D'Gehirehippokretine an hir Rezeptoren: Mediatoren vum allostateschen Eros (2009)

Géi op:

mythologesch

Aféierung

Et ass e Joerzéngt zënter der Entdeckung vun den Hypokretinen (Hcrts), an an de leschten zéng Joer hu mir vill iwwer hiren Ausdrock, Struktur a Funktioun geléiert. Bal direkt no hirer Entdeckung gouf déi wichteg Roll vun Hcrts beim Erhalen vun der Wakefulness a ville Arten gemellt, dorënner Mënschen [1-5]. Déi spéider Joeren hunn nëmmen d'Beweiser verstäerkt datt Hcrts souwuel noutwendeg sinn fir z'erhalen an genuch fir Wakefulness ze induzéieren, a si ginn elo allgemeng als "arousal-promovéierend" Peptiden ugesinn.6-7]. Viru kuerzem sinn Hcrts och a physiologesch Funktiounen a Behuelen ausser Wakefulness implizéiert. An dëser Iwwerpréiwung gi mir en Iwwerbléck iwwer d'Gehir Hcrts an hir Rezeptoren an iwwerpréiwen déi rezent Studien, déi eng Roll fir Hcrts an dësen diversen physiologeschen Funktiounen implizéieren. Beim Versuch dës Studien z'integréieren, proposéiere mir datt zwou allgemeng Funktiounen vun Hcrts d'Wakefulness an allostatesch Erhuelung vermëttelen.

D'Hypocretinen

D'Hcrts goufen onofhängeg vun zwou Gruppen an de spéiden 1990er entdeckt [8,9]. Si besteet aus engem Pair vu secreted Peptiden, hypocretin-1 an hypocretin-2 (Hcrt1 an Hcrt2; och bekannt als "orexin A" an "orexin B", respektiv). Dës Peptiden ginn aus dem selwechte genetesche Virgänger, "Preprohypocretin" (ppHcrt) veraarbecht a ginn ausschliesslech an der perifornescher lateraler hypothalamescher Géigend vum Gehir ausgedréckt.8,9]. Hctrs an hir Rezeptoren ginn och an der Peripherie ausgedréckt [10], awer an dëser Iwwerpréiwung konzentréiere mir eis op Hctrs vum Zentralnervensystem.

Brain Hcrt Neuronen kréien afferente Projektioune vu ville Kären am Hypothalamus, dem Allocortex, Claustrum, Bettkäre vun der Stria terminalis, periaqueductal gro, dorsal raphe nucleus, a lateral parabrachial nucleus [11]. Hcrt Neuronen kréien Input vu GABAergeschen, glutamatergeschen a cholinergeschen Neuronen [12]. Ausserdeem, kënschtlech Elektrophysiologesch Studien weisen datt verschidde Neurotransmitter / Neuromodulatoren Hcrt Neuronen begeeschteren (dorënner Corticotropin Verëffentlechungsfaktor, Ghrelin, Neurotensin, Vasopressin, an Oxytocin) oder Hcrt Neuronen hemmen (dorënner Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, Neuropeptid Y, a Leptin)13].

Am Tour projizéieren Hcrt Neuronen op verschidde Gebidder vum Zentralnervensystem, dorënner prominent Projektiounen op den noradrenergesche locus coeruleus (LC), den histaminergesche tuberomammiläre Kär (TMN), de serotoninergesche raphe Käre, dat dopaminergesch ventrale tegmental Gebitt (VTA), de cholinergesch pedunculopontine tegmental Beräich (PPT) an laterodorsal tegmental Beräich (LDT), an der galaninergic ventrolateral preoptic nucleus (VLPO)14]. Hcrt Neuronen projizéieren och diffus duerch de cerebrale cortex. Hcrts sinn excitatoresch Peptiden an depolariséieren dofir hir efferent Ziler [8,9].

Zesummegefaasst suggeréieren dës anatomesch an elektrophysiologesch Studien datt Hcrt Neuronen eng Vielfalt vun homeostatesche Signaler aus dem Zentralnervensystem a Peripherie integréieren, a projizéieren op vill Gehirregiounen, vill déi aner Neuromodulatoren ausdrécken a fäeg sinn divers physiologesch Funktiounen a Verhalen ze reguléieren (Figure 1).

 

Figure 1

Afferente Projektioune vun Hypokretin Neuronen an Ausdrock vun Hypokretin Rezeptoren

Hypocretin Rezeptoren

Béid Hcrt Peptiden binde mat ënnerschiddlechen Affinitéiten un zwee Hcrt Rezeptoren, Hypocretin Rezeptor 1 (Hcrtr-1 - och "OxR1" genannt) an 2 (Hcrtr-2 - och "OxR2" genannt) [8,9]. Hcrt-r1 bindt Hcrt1 mat héijer Affinitéit a bindt Hcrt2 mat 100 bis 1000-fach manner Affinitéit [9,15]. Hcrt-r2 huet eng héich Affinitéit fir béid Hcrt1 an Hcrt2 (Figure 2).

