert mat enger eenzeger Varianzanalyse (ANOVA). Post-hoc Vergläicher goufen mam Dunnett Test gemaach. Statistesch Bedeitung gouf op P

Experiment 4: Binge Iessen

Déieren

Weiblech Sprague-Dawley Ratten (Charles River) goufen benotzt. Hir Kierpergewiicht war 225-250 g am Ufank vun den Experimenter. Ratten goufen an eenzel Käfeg accliméiert ënner engem 12-Stonnen Liicht/Däischter Zyklus (Liicht op um 0800 h) mat ad libitum Chow a Waasser fir 2 Woche virum Experimenter. Si goufen an engem Raum mat enger konstanter Temperatur (20-22 ° C) a Fiichtegkeet (45-55%). Ratten goufen an eenzel Käfeg mat metallesche Maueren gehal; de Buedem an d'Frontmauer goufen aus metallesche Gitter gemaach. D'Dimensioune vum Käfegbuedem waren 30 cm × 30 cm; de Käfeg war 30 cm héich. Eng viischt Dier (30 cm × 20 cm) besteet aus engem metallesche Gitter war an der anterior Mauer vum Käfeg präsent fir Zougang zum Innere vum Käfeg z'erméiglechen. De reschtlechen Deel vun der Frontmauer war mat enger Drénkburett ausgestatt.

Diet

D'Déieren goufen Standard Ratten Iessen Pellets ugebueden, 4RF18 (Mucedola; Settimo Milanese, Mailand, Italien; 2.6 kcal / g). Den HPF war eng Paste virbereet duerch d'Mëschung vun Nutella (Ferrero, Alba, Torino, Italien) Schockelacreme (5.33 kcal/g; 56%, 31%, a 7% aus Kohlenhydrat, Fett a Protein, respektiv), gemëschte Liewensmëttelpellets ( 4RF18; Mucedola; Settimo Milanese), a Waasser am folgende Gewiicht / Gewiicht Prozent Verhältnis: 52% Nutella, 33% Liewensmëttel Pellets, an 15% Waasser. D'HPF Diät hat e Kaloriegehalt vun 3.63 kcal/g. Standard Pellets goufen an engem metallesche Gitterbehälter ugebueden, deen op der anterior Mauer vum Käfeg hängt; et gouf aus dem Käfeg geläscht fir säi Gewiicht ze moossen fir d'Iessenpelletzufuhr ze bestëmmen. HPF war an engem Kaffi Coupe ugebueden; de Grëff vun der Coupe gouf an d'metallesch Gitter vun der anterior Mauer vum Käfeg agebaut an op d'Mauer fixéiert.

Stress Prozedur

Fir 15 Minutte gouf d'Chinese Kaffi Taass mat HPF an engem metallesche Gitterbehälter plazéiert, deen op der anterior Mauer vum Käfeg opgehang gouf. An dëse Konditiounen konnt d'Déier d'Coupe gesinn, an där et HPF kritt huet op Deeg 5, 6, 13, a 14 vun den éischten zwee Zyklen, konnt den HPF selwer gesinn, an och säi Geroch richen. An dëser 15-Minute Period huet d'Rat a widderholl Beweegunge vun de Virpauwen, Kapp a Stamm engagéiert, fir den HPF ze kréien, awer et konnt net erreechen.

Dëst generéiert e mëll stressegen Zoustand deen eng bedeitend Erhéijung vun de Serum Corticosterone Niveauen verursaacht (Cifani et al, 2009). No 15 min gouf d'Coupe an de Käfeg vu Ratten vun de Stressgruppen plazéiert, sou datt HPF hinnen zougänglech ass.

Drogbehandlung

Op Dag 25, Verbindungen oder jeeweileg Gefier goufen virum Zougang zu HPF ginn. SB-649868 war an 0.5% HPMC (w /v) an destilléiert Waasser opgeléist a war vun gavage bei Dosen vun 1 an 3 mg /kg verwalt. Topiramate gouf an 0.5% HPMC (w/v) an destilléiert Waasser opgeléist a gouf mat enger Dosis vu 60 mg /kg mat enger Gavage verwalt. JNJ-10397049 gouf an 0.5% HPMC (w /v) an destilléiert Waasser opgeléist a gouf intraperitoneally bei Dosen vun 1 an 3 mg /kg verwalt. GSK1059865 war an 0.5% HPMC (w /v) an destilléiert Waasser opgeléist a vun gavage bei Dosen vun 10 an 30 mg /kg verwalt. All Drogen oder hir Gefier goufen 1 h virum Zougang zu HPF verwalt.

Experiment 4A: Effekt vun SB-649868 an Topiramate

Fir d'Roll vun OXR-Antagonisten am BE ze evaluéieren, gouf den net-selektiven OXR-Antagonist, SB-649868, an eisem BE Modell getest.

D'Déieren goufen an véier Gruppen vun 27 Déieren all ënnerdeelt, fir Kierper Gewiicht an alldeeglechen Liewensmëttel ofgeroden ugepasst: (1) der Net-beschränkt an net ausgesat ze Stress (NR + NS) Grupp; (2) déi limitéiert an net ausgesat Stress (R + NS) Grupp; (3) déi net-beschränkt an ausgesat Stress (NR + S) Grupp; an (4) déi limitéiert an ausgesat Stress (R + S) Grupp. Eemol zu enger vun dëse Gruppen zougewisen, sinn d'Ratten an där Grupp während der Studie bliwwen. D'Ratten, déi Stress ausgesat waren, goufen an engem Raum anescht wéi dee vun de Gruppen, déi net Stress ausgesat waren, accliméiert. Ratten goufen op dräi konsekutiv 8-Deeg Zyklen ausgesat, gefollegt vum finalen Test am Dag 25 (Table 1):

De Zäitplang ugeholl fir Binge Iessen z'erreechen

der NR+NS Grupp hat Chow ad libitum fir 4 Deeg, op Deeg 5 a 6 kruten se Chow + HPF fir 2 h; op Deeg 7 an 8 hu si Chow ad libitum; an am Dag 25 si net ze Stress ausgesat;
déi zweet Grupp haten Chow an HPF als NR + NS, mä op den Test Dag (Dag 25) si ze Stress ausgesat (NR + S);
déi drëtt Grupp (R + NS) hat Chow limitéiert op 66% vun der normaler ofgeroden fir 4 Deeg, si goufen Chow an HPF (2 h) op Deeg 5 an 6 ugebueden an nëmmen Chow op Deeg 7 an 8; op Dag 25 si net ze Stress ausgesat.
d'R+S Grupp hat Chow limitéiert op 66% vun der normaler Intake fir 4 Deeg, si kruten Chow an HPF (2 h) op Deeg 5 a 6 an nëmmen Chow op Deeg 7 an 8; an op den 25. Dag goufen se u Stress ausgesat.

Den 8-Deeg Zyklus gouf dräimol widderholl, awer am drëtten Zyklus hunn d'Déieren keen Zougang zu HPF Nahrung.

