Histone Deacetylase-Inhibitoren vereinfachen d'Virdeeler vun der Partnerschaft bei weibleer Prärievelen (2013)

Nat Neurosci. Auteur Handschrëft; Dir kënnt am PMC Jan 1, 2014.

Verëffentlecht am endgeleformt Form wéi:

PMCID: PMC3703824

NIHMSID: NIHMS477621

Den Editeur seng lescht geännert Versioun vun dësem Artikel ass verfügbar Nat Neurosci

Kuckt aner Artikelen an PMC dat ze verëffentlechen den publizéierten Artikel.

Géi op:

mythologesch

An der sozial monogamusser Prouf vole (Microtus ochrogaster), Matblieder induzéiert Pailletten ofzeleeën, déi duerch d'Preferenzaffinatioun initiéiert goufen a reglementéiert vun enger Vielfalt vun Neurotransmittern, z. B. Oxytocin, Vasopressin, a Dopamin. Hei hu mir potentiell epigenetesch Mechanismen iwwerpréift, déi Pair-Bond-Regulatioun vermittelen. Mir weisen datt den Histone-Deacetylase-Inhibitoren Natriumbutyrat an TrichoStatin A (TSA) d'Preferenz-Formatioun vun Fraen an weiblech Prärievelen erlaabt sinn am Fall vu Passwuert. Dëst war eng spezifesch Upregulatioun vun Oxytocin (OTR) a Vasopressin V1a Receptoren (V1aR) am Nukleus accumbens, duerch eng Zuel vu Histoneacetylatioun bei hirem jeweilegen Promoters ass verbonne mat. Ausserdeem gouf TSA-facilitéierte Partner Präferenz vun OTR oder V1aR Blockade am Nukleus Accumbens verhënnert. Important huet d'Matière indirekt Partnerpräferenz d'selwescht Epigenetsregelung vun OTR a V1aR Genpromoter als TSA. Dës Beobachtungen weisen dofir datt TSA a Paart am Partner Partner Präventioun duerch epigenetesch Evenementer erliichtert, déi den éischte direkte Beweis fir eng epigenetesch Regulatioun vun der Paarvernetzung bilden.

Aféierung

D'Sozialpartnerschaft ass en essentielle Charakteristesch vu mënschlech sozial Verhalen a sozial kognitiven Defizite sinn allgemeng Charakteristiken an enger Vielfalt vun neuropsychiatresche Stéierungen, wéi Schizophrenie an Autismus Spektrum Stralunge wéi och Sucht a Depressioun1. Déi sozial monogamesch Prärievelen (Microtus ochrogaster) hu sech als en interessant Modell fir d'Erzéihung vun den neurobiologëschen Basen vun der sozialer Ugestallung entwéckelt, souwuel als Labo a gratis libje Leit eenzel langfristeg Paar Obligatiounen2-4, déi zuerst initiéiert ginn duerch d'Bildung vu selektive Zougehéieregkeet zu dem Partner, genannt Partnerpräferenz5. Dës Formation vun der Präferenz vun der Partnerschaft verbraucht eng Vielfalt vun Neurotransmittern an hormonellen Systemer, dorënner d'Neuropeptiden Oxytocin a Vasopressin (AVP) an mesolimbesche Dopamin5.

IAllgemeng gëtt d'Virdeeler vun der Partnerschaft duerch AVP Neurotransmission am ventralen pallidum a lateralseilche (LS) bei Männelen, an Oxytocinneurotransmissioun am Nukleus accumbens (NAcc) a prelimbesche Cortex bei weiblech prairie Voles6-8.

Normalerweis ass eng natierlech Belounung wéi d'Matbléck, d'Dopamine handelt och als kritesch Mediateur vun der Präferenz an der Prärievol. D'Aktivatioun vun den Dopamine D2-Rezeptoren (D2R) an der NAcc erliichtert, datt d'Aktivatioun vun den Dopamine D1-Rezeptoren (D1R) d'Präferenz vun der Fraen an der männlecher a weibleer Prärievolen hemmt9-11.

Wichteg ass, datt Variatiounen vun der Genexpression vun Oxytocin an AVP V1a Receptoren, OTR a V1aR respektéiert kënne drastesch d'Partnerpräferenz beaflossen. An weiblech Prärievelen, zum Beispill, d'Oerexpression vun OTR an der NAcc erliichtert d'Präferenz vun der Partnerschaft beim Ofsoen vum Paiement12-14.

Nieft der Regulatioun vun Paart Bonding, Oxytocin an AVP sinn och implizéiert an enger breeder Palette vun sozialen Verhalen, och sozialer Erkennung, Agressioun an materniale Betreiung15, 16. Anescht uginn, Ënnerbriechunge vun der leschter Verhalen an den Nagetieren induzéieren langfristeg Neuroadaptatiounen duerch epigenetesch Mechanismen, z. B. DNA-Methyléierung vun Östrogenrezeptor α17 an AVP Genen18, wéi och Histoneacetylatioun vum Glucocorticoidrezeptorpromoter19. Ausserdeem, Histone-Deacetylase (HDAC) Inhibitoren, d'Genexpression verbessert duerch erhale Histoneacetylatioun am Nagetierhirn20, kënnen dës Ännerungen ëmgoen19, an direkt direkt sozial Verhale wéi sexuell Receptivitéit beaflossen21. Wichteg ass, datt an der Lungerkrank Zelllinie den HDAC-Inhibitor Trichostatin A (TSA) direkt OTR Transkript huet, andeems d'Histoneacetylatioun lokal geliwwert gëtt22.

Dofir ass eng Epigenetsbasis an enger Preferenz-Präis-Formatioun an Prärievelen ze proposéieren. Fir dës Hypothesen ze testen, hu mir zuerst d'Effekter vun zwou HDAC-Inhibitoren, Natriumbutyrat (NaB) an TSA, op d'Präferenz vun der Partnerschaftsassociatioun an erwuessent weiblech Prärievelen. Duerfir hunn d'molekulare Mechanismen investigéiert, déi d'Effet vun der TSA vermëttelen andeems d'Partnerpräferenz bei weiblech Prärievelen induzéiert gëtt. Schlussendlech hu mir probéiert, festzestellen, ob d'Epigenetsreaktiounen, déi duerch TSA indirekt indirekt indirekt ausgeléist gouf, ausgeléist ginn.

Resultater

TSA Behandle vereinfacht d'Partner Präferenz

Sexuell naiv weiblech Prärievelen goufen intrazerebroventrikulär injizéiert (icv) mat CSF oder CSF mat 0.08, 0.4 oder 4 ng vun der TSA direkt virun der 6-Stonn Zesummeliewe mat engem Mann ouni Paart, a gouf hir Partnerpräfératioun gepréift. Sechs Stonnen Zesummeliewe mat engem männlechen ouni Paart bréngt d'Fra vun der Frëndschaft net an d'weiblech Prärievel4 an dofir ass dës Verhalensparadigma extensiv benotzt ginn fir d'Effekter vu verschidden Drogen op d'Erweiderung vun der Präferenz vun der Partnerschaft ze beurteilen5.

CSF-behandelte Déieren hunn net selektiv nostege Kontakt mat dem Partner oder dem Fremder no folgende 6 Stonnen Zesummeliewen ouni Paart (t15= 0.76, P = 0.46; Figur 1a). Allerdéngs hunn Déieren, déi mat TSA op all Dosen behandelt hunn gepréscht méi héijer Zäit mat dem Partner hunn wéi mat dem Friemen (t8= 4.35, P = 0.002 fir den TSA 0.08 nGrupp g t15= 3.63, P = 0.002 fir den TSA 0.4 nGrupp g an t8= 2.58, P = 0.03 fir den TSA 4 ng). Wichteg sinn keng Grupperscheeder fonnt an der Locomotor Aktivitéit (F3,46 = 1.25, P= 0.30, Fig. 1b) a keen aggressive Verhalen vun der Testfrau géintiwwer dem Fremdler oder dem Partner beobachtet ginn, wat demonstriert datt d'Effet vun der TSA spezifesch zu enger gesellschaftlecher Präferenz ass, an net als Sekundär ze enger Verännerlechung vun der Bewegung oder der sozialer Avancement zum Fridden.