 

Figure 2

D'Gehir hypocretins an hir Rezeptoren

D'Hcrt Rezeptoren sinn op postsynaptesche Terminals lokaliséiert an engem Muster konsequent mat den anterograde Projektioune vun hypocretin Neuronen uewen beschriwwen (Figuren 1 an An2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1 mRNA gëtt am Hypothalamus, dem LC, dem zerebrale Cortex a verschidde Gehirnstammkäre festgestallt. Am Géigesaz, gëtt Hcrt-r2 mRNA a cholinergesche Käre am Gehirnstamm, dem ventralen Tegmentalgebitt an TMN ausgedréckt, souwéi iwwerlappend Ausdrock mam Hcrt-r1 am Hypothalamus. Deelweis wéinst engem Mangel u spezifesche Antagonisten (Box 1), wéineg ass iwwer déi verschidde Funktiounen vun Hcrt-r1 an Hcrt-r2 bekannt. Wéi och ëmmer, Hcrt-r2 knock-out Déieren, awer net Hcrt-r1 Mais, weisen Narkolepsie, an ënnerstëtzen dofir eng prominent Roll fir dësen Rezeptor an der Erwiermungsstabilitéit.

Déi entscheedend Roll vun Hypocretinen an der Arousalstabilitéit

Extensiv Beweiser weisen datt Hcrts d'Wakefulness förderen an erhalen, wéi méi grëndlech an aneren exzellente Rezensiounen beschriwwen [6-7,13]. Wichteg Beweiser staamt aus der ursprénglecher Entdeckung datt d'Behënnerung vum Hcrt-System d'Schlofstéierunge Narkolepsie bei Mais, Hënn a Mënschen verursaacht.1-5]. Déi meescht mënschlech Narcoleptiker hunn d'Niveaue vun Hcrt an hirer cerebrospinal Flëssegkeet erofgaang, an postmortem Analyse weist eng Reduktioun vun Hcrt Neuronen a mënschlechen narcoleptesche Gehirer op.4,5]. Interessanterweis ass den Hcrt System och noutwendeg fir normal Entstoe vun allgemenger Anästhesie [16]. Intracerebroventrikulär (icv) Injektioun vun Hcrt1 an/oder Hcrt2 erhéicht d'Zäit erwächt a reduzéiert d'Zäit verbraucht a luesen Wellen a REM Schlof an enger Vielfalt vu Wirbeldéierenarten.17-18]. Ausserdeem erhéicht d'kënschtlech Stimulatioun vun Hcrt Neuronen mat engem liichtaktivéierte Kationkanal, Channelrhodopsin-2, d'Wahrscheinlechkeet vun Iwwergank vum Schlof op Wakefulness während béide luesen Wellen an REM Schlof.19]. Also gëtt et elo zolidd Beweiser datt Hcrts noutwendeg sinn fir z'erhalen a genuch fir Wakefulness ze induzéieren.

Aner potenziell Funktiounen vum Hypocretin System

Hcrts sinn a ville physiologesche Funktiounen involvéiert, ausser d'Erhalen vun der Wakheet. Zum Beispill, den alternativen Numm vun Hcrts, "orexins", gouf designéiert well d'icv Infusioun vun Hcrts d'Nahrungsaufnahme bei Nager erhéicht huet.9]. Dës Resultater ginn elo als en indirekten Effekt vun den Wake-Promotiouns Effekter vun Hcrts ugesinn, awer dëst ass nach ëmmer en aktiven Enquêteberäich. Mikroinjektioun vun Hcrts an den arcuate Kär stimuléiert orexigenic GABAergic Neuronen an hemmt anorexigenic POMC-ausdréckend Neuronen. Hcrts hemmen och Neuronen am ventromedialen Hypothalamus, en etabléierte Sättigungszentrum [20]. Sou handelen Hcrts op eng géigesäiteg Manéier zum Sättigungshormon Leptin a wichtegen energie-homeostatesche Regiounen vum Hypothalamus.