Op Dag 25, all Grupp vun 27 Ratten war an dräi Ënnergruppen ënnerdeelt a behandelt, respektiv, mat Gefier, SB-649868, 1 oder 3 mg /kg, vun gavage 1 h virum Zougang zu HPF ginn.

HPF ofgeroden war als Moyenne kcal /kg ingested ± SEM ausgedréckt; HPF Intake gouf um 15, 30, 60, an 120 min nom Ufank vum Zougang gemooss. Liewensmëttel Pellet ofgeroden war nëmmen op 120 min gemooss, wéinst de Befunde vun virdrun Studien weisen dass Liewensmëttel Pellet ofgeroden ganz kleng war, a fir Stéierungen fir d'Déieren während dem Test ze vermeiden.

Topiramat, benotzt als Referenzverbindung fir dëst experimentell Paradigma (Cifani et al, 2009), gouf an de selwechte Ratten getest, 10 Deeg nom Enn vum SB-649868 Experiment. Vun dësen 108 Déieren, goufen 72 an déi selwecht véier Gruppen ënnerdeelt (18 Déieren fir all Grupp) virdru beschriwwen. No engem Dag Fräi um Enn vum éischten Test kruten dës Gruppe vu Ratten en zousätzlechen 8-Deeg Zyklus: NR+NS an NR+S Gruppen haten 8 Deeg Chow ad libitum, wärend R+NS a R+S Gruppen 4 Deeg Chow limitéiert op 66% vun der normaler Intake haten, gefollegt vu 4 Deeg Chow ad libitum. An dësem zousätzlechen Zyklus haten all Gruppen keen Zougang zu HPF. Den Dag drop goufen NR+S an R+S Gruppen u Stress ausgesat, während NR+NS an R+NS Gruppen net waren. Op dësem Dag, topiramate (60 mg /kg) oder seng Gefier war vun gavage verwalt 1 h virum Zougang zu HPF.

Experiment 4B: Effekt vum JNJ-10397049 an GSK1059865

Fir den OXR z'ënnersichen, deen an der Reduzéierung vun BE Episoden involvéiert ass, ass de selektiv OX₂R antagonist, JNJ-10397049, an der selektiv OX₁R Antagonist, GSK1059865, goufen an eisem BE Modell getest.

Eng zousätzlech 54 weiblech Ratten, ënnerdeelt an zwou Gruppen (NR + NS a R + S) vun 27 Ratten, goufen op déiselwecht experimentell Prozedur wéi am Experiment 4A presentéiert. Nëmmen zwou Gruppe vu Ratten goufen an dësem Experiment benotzt well béid NR + S an R + NS Ratten net BE weisen. Am Testdag (Dag 25), 1 h virum Zougang zu HPF, goufen Ratten intraperitoneal mat JNJ-10397049 (1 an 3 mg /kg) oder säi Gefier behandelt.

No engem Dag fräi um Enn vum JNJ-10397049 Test, krut déiselwecht Grupp vu Ratten en zousätzlechen 8-Deeg Zyklus gefollegt am Dag 10 (wéi am fréiere Experiment beschriwwen) vun der GSK1059865 Behandlung. GSK1059865 (10 an 30 mg /kg) oder seng Gefier sech vun gavage 1 h virum Zougang zu HPF verwalt.

Datenanalyse

All Daten ginn als Moyenne ± SEM ausgedréckt an all Wäert reflektéiert d'Moyenne vun der Zuel vun den Déieren pro Grupp wéi an de Legenden beschriwwen. D'Date goufen duerch zwee-Wee ANOVA analyséiert mat tëscht-Themavergläicher fir experimentell Gruppen oder Drogenbehandlungen, a bannent-Themaverglach fir d'Zäit vun der Observatioun. Post-hoc Vergläicher goufen duerch de Bonferroni Test duerchgefouert. Statistesch Bedeitung gouf op P

RESULTATER

Experiment 1: Antagonismus vu SB-649868, JNJ-10397049, a GSK1059865 bei rOX₁R an rOX₂R

OXA (0.1 nM–10 μM) erhéicht den [³H] IPs Akkumulation op eng Konzentratioun-ofhängeg Manéier mat engem pEC₅₀ Wäert vun 7.79 ± 0.04 (n=16) an 7.68±0.04 (n=16) bei rOX₁R an rOX₂R, respektiv. an rOX₁R, JNJ-10397049 (1 μM–33 μM; Figure 1a) an GSK1059865 (0.3 nM-10 nM; Figure 2a) produzéiert net iwwerwältegend Antagonismus mat enger Dosis-ofhängeger rietser Verréckelung vun der OXA EC₅₀ an eng gläichzäiteg Ofsenkung vun der maximaler Agonistreaktioun. Berechent pK_B Wäerter waren 5.73±0.16 (n=3) an 8.77±0.12 (n=3) fir JNJ-10397049 respektiv GSK1059865. SB-649868 (0.1, 0.3, 0.6 an 1 nM) (Figure 3a) produzéiert eng bedeitend Reduktioun vun der OXA maximaler Äntwert, ouni eng Verréckelung vum Agonist EC₅₀. De geschätzte pIC₅₀ Wäert war 9.46±0.02 (n= 3). an rOX₂R JNJ-10397049 (10 nM–0.3 μM) (Figure 1b) an GSK1059865 (0.1–3.3 μM) (Figure 2b) produzéiert e klassesche surmountable Profil mat parallel riets Verréckelung vun der OXA EC₅₀ ouni Depressioun vun der Agonist maximal Äntwert. D'Piste kritt vun der Schild d'Regressioun Analyse waren 1.17 (95% CL 0.92-1.42) an 0.86 (95% CL 0.71-1.00) fir JNJ-10397049 an GSK1059865, respektiv, a si waren net statistesch anescht aus engem.P> 0.05). Aschränken d'Häng op een, de pK_B Wäerter waren 8.49 (95% CL 8.34-8.63; n=3) an 6.90 (95% CL 6.80-6.99; n=3) fir JNJ-10397049 respektiv GSK1059865. SB-649868 (0.1–3.3 nM) (Figure 3b) produzéiert eng Dosis-ofhängeg riets Verréckelung vun der OXA EC₅₀, begleet vun enger Reduktioun vun der agonistescher maximaler Äntwert. Duerch d'Applikatioun vum operationelle Modell fir net-kompetitiv Antagonismus Analyse, wéi beschriwwen an Materialien a Methoden, apK_B Wäert vun 9.35 ± 0.15 (n= 3) berechent.

[³H]inositolphosphate (IPs) Akkumulation ausgeléist duerch Konzentratioun-Reaktiounskurven (CRC) vun Orexin-A (OXA) (•) a Rat Basophil Leukämie (RBL) Zellen ausdrécken: Rat OX₁R (rOX₁R) (a) an der Präsenz vun 1 (Δ), 3.3 (▾), 10 ...

