De paraventresch Kär vum Thalamus gëtt vun natierlechen Belohnungen an Drogen vu Mëssbrauch rekrutéiert: neier Beweiser fir eng zentrale Rolle fir Orexin / Hypocretin-Signalisatioun an dësem Thalamic-Keelt beim Drogensucht Verhalen (2014)

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 117.

Verëffentlecht online 2014 Apr 3. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID: PMC3982054

Dësen Artikel ass eréischt aktiv zitéiert aner Artikelen an PMC.

Géi op:

mythologesch

Eng grouss Erausfuerderung fir déi erfollegräich Behandlung vun Drogenofhängeger ass déi laang dauerhafte Empfindlechkeet fir Réckwee a verschidde Prozesser, déi an der Zwang implizéiert waren fir d'Drogenaufnahme wärend der Abstinenz erëmzefannen. Viru kuerzem ass d'Orexin / Hypocretin (Orx / Hcrt) System gewisen eng Roll am Drogen-Sich Verhalen ze spillen. Den Orx / Hcrt System reguléiert eng breet Palette vu physiologesche Prozesser, dorënner Ernierung, Energiemetabolismus an Erhuelung. Et gouf och bewisen datt se vun Drogen vu Mëssbrauch rekrutéiert ginn. Orx / Hcrt Neuronen sinn haaptsächlech am lateralen Hypothalamus lokaliséiert, deen op de paraventrikuläre Kär vum Thalamus (PVT) projizéiert, eng Regioun déi als "Wee-Station" identifizéiert gouf, déi Informatioun veraarbecht an dann déi mesolimbesch Belounung an extrahypothalamesch Stresssystemer moduléiert. . Och wann et net als Deel vun der "Drogenofhängeger Circuit" geduecht ass, rezent Beweiser weisen datt de PVT an der Modulatioun vun der Belounungsfunktioun am Allgemengen an Drogen-direkter Verhalen involvéiert ass. D'Beweiser weisen eng Roll fir d'Orx / Hcrt Iwwerdroung an der PVT an der Modulatioun vun der Belounungsfunktioun am Allgemengen an Drogen-direkt Verhalen besonnesch. Eng Hypothese ass datt no widderholl Drogenbelaaschtung den Orx / Hcrt System eng preferentiell Roll kritt fir d'Effekter vun Drogen ze vermëttelen. vs. natierlech Belounungen. Déi aktuell Iwwerpréiwung diskutéiert rezent Erkenntnisser, déi maladaptive Rekrutéierung vun der PVT duerch Drogen vu Mëssbrauch suggeréieren, speziell Orx / Hcrt-PVT Neurotransmission.

Schlësselwieder: paraventrikuläre Kär vum Thalamus, Orexin / Hypocretin, Drogenofhängeger, Drogen-Sich Verhalen, natierlech Belounung

Aféierung

Drogenofhängeger ass eng chronesch relapsing Stéierung charakteriséiert duerch persistent Drogen-Sich an Drogenofhängeger Verhalen (O'Brien a McLellan, 1996; Leshner, 1997; O'Brien et al., 1998; McLellan et al. 2000). D'Erklärung vun den neurobiologesche Mechanismen, déi d'chronesch relapsing Natur vun der Sucht ënnersträichen an d'Identifikatioun vun pharmakologeschen Behandlungsziler fir d'Préventioun vu Réckwee ass als zentral Thema an der Suchtfuerschung entstanen.

Verschidde Studien hu versicht d'neuronal Substrate ze klären, déi d'compulsive Verhalenseigenschaften vun der Sucht reguléieren. Gehirregiounen, déi identifizéiert gi fir am Réckwee (Drogen-Sich)-ähnlech Verhalen involvéiert ze sinn, enthalen de medialen prefrontale Cortex, de basolateralen Amygdala, den zentrale Kär vun der Amygdala, de Bettkär vun der Stria terminalis, den Hippocampus, den Nucleus accumbens, an d'dorsal Striatum (Everitt). et al., 2001; McFarland a Kalivas, 2001; Kardinal et al., 2002; Goldstein a Volkow, 2002; Ito et al., 2002; Kuckt, 2002; Kalivas a Volkow, 2005; Weiss, 2005; Belin an Everitt, 2008; Steketee a Kalivas, 2011). Viru kuerzem hunn opkomende Beweiser proposéiert datt den Thalamus och an der Neurocircuitry vun der Sucht abegraff ka ginn. Tatsächlech gëtt et als e wichtege Schlësselrelais tëscht dem ventralen Striatopallidum an dem dorsalen Striatum ugesinn a kann zu der Entwécklung vum compulsive Drogen-Sich Verhalen bäidroen (Pierce a Vanderschuren, 2010).

Ënnert de Käre vum Thalamus huet de paraventrikuläre Nukleus vum Thalamus (PVT) eng pivotal neuroanatomesch Positioun an beaflosst dofir Strukturen, déi an Drogen-Sich Verhalen implizéiert goufen (Moga et al., 1995; Bubser et Deutsch, 1998; Van der Werf et al. 2002). Vun Notabele Relevanz fir dës Iwwerpréiwung ass hypothalamesch Orexin / Hypocretin (Orx / Hcrt) Innervatioun vum PVT. Orx / Hcrt Peptiden ginn a Faseren fonnt, déi an alle Regioune vun dësem Thalamesche Käre lokaliséiert sinn, wärend relativ bescheiden Faserdichte an der benachbarer Mëttellinn an der intralaminarer Thalamescher Käre fonnt gëtt (Kirouac et al., 2005). Och wann zwéngend Beweiser eng Roll fir Orx / Hcrt an der Erwiermung an der Ënnerhalt vum erwächen Staat weisen (de Lecea, 2012), weider Beweiser ënnerstëtzen eng wichteg a spezifesch Roll am allgemenge Belounungsveraarbechtung an Drogenmëssbrauch besonnesch (fir Iwwerpréiwung, kuckt Mahler et al., 2012).

Eng wichteg Considératioun wann Dir op allgemeng Belounungsveraarbechtung referéiert ass wat d'neural Signaliséierung am Zesummenhang mat "normalen" appetitivt Verhalen differenzéiert vs. Drogenofhängeger Verhalen. Eng Méiglechkeet ass datt d'neuronal Circuiten, déi d'Kontroll vun Drogen-Sich an Drogen-Behuelen vermëttelen, sinn allgemeng motivational neuronal Substrate, déi méi robust vun Drogen aktivéiert sinn an net spezifesch sinn fir Sucht-verbonne Prozesser. Drogen-induzéiert neuronal Aktivatioun déi "normalerweis" kontrolléiert d'Äntwert op natierlech Belounungen kéint nei Motivatiounszoustand kreéieren oder d'Signalisatioun virleeën, déi normalerweis d'Äntwerte fir d'natierlech Belounung op d'Droge-direkt Verhalen kontrolléiert (Kelley a Berridge, 2002). D'Zil vun dëser Iwwerpréiwung ass d'rezent Erkenntnisser ze resuméieren, déi falsch adaptiv Rekrutéierung vun der PVT duerch Drogen vu Mëssbrauch suggeréieren, speziell Orx / Hcrt-PVT Iwwerdroung, als en neien Neurotransmissiounssystem an der Etiologie vun der compulsiver Drogensich.

Den PVT

De PVT läit nieft dem dorsalen Aspekt vum drëtte Ventrikel. De PVT ass Deel vun der dorsaler Midline Thalamesch Käre a spillt eng bedeitend Roll a Funktiounen am Zesummenhang mat Erwiermung, Opmierksamkeet a Bewosstsinn (Bentivoglio et al., 1991; Groenewegen et Berendse, 1994; Van der Werf et al. 2002). Och wann d'Mëttellinn an d'intralaminar thalamesch Käre fir d'éischt hypothetiséiert goufen an der Veraarbechtung vun net-diskriminativen nociceptive Inputen deelzehuelen (Berendse a Groenewegen, 1991), ass et elo gutt unerkannt datt all Member vun dësen Käre funktionell ënnerschiddlech Gebidder vum Cortex a Striatum innervat (Groenewegen a Berendse, 1994; Van der Werf et al. 2002;; Smith et al., 2004).

Neuroanatomesch Studien hu gewisen datt de PVT Projektioune vu Gehirnstammregiounen kritt, déi mat der Erhuelung an der autonomer Nervensystemfunktioun verbonne sinn (Cornwall a Phillipson, 1988b; Chen an Su, 1990; Ruggiero et al. 1998; Krout et Loewy, 2000; Krout et al., 2002; Hsu a Präis, 2009). Ausserdeem huet de PVT, duerch seng Projektiounen op de prefrontale Cortex a Nucleus accumbens (Berendse a Groenewegen, 1990; Su an Bentivoglio, 1990; Brog et al., 1993; Freedman a Cassell, 1994; Moga et al., 1995; Bubser et Deutsch, 1998; Otake an Nakamura, 1998; Parsons et al. 2007; Li an Kirouac, 2008; Vertes an Hoover, 2008; Hsu a Präis, 2009), setzt dës thalamesch Struktur an enger eenzegaarteger Positioun fir cortico-striatal Mechanismen ze beaflossen, déi an der Belounung a Motivatioun involvéiert sinn (Pennartz et al., 1994; Kardinal et al., 2002; Walker et al., 2003).

De PVT kritt grouss a markant Input vu verschiddene Gebidder vum Hypothalamus, dorënner suprachiasmatesch, arcuate, dorsomedial a ventromedial Käre, a preoptesch a lateral hypothalamus Gebidder (Cornwall a Phillipson, 1988a; Chen an Su, 1990; Novak et al., 2000a; Peng a Bentivoglio, 2004; Kirouac et al. 2005, 2006; Otake, 2005; Hsu a Präis, 2009), kritesch Strukture fir den Ausdrock vu motivéiertem Verhalen (Swanson, 2000). Bemierkenswäert ass de PVT d'Zil vun Orx / Hcrt hypothalamesche Neuronen (Kirouac et al., 2005) a gouf gewisen datt se als Interface tëscht dem Hypothalamus a cortical-striatal Projektiounen funktionnéieren, déi essentiell sinn fir d'Integratioun vun Energiebalance, Erwiermung a Liewensmëttelbelounung (zB Kelley et al., 2005).

Experimenter, déi d'neuronal Aktivatioun vum PVT ënnersicht hunn, hu konsequent gewisen datt dës Gehirregioun während Perioden vun der Erhuelung oder vum Stress rekrutéiert gëtt (Peng et al., 1995; Bhatnagar an Dallman, 1998; Novak an Nunez, 1998; Bubser et Deutsch, 1999; Novak et al., 2000b; Otake et al., 2002). De PVT ass och implizéiert an der Reguléierung vun der Nahrungsaufnahme an der Hypothalamus-Hypofys-Adrenal Aktivitéit als Äntwert op chronesche Stress, Liewensmëttelverbrauch an Energiebalance (Bhatnagar an Dallman, 1998, 1999; Jaferi et al. 2003). Obwuel net ursprénglech an der Neurocircuitry vun der Sucht abegraff sinn, implizéiert rezent Beweiser de PVT an der Modulatioun vum Drogen-direkt Verhalen. Tatsächlech projizéiert d'PVT fir Gehirregiounen, déi an der Kontroll vum Drogen-Sich Verhalen implizéiert sinn, sou wéi den Nukleus accumbens, Amygdala, Bettkäre vun der Stria terminalis, a prefrontal Cortex (Moga et al., 1995; Bubser et Deutsch, 1998; Van der Werf et al. 2002). Wichteg, fréier Erkenntnisser bewisen selektiv Aktivatioun vum PVT wärend der Ethanol Sich (Dayas et al., 2008; Hamlin et al. 2009), a rezent Beweiser hunn eng potent a selektiv Aktivatioun vum PVT wärend der Kokain Sich gewisen, déi net während der natierlecher Belounung geschitt (zB e ganz schmaache konventionelle Verstäerker) Sich (Martin-Fardon et al., 2013). Ënnert de verschiddene Funktiounen uewen ernimmt, diskutéiert dës Iwwerpréiwung d'Bedeelegung vum PVT an Drogen- vs. natierlech Belounung-Sich Verhalen (eng nondrug Kontroll). Dës Iwwerpréiwung benotzt d'Begrëffer "konventionell Verstäerkung" oder "natierlech Belounung" fir en net-drogen Zoustand ze definéieren (normalerweis eng séiss héich schmackhaft Léisung) déi als Vergläichskontrolle fir d'Drogen déngt.