Viru kuerzem ass eng spannend Roll fir Hcrts a Belounungssich a Sucht etabléiert. Aktivatioun vun Hcrt Neuronen ass korreléiert mat Zeeche verbonne mat Drogen a Liewensmëttelbelounung. Stimulatioun vun Hcrt Neuronen oder Mikroinjektioun vun Hcrt1 an de VTA oder Ventrikelen restauréiert virdru geläscht Drogen-Sich Verhalen, an dës Effekter ginn duerch en Hcrtr-1 Antagonist blockéiert [21,22]. Dës seminal Studien hunn e séier wuessende Kierper vu Fuerschung ausgeléist, déi ëmmer erëm Hcrts moduléiert Belounungsveraarbechtung bestätegt [23].

Stimuli déi d'Erhuelung / d'Erwächt erhéijen och dacks Stress an Angscht erhéijen. Dofir suggeréiert d'Fäegkeet vun Hcrts fir Wakefulness ze förderen datt dës Peptiden eng Roll kënne spillen fir d'Verhalens- a physiologesch Marke vu Stress ze erhéijen. An Ënnerstëtzung vun dëser Hypothes, icv Injektioun vun Hcrt1 elizéiert vill stress-verbonne Verhalen [17,24]. D'Erhéijung vun der Hcrt Aktivitéit ass och mat enger Vielfalt vu Stress-relatéierten autonome Prozesser korreléiert, sou wéi Erhéijung vum mëttleren arterielle Blutdrock, Häerzfrequenz, Sauerstoffverbrauch a Kierpertemperatur.25-27]. Ausserdeem projizéieren Hcrt Faseren op Corticotropin-Releasing Faktor (CRF) Neuronen am paraventrikuläre Kär (PVN) [28-29], Neuronen déi d'Hypothalamus-Hypofyse-Adrenal (HPA) Achs organismal Äntwert op Stress aktivéieren. Bath Applikatioun vun Hcrt1 elizéiert Depolariséierung a verstäerkte Spikefrequenzen an dësen CRF Zellen [28]. Dës Beweiser hindeit datt Hcrts mat zentrale CRF Systemer interagéiere kënnen fir d'HPA Achs an aner stressbezunnen Prozesser ze aktivéieren.

Zousätzlech zu Nahrungsaufnahme, Sucht a Stress, Hcrts goufen och an Nagermodeller vun Opmierksamkeet implizéiert [30] a männlecht sexuellt Verhalen [31]. Hcrts goufen och hypothetiséiert fir eng Roll bei de Symptomer vun der Parkinson Krankheet ze spillen.32], schizophrenia [33-34], an Depressioun [35-36]. Zesummegefaasst sinn d'Studien vum Hcrt-System wäit iwwer déi initial Entdeckung vun der Bedeelegung vun Hcrts am Schlof a Wakefulness fortgeschratt. Dës Studien stellen d'Fro: Wéi kënnen Hcrts eng Roll spillen an esou engem divers Arsenal vu Behuelen, rangéiert vu Wakefulness bis Nahrungsaufnahme, Sucht, Stress, Vigilance a souguer sexuell Verhalen? Drënner gi mir eng virleefeg Äntwert op dës Fro.

Hypocretins: Reguléierer vun Erhuelung an Allostasis

D'Roll vum Hypokretin System bei der Promotioun vun der Wakefulness gëtt dacks als eng Roll an der "Arousal" beschriwwen. Generaliséierter Erhuelung ass geprägt duerch erhéicht Motoraktivitéit a verstäerkter Reaktiounsfäegkeet op sensoresch an emotional opfälleg Reizen.37-40]. Manner dacks betount ass awer datt d'Erhuelungssystemer a vill méi involvéiert sinn wéi just d'Reguléierung vum Schlof / Erwächen Zyklen, sou wéi d'Vigilance, d'Angscht an d'Symptomer vu ville psychiatresche Stéierungen.41]. Wichteg ass datt Gehirstrukturen, déi an der generaliséierter Erwiermung implizéiert sinn, inklusiv der retikulärer Bildung vun der Medulla a Pons, Midbrain, an de paraventrikulären, dorsomedialen a lateralen hypothalamesche Kären [42], kréien Projektioune vun Hcrt Neuronen. Mir proposéieren datt wann Hcrts dëst Erhuelungsnetz moduléiere kënnen, si se och méiglecherweis fäeg Verhalen ze moduléieren déi vun dësem Netzwierk orchestréiert sinn. Andeems Dir d'Roll schätzen, déi bekannt ass datt d'Erhuelung an esou Verhalen ausserhalb vum Schloffeld studéiert gëtt, kënnen d'Enquêteuren ëmmer méi nei awer spezifesch Hypothesen iwwer d'Funktioun vun Hcrts an net-Schlofverhalen maachen. Zum Beispill, rezent Berichter datt Hcrts Verhalen a murine Modeller vun Depressioun moduléieren [35-36] ass verständlech a souguer virauszegesinn am Gesiicht vu Joere vu psychiatrescher Fuerschung déi weist datt d'Erhuelungsveraarbechtung bei Mënschen mat Depressioun behënnert ass [43].