[³H]inositolphosphate (IPs) Akkumulation ausgeléist duerch Konzentratioun-Reaktiounskurven (CRC) vun Orexin-A (OXA) (•) an Ratten Basophil Leukämie (RBL) Zellen ausdrécken: rOX₁R (a) an der Präsenz vun 0.3 (▴), 1 (▾), 3.3 (♦) ...

[³H]inositolphosphate (IPs) Akkumulation ausgeléist duerch Konzentratioun-Reaktiounskurven (CRC) vun Orexin-A (OXA) (•) an Rat Basophil Leukämie (RBL) Zellen ausdrécken: Rat rOX₁R (rOX₁R) (a) an der Präsenz vun 0.1 (□), 0.3 (Δ), ...

Experiment 2: PK-Bestëmmungen bei männlechen a weiblechen Ratten

PK Bestëmmungen bei männleche Ratten goufen an de selwechte experimentelle Bedéngungen ënnersicht wéi Experiment 3, a si ginn an Table 2.

Pharmakokinetesch Parameter vu SB-649868, JNJ-10397049, a GSK1059865 bei männlechen Sprague-Dawley Ratten

C_max vun SB-649868 bei 3 mg/kg war 333±52 ng/ml an AUC 1260±262 ng^*h/ml.

C_max vun JNJ-10397049 bei 5 mg/kg war 14.2±1.0 ng/ml an AUC 64±4.3 ng^*h/ml.

C_max vun GSK1059865 bei 10 mg/kg war 366±70 ng/ml an AUC 1290±320 ng^*h/ml.

PK-Bestëmmungen bei weibleche Ratten goufen an de selwechte experimentellen Bedéngungen ënnersicht wéi Experiment 4, a si ginn an Table 3.

Pharmakokinetesch Parameter vu SB-649868, JNJ-10397049, a GSK1059865 bei Frae Sprague-Dawley Ratten

C_max vun SB-649868 bei 3 mg/kg war 572±115 ng/ml an AUC 1708±331 ng^*h/ml.

C_max vun JNJ-10397049 bei 10 mg/kg war 369±97 ng/ml an AUC 457±224 ng^*h/ml.

C_max vun GSK1059865 bei 10 mg/kg war 268±29 ng/ml an AUC 768±46 ng^*h/ml.

Experiment 3: Effekt vum SB-649868, JNJ-10397049, an GSK1059865 op Rat Schlof Modell

Den hypnotesche Profil vun den OXR-Antagonisten gouf iwwer eng 3-H-Period an der aktiver Phase vun der Rat evaluéiert, ugefaange mat der Opnamphase bei CT 18 (Luuchten aus bei CT 12) vum Ratten Liicht-Däischter Zyklus. CT 18 gouf speziell gewielt fir eng maximal Fënster z'erméiglechen fir d'hypnotesch Effekter vu Verbindungen ze bewäerten.

An dësen experimentellen Konditiounen ass den Dual OX₁/OX₂R antagonist SB-649868 (3 an 10 MG /kg, vun gavage) entschlof eng robust Ofsenkung vun wakefulness (F (2, 21) = 22.9; P<0.01), an eng Ofsenkung vun der Schloflatenz (F (2, 21) = 9.11; P<0.01) am Verglach mat der Kontrollgruppe. Den Dunnett Test no ANOVA huet e statistesch signifikanten Effekt bei 3 an 10 mg/kg gewisen (P<0.01) a béide Schlofparameter. D'Analyse vu Schlofmuster weist Erhéijunge vu béiden NREM an REM Schlof bei béiden Dosen (Table 4a).

Effekt vum SB-649868 (vun Gavage) op Schlofparameter bei Ratten

Déi selektiv OX₂R antagonist JNJ-10397049 (5 an 25 mg / kg, intraperitoneally) huet en hypnotic Effekt gewisen, wéi duerch d'Ofsenkung vun wakefulness (F (2, 14) = 18.8; P<0.01) a Schloflatenz (F(2)=14; P<0.05). Den Dunnett Test no ANOVA huet gewisen datt d'Ofsenkung statistesch signifikant bei 5 an 25 mg / kg war (P<0.01 fir Wakefulness an P<0.05 fir Schloflatenz). Eng Erhéijung vum NREM Schlof gouf bei béiden Dosen observéiert (P<0.01), awer keen Effekt gouf op REM Schlof observéiert (Table 4b).

Effekt vum JNJ-10397049 (ip) op Schlofparameter bei Ratten

Déi selektiv OX₁R antagonist GSK1059865 (5 an 25 mg /kg, intraperitoneally) produzéiert engem Trend Richtung Reduktioun vun wakefulness (F (2, 14) = 3.27; P<0.05) a Schloflatenz (F(2)=20; P> 0.05). D'Analyse vu Schlofmuster huet nëmmen eng Erhéijung vum NREM Schlof gewisen, statistesch signifikant bei der héchster getester Dosis (P<0.05 Dunnett's Test no ANOVA); keen Effekt gouf am REM Schlof observéiert (Table 4c).

Effekt vum GSK1059865 (ip) op Schlofparameter bei Ratten

Experiment 4A. BE: Effekt vun SB-649868 an Topiramate

D'ANOVA huet en héich signifikanten Ënnerscheed an der 2-h HPF-Intake an de véier Gruppe vu Ratten no der Gefierverwaltung opgedeckt (F (3, 32) = 13.81; P& Si besteet; Wéi gewisen an Figure 4, No Gefier Administratioun HPF ofgeroden an der R + S Grupp war däitlech méi héich wéi déi vun der Kontroll (NR + NS) Grupp. HPF Intake vun R + S Ratten war ganz ausgeschwat an den éischte 15 min Zougang zu et; HPF-Intake vun der NR+S-Grupp war net wesentlech anescht wéi déi vu Kontrollen (NR+NS), wat beweist datt Stress net genuch war fir BE ze induzéieren. Desweideren, HPF ofgeroden vun der R + NS Grupp war net vill anescht wéi déi vun Kontrollen (NR + NS), beweist, datt Zyklen vun Liewensmëttel Restriktioun net genuch sinn BE ze induzéieren. Dofir kann BE duerch eng eenzegaarteg Interaktioun tëscht Diät a Stress verursaacht ginn.

Effekt vum SB-649868 (1 an 3 mg / kg, duerch Gavage) oder säi Gefier op héich schmaacht Nahrungsaufnahme (HPF). Wäerter ginn als Mëttel ± SEM vun néng Ratten ausgedréckt. ^**P<0.01, Ënnerscheed vun Gefier-behandelt Ratten; wou net uginn, ...

D'Intake vu Standard Nahrungspellets war ganz kleng (ongeféier 3-4% vun der Gesamtkalorienaufnahme am 2 h Test), an et war net vu Liewensmëttelbeschränkung, Stress oder vun der Kombinatioun vun deenen zwee beaflosst.