Figure 1  

Eng akutes Injektioun vu Trichostatin A (TSA) vereinfacht d'Präferenz vun der Frae vun der Fraen an weiblech Prärievelen am Verglach vu Matter. (a) Cerebrospinal Flukt (CSF) -veraarbechtt Frae mat engem Mann fir 6 Stonnen exempléiert wann de Matleedung net gewielt huet ...

Fir unzefroen, ob TSA d'Histoneacetylatioun an Gehirnstrukturen erhéicht, déi an der Formation vun der Präferenz vun der Partnerschaft involvéiert sinn, gouf eng getrennte Fraktur vun der Weib mat der Moyenne vun der TSA (0.4 ng) a verbonne mat engem Männchen an der Verëffentlechung vum 30 min, 2 oder 9 Stonnen. Net bezeechent datt keng signifikant Variatioun vun der globaler Histone H3-Acetylatioun (Lys14) Niveauen an irgendwann Zäitpunkt an de NAcc a caudate putamen (P > 0.05 fir all Gruppen, Figebam. 1c & d). Dëst weist datt TSA erlaabt d'Präferenz vun der Partnerparameter an der Verëffentlechung vun der Paie z'erfëllen, obwuel keng global Histone H3 Acetylatioun an der NAcc oder de caudate Putamen betrëfft.

Important huet Natriumbutyrat och Partnerpräfératiounen an weiblechen Prärievelen erbäigefouert, déi nom Zesummenhang mat engem Mann fir 6 Stonnen ouni Paart zesummegeschnidden hunn, ass mat enger Erhéijung vun der globaler Histone H3 Acetylatioun (Lys14) am NAcc (Zousätzlech Figure 1). D'Auswierkungen vun der TSA op d'Präferenz vun der Partnerschaft kann doduerch och mat engem aneren HDAC-Inhibitor reproduzéiert ginn, wat d'Involvement vun der HDAC Hemmung anstatt e net spezifesche Effet vun der TSA bei der Erweiderung vun der Partnerschaften ofleeft. Bedenkt datt TSA e méi spezifeschen an Affin class I / II HDAC Inhibitor ass23, 24, an datt d'Verhalensofwierkungen vun TSA méi ausgezeechent ginn wéi NaB, hu mer gewielt, TSA iwwer NaB ze benotzen fir d'spezifesch molekulare Korrelate an de folgenden Deeler vun der Studie ze investigéieren.

Molekular Korrelat vun TSA-facilitéierte Partner Präferenz

Well Variatiounen vun der Genexklusiounsniveau an der Vole NAcc mat verschiddene Konkurrenzstrategien tëscht monogamous a net-monogamen Volen ass an Zesummenaarbecht mat der Verännerung vun der Präferenz vun der Partnerschaft an der Prairie Volen12, 13, 25, 26Mir beurteelen, ob d'TSA-erweidert Partnerpräformatioun mat Variatioune vun der Genexpression an der NAcc ass.

TSA Behandlung (0.4 ng, icv.) huet d'Erhéijung vun OTR mRNA-Niveauen an der NAcc ugesinn an d'2 Stonnen d'Zesummenaarbecht mam CSF-behandelt Kontrollen induzéiert (t10 = 2.38, P = 0.038, Figur 2a), déi souwuel nei 9 Stonnen Zesummeliewe (t9 = 2.17, P = 0.058, Fig. 2b). Obwuel e klengen, awer net signifikanten Zuel vu V1aR mRNA kéint an den NAcc-2 Stonnen no der TSA-Injektioun observéiert ginn, gouf keng aner Grupperscheeder op enger Zäitpunkt fir eng vun den aneren gemoossene mRNA gemengt, wéi D1R oder D2R (P > 0.05, Fig. 2a, b). Wichteg waren keng Gruppatiounsdifferenzen an de caudate putamen zu all Zäitpunkt a fir all mRNA gemooss ginn (P > 0.05 fir all Gruppen, Fig. 2c, d), a proposéiert datt d'Zuel vun OTR mRNA beobachtet bei TSA-behandelte Déieren spezifesch war fir de NAcc. Ausserdeem war déi sougenannte Regulatioun nëmme folgend Zesummenhann mat engem männlechen, wéi OTR- a V1aR-mRNA-Niveauen am NAcc bliwwen un onverännert 2 Stonnen no TSA-Injektioun ouni Zesummeliewen (OTR: 100.0% ± 11.70 fir CSF-Grupp, 86.7% ± 12.11 fir TSA Grupp, t12 = 0.79, P = 0.444; V1aR: 100.0% ± 26.24 fir CSF Grupp, 92.3% ± 13.75 fir TSA Grupp, t9 = 0.27, P = 0.791).

Figure 2  

TSA Behandlung (0.4 ng) upreguléiert Oxytocin (OTR) a Vasopressin (V1aR) Rezeptoren bei weiblech Prärievelen beim Zesummeliewe mat engem Männchen am Fong vum Paiement. D'OTR mRNA (a, b) an de Protein (e, f) Niveauen hunn opgeriicht no 2 (a, e) an 9 Stonnen ...

Am Sënn vun enger méi héije OTR-mRNA-Niveauen huet TSA-behandelte Déieren och méi héije OTR-Proteinniveauen op zwou Punkte vun der NAcc (2 Stonnen: t10 = 2.34, P = 0.041; 9 Stonne: t10 = 3.16, P = 0.01, Fig. 2e, f), awer net kautesch Putamen (t10 = 0.41, P = 0.69, D'Fig. 2g, h). Interessanterweis, wann och keng signifikant Ännerung vu V1aR mRNA-Niveauen am NAcc bei 2 oder 9 Stonnen no der TSA-Injektioun erkannt gouf (Fig. 2a, b), de V1aR Proteinniveau waren erneierend bei 9 Stonnen, am Verglach zu CSF behandelt Déieren, am NAcc (t9 = 3.46, P = 0.007, Fig. 2f), awer net caudat Putamen (t10 = 0.98, P = 0.35, Fig. 2h). Obwuel mat e puer Variatiounen, D1R- a D2R-Proteinniveau an de NAcc a caudate Putamen net staark vun der TSA-Verwaltung betrëfft (P > 0.05, D'Figur 2e-h).

TSA erlaabt d'Histonacetylatioun vun oxtr a avpr1a

D'Zuel vun de mRNA an d'Proteinniveauen fir OTR no Zesummenaarbecht nom TSA-Behandelen schlussendlech datt TSA d'Transkription vun oxtr, d'Gene kodéiert fir OTR, anstatt d'Iwwersetzung oder den Ëmsetze vum Protein z'änneren. D'V1aR Proteinniveauen waren méi héich an der NAcc, ass mat enger liicht, awer net signifikant Zuel vu mRNA-Niveauen, déi der TSA behandelt (Figebam. 2). Bedenkt datt TSA e staarken Klasse I an II HDAC Hemmer ass23, 24, 27, hu mir hypothetiséiert datt TSA d'Histoneacetylatioun op der oxtr an avpr1a Promoteren an der NAcc, an dono hir Transkriptioun ze verbesseren. Eng nei Partie vu Dieren kréien icv. Injektioun vun TSA (0.4 ng) an direkt mat engem Jong zesummen mat ouni Paartung fir 30 Minutte virum Opfer geaffert. D'30-min Zäitfenewinn ass baséiert op der fréierer Aarbecht mat enger maximaler Zuel vu Histoneacetylatioun no lokaler TSA-Injektioun bei Ratten a Mais ausgewielt28, 29. H3K14 - Acetylatioun am oxtr an avpr1a Promotoren goufen dann duerch Chromatin Immunoprecipitation analyséiert.