Den Orx/Hcrt System

Orx / Hcrt Peptiden, Orexin A a B (Orx-A an Orx-B), och bekannt als Hypokretinen (Hcrt-1 an Hcrt-2), sinn Neuropeptiden ausschliisslech an Neuronen vun dorsalen tuberalen Hypothalamuskären ausgedréckt: lateral Hypothalamus, perifornesche Kär. an dorsomedial hypothalamus (de Lecea et al., 1998;; Sakurai et al. 1998b). Orx-A/Hcrt-1 an Orx-B/Hcrt-2 si Produkter vun engem gemeinsamen eenzegen Virgänger Polypeptid, Prepro-orexin, duerch üblech proteolytesch Veraarbechtung (de Lecea et al., 1998). Dës Peptiden deelen Sequenz Ähnlechkeet a sinn d'Liganden fir zwee Rezeptoren: Hcrt-r1 an Hcrt-r2. Hcrt-r1 bindt Orx-A mat 20-30 nM Affinitéit awer huet vill manner Affinitéit (10- bis 1000-Fach méi niddereg) fir Orx-B, wärend Hcrt-r2 béid Peptiden mat ähnlecher Affinitéit bindt (am 40 nM Beräich; Sakurai) et al., 1998a; Ammoun et al. 2003; Scammell and Winrow, 2011). Vill Studien hu virgeschloen datt Orx / Hcrt Rezeptoren mat G-Proteine ​​gekoppelt sinn. Wéi och ëmmer, d'G-Kopplung vun dësen Rezeptoren ass wäit net kloer, awer baséiert op e puer Erkenntnisser souwuel Hcrt-r1 an Hcrt-r2 si méiglecherweis G ze koppeleni / o, Gs a Gq Famill G-Proteinen (Gotter et al., 2012; Kukkonen, 2013).

Orx / Hcrt Neuronen kréien Input vu ville Gehirnberäicher a projizéieren op de ganze Gehir, sou datt verschidde neuronal Circuiten beaflossen (Peyron et al., 1998; Date et al., 1999; Nambu et al., 1999). Dichte Orx/Hcrt-Terminaler kënnen an der cerebral cortex, olfaktoresche Glühbir, Hippocampus, Amygdala, basal Forebrain, Hypothalamus, tuberomammillary nucleus, PVT, arcuate nucleus vum Hypothalamus a Brainstem fonnt ginn (Peyron et al., 1998; Date et al., 1999; Nambu et al., 1999). Orx / Hcrt Neuronen kréien Projektioune vum mediale prefrontale Cortex, Nucleus accumbens Shell, Amygdala, Bettkäre vun der Stria terminalis, arcuate Kär vum Hypothalamus, a preoptesch Gebitt (Sakurai et al., 2005). Mat Bezuch op Hcrt-rs, limitéiert iwwerlappend Verdeelunge vun Hcrt-r1 an Hcrt-r2 mRNAs goufen gewisen, mat funktionnellen Differenzen tëscht Hcrt-r1 an Hcrt-r2 (Trivedi et al., 1998; Lu et al., 2000;; Marcus et al., 2001; fir Iwwerpréiwung, kuckt Aston-Jones et al., 2010), proposéiert verschidde physiologesch Rollen fir all Rezeptor Ënnertyp.

Wéinst senge Verbindungen ass den Orx / Hcrt System an enger Villzuel vu physiologesche Funktiounen involvéiert. Den Orx / Hcrt System ass staark involvéiert an der Reguléierung vun der Ernierung, der Erwiermung, dem Schlof / Wake Staaten, der Stressreaktioun, der Energiehomeostasis a Belounung (fir Iwwerpréiwung, kuckt Tsujino a Sakurai, 2013). Besonnesch wichteg fir dës Iwwerpréiwung, Beweiser ënnerstëtzen eng wichteg a spezifesch Roll fir den Orx / Hcrt System an der Drogenofhängeger (fir Iwwerpréiwung, kuckt Mahler et al., 2012), speziell Orx/Hcrt Neuronen am lateralen Hypothalamus (Harris et al., 2005). Besonnesch dës Neuronen projizéieren op d'PVT, nucleus accumbens Shell, ventral pallidum, ventral tegmental Beräich, zentrale Kär vun der Amygdala, a Bett Kär vun der Stria terminalis (Peyron et al., 1998;; Baldo et al., 2003; Winsky-Sommerer et al. 2004). Ursprénglech implizéiert an der Reguléierung vum Fudderverhalen (Sakurai et al., 1998a; Edwards et al., 1999; Haynes et al., 2000, 2002), spillen dës Neuronen eng modulatoresch Roll bei der Belounungsfunktioun, mat engem spezifesche Bäitrag zum Drogenbezunnen Verhalen (Harris et al., 2005).

Den Orx / Hcrt System dréit zur Verhalenseffekt vun Drogen vu Mëssbrauch bäi

Orx / Hcrt gouf gemellt fir den Incentive motivational Effekter vun Reizen ze verbesseren, bedingt fir Drogenverfügbarkeet, d'Motivatioun erhéijen fir d'Drogen ze sichen an d'Verstäerkungsaktioune vun Drogen vu Mëssbrauch ze erhéijen.

Tatsächlech produzéiert intraventral tegmental Gebitt Mikroinjektioun vun Orx-A eng Erneierung vu Morphin-induzéierter bedingte Plaz Präferenz (CPP), wärend d'Verwaltung vum Hcrt-r1 Antagonist N- (2-Methyl-6-benzoxazolyl) -N′-1,5-n-Aphthyridin-4-yl urea (SB334867) attenuéiert den Ausdrock vu Morphin-induzéierter CPP (Harris et al., 2005). Konsequent mat der Roll vum Orx / Hcrt am Ausdrock vu CPP, wa systematesch injizéiert gëtt, hunn d'Hcrt-r1 Antagonisten SB334867 a 5-Bromo-N-[(2S,5S)-1-(3-fluor-2-methoxybenzoyl)-5-methylpiperidin-2-yl]methyl-pyridin-2-amine (GSK1059865) reduzéieren den Ausdrock vu Kokain- an Amphetamin-induzéierter CPP (Gozzi et al., 2011; Hutcheson et al. 2011; Sartor an Aston-Jones, 2012), suggeréiert eng prominent Roll fir Hcrt-r1 an de belountende Effekter vu Kokain an Amphetamin. Interessanterweis gouf d'Participatioun vum Hcrt-r2 viru kuerzem an e puer vun de Verhalenseffekter vun Ethanol beschriwwen. Blockade vun Hcrt-r2 mat (2,4-dibromo-phenyl)-3-([4)S,5S]-2,2-dimethyl-4-phenyl-[1,3]dioxan-5-yl)-urea (JNJ-10397049) gouf gemellt fir d'Acquisitioun, d'Ausdrock an d'Wiederstellung vun Ethanol-induzéierter CPP ze reduzéieren (Shoblock et al. ., 2011), suggeréiert datt Hcrt-r2 haaptsächlech am belountende Effekt vun Ethanol involvéiert ka sinn.

Orx / Hcrt ass och beschriwwe ginn fir eng Roll bei der psychostimulant-induzéierter Lokomotor Sensibiliséierung ze spillen. SB334867 injizéiert peripheral oder an de ventralen Tegmentalgebitt blockéiert d'Acquisitioun vu Kokain Sensibiliséierung, antagoniséiert d'Potenziatioun vun excitatoresche Stréim, induzéiert vu Kokain an dopaminergesche Neuronen vum ventralen Tegmentalgebitt (Borgland et al., 2006), a blockéiert den Ausdrock vun der Amphetamin Sensibiliséierung (Quarta et al., 2010). Ausserdeem huet den Dual Hcrt-r1 / Hcrt-r-2 Antagonist N-biphenyl-2-yl-1-[[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetyl]-l-prolinamid den Ausdrock ähnlech blockéiert vun Amphetamin Sensibiliséierung a Plastizitéit-verbonne Genausdrock am ventrale tegmental Beräich no chronescher Amphetamin (Winrow et al., 2010).

Orx / Hcrt gouf och gemellt fir matzemaachen an der Reguléierung vun der Motivatioun fir Drogen ze huelen. Wann injizéiert am ventrale tegmental Gebitt, erhéicht den Orx-A / Hcrt-1 den Breakpoint fir Kokain Selbstverwaltung op engem progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung (España et al., 2011). Antagonizing Hcrt-r1 mat SB334867 reduzéiert d'Motivatioun fir Selbstverwaltung Kokain an attenuéiert d'Kokain-induzéiert Verbesserung vun der dopaminergescher Signalisatioun am Nukleus accumbens wann se an de ventralen Tegmentalgebitt injizéiert ginn (España et al., 2010). Zousätzlech reduzéiert d'Blockade vum Hcrt-r1 Nikotin (Hollander et al., 2008) an Heroin (Smith an Aston-Jones, 2012) Selbstverwaltung, a béid Hcrt-r1 oder Hcrt-r2 Antagonismus reduzéiert Ethanol Selbstverwaltung, ouni d'Saccharose Selbstverwaltung ze stéieren (Lawrence et al., 2006; Schoblock et al., 2011;; Brown et al., 2013). Schlussendlech hu rezent Erkenntnisser gewisen datt den Hcrt-r2-Antagonismus compulsive Heroin Selbstverwaltung reduzéiert (Schmeichel et al., 2013).

Orx / Hcrt spillt eng wichteg Roll am Drogen-Sich Verhalen ausgeléist duerch Stress oder Drogenofhängeger Ëmwelt- Reizen. Intracerebroventrikulär (ICV) Injektioun vun Orx-A/Hcrt-1 erhéicht intrakranial Selbststimulatioun (ICSS) Schwellen a setzt Kokain an Nikotin Sich no (Boutrel et al., 2005; Plaza Zabala et al. 2010). Ausserdeem verhënnert d'Blockade vum Hcrt-r1 Cue- a Stress-induzéierte Wiederherrschung vu Kokain, Ethanol, an Heroin sichen (Boutrel et al., 2005; Lawrence et al., 2006; Richards et al., 2008;; Smith et al., 2010; Jupp et al. 2011b; Smith an Aston-Jones, 2012; Martin-Fardon and Weiss, 2014a,b).