Wéi gesitt Figure 4, SB-649868 bedeitend reduzéiert HPF-Intake an der R+S-Grupp (F(2)=24; P<0.01), awer net an den anere Gruppen: NR+NS (F(2)=24; P>0.05); R+NS (F(2)=24; P>0.05); NR+S (F(2)=24; P> 0.05). Post-hoc Vergläicher weisen datt den Effet vum SB-649868 an der R+S Grupp statistesch bedeitend bei allen Zäitpunkte war an der Äntwert op déi héchst Dosis vun 3 mg /kg. D'Dosis vun 1 mg / kg an der Grupp R + S huet en Trend zu Reduktioun gewisen, deen net statistesch signifikant war.

Den Topiramat-Test huet en héich signifikanten Ënnerscheed an der 2-h HPF-Intake (F (3, 32) = 3.93; P<0.01) vun de verschiddene Gruppen no der Gefierverwaltung. Topiramat verwalt mat 60 mg / kg Selektivitéit reduzéiert HPF-Intake (F(1, 16) = 6.57; P<0.01) an der R+S Grupp (Figure 5), awer net an NR+NS, NR+S, an R+NS Gruppen. Daten vun den NR+S an R+NS Gruppen ginn net gewisen.

Effet vum Topiramat (60 mg / kg, duerch Gavage) oder säi Gefier op héich schmaacht Nahrungsaufnahme (HPF). Wäerter ginn als Mëttel ± SEM vun néng Ratten ausgedréckt. ^*P<0.05, Ënnerscheed vun Gefier behandelt Ratten; wou net uginn, den Ënnerscheed ...

Experiment 4B. BE: Effet vun JNJ-10397049 an GSK1059865

Wéi fir de fréiere Experiment bestätegt d'ANOVA datt d'R + S-Grupp eng bedeitend Erhéijung vun der HPF-Intake (F (1, 16) = 16.17; P<0.01). JNJ-10397049 huet keen Afloss op d'Ernährung entweder an der NR + NS Grupp (F (2, 26) = 0.23; P>0.05) oder an der R+S Grupp (F(2)=24; P> 0.05) (Figure 6a).

Effekt vum JNJ-10397049 (1 an 3 mg / kg, intraperitoneal) (a) oder GSK1059865 (10 an 30 mg / kg, duerch Gavage) (b) op héich schmaacht Nahrungsaufnahme (HPF). Wäerter ginn als mëttler ± SEM vun néng Ratten ausgedréckt. ^*P<0.05, Ënnerscheed ...

D'Resultater erhalen weisen datt OX₂R Antagonismus huet net d'Fütterungsverhalen beaflosst. Dofir ass den Effekt virdru mat SB-649868 observéiert gouf viraussiichtlech duerch OX vermittelt₁R Mechanismen. Fir dës Entdeckung ze bestätegen, ass de selektiv OX₁R antagonist GSK1059865 (10 an 30 mg /kg) war getest. D'ANOVA huet e wesentlechen Ënnerscheed tëscht de Gruppen als Äntwert op d'Gefierbehandlung gewisen (F (1, 16) = 17.1; P<0.01), bestätegt den BE Effekt an der R+S Grupp. GSK1059865 (bei Dosen vun 10 an 30 mg / kg) huet keen Afloss op d'Ernährung an der NR + NS Grupp (F (2, 24) = 0.10; P> 0.05). An der R+S Grupp huet d'ANOVA e wesentlechen Effekt gewisen (F(2)=23, P& Si besteet;Figure 6b). Post-hoc Vergläicher verroden, datt den Effet vun GSK1059865 an der R + S Grupp op der Dosen vun 10 an 30 mg /kg war statistesch relevant op 15, 30, an 60 min no fräi Zougang zu HPF.

Diskussioun

Eng grouss Zuel vu Beweiser suggeréiert datt Diät, Stress an negativ affektive Staaten méiglech Ausléiser vu BE bei Patienten aus BED oder Bulimia nervosa representéieren (Wärter et al, 2000; Freeman & Gil, 2004). Tatsächlech sinn Diätperioden heefeg an der Geschicht vu Binge-Iessen, obwuel den Honger selwer net genuch schéngt fir BE ze induzéieren an der Verontreiung vu Stress an negativen affektive Staat (Polivy et al, 1994; Waters et al, 2001). Bedeitend Beweiser hindeit datt BE kann duerch eng eenzegaarteg Interaktioun tëscht Diät a Stress verursaacht ginn; also, Ëmweltstress an eng Geschicht vu zyklesche Liewensmëttelbeschränkungen kënne verantwortlech sinn fir seng Nidderschlag an Ënnerhalt (Stice et al, 2001; Crowther et al, 2001; Wolff et al, 2000). Deementspriechend sinn widderhuelend Liewensmëttelbeschränkungen konsequent de stäerkste Prognose vum Iwwereess an Äntwert op Stress (Wärter et al, 2000).

D'Kombinatioun vun Diät a Stress spillt och eng wichteg Roll an der Entwécklung vu BE an eisem preklinesche Modell. Am Modell entwéckelt vun Cifani et al (2009), BE gëtt duerch Yo-Yo-Diät a stresseg Belaaschtung fir HPF ausgeléist. An dësem Modell gi weiblech Ratten op widderholl Zyklen vun der Restriktioun an enger stresseg Prozedur ausgesat, déi duerch Belaaschtung vun Déieren op HPF geprägt ass ouni d'Méiglechkeet vun Zougang zu deem.

Wéi an der Aféierung uginn, sinn OX Mechanismen an der Kontroll vu béid homeostatescher a belounungsbaséierter Ernierung implizéiert, wéi och an der Motivatioun fir Drogenmëssbrauch (Bonci & Borgland, 2009). Am Aklang mat der Iddi datt neural Systemer déi Drogenmëssbrauch motivéieren a verstäerken och Verhalen ënnersträichen, déi mat der Nahrungssich an der Nahrung verbonne sinn (Gearhardt et al, 2011b), dës Etude ënnersicht d'Fäegkeet vum OXR-Antagonist fir BE Episoden ze blockéieren an d'Bedeelegung vun OX ze evaluéieren₁ an OX₂ Mechanismen an der Kontroll vun BE Episoden.

Aus dësem Grond sinn dräi Verbindungen an der Literatur gemellt fir verschidden Selektivitéit ze hunn vs OX₁ an OX₂ Mënsch Rezeptoren goufen getest: den Dual OX₁/OX₂R antagonist (SB-649868), der selektiv OX₂R antagonist (JNJ-10397049), an der selektiv OX₁R antagonist (GSK1059865). Fir pharmakologesch relevant Dosen ze benotzen, goufen déi dräi OXR-Antagonisten als éischt evaluéiert kënschtlech an Rat rekombinant OX₁R an OX₂R fir d'Potenz ze bestëmmen an hir Selektivitéit an dëser Déieraart ze bestätegen. Déi verschidde OX₁/OX₂R Selektivitéit gouf bei Ratten bestätegt mat [³H] inositol assay.