Duerch d'Zuel vun OTR mRNA a Proteinniveau déi virdru observéiert goufen, huet TSA-behandelte Déieren eng ganz héich Zuel (+ 460%) bei Histone H3 Acetylatioun bei der oxtr Ginn Promoter, am Verglach zu CSF-behandelt Kontrollen, an der NAcc (t10 = 5.88, P = 0.0002), awer net kautesch Putamen (t9= 0.31, P = 0.76, Figur 3a). Ausserdeem, Histone H3 Acetylatioun am avpr1a De Promoter ass wesentlech erhéngert 30 min no der TSA-Verwaltung (+ 196%) am NAcc (t10 = 3.12, P = 0.01) awer net caudate putamen (t9= 0.38, P = 0.71), am Verglach mat CSF-behandelt Kontrollen (Fig. 3b). Dofir huet TSA d'Histonacetylierungsplaz speziell am NAcc erhéicht wéi fréi wéi de 30-Mëtten nom Beginn vun der Zesummeliewe mat engem Männchen.

Figure 3  

D'TSA Behandlung verbessert d'Histonacetylatioun vun oxtr an avpr1a Promoteren bei Zesummeliewe mat engem Männchen an der Verëffentlechung vum Paiement. Histone H3 Acetylatioun (Lys14) bei oxtr (a) a avpr1a (b) Promoteuren gouf am Nukleus accumbens (NAcc) erhéicht, awer net ...

TSA erliichtert Partner Präferenz iwwer OTR an V1aR

Aus dem fréiere Versuch vun den Experimenten ass e molekulare Modell vun der Aktioun entstanen, woubäi während der Zesummeliewe TSA potentiell Histoneacetylatioun am oxtr an avpr1a Promoteren, an no der Ënnerstëtzung vun hirer Transkription an zu méi héije OTR- a V1aR-Proteinniveau bis zu 9 Stonne no der Verëffentlechung vum Zesummeliewen. Wichteg ass dësen TSA-Effekt site-spezifesch wéi de caudate putamen bleiwt net beaflosst. Hei hu mir gefrot ob dësen TSA induzéiert Zousatz an OTR an V1aR bezuelt ass fir d'Erweiderung vun der Präferenz vun der Partnerschaft. Weiblech Prairie Volen kruten eng Intra-NAcc Injektioun vun TSA (0.04ng pro Säit) mat oder ouni Pre-Injektioun (30minutes virun TSA-Injektioun, 0.5ng pro Säit) vun CSF oder CSF mat engem vun zwee verschidden OTR-Antagonisten, OTA (B) an OTA (T), oder e V1aR-Antagonist (V1aRA). Direkt no der TSA-Injektioun waren d'Weibchen mat engem Mann fir 6 Stonnen ouni Paart gestouss, gefollegt vun engem Partnerpräisser Test.

CSF-behandelte Déieren hunn keng Partneren ofginn (t5 = 0.17, P = 0.87, Figur 4a). Allerdings ass TSA-behandelte Dieren wesentlech méi Zäit an onseitegen Kontakter mat dem "Partner" wéi mat dem "Fremdler" verbrauchen, wat virstellt datt eng eenzel TSA-Injektioun direkt an d'NAcc ass ausréichend fir d'Präferenz vun der Fräiheet ze erliichteren ouni sech ze maachen (t5 = 7.04, P = 0.0009). Interessant gouf d'Blockade vu OTR oder V1aR duerch Virbehandlung mat OTA (B), OTA (T) oder V1aRA verhënnert d'Effekter vum TSA (P > 0.05 fir all Gruppen). Well keng Grupp Differenzen an der Bewegungsaktivitéit fonnt goufen (F4,32 = 1.89, P = 0.14, Fig. 4b), dës Donnéeën weisen datt TSA an der NAcc erliichtert d'Präferenz vun der Partnerschaft iwwer OTR- a V1aR-vermittelten Mechanismen an eng verhalensspezifesch Manéier.

Figure 4  

De TSA-facilitéierten Partner Präferenz erfordert d'Oxytocin- (OTR) an d'Vasopressin (V1aR) Rezeptor-vermittelter Neurotransmissioun am weiblechen Nukleus accumbens. (a) TSA erliichtert Partner Präferenz wann se an den Nukleus accumbens (0.04 ng pro Säit) ...

Mating induzéiert ähnlech Neuroadaptatiounen wéi TSA

No eisen eegene Beobachtungen hunn mir festgestallt, datt d'Epigenetik-Potentiatioun vun Oxytocin a Vasopressin-Neurotransmission an der weiblech NAcc ausreest, fir d'Präferenz vun der Partnerschaft zu engem erlaabt Zäitpunkt ze maachen. Fir ze klären, ob dës Neuroadaptatiounen och bei der natierlecher Bildung vu Partnerschaften virausgesat ginn, hunn weiblech Prärievelen mat engem Mann bei 24 Stonnen an der Präsenz vun der Matière verbreet, déi d'Partnerpräventioun induzéiert4a geaffert ginn. Mir hunn eng Zuel vun OTR an V1aR mRNA a Proteinniveau an der NAcc beobachtet, am Verglach mat sexuell naiver Weibchen (OTR: + 38%, t10 = 2.68, P = 0.02 fir mRNA, an + 58%, t8 = 3.05, P = 0.01 fir Protein; V1aR: + 89%, t14= 2.53, P = 0.02 fir mRNA, an + 26%, t20 = 2.23, P = 0.037 fir Protein, Fig. 5a, b).

Figure 5  

D'Zesummesaat mam Matbléien induzéiert en Upregulatioun vun de Oxytocin (OTR) a Vasopressin (V1aR) Rezeptoren am Nukleus accumbens (NAcc) vu weiblechen Prairie Volen. 24h Kohäsioun mat engem Mann mat der Opféierung reguléiert OTR (a) a V1aR (b) mRNA a Protein ...

Well mrNA a Proteinniveauen fir OTR an V1aR duerch Zesummeliewe mat Zesummeliewen eropgestallt ginn, wäerte mir no weidergoen ob dëst Upregulatioun mat enger epigenetescher Verbesserung vun oxtr an avpr1a Genen Transkription. Eng nei Partie vu Weibchen ass also mat engem Mann fir 6 Stonnen mat enger Paiement an H3K14 Acetylatioun am oxtr an avpr1a Promoteren gemooss duerch Chromatin immunoprecipitation. Am Sënn vun OTR a V1aR mRNA a Proteinniveauen weisen weiblech Prairie Volen méi héich H3K14 Acetylatioun am oxtr an avpr1a Promoteuren an der NAcc, am Verglach mat sexuell naiver Weibchen (oxtr: t9 = 2.64, P = 0.02; avpr1a: t9 = 2.91, P = 0.017 Fig. 5c, d). Dës Donnéeën proposéieren datt d'Zesummeliewe Paradigmen, déi reliéil Präferenz verléieren fir weiblech Prärievelen eng Upregulatioun vun der OTR- an V1aR-Expression am NAcc duerch epigenetesch Mechanismen ausléisen, wéi déi nom TSA-Behandlung beobachtet ginn.

Diskussioun

An der aktueller Studie maachen mir fir d'éischte Kéier e epigenetesch Regulatioun vun der Präferenzerféierung. Fir d'éischt hu mir bewisen datt d'Erhéijung vun der Histone vun der NAcc duerch d'Verwaltung vun engem HDAC-Inhibitor fënnt fir d'Präferenz vun der Partnerschaft zu erwuessenen weiblechen Prärievolen bei der Ofsëcherung ze bréngen. THanne hu mir direktem Beweis festgestallt datt d'Präferenz vun der Frëndschafung an d'Weibchen epigenetesch angetrieben ass, well d'Zesummeliewe mat de männlechen Erhéijung oxtr an avpr1a Genexpressioun duerch verstäerkt Histoneacetylatioun am NAcc. TSA-Verwaltung an der NAcc-induzéierter Partnerschaftsbevëlkerung an zu méi héije Level vun OTR mRNA a Proteinen an der NAcc. Ausserdeem, obwuel d'globale Histone H3 Acetylatioun un TSA-behandelt Fraen betrëfft, ass eng e staarken Ausrichung vun Histonacetylatioun am oxtr De Promoteur an der NAcc gouf sou fréi wéi 30 Minuten no TSA-Verwaltung observéiert. Schlussendlech huet d'OTR bei der NAcc blockéiert genuch fir d'TSA-facilitéiert Partnerpräferenz ze verhënneren. Well ähnlech epigenetesch verännerte Modifikatioune sinn no der Zesummeliewe mat dem Matter fonnt ginn, a Prozeduren, déi bekannt sinn fir d'Präferenz vun der Partnerschaft z'ënnerstëtzen, hunn eis Daten e Modell fir eng epigenetesch Regulatioun vun sozialem Verhalensmodell virgestallt. DD'Zesummenaarbecht mat engem männlechen, TSA oder mat Paart, induzéiert séier eng spezifesch Histone H3 Acetylatioun am oxtr Promoter an der NAcc, déi hir Transkriptioun erhéijen, wat zu méi héije OTR-mRNA- a Proteinniveaus erreecht gëtt, déi déiselwecht Partnerschaftsassociatioun erliichtert.

An weiblech Prärievelen, 6 Stonnen Zesummeliewe mat engem männlechen ouni Paart mat der Fräiheet vun der Partnerschaft4, an dëst Verhalen paradigm gouf benotzt fir d'Auswierkunge vun der pharmakologescher Manipulatioun iwwer d'Aféierung vun der Partnerschaft ze préift5. An eiser Studie, souwuel saline- oder CSF-behandelte Kontrollen entwéckelt net d'Präferenz vun der Partnerschaft, weiblech Prairie-Vulle behandelt mat NaB oder TSA. Wéi weder NaB nach TSA beaflosst d'Total Locomotion, hunn hir Effekter op d'Präferenz fir hir Partner Verhalensspezifesch anstatt sekondär Effekter op Locomotion. Dësen spezifeschen Effet vum TSA gouf weider duerch eis molekulärer Beobachtungen bestätegt. Tatsächlech, obwuel se verwalten icvMir konnten eng spezifesch Verännerung vun der Genexpressioun an der NAcc erreechen, awer net an enger benachbarter Struktur, de caudate putamen. Zousätzlech, och an der NAcc, D1R an D2R mRNA an Proteinniveaus blouf net beaflosst. Dës Spezifitéit scheint iwwerrascht ze sinn fir e breet HDAC-Inhibitor wéi TSA, deen Affektioun vun II an II HDACs beaflosst. Trotzdem ass TSA bericht ginn, fir den Ausdruck vu nëmmen e klengt Subset vun Genen am Mammegen Genom ze beaflossen30-32, och a Mais20.

Mir hunn demonstriert datt d'Acetylierung vun Histone H3 op Lys14 am oxtr Promoter, eng Modifikatioun mat verbesserte Gen Transkriptioun, och während der Hirnplastizitéit33, 34, ënnersträicht d'héije OTR-mRNA- a Proteinniveauen. An Äntwert op TSA, Histoneacetylatioun am oxtr De Promoter vergréissert d'Aktivatioun vun der Transkriptioun vun der Mënschheet22, déi eis Erklärung ënnerstëtzen oxtr kann eegene reguléiert ginn. Well enger lokaler Blockade vun OTR an der NAcc ausreest, fir d'Verhalenswirkungen vun TSA ze verhënneren, hunn eis Daten proposéiert datt den TSA-induzéierten Ausdréck vun OTR an der NAcc während der Zesummeliewen d'Erleichterung vun der Präferenz vun der Partnerschaft vermitt. Ausserdeem, 24 Stonnen d'Zesummeliewe mat enger Matleedung, eng Prozedur, déi bekannt ass fir reliéis Indizzen vun der Präferenz vun de Fraen an weiblech Prärievelen ze indizéieren, eng ähnlech Erhéijung vun der OTR Expression am weiblechen NAcc induzéiert. Dëst ass a vollstänneg Ofkommes mat der bekannter Behaaptung vum Oxytocin a sengem Rezeptor an der Neurobiologie vun der Präferenzerhéijung vun der Fra. D'Materie induzéiert d'Erhéijung vun extrazellulärem Oxytocinniveau am NAcc25, an der lokaler Infusioun vun Oxytocin an der NAcc erliichtert d'Präferenz vun der Partnerschaft fir de Fouss vun der Passung8. Ausserdeem sinn d'OTR-Antagonisten Block-Preferenz-Aféierung, déi duerch d'Oxytocin-Verabreichung oder d'Paarung induzéiert ginn8, 35. Wichteg ass, datt d'viral vermittelte Oerexpression vun OTR bei der weiblech NAcc ausreest, fir d'Präferenz vun der Partnerschaft vereinfachen12, 13.

Zousätzlech zur Stäerkung vun der Roll vun OTR, hunn eis Resultater och Beweiser fir eng Aktivatioun vun OTR-Genexpression duerch epigenetesch Mechanismen bei Zesummeliewe mat engem Männchen an der Verëffentlechung vum Paart. An zwar well et net genuch ass fir d'Präferenz vun der Partnerschaft z'ënnerstëtzen, aktivéiert dës Zesummeliewen ouni Kuerzaarbecht fir kurze Perioden vun der neurobiologescher Prozedur,. Zum Beispill, zwou Stonne fräi mat enger männlecher Inducatioun leichte, awer net signifikativ Erhebungen bei der Oxytocin-Freisetzung am weiblechen NAcc25. Et kann dofir proposéiert ginn, datt TSA oder NaB d'Neuroadaptatiounen potenzéieren, déi duerch d'Zesummenaarbecht mat engem Männchen induzéiert ginn, wat d'Entwécklung vun der Präferenz vun der Partnerschaft vereinfacht. Interessanterweis gouf sou eng Potenziéierung schon an Nagelstelen gemellt, wou de Class I an II HDAC-Inhibitoren, ënner anerem NaB a TSA, d'Konsolidatioun vun engem Léierverhalen erhalen, dat net zu enger laangfristeg Gedächtnisbildung an Kontrolltier entstinn36, 37. Ënnerstëtzend dës Iddi, méi laang Periode vun der Zesummeliewe (zB., 48hours) kënnen d'Preferenz vun der Partnerschaft och bei der Verëffentlechung vum Paiement z'erreechen4. Et ass wichteg och ze bemierken datt d'Zesummeliewe mat dem Matter an der weiblecher NAcc eng Upreguléierung vun der OTR- a V1aR-Expression duerch déiselwecht Epigenetikmechanismen wéi déi nom Zesummenhang mat der TSA-Behandlung beobachtet hunn, déi bewähren datt TSA a Paarung déi selwecht Weeër féieren fir ze promovéieren d 'Preferenzen. Important ass TSA keng Upregulatioun vun OTR a V1aR bei der weiblech NAcc bei der Absenzung vun enger Zesummeliewe mat engem Mann. Am Ganzen, ënnerstëtzt d'Hypothese datt TSA d'Formation vun der Präferenz vun der Partnerschaft erliichtert duerch d'Potenziéierung vun endogenen Neuroadaptatiounen, déi natiirlech duerch d'Zesummeliewe mat enger männlecher Ausléisung ausgeléist gëtt, anstatt hir selwer oder dës verschidden Neuroadaptatiounen z'aktivéiere.

OD'Studie liwwert och eng kritesch Roll vun de NAcc V1aR bei der Fra vun der Fra vun der Frëndschafte, wéi TSA-behandelte Déieren méi héich V1aR-Statiounen weisen, deenen hir Blockade verhënnert huet, datt TSA-facilitéierte Partner-Preferenz-Bildung. Ausserdeem waren dës Effekter mat der héijer Histoneacetylatioun bei der avpr1a Promoter, obwuel keng signifikante Héicht vu V1aR mRNA wahrscheinlech wéinst engem net optimalen Zäitpunkt ass. Obwuel mir eng Regelung vun Proteinstabilitéit vun TSA net duerch Azetylatioun vun Net-Histone-Proteinen ausgoen kann38Dës Erklärung weist datt et ähnlech ass oxtr Promoteur, TSA kéint förderen avpr1a Transkription duerch lokal Histone Acetylatioun. Während de Beitrag vum AVP bei der männlecher Paarverkleedung beschriwwen gouf5, seng Roll am Verhalen vun de weiblech ass nach ëmmer kontrovers. Engersäits ass en icv. AVP Injektioun erliichtert d'Präferenz vun der Frëndschafte vu Männer a Fraen, déi verhënnert gëtt duerch Blockaden vu V1aR oder OTR39. Op der anerer Säit eng icv. D'Injektioun vum V1aR Antagonist blockéiert d'Paiementsproblemer an der männlecher, awer net am weiblechen, Prärievel40. All dës Studien hu benotzt icv. Injektiounen, déi keen weider Erklärung an d'Strukturen verhënneren. Hei stellen mir déi éischt Beweiser datt d'AVP-Neurotransmission am NAcc an der Fra vun der Fra vun der Frëndschafte betrëfft. Déi meescht vun der Literatur beschreift säin Engagement an verschiddene Beräicher wéi de ventral Pallidum, de Litter Septum, den Bettkern vum stria terminalis, an amygdala bei Männer5. Duerfir gëtt et interessant ze bemierken datt d'Blockade vun OTR oder V1aR am weiberen NAcc ausreest, fir d'Präferenz vun der Präferenz vun der Partnerschaft nom TSA-Behandelen ze verhënneren, datt d'Preferenzen vun der Partnerschaft d'Aktivatioun vu V1aR an OTR. TSeng Entschëllegung ass an der Linn an ennerstëtzt eng fréier Observatioun vu männlechen Prärievelen, déi e concurrent access to both OTR an V1aR an der LS is wichteg fir AVP induzéiert Partnerpräferenz6. Ausserdeem bestätegt d'Observatioun vun enger spezifescher Zuel vun OTR a V1aR Niveau bei TSA-behandelte Tiere de Fuerderung vun enger simultaner Aktivatioun vun den AVP- an Oxytocinneurotransmissions fir Paarmonden.

In Kombinatioun mat Oxytocin an AVP, moduléiert d'Dopamin-Neurotransmissioun an der NAcc an der Präferenz vun der Partnerschaft bei de weiblech Voles9. Obwuel d'Matblieder d'Dopaminniséierung an der NAcc induzéieren9, Variatiounen an der Rezeptor Niveauen sinn nëmme nach e längeren Zäit-länger wéi 24h- ​​vun der Zesummeliewe mat enger Paarung, wichteg fir d'Erhale vum Paarverband10. Awer dës Beobachtungen hu weiblech Prärievelen, déi mam TSA behandelt hunn, Partnerpräferenzen ouni signifikante Variatioun an den Dopamine D1R- a D2R-Rezeptoren. Dofir gëtt dës Ofwuelung vun der Dopamine Rezeptorregelung e weideren Beweis fir d'Spezifitéit vum TSA.

Eis Datenbericht fir d'éischt Kéier e epigenetesch Komponente an der Neurobiologie vu Paartbonden a proposéiert datt TSA en "permissive Staat" bei weiblech Prärievolen indirekt, déi natiirlech molekulare Reaktioun op d'Zesummenliewen potenzéiere an d'Fërderung vun méi staarken sozialen Interaktiounen fördert wat fir d'Präferenz fir Partner gëtt. Et ass dofir verlaangen ze hypothèsiséieren, datt e TSA-facilitéierte Partner Präferenz weider verstäerkt ginn an zu enger persistent Bond kënnt ginn. Obwuel d'spezifesch HDACs involvéiert sinn identifizéiert ginn, wäerte et also interessant ginn fir d'Effekter vun der TSA iwwer aner Verhalensrechter ze ermëttelen, déi mat der monogamous Lifestylestrategie an Prärievolen verbonne sinn, wéi z. B. selektiv Agressioun a Bi-Parental Hëllef. Bedenkt d'Relevanz vun de Prärie Volen bei der Modellatioun vun den neurobiologeschen Mechanismen vu Paarmelen am Mënsch5, an déi villverspriechend HDAC-Inhibitoren schonn an de klineschen Prozesser24, 41, 42, hunn eis Daten den Weg fir nei pharmakologesch Méiglechkeeten virgestallt fir sozial Verhalen ze beaflossen.

Methoden

Themen

Sexuell naiv weiblech Prärievelen (Microtus ochrogaster) vun enger Laborzucht Kolonie goufe bei 21 Deeg agefouert an an de selweschege Geschwëster Pairen an Plastikkäschten (12 × 28 × 16 cm) mat Waasser a Liewensmëttel geliwwert ad libitum. All Kéiers goufen ënner engem 14: 10 h hell-donkel Zyklus ënnerhalen an d'Temperatur war ongeféier 20 ° C. All Déieren goufen zoufälleg an experimentell Gruppen zugewuewt wann se 70-90 Deeg vum Alter erreecht hunn. D'Zuel vun den Déieren, déi gebraucht goufen, baséieren op fréier Studien am Feld vun eiser Grupp an anerer, kombinéiert mat enger Machtanalyse. Experimente Prozeduren goufen vun der Institutionell Animal Care and Use Committee an der Florida State University genehmegt.

Drogen

Natriumbutyrat (NaB), opgeléist an Salzlinn, a Trichostatin A (TSA), gelaf sinn am kënschtlechen Cerebrospinalfliwwertransporter (CSF, BioFluids, Rockville, MD), goufen entweder vum Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) kaaft. NaB gouf intraperitoneal (IP) Bei enger Dosis vun 600 mg / kg, déi bekannt ass fir Histoneacetylatioun an verschiddene Gehireschstrukturen z'informéieren an d'Mais43, 44. Ähnlech wéi ass den Dosimeter, deen fir TSA benotzt gouf, baséiert op fréier Aarbechten, déi hir Effektivitéit bei der Induktion vun lokalen Histoneacetylativereignisse a Variatioune vun der Genexpression an Nagetieren19, 20. De selektive V1aR Rezeptorantagonist V1aRA, d(CH2)5[Tyr (Me)] AVP, an den OTR Antagonist OTA (B), [d(CH2)5, Tyr ()2, Thr4, Tyr-NH29] -OVT), goufe vu Bachem (Torrance, CA) kritt. Een zweeter, méi selektiv OTR Antagonist, OTA (T), dGly-NH2-d(CH2)5 [Tyr ()2, Thr4] OVT45, gouf gëeegent vun Dr. Maurice Manning (Universitéit Toledo, OH) versuergt. Dës Antagonisten an Dosen, déi op der Basis vun fréiere Studien ausgewielt ginn, wäerten ausgewielt ginn fir hir Selektivitéit fir entweder V1aR oder OTR ze weisen35, 39, 46-49.

Stereotaxesch Kannouer a Mikroinjektioun

D'Weibercher waren mat Natrium pentobarbital (1mg / 10g Körpergewicht) an 26-Messgeriicht Edelstahlhallekanülen (Plastics One, Roanoke, VA) stereotaksesch implantéiert, an der lateraler Valerie (unilateral orientéiert; Nasenbar bei -2.5 mm, 0.6 mm rostral, 1.0 mm lateral, an 2.6 mm ventral zu Bregma) oder Site speziell op d'NAcc (bilaterally; Nasenbar am -2.5 mm, 1.7 mm rostral, ± 1.0 mm bilateral a 4.5 mm ventral zu Bregma). No 3 Deeg vun der Genesung goufen Themen déi Mikroinjektioune vu CFC oder CSF kréien, déi aner Konzentratioune vum TSA enthalen. Wann selektiv Antagonisten fir OTR oder V1aR benotzt ginn, goufen se 30 Minutte virum TSA injizéiert. Injections goufen mat enger Nadel vum 33-Messgeriicht erstallt, déi den 1 mm ënnert der Kanüilchen an den Zilgare waart, an engem Injektiounsvolumen vu 500 nL an der lateraler Kaméidi (icv.) oder 200 nL pro Säit an d'NAcc. D'Nadel ass mat engem Hamilton Syringe (Hamilton, Reno, NV) mat engem Polyethylen-20-Schlauch an eng Plungerdepressioun verbonne gemaach ginn ass lues a lues a verlaangt 1 Minute pro Injektioun. Am Ende vum Experiment goufen all Sujeten vun enger schneller Dekapatioun geaffert an d'Gehirer extraktéiert fir d'Kandelée vun engem Beobachter blann fir experimentell Konditiounen ze bestätegen. D'Themae mat net plazéierte Kanülen goufen aus der Datenanalyse ausgeschloss.

D'Kohäsioun an d'Partnerpräisser Test

Direkt duerno IP., icv., oder intra-NAcc Injektiounen vu Drogen, d'Weibercher waren mat engem Mann fir 6 Stonnen ouni Paart gestouss. D'Ofwécklung vun der Passung gouf gepréift duerch d'Analyse vum Videoteipaart. Fir d'Ermëttlung vun den Neuroadaptatiounen, déi duerch Zesummeliewe mat enger Paart, Östrogen-Primär Weibchen (2 μg pro Dag ausgeléist ginn, IP., fir 3 Deeg) goufe mat engem Männchen während 6 oder 24 Stonnen verbreet, an d'Präsenz vun der Matbestand ass verifizéiert postériori op Videoband (reemt vun 6 bis 11 Kaatz bei den éischte 6 Stonnen Zesummeliewen).

Den Test vun der Partnerschaft war direkt un der 6-Stonn Zesummeliewen, wéi virdrun beschriwwen11. Kuerz bestoung den Dräi-Kammer Testapparat aus engem neutralen Käfeg verbonne mat zwee parallele identesche Käfeg, déi all e Reizdéier hunn - en onbekannte männleche "Frieme" oder e vertraute männleche "Partner", deen an der Zesummeliewe Period benotzt gouf. Weiblech Sujete ware fräi am ganzen Apparat wärend der 3-Stonne Tester ze bewegen, an de Reiz Männer waren an hire Käfeger gebonnen, wouduerch keen direkte Kontakt mateneen. Déi ganz Sessioun gouf videofilméiert an d'Dauer vum Sujet niewentenee Kontakt mat entweder dem Partner oder engem Frieme gouf méi spéit vun engem trainéierten Experimentéierer net bewosst vun de biologesche Gruppen quantifizéiert. Eng Partnerpräferenz gouf definéiert als Sujete wesentlech méi Zäit am Kierperkontakt mam Partner versus Frieme verbréngen, wéi bestëmmt vun engem gekoppelten, zwee-tailed t-test. Zousätzlech gouf de Kamerakappapparat mat Photobeam-Sensoren ausgestatt, fir datt d'Determinatioun vun der Bewegungsaktivitéit vun der Zuel vun den Einträgeren vun der Weib an d'Reizkampen amenagéiert gouf. Dës Bewäertungsstëftung erméiglecht et ons fir kontrolléiert sekundär Effekter vun den Drogen op de Verhalen vum Weibchen, wéi allgemeng Aktivitéit, Angscht oder geännert Exploration vun enger neier Ëmwelt, esou wéi allgemeng vun eiser Grupp an anerer benotzt12.

RNA a Protein Extraktioun

Weibercher goufen duerch eng rapid Dépensioun geaffert an d'Gehirer goufen direkt op Trockeneis entzunn a gefrueren. Coronal Sektiounen (200 μm) goufen op engem Kryostatat geschnidden a frascht op Mikroskop-Folie montéiert. Bilaterielle Gewierzstanossen mat engem Duerchmiesser vum 1-mm goufen aus der ganzer NAcc an caudat Putamen geholl, déi lescht e Kontrollbezéiung war a bei -80 ° C gelagert ginn bis se veraarbecht ginn. Total RNA an Proteine ​​goufen aus dem TRI-Reagent-Protokoll geméiss den Anweisungen vum Hersteller (Molekulare Research Centre, Cincinnati, OH) extrahiert.

Protein Ausdruck Analyse vum Western blot

No der Trennung vun engem 10% Polyacrylamidgel (15% fir Histone) goufen Proteine ​​op eng Nitrozellulosemembran übertrëppelt a mat den folgenden primären Antikoden ëmkreest: anti-OTR (sc-8102, 1: 1000), -V1aR (sc-18096, 1: 500), -D1R (sc-33660, 1: 1000), -D2R (sc-9113, 1: 1000, Santa Cruz Biotechnologie, Santa Cruz, CA), -Actin (A2066, 1: 1000, Sigma Aldrich. St Louis, MO) oder Anti-Acetyl-Histone H3 (Lys14, # 06-911, 1: 1000) an total H3 (# 05-928, 1: 1000, Millipore, Temecula, CA). All Antikörper gi validéiert fir hir Benotzung a Mënschen, Ratschléch a Mais, mat deenen d'Prärievelen héigen Prozentsatz vun der Homologie teelen (vun 81 bis 96%). No Hybridiséierung mat engem HRP-konjugéierten sekundären Antikörper goufen Membranen mat ECL (ECL SuperSignal West Dura-Substrat, Pierce Biotechnologies, Rockford, IL) entdeckt an an der Fuji Film Film Fuji Film (Tokyo, Japan) exponéiert. D'Quantifizéierung gouf duerch d'AIS 6.0 Image Software (Imaging Research, St. Catharines, Ontario, Kanada) gemaach, an all Signaler goufen an der selben Membran normaliséiert fir Aktin, ausser dem Acetyl-H3-Signal, deen normal zum Histon H3 Signal normaliséiert war. Normaliséierter Donnéeën ginn ausdrécklech als Prozentsaz vu CSF behandelt Déieren.

Semi-quantitative Echtzäit Polymerkettenkettenreaktioun (RT-PCR)

0.5 μg vun der totaler RNA gouf zur komplementarer DNA-Synthese veraarbecht a analyséiert duerno wéi virdrun beschriwwen50 mat der Normaliséierung vum Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Dehydrogenase (NADH) -Gene. All Reaktiounen sinn an dräi Triplikaten an hir Spezifitéit ze bewäerten duerch d'Schmelzkurvenanalyse an d'Trennung vun engem 2% Agarosegel. D'Primersequenzen si wéi folgend: 5'- TCCAAGGCCAAAATCCGCACGG-3 '(Fwd) a 5'GGCAGAAGCTTCCTTGGGCGC-3' (Rev) fir OTR, 5'-GAGGTGAACAATGGCACTAAAACC-3 '(For) an 5'- CCAGATGTGGTAGCAGATGAAGC-3' (Rev) fir AVP1aR, 5'- TTAACAACAATGGGGCTGTG-3 '(For) an 5'GGCATGAGGGATCAGGTAAA-3' (Rev) fir D1R, 5'GGGAGGGGTGTAGAGGAC-3 '(For) an 5'CGGTGTGTTCATCATCTGCT-3' ) fir D2R, a 5'CATATTAATCCCCGCCTGACC-3 '(For) an 5'-GGAGCTCGATTTGTTTCTGC-3' (Rev) fir NADH. Déi normaliséierend Donnéeën ginn ausgeschriwwe wéi ee Prozentsaz vu CSF behandelte Déieren.

Chromatin Immunoprecipitation

Histone H3-Acetylatioun (Lys14) an NAcc a Kockat-Putamen Gewierchstanze gouf analyséiert mat dem Magna ChIP-Protein G Tissue Kit (Millipore, Temecula, CA) no der Operatioun d'Instruktioune. Kuerz viru Vernetzung mat 1% Formaldehyd, Chromatin gouf geschert mat engem Misonix XL-2000 zu Fragmenter vun 200-600 bp. D'Immunpräzipitation vu acetyliertem Histon H3 (Lys14) gouf dann mat 10 μg Antivis géint Anti Acetyl-H3 (Lys14) iwwer Milliliter iwwer 4 ° C realiséiert. Nodeems d'Wäsch, d'Eluatioun vu Kéier an d'Ofkierzung vun der Kräizung, d'immunoprecipitéiert DNA gouf gedeelt an analyséiert an Triplicaten vun RT-PCR op enger iCycler Plattform (cf. uewen) mat enger interner Standardkurve vu vulkaniséiertem EINZELTEEN. D'Primer si fir eng 236 bp-laang Regioun am 128 bp upstream vun der éischter Exon Kodéierung fir d'Prärie VOL OTR (oxtrGenbank - Zougang #AF079980), oder 192 bp-laang Regioun vu 141 bp upstream vun der éischter Exon Kodéierung fir d'Prärie Vole V1aR (avpr1aGenbank - Zougang #AF069304). D'Sequenzen waren wéi folgend: 5'CTCCGGAGCCGGGGCTAAGT-3 (Fwd) an 5'C ACCGCTTCCCCAGAGTAGGG-3 '(Rev) fir oxtr, an 5'GGTGGACCAGCCAGACCCCA-3 '(Fwd) an 5'-TGCAGAGCCAGGCGCTTTCC-3' (Rev) fir avpr1a. All Probe war norméiert duerch den jeweilegen INPUT-Wäert, an d'Donnéeë ginn ausgedréckt als Prozentsatz vun CSF behandelte Déieren.