Hctrs schéngen hir gréissten Afloss ze hunn wann d'Erhuelung gebraucht gëtt fir grondleeënd homeostatesch Drock wéi Honger, Besuergnëss oder de Fuert fir Sex ze regelen. Dofir proposéiere mir datt Hcrts besonnesch wichteg sinn fir Allostasis. Am Géigesaz zu Homeostasis hält d'Allostasis Stabilitéit op Niveauen ausserhalb vum normale Bereich a gëtt erreecht andeems d'intern Milieu variéiert fir déi erkannt an erwuessene Ëmweltfuerderungen ze passen.44,45]. Zum Beispill, betruecht eng rezent Studie déi d'Effekter vun der Kaloriebeschränkung op Stress an Depressioun testen [46]. Aarbecht, déi Stress an Depressioun verbënnt weist datt Preprohypocretin Knockout Mais an Hcrt Neuron-ablatéierte Mais reduzéiert Stressreaktiounen op akuter a chronesch Stressoren weisen.47]. Wéi och ëmmer, e puer Stressreaktiounen sinn bewahrt, souwuel zum akuten Stress, deen duerch de gezwongene Schwammentest induzéiert gëtt, wéi och de chronesche Stress, deen duerch chronescher sozialer Néierlag induzéiert gëtt. Dëse Stress verursaacht Symptomer vun Depressioun [46]. Faszinéierend, ënner allostateschen Drock, Hcrts kënnen tatsächlech Stress-induzéiert depressiv Symptomer hemmen, déi "homeostatesch" Kontroll vun der Gehireropreegung erëmfannen. Kalorie-beschränkt Mais Leeschtunge besser an engem forcéierten Schwammentest (huet méi laang latencies zu Immobilitéit a manner total Immobilitéit) a weisen keng sozial Interaktiounsdefiziter am Verglach zum ad libitum- Mais gefiddert. Hcrt null Mais weisen keng vun dësen Kalorie-Restriktiounsvirdeeler. Ausserdeem korreléiert d'Zuel vu c-Fos positiven Hcrt Neuronen, déi duerch Kalorie Restriktioun induzéiert sinn, staark mat der Verbesserung vum sozialen Interaktiounstest [46]. Dëst hindeit datt Hcrt Neuronen eng allostatesch generaliséiert Stressreaktioun op Kaloriebeschränkung vermëttelen, déi en Déier erméiglecht, maladaptive depressive Symptomer ze iwwerwannen, déi duerch chronesche Stress induzéiert ginn. Ähnlech, obwuel Hcrts net onbedéngt d'Nahrungsaufnahme stimuléieren ënner normalen Bedéngungen, a Situatioune vu Kalorie-Restriktioun, sinn Hcrts noutwendeg fir adaptiv Erhéijunge vum Liewensmëttel-antizipativen Verhalen.48]. Dës Etude beweist weider datt Hcrt Neuronen allostatesch Verännerungen am Verhalen vermëttelen, an dësem Fall suergen datt Déieren waakreg a motivéiert sinn fir Liewensmëttel ze kréien während de limitéierten Zäiten déi et verfügbar ass. Wärend méi Fuerschung gebraucht gëtt fir d'Funktioune vun Hcrts a verschiddenen Typen vun Ëmweltproblemer ze verstoen, illustréieren dës Beispiller wéi d'physiologesch Funktiounen vun Hcrts nëmme voll opgedeckt ginn wa mir d'Roll vun Hctrs an der Homeostasis an der Allostasis schätzen.

Conclusiounen

An den zéng Joer zënter hirer Entdeckung hu mir vill iwwer de Gehir Hcrt System geléiert. Tatsächlech ass d'Roll vun Hcrts bei der Promotioun vu Wakefulness indisputable. Dës Iwwerpréiwung proposéiert e Kader fir iwwer eng allgemeng Roll fir Hcrts och an anere Verhalen ze denken. Wärend méi Fuerschung gebraucht gëtt fir déi präzis Funktiounen vun Hcrts z'erklären, vläicht wäert d'Roll vum Hcrt System nëmmen am Kontext vun der organescher Homeostasis an der Allostasis voll appréciéiert ginn. Mat sophistikéierten neien Imaging an optogeneteschen Technologien, wäerten déi nächst zéng Joer ouni Zweiwel weider Fortschrëtter an eisem Verständnis vun dësem faszinante Gehireropreegungssystem enthalen.

Arbeschterlidder

Referenze