Den Orx / Hcrt System huet och gewisen datt et eng Roll am Drogenentzug spillt. SB334867 attenuéiert déi somatesch Zeeche vum Nikotin a Morphin Réckzuch (Sharf et al., 2008; Plaza Zabala et al. 2012), an Orx / Hcrt Neuronen ginn no akuter Nikotinverwaltung a während Nikotin aktivéiert (Pasumarthi et al., 2006; Plaza Zabala et al. 2012) und Morphin (Georgescu et al., 2003) Austrëtt. E puer Studien suggeréieren d'Existenz vun enger Korrelatioun tëscht Blutt Orx / Hcrt Niveauen an de Symptomer vum Réckzuch aus Alkohol bei Mënschen (Bayerlein et al., 2011; von der Goltz et al. 2011), d'Hypothese ënnerstëtzen datt den Orx / Hcrt System wichteg ass fir Verhalensverännerungen, déi mat Drogenofhängegkeet a Réckzuch bei Déieren a Mënschen verbonne sinn.

Eng zentral Roll fir Orx / Hcrt Neuronen am lateralen Hypothalamus an der Drogenofhängeger existéiert (Harris et al., 2005). Orx / Hcrt Neuronen am lateralen Hypothalamus ginn aktivéiert duerch Reizen verbonne mat Kokain, Ethanol, Morphin a Liewensmëttel (Harris et al., 2005; Dayas et al., 2008; Martin-Fardon et al. 2010; Jupp et al. 2011b), an Orx/Hcrt Mikroinjektioun am lateralen Hypothalamus erhéicht fräiwëlleg Ethanolopnahm (Schneider et al., 2007). Den Ausdrock vu CPP induzéiert vu Liewensmëttel, Morphin a Kokain ass mat der Aktivatioun vu lateralen Hypothalamus Orx / Hcrt Neuronen assoziéiert (Harris et al., 2005). Interessanterweis war Kokain-induzéiert CPP mat enger Ofsenkung vum Orx / Hcrt mRNA Ausdrock am lateralen Hypothalamus assoziéiert, wat eng Form vu kompensatoresche Feedback suggeréiert, deen no enger staarker neuronaler Aktivatioun induzéiert ass duerch Kokain (Zhou et al., 2008).

Verhalens- a funktionell Beweiser weisen eng Roll fir Orx / Hcrt Signaliséierung an den neurobehaviorale a motivationalen Effekter vun Ethanol an aner Drogen vu Mëssbrauch (Borgland et al., 2006; Bonci und Borgland, 2009; Thompson a Borgland, 2011). Wichteg ass, Orx / Hcrt sinn hypothalamesch Neuropeptiden déi ursprénglech gemellt goufen fir d'Ernährung ze reguléieren (Sakurai et al., 1998a). D'Blockade vum Hcrt-r1 duerch SB334867 reduzéiert d'Nahrungsaufnahme (Haynes et al., 2000;; Rodgers et al., 2001; Ishii et al., 2005), an den Orx / Hcrt System schéngt rekrutéiert ze ginn fir d'Intake vun héich schmaache Liewensmëttel ze reguléieren (Nair et al., 2008;; Borgland et al., 2009;; Choi et al., 2010).

Och wann den Orx / Hcrt System bekannt ass fir (natierlech) Belounungsfunktioun ze reguléieren, weisen d'Erkenntnisser hei uewen datt den Orx / Hcrt System och eng kritesch Roll an den neurobehavioralen a motivationalen Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch spillt. Rezent Studien hunn uginn datt den Orx / Hcrt System tatsächlech méi staark vun Drogen vu Mëssbrauch engagéiert ass wéi vun Net-Drogen Verstäerker. Zum Beispill, Hcrt-r1 oder Hcrt-r2 Blockade ass méi effektiv fir d'Ethanol Selbstverwaltung ze reduzéieren wéi d'Saccharoseaufnahme (Shoblock et al., 2011; Jupp et al. 2011a;; Brown et al., 2013). Zousätzlech, mat engem bedingten Erhuelungsdéiermodell vum Réckwee, an deem Reizen bedingt fir Kokain, Ethanol, a konventionell Verstäerker gläiche Niveaue vun der Erhuelung entstinn, pharmakologesch Manipulatioun vun Hcrt-r1 selektiv ëmgedréint bedingt Wiederwelt induzéiert duerch e Kokain- oder Ethanol-relatéierte Reiz awer hat keng Auswierkungen op dee selwechte Stimulus bedingt mat engem konventionellen Verstärker (Martin-Fardon a Weiss, 2009, 2014a,b; Martin-Fardon et al. 2010).

De PVT dréit zum Drogen-Sich Verhalen bäi

De PVT gouf proposéiert als Schlësselrelais ze sinn, deen Orx / Hcrt-kodéiert belount-verbonne Kommunikatioun tëscht dem lateralen Hypothalamus a ventralen an dorsalen Striatum portéiert (Kelley et al., 2005). Dës hypothalamesch-thalamesch-striatal Neurocircuitry kann evoluéiert hunn fir zentrale Motivatiounszoustand ze verlängeren an d'Ernährung iwwer d'Erfëllung vun den direkten Energiebedürfnisser ze förderen, doduerch Energiereserven fir potenziell zukünfteg Liewensmëttelmangel ze kreéieren (Kelley et al., 2005). Et gëtt hypothetiséiert datt maladaptive Rekrutéierung vun dësem System duerch Drogen vu Mëssbrauch seng Funktioun a Richtung exzessiv Drogen-direkt Verhalen "kippen" kann, wat d'erhéite Sensibilitéit vum Orx / Hcrt System erkläre kann fir antagonistesch Amëschung mam Drogen-Sich Verhalen am Géigesaz zum Verhalen Richtung natierlech Belounung riicht.

Vill Beweiser ënnerstëtzen d'Beteiligung vum PVT bei der Erhuelung vum Drogen-Sich Verhalen besonnesch ausgeléist duerch Reizen bedingt un d'Disponibilitéit vum Medikament selwer. Zum Beispill, kontext- oder cue-induzéiert Erhuelung vun Alkohol Sich ass mat bedeitende PVT Rekrutéierung assoziéiert (Wedzony et al., 2003; Dayas et al., 2008; Perry a McNally, 2013). Ausserdeem verhënnert d'Inaktivéierung vum PVT Kontext-induzéiert Wiederherrschung vun Ethanol Sich (Hamlin et al., 2009; Marchant et al. 2010), Kokain prime-induzéiert Wiederherrschung (James et al., 2010), Kokain Sensibiliséierung (Jonk an Däitsch, 1998), an den Ausdrock vu Kokain-induzéierter CPP (Browning et al., 2014). Ausserdeem ginn PVT Neuronen aktivéiert duerch d'Wiederbelaaschtung fir Kokain-gepaart (Brown et al., 1992; Franklin an Druhan, 2000), methamphetamin-gepaart (Rhodes et al., 2005), an Ethanol-gepaart (Wedzony et al., 2003; Dayas et al., 2008) kontextuell Reizen, wärend d'Belaaschtung fir sucrose-verwandte Reizen net d'PVT Aktivatioun induzéiert (Wedzony et al., 2003).

Zousätzlech zu de ville Studien, déi e Bäitrag vum PVT a verschiddenen Aspekter vun der Drogenofhängeger gewisen hunn, huet de spezifesche Bäitrag vun Orx / Hcrt Signaliséierung an dësem Thalamesche Kär viru kuerzem vill Opmierksamkeet ugezunn. De PVT ass dicht innervéiert vun Orx/Hcrt Faseren (Kirouac et al., 2005; Parsons et al. 2006) an ass eng Haaptquell vu glutamatergesche Afferenten zum Nucleus accumbens, Bettkäre vun der Stria terminalis, zentrale Kär vun der Amygdala, a medial prefrontal Cortex (Parsons et al., 2007; Li an Kirouac, 2008; Vertes an Hoover, 2008; Hsu a Präis, 2009). Dës Gehirregiounen sinn Deel vun der Neurocircuitry vun der Sucht. Fréier Erkenntnisser hu gewisen datt d'Blockade vun Hcrt-r1 Rezeptoren am PVT keng Reduktioun vun der cue-induzéierter Erhuelung vu Kokain-Sich produzéiert huet (James et al., 2011) suggeréiert datt d'Antagoniséierung vun Hcrt-r2 an dëser Gehirregioun méi effizient ass fir Drogen vu Mëssbrauchseffekter ze blockéieren. Am Aklang mat dësen Hypothesen, hunn aner Studien gewisen datt Mikroinjektioun vum Hcrt-r2 Antagonist (2S)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H)-Isoquinolinyl)-3,3-dimethyl-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]-1-Butanon-Hydrochlorid (TCSOX229) awer net SB334867 an de PVT huet den Ausdrock vun der Naloxon-induzéierter bedingter Plazaversion (CPA; Li) wesentlech ofgeschwächt. et al., 2011), implizéiert eng spezifesch Roll fir PVT Hcrt-r2 bei der Mediatioun vum Morphin-Entzug. Ausserdeem huet akut Nikotin de Fos Ausdrock an Orx / Hcrt Neuronen erhéicht, déi vum lateralen Hypothalamus op de PVT projizéieren (Pasumarthi a Fadel, 2008), suggeréiert d'Participatioun vun dësem Wee un der Nikotinopreegung. Eng Roll fir Orx / Hcrt Projektioune vum lateralen Hypothalamus zum PVT an der Ethanol Sich gëtt ënnerstëtzt vun Erkenntnisser, déi gewisen hunn datt alkoholbezunnen kontextuellen Hiweiser dës Neuronen aktivéieren (Dayas et al., 2008). Speziell, méi Fos-positiv hypothalamesch Orx / Hcrt Neuronen goufen a Ratten observéiert, déi u kontextuelle Reizen ausgesat waren, déi virdru mat der Ethanol Verfügbarkeet verbonne sinn. vs. Ratten, déi un déiselwecht Reizen ausgesat waren, déi virdru mat Net-Belounung gepaart goufen, an d'Ethanol-relatéiert Reizen erhéicht d'Zuel vu Fos-positiven PVT Neuronen, déi enk mat Orx / Hcrt Faseren verbonne waren (Dayas et al., 2008).

Wichteg ass datt de PVT gemellt gouf fir un der Reguléierung vun der Ernierung deelzehuelen. Zum Beispill, Läsionen vum PVT (Bhatnagar an Dallman, 1999) oder Inhibitioun vun PVT Neuronen mat GABAA antagonist muscimol (Stratford and Wirtshafter, 2013) goufen gewisen fir d'Ernährung ze erhéijen. Och d'elektrolytesch Läsioun vum PVT huet eng Dämpfung vun enger verstäerkter Beweegung a Bluttcorticosteronniveauen induzéiert, déi normalerweis duerch d'Erwaardung produzéiert gëtt fir Liewensmëttel ze kréien (Nakahara et al., 2004). Nëmmen e puer Beispiller vun der Roll vun dësem Thalamesche Kär an der Reguléierung vun der Nahrungsaufnahme ginn hei ernimmt, an dëst Thema weider ze diskutéieren ass iwwer den Ëmfang vun der aktueller Iwwerpréiwung. Déi folgend Sektiounen diskutéieren rezent Erkenntnisser aus dësem Laboratoire, déi d'spezifesch Bedeelegung vun der PVT (an Orx / Hcrt Iwwerdroung) an Drogen-Sich Verhalen beschreiwen vs. normal motivéiert Verhalen vis-à-vis vun engem konventionelle Verstärker.

De PVT gëtt differentiell vu Kokain rekrutéiert vs. natierlech Belounung: Korrelatioun mat Kokain Sich

Weider Beweiser aus dësem Laboratoire (Martin-Fardon et al., 2013) huet en differenzielle Rekrutéierungsmuster vum PVT duerch Kokain-relatéiert Reizen bewisen vs. Reizen gepaart mat engem héich schmaache konventionelle Verstäerker, séiss kondenséiert Mëllech (SCM). D'Zil vun dëser Etude war d'Rekrutéierungsmuster vun der PVT induzéiert duerch Presentatioun vun engem diskriminative Stimulus (SD) bedingt op Kokain oder SCM mat engem Déiermodell vum Réckwee, dee virdru beschriwwe gouf (zB Baptista et al., 2004; Martin-Fardon et al. 2007, 2009). Kuerz gesot, männlech Wistar Ratten goufen trainéiert fir de SD mat der Disponibilitéit vu Kokain oder SCM (S+) vs. Salins oder Net-Belounung (S- Déi). Nom Ausstierwen vu Kokain- a SCM-verstäerkt Äntwert, goufen d'Ratten mat der jeweileger S presentéiert.+ oder S- Déi alleng. Presentatioun vum Kokain S+ oder SCM S+ (awer net d'Net-Belounung S- Déi) no Ausstierwen Reizen identesch Niveaue vun der Reinstatement ausgeléist wéi a fréiere Studien beschriwwen (Baptista et al., 2004; Martin-Fardon et al. 2007, 2009). D'Gehirer goufen fir Fos am PVT markéiert, a Fos-positiv Neuronen goufen no Kokain S gezielt+ oder SCM S+ Presentatioun a verglach mat Zuelen, déi nom S- Déi Presentatioun. Presentatioun vum Kokain S+ awer net Salins S- Déi aktivéiert c-fos. Am Géigesaz, Presentatioun vu béide SCM S+ an net Belounung S- Déi produzéiert identesch neural Aktivatioun. E Korrelatiounsplot tëscht de Wiederherrschungsreaktiounen an der Zuel vu Fos-positiven Zellen am PVT huet eng bedeitend Korrelatioun an der Kokaingrupp opgedeckt awer net an der SCM Grupp (Martin-Fardon et al., 2013). Dës Donnéeën suggeréieren datt de PVT speziell rekrutéiert gëtt wärend der bedingter Wiederherrschung vu Kokain sicht awer net SCM sicht, weider d'Hypothese ënnerstëtzen datt dës thalamesch Struktur an der Drogenofhängeger Circuit involvéiert ass.

Orx / Hcrt am pvt vermëttelt Kokain-Sich Verhalen bei Ratten

Déi bedeitend Korrelatioun an der Kokaingrupp awer net an der SCM Grupp suggeréiert staark datt Kokain d'Dysreguléierung vun der Neurotransmission am PVT induzéiert. D'Zil vun der nächster Studie war d'spezifesch Roll vun der PVT Orx / Hcrt Iwwerdroung an der Kokain Sich z'ënnersichen vs. Verhalen motivéiert Richtung SCM sichen. Männlech Wistar Ratten goufen trainéiert fir selbstverständlech Kokain mat kuerzen Zougank (ShA; 2 h / Dag), laang Zougank Kokain (LgA; 6 h / Dag; dh en Déiermodell vu Kokainofhängegkeet) oder SCM (30 min / Dag) ze verwalten. Dag) fir insgesamt 21 Deeg an dann deeglech Ausstierwen Training fir 14 Deeg ënnerworf. Den Dag drop kruten d'Ratten intra-PVT Mikroinjektiounen vun Orx-A / Hcrt-1 (0, 0.25, 0.5, 1, an 2 μg) an dann an operant Chambers ënner Ausstierwenbedéngungen fir 2 h plazéiert. Orx-A / Hcrt-1 huet ShA a LgA Kokain sicht an SCM sicht, awer mat verschiddenen Dosis-Äntwert Profiler. D'Effekter vun der Orx-A / Hcrt-1-induzéierter Erhuelung op Kokain, déi an der ShA-Grupp sichen, goufen duerch eng ëmgedréint U-förmlech Dosis-Effektfunktioun charakteriséiert, mat nidderegen Dosen awer net héich Dosen, déi d'Restatement ausléisen (Matzeu et al., 2013). Am Géigesaz, Orx-A / Hcrt-1 induzéiert Wiederherrschung an der SCM Grupp bei héijen awer net nidderegen Dosen. Eng lénks Verréckelung vun der Orx-A / Hcrt-1 Dosis-Effekt Funktioun gouf observéiert fir d'Wiederhuelung vu ShA Kokain Sich am Verglach mam SCM Sich. Zousätzlech huet d'Orx-A / Hcrt-1-induzéiert Erhuelung an der LgA-Grupp eng lénks-upward Verréckelung vun der Dosis-Äntwertfunktioun am Verglach mat der SCM-Grupp produzéiert an eng Upward-Verschiebung am Verglach mat der ShA-Grupp. Dës Erkenntnisser suggeréieren datt eng Geschicht vu Kokainabhängegkeet zu neuroadaptive Verännerungen um Niveau vum PVT féiert, wat zu "Sensibiliséierung" vun der LH-PVT-Orx / Hcrt Iwwerdroung resultéiert, reflektéiert duerch verstäerkte Sensibilitéit (dh eng lénks Verréckelung) a verschäerft Verhalensreaktiounen. (dh eng Upward Shift) op d'Effekter vun Orx-A / Hcrt-1, weider implizéiert d'Orx / Hcrt-PVT Iwwerdroung am Kokain-Sich Verhalen an der spezifescher Bedeelegung vum PVT an der Neurocircuitry verbonne mat Kokain Sich. Wësse datt Orx / Hcrt un der Reguléierung vun enger Villzuel vu physiologesche Prozesser deelhëllt, kann een argumentéieren datt exogen Administratioun vun Orx / Hcrt an de PVT net spezifesch Nebenwirkungen produzéiere kann. Viru kuerzem gouf gemellt datt d'Intra-PVT Administratioun vun Orx-A bei Dosen 1.5- bis 4.5-mol méi héich wéi déi maximal Dosis, déi hei benotzt gëtt, d'Gefrier- a Pfleegverhalen wesentlech erhéicht huet, wat d'Operant-Reaktioun (Li et. al., 2010). Wéi och ëmmer, an der heiteger Studie huet d'Orx-A Administratioun erëm (erhéicht) Belounungssich Verhalen zréckgesat; dofir, iwwer d'Dosis Gamme ausgewielt, Orx-A soll keng nonspecific Ännerungen am "emotionalen" Verhalen produzéiert hunn, datt fir déi verschidden Dosis-Äntwert Funktiounen an de verschiddene Gruppen produzéiert Kont kéint.

Konklusioun

E gréissere Verständnis vun der Neurotransmissioun, déi compulsive Verhalen assoziéiert mat der Sucht ënnersträicht, gëtt e méi geziilten an effiziente Mëttel fir d'Drogen- an Alkoholabstinenz z'etabléieren an ze verlängeren. Daten aus dësem Laboratoire an der Literatur weisen datt d'Orx / Hcrt-PVT Iwwerdroung eng ënnerscheedlech Roll spillt am Verhalen motivéiert duerch Reizen bedingt fir Drogen vs. natierlech Belounungen an datt eng Geschicht vu Kokainabhängegkeet d'Sensibilitéit vum PVT op den Orx-A-Priming-Effekt verännert. Dëst suggeréiert datt Drogen vu Mëssbrauch am Allgemengen d'Neurotransmissioun am PVT dysreguléieren an datt mat laangfristeg Drogen- oder Alkoholgebrauch den Orx / Hcrt System eng preferentiell Roll kritt an der Mediatioun vun Drogen vu Mëssbrauch sichen. vs. natierlech Belounung sichen. Wat bleift ze klären sinn d'Neuromechanismen hannert dëser differenziell Bedeelegung vun der Orx / Hcrt-PVT Iwwerdroung. Eng Hypothese ass datt eng Geschicht vu längerer Drogenmëssbrauch Dysregulatioun vu lateralen Hypothalamus-Orx / Hcrt-PVT Neurotransmissioun induzéiert, reflektéiert duerch eng Verännerung vum Orx / Hcrt Rezeptor Ausdrock am PVT oder eng Verännerung vun der Orx / Hcrt Produktioun am lateralen Hypothalamus Tour gëtt reflektéiert duerch eng Korrelatioun tëscht PVT Aktivatioun a Kokain-Sich Verhalen. Eng Geschicht vun Drogen Selbstverwaltung kann och Neuroadaptatiounen (zB verstäerkter synaptesch Kraaft) an der PVT induzéieren, déi am Tour seng "normal" Funktioun géint exzessiv Drogen-direkt Verhalen stéiert.

Wann Dir d'Wichtegkeet vun der Réckweeverhënnerung bei postofhängegen Individuen berécksiichtegt, wier et wichteg ze bestëmmen ob d'Effekter vun pharmakologeschen Tools (zB Hcrt-r Antagonisten) bei postofhängegen Individuen änneren, wéi virdru beschriwwen fir metabotropesch Glutamat Rezeptoren (Aujla et al., 2008; Hao et al., 2010; Sidhpura et al. 2010; Kufahl et al. 2011) an den Nociceptin System (zB Economidou et al., 2008; Martin-Fardon et al. 2010; Aujla et al. 2013) an ob dës Effekter vun der PVT vermëttelt ginn. D'Literatur an d'Donnéeën, déi vun eisem Laboratoire generéiert ginn, ënnerstëtzen staark e virdru net unerkannten Mechanismus, nämlech d'Dysreguléierung vun der Orx / Hcrt-PVT Iwwerdroung, an der Etiologie vun der Drogenofhängeger, déi hëllefe kënnen nei therapeutesch Ziler fir Drogenofhängeger z'identifizéieren.

Konflikt vun der Interessenerklärung

D'Auteuren deklaréieren datt d'Fuerschung an der Verôffentlechung vu kommerziellen oder finanzielle Bezéiungen, déi als potenzielle Konflikt vun Interesse entwéckelt ginn kënne gemaach ginn.

Arbeschterlidder

Dëst ass Verëffentlechungsnummer 25036 vum Scripps Research Institute. Dës Fuerschung gouf ënnerstëtzt vum NIH / NIDA Grant DA033344 (Remi Martin-Fardon). D'Auteuren soen dem M. Arends Merci fir d'Hëllef bei der Virbereedung vum Manuskript.

Referenze

  1. Ammoun S, Holmqvist T, Shariatmadari R, Oonk HB, Detheux M, Parmentier M, et al. (2003). Distinct Unerkennung vun OX1 an OX2 Rezeptoren duerch Orexin Peptiden. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 507–514 10.1124/jpet.102.048025 [PubMed] [Kräiz Ref]
  2. Aston-Jones G, Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L, Tahsili-Fahadan P, et al. (2010). Lateral hypothalamesch Orexin / Hypokretin Neuronen: eng Roll bei der Belounungssich a Sucht. Gehir Res. 1314, 74–90 10.1016/j.brainres.2009.09.106 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  3. Aujla H., Cannarsa R., Romualdi P., Ciccocioppo R., Martin-Fardon R., Weiss F. (2013). Modifikatioun vun Angscht-ähnlechen Verhalen duerch Nociceptin / Orphanin FQ (N / OFQ) an Zäit-ofhängeg Ännerungen am N / OFQ-NOP Genausdrock nom Ethanol Réckzuch. Sucht. Biol. 18, 467–479 10.1111/j.1369-1600.2012.00466.x [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  4. Aujla H., Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Ratten mat erweiderten Zougang zu Kokain weisen eng verstäerkte Stressreaktivitéit a Sensibilitéit fir déi anxiolyteschähnlech Effekter vum mGluR 2/3 Agonist LY379268 wärend der Abstinenz. Neuropsychopharmacology 33, 1818–1826 10.1038/sj.npp.1301588 [PubMed] [Kräiz Ref]
  5. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE (2003). Iwwerlappend Verdeelunge vun Orexin / Hypocretin- an Dopamin-Beta-Hydroxylase immunoreaktive Faseren an de Rat Gehirregiounen, déi Erhuelung, Motivatioun a Stress vermëttelen. J. Comp. Neurol. 464, 220–237 10.1002/cne.10783 [PubMed] [Kräiz Ref]
  6. Baptista MA, Martin-Fardon R., Weiss F. (2004). Präferenz Auswierkunge vum metabotropesche Glutamat 2/3 Rezeptor Agonist LY379268 op bedingte Wiederinvestéierung versus primär Verstäerkung: Verglach tëscht Kokain an engem mächtege konventionelle Verstärker. J. Neurosci. 24, 4723–4727 10.1523/jneurosci.0176-04.2004 [PubMed] [Kräiz Ref]
  7. Bayerlein K, Kraus T, Leinonen I, Pilniok D, Rotter A, Hofner B, et al. (2011). Orexin En Ausdrock a Promoteur Methylatioun bei Patienten mat Alkoholabhängigkeit vergläicht akuter a laangwiereg Réckzuch. Alkohol 45, 541–547 10.1016/j.alcohol.2011.02.306 [PubMed] [Kräiz Ref]
  8. Belin D., Everitt BJ (2008). Kokain sicht Gewunnechten hänkt vun Dopamin-ofhängeg Serien Konnektivitéit of, déi d'Ventral mat dem dorsalen Striatum verbënnt. Neuron 57, 432–441 10.1016/j.neuron.2007.12.019 [PubMed] [Kräiz Ref]
  9. Bentivoglio M., Balercia G., Kruger L. (1991). D'Spezifizitéit vum net spezifesche Thalamus: d'Mëttellinnkäre. Prog. Gehir Res. 87, 53–80 10.1016/s0079-6123(08)63047-2 [PubMed] [Kräiz Ref]
  10. Berendse HW, Groenewegen HJ (1990). Organisatioun vun den thalamostriatalen Projektiounen an der Rat, mat speziellen Akzent op de ventralen Striatum. J. Comp. Neurol. 299, 187–228 10.1002/cne.902990206 [PubMed] [Kräiz Ref]
  11. Berendse HW, Groenewegen HJ (1991). Beschränkt kortikale Terminatiounsfelder vun der Mëttellinn an intralaminar Thalamesch Käre an der Rat. Neuroscience 42, 73–102 10.1016/0306-4522(91)90151-d [PubMed] [Kräiz Ref]
  12. Bhatnagar S., Dallman M. (1998). Neuroanatomesch Basis fir Erliichterung vun Hypothalamus-Hypofys-Adrenal Äntwerten op e Roman Stressor nom chronesche Stress. Neuroscience 84, 1025–1039 10.1016/s0306-4522(97)00577-0 [PubMed] [Kräiz Ref]
  13. Bhatnagar S., Dallman MF (1999). De paraventrikuläre Kär vum Thalamus verännert Rhythmen an der Kärtemperatur an der Energiebalance op eng staatlech ofhängeg Manéier. Gehir Res. 851, 66–75 10.1016/s0006-8993(99)02108-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  14. Bonci A., Borgland S. (2009). Roll vun Orexin / Hypocretin a CRF bei der Bildung vun Drogenofhängeger synaptescher Plastizitéit am mesolimbesche System. Neuropharmacology 56(Suppl. 1), 107–111 10.1016/j.neuropharm.2008.07.024 [PubMed] [Kräiz Ref]
  15. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N, Floresco SB, et al. (2009). Orexin A / Hypocretin-1 fördert selektiv Motivatioun fir positiv Verstäerker. J. Neurosci. 29, 11215–11225 10.1523/jneurosci.6096-08.2009 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  16. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. (2006). Orexin A am VTA ass kritesch fir d'Induktioun vun der synaptescher Plastizitéit a Verhalenssensibiliséierung fir Kokain. Neuron 49, 589–601 10.1016/j.neuron.2006.01.016 [PubMed] [Kräiz Ref]
  17. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, et al. (2005). Roll fir Hypokretin bei der Vermëttlung vu Stress-induzéierte Wiederherrschung vu Kokain-Sich Verhalen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 19168–19173 10.1073/pnas.0507480102 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  18. Brog JS, Salyapongse A, Deutch AY, Zahm DS (1993). D'Muster vun der afferenter Innervatioun vum Kär an der Schuel am "Accumbens" Deel vum Ratten ventrale Striatum: Immunhistochemesch Detektioun vu retrograd transportéiert Fluor-Gold. J. Comp. Neurol. 338, 255–278 10.1002/cne.903380209 [PubMed] [Kräiz Ref]
  19. Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992). Beweiser fir bedingt neuronal Aktivatioun no der Belaaschtung vun engem Kokain-gepaart Ëmfeld: Roll vun der Forebrain limbesche Strukturen. J. Neurosci. 12, 4112–4121 [PubMed]
  20. Brown RM, Khoo SY, Lawrence AJ (2013). Zentral Orexin (Hypocretin) 2 Rezeptor Antagonismus reduzéiert d'Ethanol Selbstverwaltung, awer net cue-bedingt Ethanol-Sich, an Ethanol-beléifte Ratten. Int. J. Neuropsychopharmacol. 16, 2067–2079 10.1017/s1461145713000333 [PubMed] [Kräiz Ref]
  21. Browning JR, Jansen HT, Sorg BA (2014). Inaktivéierung vum paraventrikuläre Thalamus ofschaaft den Ausdrock vu Kokain bedingt Plaz Präferenz bei Ratten. Drogen Alkohol hänkt. 134, 387–390 10.1016/j.drugalcdep.2013.09.021 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  22. Bubser M., Deutsch AY (1998). Thalamesch paraventrikulär Nukleusneuronen collateraliséieren fir de prefrontale Cortex an den Nukleus accumbens ze innervéieren. Gehir Res. 787, 304–310 10.1016/s0006-8993(97)01373-5 [PubMed] [Kräiz Ref]
  23. Bubser M., Deutsch AY (1999). Stress induzéiert Fos Ausdrock an Neuronen vum thalamesche paraventrikuläre Kär, déi limbesch Forebrain Siten innervéieren. Synapse 32, 13–22 10.1002/(sici)1098-2396(199904)32:1<13::aid-syn2>3.0.co;2-r [PubMed] [Kräiz Ref]
  24. Kardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ (2002). Emotioun a Motivatioun: D'Roll vun der Amygdala, Ventral Striatum a Prefrontal Cortex. Neurosci. Biobehav. Rev. 26, 321–352 10.1016/s0149-7634(02)00007-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
  25. Chen S., Su HS (1990). Afferent Verbindunge vun den thalamesche paraventrikulären a parataenialen Kären an der Rat - eng retrograde Tracingstudie mat iontophoretescher Uwendung vu Fluoro-Gold. Gehir Res. 522, 1–6 10.1016/0006-8993(90)91570-7 [PubMed] [Kräiz Ref]
  26. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). D'Roll vun den Orexin-A an der Liewensmotivatioun, d'Belounung vun der Ernährung an d'Liewensmëttelindustrie Neuronale Aktivatioun an Ratten. Neurologie 167, 11-20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Kräiz Ref]
  27. Cornwall J., Philipson OT (1988a). Afferente Projektiounen zum dorsalen Thalamus vun der Rat, wéi duerch retrograde Lektintransport gewisen - I. Der mediodorsal nucleus. Neuroscience 24, 1035–1049 10.1016/0306-4522(88)90085-1 [PubMed] [Kräiz Ref]
  28. Cornwall J., Phillipson OT (1988b). Afferente Projektiounen zum dorsalen Thalamus vun der Rat, wéi duerch retrograde Lektintransport gewisen. II. D'Mëttellinn Käre. Gehir Res. Bull. 21, 147–161 10.1016/0361-9230(88)90227-4 [PubMed] [Kräiz Ref]
  29. Datum Y., Ueta Y., Yamashita H., Yamaguchi H., Matsukura S., Kangawa K., et al. (1999). Orexine, orexigenic hypothalamesch Peptiden, interagéieren mat autonomen, neuroendokrinen an neuroregulatoresche Systemer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 748–753 10.1073/pnas.96.2.748 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  30. Dayas CV, McGranahan TM, Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Stimuli verbonne mat Ethanol Verfügbarkeet aktivéieren hypothalamesch CART an Orexin Neuronen an engem Wiederherrschungsmodell vum Réckwee. Biol. Psychiatrie 63, 152–157 10.1016/j.biopsych.2007.02.002 [PubMed] [Kräiz Ref]
  31. de Lecea L. (2012). Hypocretinen an d'Neurobiologie vu Schlof-Wake-Mechanismen. Prog. Gehir Res. 198, 15–24 10.1016/b978-0-444-59489-1.00003-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  32. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al. (1998). D'Hypokretinen: Hypothalamus-spezifesch Peptiden mat neuroexcitatoreschen Aktivitéit. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 322–327 10.1073/pnas.95.1.322 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  33. Economidou D, Hansson AC, Weiss F, Terasmaa A, Sommer WH, Cippitelli A, et al. (2008). Dysregulatioun vun Nociceptin / Orphanin FQ Aktivitéit an der Amygdala ass mat exzessiver Alkohol drénken an der Rat verbonnen. Biol. Psychiatrie 64, 211–218 10.1016/j.biopsych.2008.02.004 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  34. Edwards CM, Abusnana S, Sunter D, Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR (1999). Den Effekt vun den Orexine op d'Nahrungsaufnahme: Verglach mam Neuropeptid Y, Melanin-konzentréierend Hormon a Galanin. J. Endocrinol. 160, R7–R12 10.1677/joe.0.160r007 [PubMed] [Kräiz Ref]
  35. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretin 1 / Orexin A am ventralen Tegmentalgebitt verbessert Dopaminreaktiounen op Kokain a fördert d'Kokain Selbstverwaltung. Psychopharmacology (Berl) 214, 415–426 10.1007/s00213-010-2048-8 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  36. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR (2010). Den Hypocretin-Orexin System reguléiert d'Kokain Selbstverwaltung iwwer Aktiounen op de mesolimbesche Dopaminsystem. EUR. J. Neurosci. 31, 336–348 10.1111/j.1460-9568.2009.07065.x [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  37. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW (2001). D'neuropsychologesch Basis vum Suchtverhalen. Gehir Res. Gehir Res. Rev. 36, 129–138 10.1016/s0165-0173(01)00088-1 [PubMed] [Kräiz Ref]
  38. Franklin TR, Druhan JP (2000). Ausdrock vu Fos-verbonne Antigene am Nukleus accumbens an assoziéierte Regiounen no der Belaaschtung vun engem Kokain-gepaart Ëmfeld. EUR. J. Neurosci. 12, 2097–2106 10.1046/j.1460-9568.2000.00071.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  39. Freedman LJ, Cassell MD (1994). Relatioun vun thalamesche Basal-Forebrain Projektioun Neuronen zu der peptidergescher Innervatioun vum Midline Thalamus. J. Comp. Neurol. 348, 321–342 10.1002/cne.903480302 [PubMed] [Kräiz Ref]
  40. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ, et al. (2003). Beteiligung vum lateralen hypothalamesche Peptid Orexin an der Morphinabhängigkeit a Réckzuch. J. Neurosci. 23, 3106–3111 [PubMed]
  41. Goldstein RZ, Volkow ND (2002). Drogenofhängeger a seng Basisdaten neurobiologesch Basis: Neuroimaging Beweiser fir d'Beteiligung vum Frontal Cortex. Am. J. Psychiatrie 159, 1642–1652 10.1176/appi.ajp.159.10.1642 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  42. Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (2012). International Unioun vun Basis a klinescher Pharmakologie. LXXXVI. Orexin Rezeptor Funktioun, Nomenklatur a Pharmakologie. Pharmacol. Rev. 64, 389–420 10.1124/pr.111.005546 [PubMed] [Kräiz Ref]
  43. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., et al. (2011). Funktionell magnetesch Resonanz Imaging weist verschidde neuresch Substrate fir d'Effekter vun Orexin-1 an Orexin-2 Rezeptor Antagonisten. PLoS One 6:e16406 10.1371/journal.pone.0016406 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  44. Groenewegen HJ, Berendse HW (1994). D'Spezifizitéit vun der 'nonspezifescher' Mëttellinn an intralaminarer thalamescher Käre. Trends Neurosci. 17, 52–57 10.1016/0166-2236(94)90074-4 [PubMed] [Kräiz Ref]
  45. Hamlin AS, Clemens KJ, Choi EA, McNally GP (2009). Paraventrikuläre Thalamus vermëttelt Kontext-induzéiert Wiederherrschung (Erneierung) vun ausgeléisten Belounungssich. EUR. J. Neurosci. 29, 802–812 10.1111/j.1460-9568.2009.06623.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  46. Hao Y., Martin-Fardon R., Weiss F. (2010). Verhalens- a funktionell Beweiser vum metabotropesche Glutamatrezeptor 2/3 a metabotropesche Glutamatrezeptor 5 Dysregulatioun bei Kokain-eskaléiert Ratten: Faktor am Iwwergang zu Ofhängegkeet. Biol. Psychiatrie 68, 240–248 10.1016/j.biopsych.2010.02.011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  47. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Eng Roll fir lateral hypothalamesch Orexin Neuronen a Belounung. Natur 437, 556-559 10.1038 / natur04071 [PubMed] [Kräiz Ref]
  48. Haynes AC, Chapman H, Taylor C, Moore GB, Cawthorne MA, Tadayyon M, et al. (2002). Anorektesch, thermogenesch an Anti-Obesitéit Aktivitéit vun engem selektiven Orexin-1 Rezeptor Antagonist an ob / ob Mais. Regul. Pept. 104, 153–159 10.1016/s0167-0115(01)00358-5 [PubMed] [Kräiz Ref]
  49. Haynes AC, Jackson B, Chapman H, Tadayyon M, Johns A, Porter RA, et al. (2000). E selektiven Orexin-1 Rezeptor Antagonist reduzéiert de Liewensmëttelverbrauch bei männlechen a weibleche Ratten. Regul. Pept. 96, 45–51 10.1016/s0167-0115(00)00199-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  50. Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ (2008). Insular Hypokretin Iwwerdroung reguléiert d'Nikotinbelounung. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 19480–19485 10.1073/pnas.0808023105 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  51. Hsu DT, Präis JL (2009). Paraventrikuläre Thalamesche Käre: subkortikale Verbindungen an Innervatioun duerch Serotonin, Orexin a Corticotropin-Release Hormon bei Macaque Affen. J. Comp. Neurol. 512, 825–848 10.1002/cne.21934 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  52. Hutcheson DM, Quarta D., Halbout B., Rigal A., Valerio E., Heidbreder C. (2011). Orexin-1 Rezeptor Antagonist SB-334867 reduzéiert d'Acquisitioun an Ausdrock vun Kokain-bedingte Verstäerkung an den Ausdrock vun Amphetamin-bedingt Belounung. Behuelen. Pharmacol. 22, 173–181 10.1097/fbp.0b013e328343d761 [PubMed] [Kräiz Ref]
  53. Ishii Y, Blundell JE, Halford JC, Upton N, Porter R, Johns A, et al. (2005). Anorexie a Gewiichtsverloscht bei männleche Ratten 24 Stonnen no enger eenzeger Dosis Behandlung mat Orexin-1 Rezeptor Antagonist SB-334867. Behuelen. Gehir Res. 157, 331–341 10.1016/j.bbr.2004.07.012 [PubMed] [Kräiz Ref]
  54. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Dopamin Verëffentlechung am dorsalen Striatum wärend Kokain-Sich Verhalen ënner der Kontroll vun engem Drogen-assoziéierten Cue. J. Neurosci. 22, 6247–6253 [PubMed]
  55. Jaferi A., Nowak N., Bhatnagar S. (2003). Negativ Feedback Funktiounen an chronesch betount Ratten: Roll vum posterior paraventrikuläre Thalamus. Physiol. Behuelen. 78, 365–373 10.1016/s0031-9384(03)00014-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  56. James MH, Charnley JL, Jones E, Levi EM, Yeoh JW, Flynn JR, et al. (2010). Kokain- an Amphetamin-geregelt Transkript (CART) Signaliséierung am paraventrikuläre Thalamus moduléiert Kokain-Sich Verhalen. PLoS One 5:e12980 10.1371/journal.pone.0012980 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  57. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E, Yeoh JW, Smith DW, et al. (2011). Orexin-1 Rezeptor Signaliséierung am ventralen Tegmentalberäich, awer net de paraventrikuläre Thalamus, ass kritesch fir d'Kue-induzéiert Erhuelung vu Kokain-Sich ze reguléieren. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 684–690 10.1017/s1461145711000423 [PubMed] [Kräiz Ref]
  58. Jupp B., Krivdic B., Krstew E., Lawrence AJ (2011a). Den Orexin Rezeptor Antagonist SB-334867 dissoziéiert d'motivational Eegeschafte vun Alkohol an Saccharose bei Ratten. Gehir Res. 1391, 54–59 10.1016/j.brainres.2011.03.045 [PubMed] [Kräiz Ref]
  59. Jupp B., Krstew E., Dezsi G., Lawrence AJ (2011b). Diskret cue-bedingt Alkohol-Sich no längerer Abstinenz: Muster vun der neuraler Aktivatioun an der Bedeelegung vun Orexin Rezeptoren. Br. J. Pharmacol. 162, 880–889 10.1111/j.1476-5381.2010.01088.x [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  60. Kalivas PW, Volkow ND (2005). D'neural Basis vun der Sucht: eng Pathologie vu Motivatioun a Wiel. Am. J. Psychiatrie 162, 1403–1413 10.1176/appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Kräiz Ref]
  61. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE (2005). Eng proposéiert hypothalamesch-thalamesch-striatal Achs fir d'Integratioun vun Energiebalance, Erwiermung a Liewensmëttelbelounung. J. Comp. Neurol. 493, 72–85 10.1002/cne.20769 [PubMed] [Kräiz Ref]
  62. Kelley AE, Berridge KC (2002). D'Neurologie vun natierleche Belounungen: Relevanz fir Suchtfaktoren. J. Neurosci. 22, 3306–3311 [PubMed]
  63. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2005). Orexin (Hypocretin) Innervatioun vum paraventrikuläre Kär vum Thalamus. Gehir Res. 1059, 179–188 10.1016/j.brainres.2005.08.035 [PubMed] [Kräiz Ref]
  64. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2006). Innervatioun vum paraventrikuläre Kär vum Thalamus aus Kokain- an Amphetamin-geregelt Transkript (CART) mat Neuronen vum Hypothalamus. J. Comp. Neurol. 497, 155–165 10.1002/cne.20971 [PubMed] [Kräiz Ref]
  65. Krout KE, Belzer RE, Loewy AD (2002). Brainstem Projektiounen op d'Mëttellinn an intralaminar thalamesch Käre vun der Rat. J. Comp. Neurol. 448, 53–101 10.1002/cne.10236 [PubMed] [Kräiz Ref]
  66. Krout KE, Loewy AD (2000). Parabrachial Nukleusprojektiounen op d'Mëttellinn an d'intralaminar thalamesch Käre vun der Rat. J. Comp. Neurol. 428, 475–494 10.1002/1096-9861(20001218)428:3<475::AID-CNE6>3.0.CO;2-9 [PubMed] [Kräiz Ref]
  67. Kufahl PR, Martin-Fardon R., Weiss F. (2011). Verstäerkte Empfindlechkeet fir Dämpfung vun bedingte Wiederinstellung vum mGluR 2/3 Agonist LY379268 a verstäerkte funktionell Aktivitéit vu mGluR 2/3 bei Ratten mat enger Geschicht vun Ethanol Ofhängegkeet. Neuropsychopharmacology 36, 2762–2773 10.1038/npp.2011.174 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  68. Kukkonen JP (2013). Physiologie vum orexinergesche/hypokretinergesche System: e Revisit am Joer 2012. Am. J. Physiol. Zell Physiol. 304, C2–C32 10.1152/ajpcell.00227.2012 [PubMed] [Kräiz Ref]
  69. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. (2006). Den Orexin System reguléiert Alkohol-Sich bei Ratten. Br. J. Pharmacol. 148, 752–759 10.1038/sj.bjp.0706789 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  70. Leshner AI (1997). Sucht ass eng Gehirerkrankheet an et ass wichteg. Science 278, 45–47 10.1126/science.278.5335.45 [PubMed] [Kräiz Ref]
  71. Li S., Kirouac GJ (2008). Projektioune vum paraventrikuläre Kär vum Thalamus bis zum Virgehir, mat spezielle Schwéierpunkt op déi erweidert Amygdala. J. Comp. Neurol. 506, 263–287 10.1002/cne.21502 [PubMed] [Kräiz Ref]
  72. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Ännerungen am emotionalen Verhalen produzéiert duerch Orexin Mikroinjektiounen am paraventrikuläre Kär vum Thalamus. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 95, 121–128 10.1016/j.pbb.2009.12.016 [PubMed] [Kräiz Ref]
  73. Li Y., Wang H., Qi K., Chen X., Li S., Sui N., et al. (2011). Orexine an der Mëttellinn Thalamus sinn am Ausdrock vun bedingt Plaz Aversion zu Morphin Réckzuch involvéiert. Physiol. Behuelen. 102, 42–50 10.1016/j.physbeh.2010.10.006 [PubMed] [Kräiz Ref]