Statistesch Analysen a Datenveraarbechtung

Fir Analysë vun der Präferenz vun Dieren, Déieren déi sech mat Verhalensmätscher beim Zesummeliewen oder mat missen plazéierte Kanülen ugewisen hunn, waren ausgeschloss. Fir all aner molekulare Analysen gouf e Maximum vun enger Datenpoart pro biologescher Grupp ausgeschloss, wann et als Ausreißer identifizéiert gouf. Déi meescht vun den Experimenten goufen replizéiert, ausser wann d'Resultater ganz kloer sinn. D'Zäit, déi an engem Nopeschkontakt mat entweder Reizdéier bei der Partnerschaftsprüfung ausgehandelt gouf, gouf mat enger zweespilleg gepaart t-test. D'Bewäertung vu Beweegunge gouf analyséiert mat engem zweeten Taux t-Test (fir zwou Gruppen) oder eng Eenheet fir ANOVA (fir méi wéi zwee Gruppen), a wann Dir et gees de Fischer PLSD Post-hoc Tester goufen mat enger Signifikanzschwelle gemaach P & Si besteet; No der Verifikatioun vun der Normalitéit goufen all aner Daten mat engem zweestännegen analyséiert t- Préift unzeginn virbereeden oder onbestëmmte Variante virdrun gepréift. All statisteschen Analysen goufen mat der StatView Software (SAS Institut) gemaach. Wann d'Donnéeën hiren jeweilegen Contrôle standardiséiert ginn (% vu CSF, Saline oder Mating-Gruppen), goufen déi statistesch Analysë vun den raw Daten gemaach.

Ergänzungsmaterial

Arbeschterlidder

Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vum Nationalen Institut fir Mentalitéit (NIMH) gewënnt MHR21-083128 zu MK an ZW, an MHR01-058616 zu ZW Merci och Dr. Maurice Manning fir d'grouss Geleeënheet vun der OTR Antagonistin OTA (T).

Noten

 

Konflikt vun Interesse: D'Auteuren deklaréieren net e Konflikt vun Interesse.

Auteur'en

HW, FD an YL hunn d'Experimente gemaach. HW a FD analyséieren d'Donnéeën. HW, FD, ZW an MK entwéckert d'Studie. FD, ZW an MK hunn de Pabeier geschriwwen. All d'Autoren diskutéieren d'Resultater a kommentéiert d'Manuskript.