Fir d'PK-Bluttbelaaschtung fir Ënnerstëtzung vum Schlof- a BE-Studien ze evaluéieren, goufen PK-Profiler vu Verbindungen a männlechen a weibleche Ratten analyséiert, well dës waren d'Geschlecht, respektiv am Schlof- a BE Experimenter benotzt.

Als nächst goufen d'Dosen, déi hypnotesch Effekter induzéieren, an engem Schlofratmodell bestëmmt. Schlussendlech goufen d'Verbindunge bei de definéierten Dosen am BE Modell getest.

OX₁R an OX₂R-Antagonisten ginn an der Literatur gemellt fir an der Kontroll vum Schlof involvéiert ze sinn, besonnesch fir hypnotesch Effekter ze induzéieren (Di Fabio et al, 2011; Gozzi et al, 2011; Dugovic et al, 2009). An engem preklineschen hypnotesche Schlofmodell bei männleche Ratten hunn d'Resultater bewisen datt den Dual OX₁/OX₂De R-Antagonist, SB-649868, huet e robusten hypnoteschen Effekt induzéiert, souwuel op d'Fäegkeet fir Schlof ze induzéieren an z'erhalen, e statistesch signifikanten Effekt bei 3 mg / kg z'erreechen. Ähnlech wéi SB-649868, den OX₂De R-Antagonist JNJ-10397049 huet e gudden hypnoteschen Effekt bewisen mat enger bedeitender Ofsenkung vun der waakreg Zäit bei 5 mg/kg. Am Géigendeel, den OX₁R-Antagonist GSK1059865 huet eng ganz schlecht hypnotesch Fäegkeet gewisen fir Schlof z'induzéieren an z'erhalen. Dës Erkenntnisser sinn am Aklang mat anere Berichter, déi suggeréieren datt OX₂R kéint méi wichteg sinn wéi OX₁R bei der Mediatioun vum OX Effekt op Schlof (Sakurai, 2007; Brisbare-Roch et al, 2007; Malherbe et al, 2009; Dugovic et al, 2009; Di Fabio et al, 2011).

SB-649868, getest an de véier verschiddene Konditioune vu Stress a Liewensmëttelbeschränkung (NR+NS, R+NS, NR+S, R+S), konnt den HPF-Intake nëmmen an der R+S-Grupp reduzéieren. Bei 3 mg / kg huet SB-649868 en Effekt ähnlech wéi dee mat Topiramat observéiert. Wéi mat Topiramat, huet SB-649868 d'HPF-Intake net an den anere Bedéngungen vu Liewensmëttelbeschränkung a Stress geännert.

De OX₂R-Antagonist, JNJ-10397049, getest an de selwechte Konditiounen huet keen Effekt op HPF-Intake an all de véier geteste Bedéngungen gewisen.

Dës Resultater weisen kloer datt den OX₁R ass an der Kontroll vu BE Episoden involvéiert a proposéiert eng potenziell Roll vum OX₁R-Antagonisten fir BE-Episoden ëmzekréien, déi duerch Stress a limitéierter Ernährung induzéiert sinn. Fir dës Hypothese z'iwwerpréiwen, ass de selektiv OX₁R antagonist GSK1059865 war an limitéiert a betount Déieren évaluéieren. D'Resultater kritt bestätegt datt den OX₁R-Antagonisten hemmt d'Erhéijung vun der HPF-Intake bei R + S Ratten, ouni d'Liewensmëttelverbrauch an de Kontrollen (NR + NS) ze beaflossen.

De Mangel vun engem Effekt vum JNJ-10397049 kann net un eng net genuch Verbindungsbeliichtung bei den Déieren zougeschriwwe ginn, déi dem BE Modell presentéiert ginn. D'PK Evaluatioun vu JNJ-10397049 huet e Geschlechtsënnerscheed uginn, mat Weibercher méi ausgesat wéi männlech Ratten an der selwechter Dosis JNJ-10397049 (10 mg / kg). Déi geschate AUC Wäerter waren 64 ng^*h/ml bei männleche Ratten vs 457 gnz^*h / ml bei weibleche Ratten (ongeféier siwe Mol méi héich). Dofir ass et ofgeschloss datt d'Déierebelaaschtungen am BE Modell bei 1 an 3 mg / kg JNJ-10397049 gutt iwwer déi erreecht goufen an der Schlofstudie bei 5 a 25 mg / kg. Op der anerer Säit goufe keng Geschlechtsdifferenzen am PK vu béide SB-649868 an GSK1059865 observéiert, an d'Beliichtung vun den zwou Verbindungen iwwerlappt bei männlechen a weibleche Ratten.

Wéi an der Aféierung gesot, Stress ass e Schlësseldeterminant vu BE. Verschidde Datesets goufen an de leschte Jorzéngt produzéiert, déi eng Roll fir OX-Peptiden an héijen Opreegungsstaaten ënnerstëtzen, dorënner Stress, déi lescht ass mat wesentlech méi héijen Tauxe vun der OXergescher Neurotransmission assoziéiert. OX Neuronen am periforneschen-dorsomedialen Hypothalamus goufen proposéiert fir Stressaktivéierung ze vermëttelen (Harris an Aston Jones, 2006, fir eng Iwwerpréiwung, gesinn Koob, 2008). Méiglech aktivéiert OXA aus dësem hypothalamusesche Gebitt CRF-ausdréckend Neuronen am paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus an am zentrale Kär vun der Amygdala (Sakamoto et al, 2004). Deemno huet OX₁R-Antagonisten hemmen d'Wiederhuelung vun Ethanol an Saccharose Sichen induzéiert vum pharmakologesche Stressor Yohimbin (Richards et al, 2008) an OXA restauréiert Kokain-Sich Verhalen (Boutrel et al, 2005). Viru kuerzem, Kuwaki (2011) fonnt datt den OX System ee vun de wesentleche Modulatoren an den neurale Kreesleef ass, déi autonom Funktiounen an emotional Verhalen kontrolléieren. Fréier Erkenntnisser vun Johnson et al (2010) gewisen, datt de selektiv OX₁De R-Antagonist SB334867 huet d'Angschtähnlech Verhalen ofgeschwächt, a blockéiert d'Erhéijung vun der Beweegung, der Häerzgeschwindegkeet an der Blutdrockreaktiounen, déi duerch d'Natriumlaktat-Erausfuerderung an der Rat induzéiert goufen.

Verschidde Studie suggeréieren datt eng verännert Reguléierung vu striatal Dopamin (DA) bei Patienten mat Bulimia nervosa a BED existéiere kann.Bello a Hajnal, 2010; Broft et al, 2011; Wang et al, 2011). D'Studien vun Hoebel a Mataarbechter (fir eng Iwwerpréiwung, kuckt Avena and Bocarsly, 2011) hunn Verännerungen an der striataler DA Verëffentlechung a Rezeptor Bindung opgedeckt, ähnlech wéi déi, déi als Äntwert op Drogen vu Mëssbrauch gesi ginn. Neuropeptiden, déi am LH produzéiert ginn, kënnen d'Aktivitéit vu VTA-DA a striatal Neuronen moduléieren. OX-enthale Neuronen projetéiere vum LH op d'VTA, wou den OX₁R spillt eng Schlësselroll bei der Reguléierung vun der mesolimbescher DA Iwwerdroung an déi belountend Eegeschafte vu verschiddenen Drogen vu Mëssbrauch a Liewensmëttel (Cason et al, 2010; Uramura et al, 2001; Zheng et al, 2007). Ausserdeem kënnen BE Episoden duerch e spezifeschen Afloss op Belounung a Verstäerkungsprozesser fir HPF kontrolléiert ginn. An dëser Hisiicht ass et interessant ze bemierken datt OX Neuronen an der LH proposéiert gi fir Belounungsaktivéierung ze mediéieren (fir eng Iwwerpréiwung, kuckt Koob, 2008). Also gëtt et virgeschloen datt OX Neuronen an der LH aktivéiert ginn duerch Zeeche verbonne mat Belounungen, sou wéi Iessen oder Drogen, an d'Stimulatioun vun OX Neuronen an der LH restauréiert d'Drogen déi an de Ratten sichen (Harris et al, 2005).

Eis Grupp huet viru kuerzem duerch eng preklinesch MRI Approche bewisen datt OX₁R anstatt OX₂R selektiv moduléiert mesolimbesch Gehirregioun an de kortikalen Deel vun der Insula, Gebidder, déi an der belounter Veraarbechtung implizéiert sinn (Gozzi et al, 2011). Dës Donnéeën bestätegen a verlängeren déi fréier Erkenntnisser datt OX₁R spillt eng Roll bei der Belounungsveraarbechtung an der Ausfällung vum Drogen-Sich Verhalen (Boutrel et al, 2005; Lawrence et al, 2006; Hollander et al, 2008; Smith et al, 2010). Also wäert weider Aarbecht gebraucht ginn fir ze evaluéieren ob den Ënnerdréckungseffekt op BE vun OX ervirgehuewen ass₁R antagonists ass mat hiren Afloss op Stress oder Belounung Mechanismen Zesummenhang, oder op béid.

Als Conclusioun hunn d'Resultater an dëser Etude kritt mat dräi OXR-Antagonisten mat verschiddene Selektivitéit fir OX₁R vs OX₂R huet kloer déi ënnerschiddlech Roll vum OXR bei der Kontroll vu BE Episoden an der Modulatioun vum Schlof bewisen. Eis Donnéeën bestätegt d'Haaptroll vum OX₂R Mechanismen am Schlof Kontroll. Ausserdeem weisen se fir d'éischte Kéier datt OX₁R Mechanismen spillen eng grouss Roll an der Kontroll vun BE Episode. Dës Erkenntnisser suggeréieren datt OX zielt₁R kéint eng interessant Roman pharmacological Approche zu der Behandlung vun BE-Zesummenhang Stéierungen vertrieden.

Arbeschterlidder

Mir soen dem Dr Charles Pickens Merci fir stilistesch Korrektur vum Manuskript.

Notes

EM-P ass Vollzäit Employé vun GSK.

