Front Neurosci. 2015 Mee 18; 9: 86. Doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.
Terbeck S.1, Akkus F2, Chesterman LP3, Hasler G2.
mythologesch
An der aktueller Bewäertung liwwere mir en Iwwerbléck iwwer d'Bedeelegung vu metabotropen Glutamatrezeptor 5 (mGluR5) Aktivitéit an Dicht bei pathologescher Angscht, Stëmmungsstéierungen a Sucht. Spezifesch wäerte mir mGluR5 Studien a Mënschen beschreiwen, déi Positron Emissioun Tomographie (PET) beschäftegt hunn an d'Resultater mat preklinescher Déiererecherche kombinéiert hunn. Dës kombinéiert Vue vu verschiddene methodologeschen Approche - vu Basis neurobiologeschen Approche fir mënschlech Studien - kéint eng méi ëmfaassend a klinesch relevant Vue op mGluR5 Funktioun a mentaler Gesondheet ginn wéi d'Vue op preklinesch Donnéeën eleng. Mir iwwerpréiwen och déi aktuell Fuerschungsdaten iwwer mGluR5 laanscht d'Fuerschung Domain Criteria (RDoC). Als éischt hu mir Beweiser fir anormal Glutamat Aktivitéit am Zesummenhang mat de positiven an negativen Valensystemer fonnt, wat géif virschloen datt d'antagonistesch mGluR5 Interventioun prominent anti-süchteg, antidepressiv an anxiolytesch Effekter huet. