Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, De Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Héichpunkter
- •Patiente mat hypersexueller Stéierung haten d'Niveaue vun der Methylatioun an engem Locus vum CRH-Gen reduzéiert.
- •Patiente mat hypersexueller Stéierung haten méi héich (TNF)-α Niveauen am Verglach mat gesonde Fräiwëlleger.
mythologesch
Hypersexuell Stéierung (HD) definéiert als net-paraphile sexueller Wonschstéierung mat Komponente vu Compulsivitéit, Impulsivitéit a Verhalenssucht, a proposéiert als Diagnos am DSM 5, deelt e puer iwwerlappend Features mat Substanzverbrauchskrankheeten abegraff gemeinsam Neurotransmittersystemer an dysreguléierter Hypothalamus-Hypofyse. -Adrenal (HPA) Achs Funktioun. An dëser Etude, aus 67 HD männleche Patienten an 39 männlech gesond Fräiwëlleger, hu mir als Zil HPA-Achs gekoppelt CpG-Siten z'identifizéieren, an deenen d'Modifikatioune vum epigenetesche Profil mat Hypersexualitéit verbonne sinn.
De Genom-breet Methylatiounsmuster gouf am ganze Blutt mat der Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip gemooss, de Methylatiounszoustand vun iwwer 850 K CpG Site gemooss. Virun der Analyse gouf d'global DNA-Methylatiounsmuster no Standardprotokoller virveraarbecht a fir heterogenitéit vu wäiss Bluttzellentyp ugepasst. Mir enthalen CpG Siten, déi bannent 2000 bp vun der transkriptionaler Startplaz vun de folgenden HPA-Achs gekoppelte Genen lokaliséiert sinn: Corticotropin befreiende Hormon (CRH), Corticotropin befreiende Hormonbindende Protein (CRHBP), Corticotropin befreiende Hormon Rezeptor 1 (CRHR1), Corticotropin befreiende Hormon. Rezeptor 2 (CRHR2), FKBP5 an de Glukokortikoid Rezeptor (NR3C1). Mir hunn multiple linear Regressiounsmodeller vu Methylatioun M-Wäerter op eng kategoresch Variabel vun Hypersexualitéit gemaach, ugepasst fir Depressioun, dexamethason Net-Ënnerdréckung Status, Kandheet Trauma Questionnaire Gesamtscore a Plasma Niveauen vun TNF-alpha an IL-6.
Vun 76 getest individuell CpG Siten, véier sech nominell bedeitendst (p VerfÜgung & Si besteet; 0.05), verbonne mat den Genen CRH, CRHR2 an NR3C1. Cg23409074-lokaliséiert 48 bp upstream vun der Transkriptiouns Start Säit vum CRH-Gen - war wesentlech hypomethyléiert an hypersexuell Patienten no Korrekturen fir Multiple Tester mat der FDR-Methode. Methylatiounsniveaue vu cg23409074 ware positiv korreléiert mam Genausdrock vum CRH-Gen an enger onofhängeger Kohort vun 11 gesonde männleche Sujeten. D'Methylatiounsniveauen op der identifizéierter CRH Site, cg23409074, ware wesentlech tëscht Blutt a véier verschiddene Gehirregiounen korreléiert.
CRH ass e wichtegen Integrator vun neuroendokrine Stressreaktiounen am Gehir, mat enger Schlësselroll an de Suchtprozesser. Eis Resultater weisen epigenetesch Verännerungen am CRH Gen am Zesummenhang mat hypersexual Stéierungen bei Männer.
Diskussioun
An dëser Studie hu mir festgestallt datt männlech Patienten mat hypersexueller Stéierung reduzéiert Niveauen vun der Methylatioun an engem Methylatiounslocus (cg23409074) Site 48 bp upstream vun der Transkriptiounsstartplaz vum CRH Gen. Ausserdeem war dës Methylatiounslocus wesentlech positiv korreléiert mam CRH Genausdrock an enger onofhängeger Kohort vu gesonde männleche Sujeten. Fir eis Wëssen ass dëst den éischte Bericht iwwer epigenetesch Verännerungen am Zesummenhang mat hypersexueller Stéierung. Mir hunn Genom-breet Methylatiounschips mat iwwer 850K CpG Site benotzt, awer, baséiert op eise fréiere Conclusiounen iwwer HPA Dysregulatioun bei Männer mat hypersexueller Stéierung (Chatzittofis et al., 2016), hu mir eng geziilt Approche op Kandidatengenen vun der HPA Achs applizéiert.
CRH ass e wichtegen Integrator vun neuroendokrine Stressreaktiounen am Gehir, moduléierend Verhalen an dem autonomen Nervensystem (Arborelius et al., 1999), souwéi an der Neuroplastizitéit (Regev & Baram, 2014). Wann Dir hypersexuell Stéierungen am Kader vun der Suchtneurobiologie berücksichtegt, ass et gutt etabléiert datt CRH eng Schlësselroll am Suchtprozess huet (Zorrilla et al., 2014). An Nagermodeller féiert de CRF System Sucht iwwer Handlungen an der zentraler erweiderter Amygdala, produzéiert ängschtlech Verhalen, Belounungsdefiziter, compulsivelike Drogen Selbstverwaltung a Stress-induzéiert Medikament Sichverhalen (Zorrilla et al., 2014). Ausserdeem kann d'Aktivatioun vun CRF Neuronen an der medialer prefrontaler Cortex zum Verloscht vu Kontroll bei HD Themen bäidroen. Et gouf gewisen datt d'chronesch Drogenverbrauch zu enger hyperaktiver HPA-Achs mat erhéicht ACTH-Niveaue féiert, während de CRH eng zentral Roll spillt bei der Vermëttlung vun negativen affektive Äntwerten op Stress während Drogenentzéiung (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Ähnlech kann eng hyperaktiv HPA-Achs mat méi héije ACTH-Niveauen an epigeneteschen Verännerungen am CRH-Gen bei männleche Patienten mat hypersexueller Stéierung zu engem Krees vu Verlaangen a Réckwee féieren, mat engem neien negativen emotionalen allostateschen Zoustand, Hypersexuell Verhalen an engem futilen Effort ze halen kompenséieren fir en dysphoreschen emotionalen Zoustand. Repetitiv an sexueller Phantasie engagéieren, Drängen oder Verhalen an Äntwert op dysphoric Stëmmung Staaten an / oder an Äntwert op stresseg Liewen Evenementer sinn Schlëssel Symptomer an de proposéiert diagnostic Critèrë vun hypersexual Stéierungen (Kafka, 2010). Eis Erkenntnisser vun der Hypomethylatioun vun engem CRH Gen assoziéierten Methylatiounslocus Koppel déi verbonne war mat Genausdrock an enger onofhängeger Kohort, füügt zu de fréiere Befunde vun der HPA Achs Dysregulatioun bei männleche Patienten mat hypersexueller Stéierung op molekulare Niveau. Heroin Selbstverwaltungsverhalen gouf mat differentiellen CRH-Signaliséierungsgenausdrock assoziéiert, deelweis geregelt duerch Methylatiounsverschiebungen an engem Déiermodell (McFalls et al., 2016) an d'Promotor-Methylatioun gouf gemellt fir den Ausdrockmuster vum CRH ze beaflossen (Chen et al., 2012). Wéi och ëmmer, d'Gréisst vum Methylatiounsdifferenz am CRH Genlocus (cg23409074) war zimlech niddereg (duerchschnëttlech Ënnerscheed ongeféier 1.60%), a physiologesch Relevanz vun subtile Methylatiounsverännerungen sinn net voll opgekläert. Et gëtt awer e wuessende Kierper vu Literatur op spezifesch Genen, suggeréiert eng breet Palette vun transkriptionalen an translationalen Konsequenze vu subtile Methylatiounsverännerungen (1-5%), besonnesch a komplexe multifaktorielle Syndrome wéi Depressioun oder schizophrenia (Leenen et al., 2016).
An dëser Etude hu mir déi relevantst Konfounderen, wéi Depressioun, DST Net-Ënnerdréckungsstatus, CTQ Gesamtscore a Plasmaniveauen vun TNF-alpha, berücksichtegt, iwwer d'Associatiounsanalysen tëscht Methylatioun vun HPA-Achs verbonne Genen an hypersexuell Stéierungen. . Interessanterweis haten Patienten mat hypersexueller Stéierung wesentlech méi héich (TNF)-α Niveauen am Verglach mat gesonde Fräiwëlleger (Jokinen et al., 2016). wéinst zum Zesummespill tëscht Glukokortikoiden an Entzündung an de Gruppenënnerscheeder am TNF-alpha an IL-6 Niveauen tëscht Patienten a gesonde Kontrollen, hu mir entzündlech Markéierer als Kovariate benotzt berécksiichtegt potenziell Verwirrung vu gerénger Grad Neuroinflammatioun. Immun Dysregulatioun ass vu Wichtegkeet an der Pathophysiologie, déi verschidde psychiatresch Stéierungen ënnerleien, dorënner grouss Depressioun, bipolare Stéierungen a Schizophrenie (Danzer et al., 2008). Niddereg Grad Neuroinflammatioun gëtt dacks bei Patienten mat HPA Achs Dysregulatioun gesinn (Horowitz et al., 2013) an déi entzündlech Hypothese betount d'Roll vu psycho-neuroimmunologeschen Dysfunktiounen (Zunszain et al., 2013). Et ass méiglech datt d'Entzündung an d'Glukokortikoid-Signalisatioun onofhängeg op déiselwecht Strukturen a Prozesser handelen ouni direkt Interaktioun zu engem additive Schuedeffekt resultéiert; an dëser Kohort haten männlech Patienten mat HD méi héich TNFα Niveauen am Verglach mat gesonde männleche Fräiwëlleger onofhängeg vun der HPA-Achs Dysregulatioun (Jokinen et al., 2016). As virdrun gemellt (Chatzittofis et al., 2016), Antidepressiva Medikamenter oder Depressiounsgrad waren net bedeitend verbonne mat HPA Funktiounsmoossnamen an dëser Studiebevëlkerung.
Weider an dëser Etude, wéinst der Tatsaach, datt d'Patiente méi fréi Liewen Néierlag am Verglach zu gesonde Kontrollen an de bekannten Effekter vum Kandheetstrauma op Epigenom gemellt hunn, hu mir fréizäiteg Néierlag an de Regressiounsmodeller benotzt fir méiglech verwiesselend Effekter vun der Kandheet ze berücksichtegen. Trauma op Methylatiounsmuster. HPA-Achs Dysregulatioun am Zesummenhang mat fréie Liewensbedéngungen reflektéiert Schwachstelle an d'Ustrengung fir d'Auswierkunge vun der Kandheetsbekämpfung (Heim et al. 2008) a fréizäiteg Adversitéit ass mat epigenetesch Verännerungen vun HPA-Achs verbonne Genen (Turecki & Meaney, 2016).
D'Konzeptualiséierung vun der hypersexueller Stéierung ass intensiv diskutéiert ginn an och wann d'Diagnos net am DSM-5 abegraff war, huet d'Feld vun der Studie en héije Grad vun Zouverlässegkeet a Validitéit fir déi proposéiert diagnostesch Kriterien fir hypersexuell Stéierungen gewisen (Reid et al. , 2012).
D'Stäerkten vun der Studie sinn eng relativ homogen Patientebevëlkerung mat grëndlecher Diagnostik vun der hypersexueller Stéierung, dem Alter ugepasste Kontrollgruppe vu gesonde Fräiwëlleger, ouni aktuell oder vergaang psychiatresch Stéierungen, souwéi ouni Familljegeschicht vu grousse psychiatresche Stéierungen a schwéieren traumateschen Erfarungen. Ausserdeem kann d'Considératioun vu méigleche Konfounders wéi Kandheetsbekämpfung, Depressioun, neuroinflammatoresch Markéierer an Dexamethason Testresultater als Stäerkt gesi ginn.
E puer Aschränkungen: Selbstbericht vu fréie Liewensschwieregkeeten an de Querschnittsdesign vun der Studie, dat erlaabt keng Conclusiounen iwwer Kausalitéit. Ausserdeem, well dëst déi éischt Studie ass, déi Epigenomie bei Männer mat hypersexueller Stéierung ënnersicht, wier et vu Wäert eis Erkenntnisser an enger onofhängeger Kohort vun HD Themen ze replizéieren. Zousätzlech, wärend cg23409074 bewisen gouf mat der Genausdrock vum CRH Gen a gesonde Kontrollen ze korreléieren, ass et nach ëmmer net bewisen a wéi engem Ausmooss dëst Modifikatioune kéint reflektéieren, déi an HD Themen optrieden an eng Moossnam vun CRF wier vun Wäert fir d'Etude gewiescht. Weider Studien si gebraucht fir d'potenziell differentiell Ausdrockmuster vu CRH bei Männer mat HD z'ënnersichen. An wichteg Fro ass ob d'Methylatioun vun der ganzer Blutt CRH Komponent d'Effekter op d'Gehir reflektéiert. Mat engem zouverléissege Tool fir Methylatioun tëscht ganz Blutt a Gehir ze vergläichen, sinn d'Methylatiounsniveauen um der identifizéierter CRH Site, cg23409074, sech wesentlech tëscht Blutt a véier verschiddene Gehirregiounen, mat der stäerkster Korrelatioun fir prefrontal Cortex, e Schlësselregulator vun der Stressreaktioun. Dëst bitt e puer Ënnerstëtzung datt den differentiellen Methylatiounsstatus, deen am ganz Blutt observéiert gëtt, kann reflektéiert Ännerungen déi a bestëmmte Gehirregiounen optrieden. Ausserdeem gouf d'Associatiounsanalyse vu Methylatioun an Ausdrock an enger relativ klenger Grupp vu gesonde Fräiwëlleger gemaach a ware bedeitend an de robuste Modeller, awer net duerch Pearson Korrelatiounen. Dëst konfliktend Resultat kéint erkläert ginn datt robust linear Modeller empfohlen sinn am Fall vun enger klenger Probegréisst ze benotzen, fir all Outliers oder Heteroscedastizitéit an den Donnéeën ze berechnen, déi Resultater kéinte biaséieren (Joubert et al., 2012). Zousätzlech, andeems mir Korrelatiounsanalysen intra-individuell ausféieren, reduzéiere mir d'Wahrscheinlechkeet vu Verwirrung duerch interindividuell Varianz staark, Aner onbekannte potenziell Verwiesselungsfaktoren kënnen och Verännerungen an Methylatiounsmuster induzéieren, zB Diätmuster oder prandial Staaten (Rask-Andersen et al., 2016) an net Kontroll fir d'Dexamethason Plasma Konzentratioune während der DST (Menke et al., 2016).
Als Conclusioun eis Entdeckung vun Epigenetik Staat am CRH Gen, Verbindung mat der Literatur iwwer Sucht Neurobiologie, bei Männer mat hypersexueller Stéierung, kann dozou bäidroen fir d'pathophysiologesch biologesch Mechanismen vun der hypersexueller Stéierung ze klären.
;