Referenze

American Psychiatric Association. Diagnostesch a statistesch Handbuch vu mentalen Stéierungen, IV-TR. American Psychiatrie Association: Washington, DC; 2000.
Appolinario JC, Godoy-Matos A, Fontenelle LF, Carraro L, Cabral M, Vieira A, et al. En Open-Label Prozess vu Sibutramin bei fettleibeg Patienten mat Binge-Iessstéierung. J Clin Psychiatrie. 2000;63:8–30. [PubMed]
Arunlakshana O, Schild HO. E puer quantitative Gebrauch vun Drogenantagonisten. Br J Pharmacol Chemother. 1959;14:48–58. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Avena NM, Bocarsly ME. 2011Dysregulatioun vu Gehirbelounungssystemer bei Iessstéierungen: neurochemesch Informatioun vun Déieremodeller vu Binge-Iessen, Bulimia-Nervosa, an Anorexia-Nervosa Neuropharmacologye-Pub virum Drock 27. November 2011.PMC gratis Artikel] [PubMed]
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Beweiser fir Zocker Sucht: Verhalens- a Neurochemieeffekter vun intermittierend, exzessiver Zockerlaangst. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Bello NT, Hajnal A. Dopamin a Binge Iessverhalen. Pharmacol Bioichem Behav. 2010;97:25–33. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Bonci A, Borgland S. Roll vun Orexin / Hypokretin a CRF bei der Bildung vun Drogenofhängeger synaptescher Plastizitéit am mesolimbesche System. Neuropharmakologie. 2009;56:107-111. [PubMed]
Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A am VTA ass kritesch fir d'Induktioun vun der synaptescher Plastizitéit a Verhalenssensibiliséierung op Kokain. Neuron. 2006;49:589-601. [PubMed]
Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, et al. Roll fir Hypokretin bei der Vermëttlung vu Stress-induzéierte Wiederherrschung vu Kokain-Sich Verhalen. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:19168–19173. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Brandish PE, Hill LA, Zheng W, Scolnick EM. Scintillation Proximity Assay vun Inositolphosphate an Zellextrakter: High-Throughput Messung vun der G-Protein-gekoppelter Rezeptor Aktivatioun. Anal Biochem. 2003;313:311-318. [PubMed]
Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S, et al. Promotioun vum Schlof andeems Dir den Orexin System bei Ratten, Hënn a Mënschen zielt. Nat Med. 2007;13:50-155. [PubMed]
Broft AI, Berner LA, Martinez D, Walsh BT. De Bulimia-Nervosa a Beweiser fir d'Striatal-Dopamine-Dysregulatioun: eng konzeptuell Iwwerpréifung. Physiol Behav. 2011; 104: 122-127. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Carter WP, Hudson JI, Lalonde JK, Pindyck L, Mcelroy SL, Pope HG, Jr. Int J Eat Disord. 2003;34 (Suppl:S74–S88.PubMed]
Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Physiol Behavior. 2010;100:419–428. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, et al. Narcolepsy an Orexin Knockout Mais: Molekulare Genetik vu Schlofreguléierung. Zell. 1999;98:437-451. [PubMed]
Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi MA. Preklinescht Modell vu Binge-Iessen ausgeléist duerch Yo-Yo Diät a stresseg Belaaschtung fir Liewensmëttel: Effekt vu Sibutramin, Fluoxetin, Topiramat a Midazolam. Psychopharmakologie. 2009;204:113-125. [PubMed]
Corwin R, Avena NM, Boggiano MM. Gefill a Belounung: Perspektiv aus dräi Rattemodeller vu Binge Iessen. Physiol Behavior. 2011;104:87-97. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Crowther JH, Sanftner J, Bonifazi DZ, Shepherd KL. D'Roll vun deegleche Stress am Binge Iessen. Int J Eat Disord. 2001;29:449-454. [PubMed]
de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al. D'Hypokretinen: Hypothalamus-spezifesch Peptiden mat neuroexcitatoreschen Aktivitéit. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:322-327. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Devlin MJ, Yanovski SZ, Wilson GT. Obesitéit: wat mental Gesondheetsspezialisten musse wëssen. Am J Psychiatrie. 2000;157:854–866. [PubMed]
Di Fabio R, Pellacani A, Faedo S, Roth A, Piccoli L, Gerrard P, et al. Entdeckungsprozess an pharmakologesch Charakteriséierung vun engem Roman Dual Orexin 1 an Orexin 2 Rezeptor Antagonist nëtzlech fir d'Behandlung vu Schlofstéierungen. Biorg Med Chem Lett. 2011;21:5562-5567. [PubMed]
Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, Sutton SW, et al. Blockade vun Orexin-1 Rezeptoren attenuéiert Orexin-2 Rezeptor Antagonismus-induzéiert Schlofpromotioun an der Rat. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330:142-151. [PubMed]
Fassino S, Leombruni P, Pierò A, Abbate-Daga G, Giacomo Rovera G. J Psychosom Res. 2003;54:559–566. [PubMed]
Foulds Mathes W, Brownley KA, Mo X, Bulik CM. D'Biologie vum Binge Iessen. Appetit. 2009;52:545-553. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Freeman LM, Gil KM. Deeglech Stress, Ëmgank, an Diätbeschränkung beim Binge Iessen. Int J Eat Disord. 2004;36:204–212. [PubMed]
Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Liewensmëttel Sucht: eng Untersuchung vun den diagnostesche Critèren fir Ofhängegkeet. J Addict Med. 2011a;3:1–7. [PubMed]
Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR, Brownell KD. Neural Korrelate vu Liewensmëttel Sucht. Arch Gen Psychiatrie. 2011b;68:808–816. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Gold MS, Frost-Pineda K, Jacobs WS. Overeating, Binge Iessen, an Iessstéierungen als Ofhängegkeeten. Psychiater Ann. 2003;33:112–116.
Gozzi A, Turrini G, Piccoli L, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, et al. Funktionell magnetesch Resonanz Imaging weist verschidde neuresch Substrate fir d'Effekter vun Orexin-1 an Orexin-2 Rezeptor Antagonisten. PLoS One. 2011;6:e16406. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Grucza RA, Przybeck TR, Cloninger CR. Prävalenz a Korrelate vu Binge Iessstéierungen an enger Gemeinschaftsprobe. Compr Psychiatrie. 2007;48:124–131. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. Arousal a belount: eng Dichotomie an der Orexinfunktioun. Trends Neurosci. 2006; 29: 571-577. [PubMed]
Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Eng Roll fir lateral hypothalamesch Orexin Neuronen a Lounniewert. Natur. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
Haynes AC, Jackson B, Chapman H, Tadayyon M, Johns A, Porter RA, et al. E selektiven Orexin-1 Rezeptor Antagonist reduzéiert de Liewensmëttelverbrauch bei männlechen a weibleche Ratten. Regul Pept. 2000;96:45-51. [PubMed]
Heath AC. Binge-Iessen a Bulimie: potenziell Abléck an Ätiologie a Pathophysiologie duerch genetesch epidemiologesch Studien. Biol Psychiatrie. 1998;44:1208-1209. [PubMed]
Hoebel BG. Brain Neurotransmitter a Liewensmëttel an Drogenbelounung. Am J Clin Nutr. 1985;42 (Suppl:1133–1150.PubMed]
Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Insular Hypokretin Iwwerdroung reguléiert d'Nikotinbelounung. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:19480–19485. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Hudson JI, Hiripi E, Pope HG, Jr, Kessler RC. D'Prévalenz an d'Korrelate vun Iessstéierungen an der nationaler Komorbiditéit Ëmfro Replikatioun. Biol Psychiatrie. 2007;61:348–358. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Wann ënner anerem de IFRW, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K et al. Raffinéiert Liewensmëttelbedarf: e klassesche Stoffmiessungen. Med Hypotheses. 2009; 72: 518-526. [PubMed]
Kenakin T, Jenkinson S, Watson C. Bestëmmung vun der Potenz an de molekulare Mechanismus vun der Handlung vun oniwwersiichtlechen Antagonisten. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319:710-723. [PubMed]
Kenny PJ. Gemeinsam cellulär a molekulare Mechanismen bei Adipositas an Drogenofhängeger. Nat Rev Neurosci. 2011;12:638–651. [PubMed]