Referenze

1. Bora E, Yucel M, Allen NB. Neurobiologie vum menschlechen affiliéierte Verhalens: Auswierkungen op psychiatresch Stéierungen. Aktuell Opinion an der Psychiatrie. 2009; 22: 320-325. [PubMed]
2. Thomas JA, Birney EC. Parental Betreuung a Paie aus der Prärie Vole (Microtus ochrogaster) Verhalen Ökologie an Soziologe. 1979; 5: 171-186.
3. Getz LL, Hofmann JE. D'Sozialorganisatioun an de libreviirend Prärievelen,Microtus ochrogaster) Verhalen Ökologie an Soziologe. 1986; 18: 275-282.
4. Williams JR, Catania KC, Carter CS. D'Entwécklung vu Partnerpréferenzen an weiblechen Prärievolen (Microtus ochrogaster): D'Roll vun der sozialer a sexueller Erfahrung. Hormonen a Behaviour. 1992; 26: 339-349. [PubMed]
5. Young KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. D'Neurobiologie vum Paar Bonding: Insights vun engem sozial monogamesche Naget. Frontiers an Neuroendokrologie. 2011; 32: 53-69. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
6. Liu Y, Curtis JT, Wang Z. Vasopressin am lateralen Septium regelt Paarung vun der Bindung an männlech Prärievelen (Microtus ochrogaster) Behavioral Neurologie. 2001; 115: 910-919. [PubMed]
7. Lim MM, Jong LJ. Vasopressin-abhängende neural Circuiten déi de Paar Bunnenbildung an der monogamous Prärie Vole kréien. Neurowissenschaft. 2004; 125: 35-45. [PubMed]
8. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens Oxytocin a Dopamin interagéiere fir d'Paar-Bondbildung an weiblechen Prärievolen ze reguléieren. Neurowissenschaft. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
9. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. D'Dopamine D2 Receptoren am Nukleus Accumbens si wichteg fir sozialem Uschloss an weiblech Prärievelen (Microtus ochrogaster) Behavioral Neurologie. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
10. Aragona BJ, et al. Nucleus accumbens dopamine differenziell vermëttelt d'Bildung an Ënnerhalt vu monogamous Paarbandelen. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
11. Liu Y, et al. Nucleus accumbens dopamine vermëttelt Amphetamine indirekt Behompungen vun der sozialer Bindung an engem monogamesche Nagetierspezifesch. Proceedings vun der National Academy of Sciences. 2010; 107: 1217-1222. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
12. Keebaugh AC, Jong LJ. Awer Oxytocin-Rezeptor-Expression am Nukleus Accumbens vu pre-pubertalen weiblechen Prairie Volen erhéijen alloparental Responsabilitéit a Partnerschaftsinformatioun als Erwuessener. Hormonen a Behaviour. 2011; 60: 498-504. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
13. Ross HE, et al. Variatioun am Oxytocin Receptor Density am Nucleus Accumbens huet differenzéiert Effeten op affektiven Behaviors an monogamous a polygamous Volen. De Journal of Neuroscience. 2009; 29: 1312-1318. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
14. Pitkow LJ, et al. D'Facilitatioun vun enger Associatioun a Pair Bond Formation vum Vasopressin Receptor Gene Transfer an de Ventral Forebrain vun engem Monogamous Vole. De Journal of Neuroscience. 2001; 21: 7392-7396. [PubMed]
15. Veenema AH. Virun Verständnis, wéi fréizäiteg sozial Erliefnisser oxytocin- a vasopressin-geregelte sozial Verhalen agesat ginn. Hormonen a Behaviour. 2012; 61: 304-312. [PubMed]
16. Francis DD, Jong LJ, Meaney MJ, Insel TR. Natierlech ënnerscheet Differenzen an der Maternal Suergfalt ginn mat der Expression vun Oxytocin a Vasopressin (V1a) Rezeptor: Geschlecht Differenzen. Journal of Neuroendokrologie. 2002; 14: 349-353. [PubMed]
17. Champagne FA, et al. Maternal Care Associated mat Methylatioun vum Estrogen-Rezeptor-α1b Promoter an Ästrogenrezeptor-α Expression am Prepaart Medial Precinct of Female Offspring. Endokrinologie. 2006; 147: 2909-2915. [PubMed]
18. Murgatroyd C, et al. Dynamesch DNA Methylatiounsprogrammer konkret negativ Auswierkunge vum friemsproochege Stress. Nat Neurosci. 2009; 12: 1559-1566. [PubMed]
19. Weaver ICG, et al. Epigenetesch Programmatioun mat mëndlechen Verhalen. Nat Neurosci. 2004; 7: 847-854. [PubMed]
20. Weaver ICG, Meaney MJ, Szyf M. Maternal Pfleeg op d'Hippocampal Transkriptomen an Angstvermëttelt Verhalen an der Nout, déi am Adulthood reversibel sinn. Proceedings vun der National Academy of Sciences vun de Vereenegte Staaten vun Amerika. 2006; 103: 3480-3485. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
21. Bonthuis PJ, Patteson JK, Rissman EF. Akquisitioun vun der sexueller Receptivitéit: Rollen vun der Chromatin Acetylatioun, Estrogen Receptor-α, an eeschwänzegen Hormonen. Endokrinologie. 2011; 152: 3172-3181. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
22. Zhong S, Felder CR, Su N, Pan YX, Robertson KD. Déi pharmakologesch Hemmung vun epigeneteschen Ännerungen, déi mat der Genexpressprofilatioun gekoppelt ginn, weist nei Zäite vun arabesche DNA-Methylatioun an Histon-Deacetylatioun am Lungenkrebs. Onkogene. 2007; 26: 2621-2634. [PubMed]
23. Yoshida M, Horinouchi S, Beppu T. Trichostatin A a Trapoxin: Roman chemesch Sonden fir d'Roll vun Histonacetylatioun an der Chromatin Struktur a Funktioun. Bioessays. 1995; 17: 423-430. [PubMed]
24. Monneret C. Histone Deacetylase-Inhibitoren. Europäesch Journal of Medicinal Chemistry. 2005; 40: 1-13. [PubMed]
25. Ross HE, et al. Charakteriséierung vum Oxytocin-System fir affiliativ Verhalen an weiblech Prärievelen ze regelen. Neurowissenschaft. 2009; 162: 892-903. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
26. Young LJ, Huot B, Nilsen R, Wang Z, Insel TR. Spezies Differenzen an Zentral Oxytocin Receptor Gene Expression: Comparative Analyse vun Promotersequenzen. Journal of Neuroendokrologie. 1996; 8: 777-783. [PubMed]
27. Witt O, Deubzer HE, Milde T, & Oehme I. HDAC Famill: Wat sinn déi Kriibsrelevant Ziler? Kriibs Bréiwer. 2009; 277: 8–21. [PubMed]
28. Vecsey CG, et al. Histone Deacetylase Inhibitors verbesseren Memory a Synaptesch Plastizitéit iwwer CREB: CBP-ofhängeg Transkriptiouns Aktivéierung. De Journal of Neuroscience. 2007; 27: 6128 – 6140. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
29. Monsey MS, Ota KT, Akingbade WANN, Hong ES, Schafe GE. Epigenetesch Verännerunge si kritesch fir Angscht Memory Consolidation a Synaptesch Plastizitéit an der lateraler Amygdala. PLoS NËMMEN. 2011; 6: e19958. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
30. Van Lint C, Emiliani S, Verdin E. Den Ausdrock vun enger klenger Fraktioun vun Zellular Genen gëtt geäntwert an Äntwert op Histone Hyperacetylatioun. Gen Ausdrock. 1996; 5: 245 – 253. [PubMed]
31. Mariadason JM, Corner GA, Augenlicht LH. Genetesch Neiprogramméierung a Weeër vu Colonic Zell Reifung induzéiert vu Kuerzkette Fettsäuren: Verglach mam Trichostatin A, Sulindac, a Curcumin an Implikatioune fir Chemoprevention vu Colon Kriibs. Kriibsfuerschung. 2000; 60: 4561 – 4572. [PubMed]
32. Halsall J, Gupta V, O'Neill LP, Turner BM, Nightingale KP. Genen ginn dacks geschützt vun der Global Histone Hyperacetylatioun induzéiert duerch HDAC Inhibitoren. PLoS NËMMEN. 2012; 7: e33453. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
33. Ito K, Adcock I. Histoneacetylering a Histon deacetylering. Molekulare Biotechnologie. 2002; 20: 99 – 106. [PubMed]
34. Molfese DL. Neurowëssenschaften duerch Epigenetik förderen: Molekulare Mechanismen vum Léieren a Gedächtnis. Entwécklungs Neuropsychologie. 2011; 36: 810 – 827. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
35. Jonk LJ, Lim MM, Gingrich B, Insel TR. Zellular Mechanismen vu sozialer Uschloss. Hormonen a Behuelen. 2001; 40: 133 – 138. [PubMed]
36. Hawk JD, Florian C, Abel T. Post-Training intrahippocampal Hemmung vun der Klass I Histon Deacetylasen verbessert laangfristeg Objekt-Location Memory. Léieren & Erënnerung. 2011; 18: 367-370. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
37. Stefanko DP, Barrett RM, Ly AR, Reolon GK, Wood MA. Modulatioun vu laangfristeg Erënnerung fir Objekterkennung iwwer HDAC Inhibitioun. Proceedings vun der National Academy of Sciences. 2009; 106: 9447 – 9452. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
38. Yang XJ, Seto E. Lysine Acetylatioun: Kodifizéiert Crosstalk mat aner posttranslational Modifikatioune. Molekulare Zell. 2008; 31: 449 – 461. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
39. Wiel MM, DeVries AC, Williams JR, Carter CS. D'Auswierkunge vun Oxytocin a Vasopressin op Partnerpréferenzen an männlechen a weibleche Prairie-Voles (Microtus ochrogaster) Verhalensnaturwëssenschaft. 1999; 113: 1071 – 1079. [PubMed]
40. Insel TR, Hulihan TJ. E Geschlecht-spezifesche Mechanismus fir Pairbindung: Oxytocin a Partnerpréferenzbildung a monogamesche Volen. Behuelen Neurowëssenschaften. 1995; 109: 782 – 789. [PubMed]
41. Stimson L, La Thangue NB. Biomarker fir klinesch Äntwerte géint HDAC Inhibitoren ze prediéieren. Kriibs Bréiwer. 2009; 280: 177 – 183. [PubMed]
42. Iannitti T, Palmieri B. Klinesch an experimentell Uwendungen vu Sodium Phenylbutyrat. Drogen a R & D. 2011; 11: 227-249. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
43. Kumar A, et al. Chromatin Remodeling Ass e Schlësselmechanismus deen ënner Kokain-induzéierter Plastizitéit am Striatum läit. Neuron. 2005; 48: 303 – 314. [PubMed]
44. Schroeder FA, Lin CL, Crusio WE, Akbarian S. Antidepressant-Like Effects of the Histone Deacetylase Inhibitor, Sodium Butyrate, in the Mouse. Biologesch Psychiatrie. 2007; 62: 55 – 64. [PubMed]
45. Manning M, et al. Peptid an Net-Peptid Agonisten an Antagonisten fir de Vasopressin an Oxytocin V1a, V1b, V2 an OT Rezeptoren: Fuerschungsinstrumenter a potenziell therapeutesch Agenten. In: Inga DN, Rainer L, Redaktoren. Fortschrëtter am Gehirfuerschung. Elsevier; 2008. pp. 473 – 512. [PubMed]
46. Witt DM, Insel TR. Eng Selektiv Oxytocin Antagonist Attenuéiert Progesteron Facilitatioun vu weiblech sexueller Behuelen. Endokrinologie. 1991; 128: 3269 – 3276. [PubMed]
47. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. Eng Roll fir Zentral Vasopressin am Paar Bonding am monogamisen Prärie Volen. Natur. 1993; 365: 545-548. [PubMed]
48. Insel T. Oxytocin-en Neuropeptid fir Filiatioun: Beweiser vu Verhalens-, Rezeptor-Autoradiographesch a Vergläichend Studien. Psychoneuroendokrinologie. 1992; 17: 3-35. [PubMed]
49. Insel T, Wang Z, Ferris C. Muster vum Gehir Vasopressin Rezeptor Verdeelung assoziéiert mat der sozialer Organisatioun a mikrotin Nager. De Journal of Neuroscience. 1994; 14: 5381 – 5392. [PubMed]
50. Hollis F, Duclot F, Gunjan A, Kabbaj M. Individuell Differenzen am Effekt vu gesellschaftlecher Néierlag op Anhedonia a Histonacetylatioun am Rattenhippocampus. Hormonen a Behuelen. 2011; 59: 331 – 337. [PMC gratis Artikel] [PubMed]