  74. Lu XY, Bagnol D., Burke S., Akil H., Watson SJ (2000). Differenziell Verdeelung a Reguléierung vun OX1 an OX2 Orexin / Hypocretin Rezeptor Messenger RNA am Gehir beim Fasten. Horm. Behuelen. 37, 335–344 10.1006/hbeh.2000.1584 [PubMed] [Kräiz Ref]
  75. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Multiple Rollen fir Orexin / Hypokretin an der Sucht. Prog. Gehir Res. 198, 79–121 10.1016/b978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  76. Marchant NJ, Furlong TM, McNally GP (2010). Medialen dorsalen Hypothalamus vermëttelt d'Inhibitioun vun der Belounung no Ausstierwen. J. Neurosci. 30, 14102–14115 10.1523/jneurosci.4079-10.2010 [PubMed] [Kräiz Ref]
  77. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., et al. (2001). Differenziell Expression vun den Orexinrezeptoren 1 a 2 am Rassehn. J. Comp. Neurol. 435, 6-25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Kräiz Ref]
  78. Martin-Fardon R., Baptista MA, Dayas CV, Weiss F. (2009). Dissoziatioun vun den Effekter vum MTEP [3-[(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethynyl]piperidin] op bedingte Wiederherrschung a Verstäerkung: Verglach tëscht Kokain an engem konventionellen Verstärker. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 1084–1090 10.1124/jpet.109.151357 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  79. Martin-Fardon R., Matzeu A., Cauvi G., Weiss F. (2013). De paraventrikuläre Kär vum Thalamus gëtt differentiell rekrutéiert vu Kokain vs natierlech Belounung: Korrelatioun mat Kokain Sich. Programm Nr 350.14. 2013 Neuroscience Meeting Planner, San Diego, CA: Gesellschaft fir Neuroscience 2013, Online.
  80. Martin-Fardon R., Maurice T., Aujla H., Bowen WD, Weiss F. (2007). Differenziell Effekter vun der Sigma1 Rezeptor Blockade op Selbstverwaltung a bedingte Wiederherrschung motivéiert vu Kokain vs natierlech Belounung. Neuropsychopharmacology 32, 1967–1973 10.1038/sj.npp.1301323 [PubMed] [Kräiz Ref]
  81. Martin-Fardon R., Weiss F. (2009). Differenziell Effekter vun engem Orx / Hcrt-Antagonist op d'Erhuelung induzéiert duerch e Cue bedingt fir Kokain vs palatable natierlech Belounung. Programm Nr 65.21. 2009 Neuroscience Meeting Planner, Chicago, IL: Gesellschaft fir Neuroscience, 2009. Online.
  82. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014a). Blockade vum Hypocretin Rezeptor-1 verhënnert preferentiell Kokain Sich: Verglach mat natierleche Belounungssich. Neuroreport [Epub virum Drock]. 10.1097/wnr.0000000000000120 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  83. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014b). N-(2-Methyl-6-Benzoxazolyl)-N'-1,5-naphthyridin-4-yl urea (SB334867), en Hypocretin Rezeptor-1 Antagonist, verhënnert preferentiell Ethanol Sich: Verglach mat natierleche Belounungssich. Sucht. Biol. 19, 233–236 10.1111/j.1369-1600.2012.00480.x. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  84. Martin-Fardon R., Zorrilla EP, Ciccocioppo R., Weiss F. (2010). Roll vun gebuerene an Drogen-induzéierter Dysregulatioun vum Gehir Stress an Erhuelung Systemer an der Sucht: Fokus op Corticotropin-Release Faktor, Nociceptin / Orphanin FQ an Orexin / Hypocretin. Gehir Res. 1314, 145–161 10.1016/j.brainres.2009.12.027 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  85. Matzeu A., Kerr T., Weiss F., Martin-Fardon R. (2013). Orexin / Hypokretin am paraventrikuläre Kär vum Thalamus vermëttelt Kokain-Sich Verhalen bei Ratten. Programm Nr 350.19. 2013 Neuroscience Meeting Planner, San Diego, CA: Gesellschaft fir Neuroscience 2013, Online.
  86. McFarland K., Kalivas PW (2001). De Circuit vermëttelt Kokain-induzéiert Erhuelung vum Drogen-Sich Verhalen. J. Neurosci. 21, 8655–8663 [PubMed]
  87. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD (2000). Drogenofhängegkeet, eng chronesch medizinesch Krankheet: Implikatioune fir Behandlung, Versécherung a Resultater Evaluatioun. JAMA 284, 1689–1695 10.1001/jama.284.13.1689 [PubMed] [Kräiz Ref]
  88. Moga MM, Weis RP, Moore RY (1995). Efferent Projektioune vum paraventrikuläre Thalamesche Kär an der Rat. J. Comp. Neurol. 359, 221–238 10.1002/cne.903590204 [PubMed] [Kräiz Ref]
  89. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. (2008). Differenziell Effekter vum Hypocretin 1 Rezeptor Antagonist SB 334867 op héich-Fett Liewensmëttel Selbstverwaltung an Erhuelung vu Liewensmëttel déi bei Ratten sichen. Br. J. Pharmacol. 154, 406–416 10.1038/sj.bjp.0707695 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  90. Nakahara K., Fukui K., Murakami N. (2004). Beteilung vum thalamesche paraventrikuläre Kär an der antizipativer Reaktioun ënner Liewensmëttelbeschränkung an der Rat. J. Vet. Med. Sci. 66, 1297–1300 10.1292/jvms.66.1297 [PubMed] [Kräiz Ref]
  91. Nambu T., Sakurai T., Mizukami K., Hosoya Y., Yanagisawa M., Goto K. (1999). Verdeelung vun Orexin Neuronen am Erwuessene Rat Gehir. Gehir Res. 827, 243–260 10.1016/s0006-8993(99)01336-0 [PubMed] [Kräiz Ref]
  92. Novak CM, Harris JA, Smale L, Nunez AA (2000a). Suprachiasmatesch Nukleusprojektiounen zum paraventrikuläre Thalamesche Käre bei Nuetsraten (Rattus norvegicus) an deegleche Nilgras Ratten (Arviacanthis niloticus). Gehir Res. 874, 147–157 10.1016/s0006-8993(00)02572-5 [PubMed] [Kräiz Ref]
  93. Novak CM, Nunez AA (1998). Deeglech Rhythmen an der Fos Aktivitéit am Ratten ventrolaterale preoptesche Gebitt a Mëttellinn Thalamesch Käre. Am. J. Physiol. 275, R1620–R1626 [PubMed]
  94. Novak CM, Smale L, Nunez AA (2000b). Rhythmen am Fos Ausdrock a Gehirgebidder am Zesummenhang mam Schlof-Wake-Zyklus am deegleche Arvicanthis niloticus. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Komp. Physiol. 278, R1267–R1274 [PubMed]
  95. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Konditiounsfaktoren am Drogenmëssbrauch: kënnen se Zwang erklären? J. Psychopharmacol. 12, 15–22 10.1177/026988119801200103 [PubMed] [Kräiz Ref]
  96. O'Brien CP, McLellan AT (1996). Mythen iwwer d'Behandlung vu Sucht. Lancet 347, 237–240 10.1016/s0140-6736(96)90409-2 [PubMed] [Kräiz Ref]
  97. Otake K. (2005). Cholecystokinin a Substanz P immunoreaktive Projektiounen zum paraventrikuläre Thalamesche Kär an der Rat. Neurosci. Res. 51, 383–394 10.1016/j.neures.2004.12.009 [PubMed] [Kräiz Ref]
  98. Otake K., Kin K., Nakamura Y. (2002). Fos Ausdrock an Afferenten zum Ratten-Mëttellinn Thalamus no Immobiliséierungsstress. Neurosci. Res. 43, 269–282 10.1016/s0168-0102(02)00042-1 [PubMed] [Kräiz Ref]
  99. Otake K., Nakamura Y. (1998). Eenzel Midline thalamesch Neuronen projizéieren souwuel op de ventrale Striatum an de prefrontale Cortex an der Rat. Neuroscience 86, 635–649 10.1016/s0306-4522(98)00062-1 [PubMed] [Kräiz Ref]
  100. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2006). De paraventrikuläre Kär vum Thalamus als Interface tëscht den Orexin a CART Peptiden an der Schuel vum Nukleus accumbens. Synapse 59, 480–490 10.1002/syn.20264 [PubMed] [Kräiz Ref]
  101. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2007). Funktionell an anatomesch Verbindung tëscht dem paraventrikuläre Kär vum Thalamus an Dopaminfaser vum Nukleus accumbens. J. Comp. Neurol. 500, 1050–1063 10.1002/cne.21224 [PubMed] [Kräiz Ref]
  102. Pasumarthi RK, Fadel J. (2008). Aktivatioun vun Orexin / Hypocretin Projektiounen op Basal Virgebrain a paraventrikuläre Thalamus duerch akuten Nikotin. Gehir Res. Bull. 77, 367–373 10.1016/j.brainresbull.2008.09.014 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  103. Pasumarthi RK, Reznikov LR, Fadel J. (2006). Aktivatioun vun Orexin Neuronen duerch akuten Nikotin. EUR. J. Pharmacol. 535, 172–176 10.1016/j.ejphar.2006.02.021 [PubMed] [Kräiz Ref]
  104. Peng ZC, Bentivoglio M. (2004). Den thalamesche paraventrikuläre Kär relaiséiert Informatioun vum suprachiasmatesche Kär an d'Amygdala: eng kombinéiert anterograd a retrograd Tracingstudie an der Rat op de Liicht- an Elektronenmikroskopesche Niveauen. J. Neurozytol. 33, 101–116 10.1023/b:neur.0000029651.51195.f9 [PubMed] [Kräiz Ref]
  105. Peng ZC, Grassi-Zuccini G., Bentivoglio M. (1995). Fos-verbonne Protein Ausdrock am Mëttellinn paraventrikuläre Kär vum Ratten Thalamus: Basal Schwéngung a Relatioun mat limbesche Efferenten. Exp. Gehir Res. 104, 21–29 10.1007/bf00229852 [PubMed] [Kräiz Ref]
  106. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994). De Kär accumbens als Komplex vu funktionell ënnerscheedlechen neuronalen Ensemblen: eng Integratioun vu Verhalens-, elektrophysiologeschen an anatomeschen Daten. Prog. Neurobiol. 42, 719-761 10.1016/0301-0082(94)90025-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
  107. Perry CJ, McNally GP (2013). Eng Roll fir de ventralen Pallidum am Kontext-induzéierten a priméierte Wiederherrschung vun Alkoholsich. EUR. J. Neurosci. 38, 2762–2773 10.1111/ejn.12283 [PubMed] [Kräiz Ref]
  108. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. (1998). Neuronen, déi Hypocretin (Orexin) -Projekt a verschidde neuronale Systemer hunn. J. Neurosci. 18, 9996-10015 [PubMed]
  109. Pierce RC, Vanderschuren LJ (2010). Kick d'Gewunnecht: d'neural Basis vun ingrained Verhalen an der Kokain Sucht. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 212–219 10.1016/j.neubiorev.2010.01.007 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  110. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Hypocretin / Orexin Signaliséierung am hypothalamesche paraventrikuläre Kär ass essentiell fir den Ausdrock vum Nikotin-Entzug. Biol. Psychiatrie 71, 214–223 10.1016/j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Kräiz Ref]
  111. Plaza-Zabala A., Martin-Garcia E., de Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). Hypocretins reguléieren déi anxiogenähnlech Effekter vum Nikotin an induzéieren d'Wiederhuelung vum Nikotin-Sich Verhalen. J. Neurosci. 30, 2300–2310 10.1523/jneurosci.5724-09.2010 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  112. Quarta D., Valerio E., Hutcheson DM, Hedou G., Heidbreder C. (2010). Den Orexin-1 Rezeptor Antagonist SB-334867 reduzéiert den Amphetamin-evokéierten Dopaminausfluss an der Schuel vum Nukleus accumbens a reduzéiert den Ausdrock vun der Amphetamin Sensibiliséierung. Neurochem. Int. 56, 11–15 10.1016/j.neuint.2009.08.012 [PubMed] [Kräiz Ref]
  113. Rhodes JS, Ryabinin AE, Crabbe JC (2005). Mustere vun der Gehiraktivéierung verbonne mat kontextueller Konditioun zu Methamphetamin bei Mais. Behuelen. Neurosci. 119, 759–771 10.1037/0735-7044.119.3.759 [PubMed] [Kräiz Ref]
  114. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, et al. (2008). Inhibitioun vun Orexin-1 / Hypocretin-1 Rezeptoren hemmt d'Yohimbin-induzéiert Erhuelung vun Ethanol a Saccharose, déi an Long-Evans Ratten sichen. Psychopharmacology (Berl) 199, 109-117 10.1007/s00213-008-1136-5 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  115. Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR, et al. (2001). SB-334867, e selektiven Orexin-1 Rezeptor Antagonist, verbessert d'Verhalenssiichtegkeet a blockéiert den hyperphageschen Effekt vun Orexin-A bei Ratten. EUR. J. Neurosci. 13, 1444–1452 10.1046/j.0953-816x.2001.01518.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  116. Ruggiero DA, Anwar S., Kim J., Glickstein SB (1998). Visceral afferent Weeër zum Thalamus an Olfaktoresch Tuberkel: Verhalens Implikatioune. Gehir Res. 799, 159–171 10.1016/s0006-8993(98)00442-9 [PubMed] [Kräiz Ref]
  117. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998a). Orexine an Orexin Rezeptoren: eng Famill vun hypothalamesche Neuropeptiden a G Protein-gekoppelte Rezeptoren déi d'Fütterungsverhalen regelen. Zell 92, 573–585 10.1016/s0092-8674(00)80949-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
  118. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998b). Orexine an Orexin Rezeptoren: eng Famill vun hypothalamesche Neuropeptiden a G Protein-gekoppelte Rezeptoren déi d'Fütterungsverhalen regelen. Zell 92, 1-697 10.1016/S0092-8674(02)09256-5 [PubMed] [Kräiz Ref]
  119. Sakurai T., Nagata R., Yamanaka A., Kawamura H., Tsujino N., Muraki Y., et al. (2005). Input vun Orexin / Hypocretin Neuronen opgedeckt vun engem genetesch kodéierte Tracer bei Mais. Neuron 46, 297–308 10.1016/j.neuron.2005.03.010 [PubMed] [Kräiz Ref]
  120. Sartor GC, Aston-Jones GS (2012). E septal-hypothalamesche Wee féiert Orexin Neuronen, wat fir bedingte Kokain Präferenz néideg ass. J. Neurosci. 32, 4623–4631 10.1523/jneurosci.4561-11.2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  121. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Orexin Rezeptoren: Pharmakologie a therapeutesch Méiglechkeeten. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 51, 243-266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  122. Schmeichel BE, L.Vendruscolo F, K.Misra K., J.Schlosburg E., Content C., D.Grigoriadis E., et al. (2013). Hypocreathin-2 Rezeptor Antagonismus Dosis-ofhängeg reduzéiert compulsive-ähnlech Selbstverwaltung vun Heroin bei Ratten erlaabt verlängert Zougang. Programm Nr 257.13. 2013 Neuroscience Meeting Planner, San Diego, CA: Gesellschaft fir Neuroscience 2013, Online.
  123. Schneider ER, Rada P, Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG (2007). Orexigenesch Peptiden an Alkoholkonsum: Differenziell Effekter vun Orexin, Galanin a Ghrelin. Alkohol. Clin. Exp. Res. 31, 1858–1865 10.1111/j.1530-0277.2007.00510.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  124. Kuckt RE (2002). Neural Substrate vu bedingt-cued Réckwee op Drogen-Sich Verhalen. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 71, 517–529 10.1016/s0091-3057(01)00682-7 [PubMed] [Kräiz Ref]
  125. Sharf R., Sarhan M., Dileone RJ (2008). Orexin vermëttelt den Ausdrock vum ausgefallenen Morphin-Entzug a gläichzäiteg Aktivatioun vun der Nukleus accumbens Shell. Biol. Psychiatrie 64, 175–183 10.1016/j.biopsych.2008.03.006 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  126. Shoblock JR, Welty N, Aluisio L, Fraser I, Motley ST, Morton K, et al. (2011). Selektiv Blockade vum Orexin-2 Rezeptor attenuéiert Ethanol Selbstverwaltung, Plazpräferenz an Erhuelung. Psychopharmacology (Berl) 215, 191–203 10.1007/s00213-010-2127-x [PubMed] [Kräiz Ref]
  127. Sidhpura N., Weiss F., Martin-Fardon R. (2010). Effekter vum mGlu2 / 3 Agonist LY379268 an dem mGlu5 Antagonist MTEP op Ethanol Sich a Verstäerkung ginn differenziell geännert bei Ratten mat enger Geschicht vun Ethanol Ofhängegkeet. Biol. Psychiatrie 67, 804–811 10.1016/j.biopsych.2010.01.005 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  128. Smith RJ, Aston-Jones G. (2012). Orexin / Hypocretin 1 Rezeptor Antagonist reduzéiert Heroin Selbstverwaltung an cue-induzéiert Heroin Sich. EUR. J. Neurosci. 35, 798–804 10.1111/j.1460-9568.2012.08013.x [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  129. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P., Aston-Jones G. (2010). Orexin / Hypokretin ass noutwendeg fir kontext-ugedriwwen Kokain-Sich. Neuropharmacology 58, 179–184 10.1016/j.neuropharm.2009.06.042 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  130. Smith Y., Raju DV, Pare JF, Sidibe M. (2004). Den thalamostriatal System: e ganz spezifescht Netzwierk vun der Basal Ganglia Circuit. Trends Neurosci. 27, 520–527 10.1016/j.tins.2004.07.004 [PubMed] [Kräiz Ref]
  131. Steketee JD, Kalivas PW (2011). Drogenwënsch: Verhalens Sensibiliséierung a Réckfall op Drogen-Sich Verhalen. Pharmacol. Rev. 63, 348–365 10.1124/pr.109.001933 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  132. Stratford TR, Wirtshafter D. (2013). Injektiounen vu Muscimol an de paraventrikuläre Thalamesche Käre, awer net mediodorsal Thalamesch Käre, induzéieren Ernierung bei Ratten. Gehir Res. 1490, 128–133 10.1016/j.brainres.2012.10.043 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  133. Su HS, Bentivoglio M. (1990). Thalamesch Mëttellinn Zellpopulatiounen projizéieren op den Nukleus accumbens, Amygdala an Hippocampus an der Rat. J. Comp. Neurol. 297, 582–593 10.1002/cne.902970410 [PubMed] [Kräiz Ref]
  134. Swanson LW (2000). Cerebral Hemisphär Reguléierung vum motivéierte Verhalen. Gehir Res. 886, 113–164 10.1016/s0006-8993(00)02905-x [PubMed] [Kräiz Ref]
  135. Thompson JL, Borgland SL (2011). Eng Roll fir Hypokretin / Orexin an der Motivatioun. Behuelen. Gehir Res. 217, 446–453 10.1016/j.bbr.2010.09.028 [PubMed] [Kräiz Ref]
  136. Trivedi P, Yu H, MacNeil DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM (1998). Verdeelung vum Orexin Rezeptor mRNA am Ratte Gehir. FEBS Lett. 438, 71–75 10.1016/s0014-5793(98)01266-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
  137. Tsujino N., Sakurai T. (2013). D'Roll vum Orexin bei der Modulatioun vun Erhuelung, Ernierung a Motivatioun. Front. Behuelen. Neurosci. 7:28 10.3389/fnbeh.2013.00028 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  138. Van der Werf YD, Witter MP, Groenewegen HJ (2002). Déi intralaminar a midline Käre vum Thalamus. Anatomesch a funktionell Beweiser fir d'Participatioun u Prozesser vun der Erhuelung a Bewosstsinn. Gehir Res. Gehir Res. Rev. 39, 107–140 10.1016/s0165-0173(02)00181-9 [PubMed] [Kräiz Ref]
  139. Vertes RP, Hoover WB (2008). Projektioune vun de paraventrikulären a paratenialen Käre vum dorsalen Midline Thalamus an der Rat. J. Comp. Neurol. 508, 212–237 10.1002/cne.21679 [PubMed] [Kräiz Ref]
  140. vu der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T., et al. (2011). D'Involvement vum Orexin bei der Regulatioun vu Stress, Depressioun an Belaaschtung an Alkoholabhängung. Horm. Behav. 60, 644-650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Kräiz Ref]
  141. Walker DL, Toufexis DJ, Davis M. (2003). Roll vum Bettkär vun der Stria terminalis versus der Amygdala bei Angscht, Stress a Besuergnëss. EUR. J. Pharmacol. 463, 199–216 10.1016/s0014-2999(03)01282-2 [PubMed] [Kräiz Ref]
  142. Wedzony K., Koros E., Czyrak A., Chocyk A., Czepiel K., Fijal K., et al. (2003). Verschidde Muster vum Gehir c-Fos Ausdrock no der neier Belaaschtung fir Ethanol oder Saccharose Selbstverwaltungsëmfeld. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 368, 331-341 10.1007/s00210-003-0811-7 [PubMed] [Kräiz Ref]
  143. Weiss F. (2005). Neurobiologie vu Verlaangen, bedingte Belounung a Réckwee. Curr. Opin. Pharmacol. 5, 9–19 10.1016/j.coph.2004.11.001 [PubMed] [Kräiz Ref]
  144. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, Uebele VN, et al. (2010). Orexin Rezeptor Antagonismus verhënnert d'Transkriptiouns- a Verhalensplastizitéit déi aus stimulant Belaaschtung resultéiert. Neuropharmacology 58, 185–194 10.1016/j.neuropharm.2009.07.008 [PubMed] [Kräiz Ref]
  145. Winsky-Sommerer R., Yamanaka A., Diano S., Borok E., Roberts AJ, Sakurai T., et al. (2004). Interaktioun tëscht dem Corticotropin-Release Faktor System an Hypokretinen (Orexine): e Roman Circuit mediéierend Stressreaktioun. J. Neurosci. 24, 11439–11448 10.1523/jneurosci.3459-04.2004 [PubMed] [Kräiz Ref]
  146. Young CD, Deutsch AY (1998). D'Effekter vun thalamesche paraventrikuläre Nukleusläsiounen op Kokain-induzéierter Lokomotoraktivitéit a Sensibiliséierung. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 60, 753–758 10.1016/s0091-3057(98)00051-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  147. Zhou Y, Cui CL, Schlussman SD, Choi JC, Ho A, Han JS, et al. (2008). Effekter vu Kokain Plaz Konditioun, chronesch eskaléierend Dosis "Binge" Muster Kokainverwaltung an akuter Réckzuch op Orexin / Hypocretin a Preprodynorphin Genausdréck am lateralen Hypothalamus vu Fischer a Sprague-Dawley Ratten. Neuroscience 153, 1225–1234 10.1016/j.neuroscience.2008.03.023 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]