Koeb GF. Eng Roll fir Gehir Stress System an Sucht. Neuron. 2008;59:11-34. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Kuwaki T. Orexin verbënnt emotional Stress un autonom Funktiounen. Auton Neurosci. 2011;161:20–27. [PubMed]
Javaras KN, Pope HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, et al. Co-Optriede vun Binge Iessstéierunge mat psychiatresche a medizinesche Stéierungen. J Clin Psychiatrie. 2008;269:266–273. [PubMed]
Johnson PL, Truitt W, Fitz SD, Minick PE, Dietrich A, Sanghani S, et al. Eng Schlësselroll fir Orexin bei Panik Angscht. Nat Med. 2010;16:111-115. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Johnson PM, Kenny PJ. D'Dopamine D2 Rezeptoren an der Sucht-ähnlech Belaaschtungsfunktion an de compulsive Ernärung an der oberen Ratten. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Jupp B, Krivdic B, Krstew E, Lawrence AJ. Den Orexin1 Rezeptor Antagonist SB-334867 dissoziéiert d'motivational Eegeschafte vun Alkohol an Saccharose bei Ratten. Gehir Res. 2011;1391:54-59. [PubMed]
Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. D'Orexin System reguléiert Alkohol-Sich bei Ratten. Br J Pharmacol. 2006;148:752-759. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Lu XY, Bagnol D, Burke S, Akil H, Watson SJ. Differenziell Verdeelung a Reguléierung vun OX1 an OX2 Orexin / Hypocretin Rezeptor Messenger RNA am Gehir beim Fasten. Horm Behuelen. 2000;37:335-344. [PubMed]
Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG et al. Mol Pharmacol. 1;1:2–2. [PubMed]
Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M, et al. Differential Ausdrock vun Orexin Rezeptoren 1 an 2 am Rat Gehir. J Comp Neurol. 2001;435:6–25. [PubMed]
Martin-Fardon R, Zorrilla EP. Gehir Res. 2010;1314:145–161. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE, Phuong VK, et al. Roman substituéiert 4-Phenyl-[1,3]dioxanen: potent a selektiv Orexin Rezeptor 2 (OX2R) Antagonisten. Bioorg Med Chem Lett. 2004;14:4225–4229. [PubMed]
McElroy SL, Guerdjikova AI, Martens B, Keck PE, Jr, Pope HG, Hudson JI. Roll vun antiepilepteschen Drogen an der Gestioun vun Iessstéierungen. CNS Drogen. 2009;23:139–156. [PubMed]
McElroy SL, Hudson JI, Capece JA, Beyers K, Fisher AC, Rosenthal NR. Topiramat fir d'Behandlung vu Binge Iessstéierunge verbonne mat Adipositas: eng Placebo kontrolléiert Studie. Biol Psychiatrie. 2007;61:1039-1048. [PubMed]
Nair SG, Golden SA, Shaham Y. Differential Effekter vum Hypocretin 1 Rezeptor-Antagonist SB 334867 op High-Fett fir d'Selbstverwaltung an d'Wiederbezuel vun Liewensmëttel déi sech an Ratten ophalen. Br J Pharmacol. 2008; 154: 406-416. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Biller vu Wonsch: Nahrungsverlaangen Aktivatioun während fMRI. NeuroImage. 2004;23:1486–1493. [PubMed]
Perello M, Sakata I, Birnbaum S, Chuang JC, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, et al. Ghrelin erhéicht de belountende Wäert vun enger héich Fett Diät op eng orexin-ofhängeg Manéier. Biol Psych. 2010;67:880-886. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Polivy J, Zeitlin SB, Herman CP, Beal AL. Liewensmëttelbeschränkung a Binge Iessen: Eng Studie vum fréiere Krichsgefaange. J Abnorm Psychol. 1994;103:409-411. [PubMed]
Liesen KD, Braggio S. Bewäerten Gehir fräi Fraktioun an fréi Drogenofhängeger Entdeckung. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010;6:337–344. [PubMed]
Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, et al. Inhibitioun vun Orexin-1 / Hypocretin-1 Rezeptoren hemmt d'Yohimbin-induzéiert Erhuelung vun Ethanol a Saccharose, déi bei Long-Evans Ratten sichen. Psychopharmakologie. 2008;199:109-117. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR, et al. SB-334867, e selektiven Orexin-1 Rezeptor Antagonist, verbessert d'Verhalenssiichtegkeet a blockéiert den hyperphageschen Effekt vun Orexin-A bei Ratten. Eur J Neurosci. 2001;13:1444–1452. [PubMed]
Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Zentral verwalteten Orexin-A aktivéiert Corticotropin-Release-Faktor mat Neuronen am hypothalamesche paraventrikuläre Kär an zentrale Amygdaloidkär vu Ratten: méiglech Bedeelegung vun zentrale Orexine op Stress-aktivéiert zentrale CRF Neuronen. Reg Pept. 2004;118:183-191. [PubMed]
Sakurai T. De neural Circuit vun Orexin (Hypocretin): Erhalen vun der Schlof an der Luucht. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 171-181. [PubMed]
Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, et al. Orexine an Orexin Rezeptoren: eng Famill vun hypothalamesche Neuropeptiden a G Protein-gekoppelte Rezeptoren déi d'Fütterungsverhalen regelen. Zell. 1998;92:573-585. [PubMed]
Sharf R, Sarhan M, Brayton CE, Guarnieri DJ, Taylor JR, DiLeone RJ. Orexin Signaliséierung iwwer OX1R vermëttelt operant Äntwert fir Liewensmëttelverstäerkung. Biol Psychiatrie. 2010;67:753-760. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Shoblock JR, Welty N, Aluisio L, Fraser I, Motley ST, Morton K, et al. Selektiv Blockade vum Orexin-2 Rezeptor attenuéiert d'Ethanol Selbstverwaltung, d'Plazpräferenz an d'Wiederherrschung. Psychopharmakologie. 2011;215:191-203. [PubMed]
Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / Hypokretin ass noutwendeg fir kontextgedriwwen Kokain-Sich. Neuropharmakologie. 2010;58:179–184. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Stice E, Agras WS, Telch FC, Halmi KA, Mitchell JE, Wilson T. Int J Eat Disord. 2001;30:11–27. [PubMed]
Trivedi P, Yu H, MacNeil DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM. Verdeelung vun der Orexinrezeptor mRNA am Rassehn. FEBS Lett. 1998; 438: 71-75. [PubMed]
Uramura K, Funahashi H, Muroya S, Shioda S, Takigawa M, Yada T. Orexin-a aktivéiert Phospholipase C a Proteinkinase C mediated Ca.²⁺ Signaliséierung an Dopaminneuronen vum ventralen tegmentale Beräich. NeuroReport. 2001;12:1885–1889. [PubMed]
Volkow ND, Wise RA. Wéi kann Drogenofhängeger hëllefen eis Obesitéit ze verstoen. Nat Neurosci. 2005;8:555-560. [PubMed]
Yager J. Binge Iessstéierung: d'Sich no bessere Behandlungen. Am J Psychiatrie. 2008;165:4–6. [PubMed]
Yanovski SZ. Binge Iessstéierung an Adipositas am Joer 2003: kéint d'Behandlung vun enger Iessstéierung e positiven Effekt op d'Adipositas Epidemie hunn. Int J Eat Disord. 2003;34 (Suppl:S117–S120.PubMed]
Walsh BT, Devlin MJ. Iessstéierungen: Fortschrëtter a Problemer. Wëssenschaft. 1998;280:1387–1390. [PubMed]
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, et al. Verbesserte striatal Dopamin Verëffentlechung wärend der Nahrungsstimulatioun wärend der Binge Iessstéierung. Obesitéit. 2011;19:1601–1608. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Wardle J, Steptoe A, Oliver G, Lipsey Z. J Psychosom Res. 2000;48:195–202. [PubMed]
Waters A, Hill A, Waller G. Intern an extern Virgänger vu Binge Iess Episoden an enger Grupp vu Frae mat Bulimia nervosa. Int J Eat Disord. 2001;29:17–22. [PubMed]
Wilfley DE, Crow SJ, Hudson JI, Mitchell JE, Berkowitz RI, Blakesley V, et al. Sibutramin Iessstéierunge Fuerschungsgrupp. D'Effizienz vu Sibutramin fir d'Behandlung vu Binge Iessstéierungen: eng randomiséierter Multicenter Placebo-kontrolléiert Duebelblind Studie. Am J Psychiatrie. 2008;165:51-58. [PubMed]
Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Yanagisawa M. Fir ze iessen oder ze schlofen? Orexin bei der Reguléierung vun der Ernierung a Wakefulness. Annu Rev Neurosci. 2001;24:429-458. [PubMed]
Wolff GE, Crosby RD, Roberts JA, Wittrock DA. Differenzen am deegleche Stress, Stëmmung, Ëmgank, an Iessverhalen am Binge Iessen an Nonbinge Iessen College Fraen. Sucht Behuelen. 2000;25:205–216. [PubMed]
Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Orexin-Signalisatioun am ventralen Tegmentalgebitt ass erfuerderlech fir héich Fett Appetit induzéiert duerch opioid Stimulatioun vum Nukleus accumbens. J Neurosci. 2007;27:11075-11082. [PubMed]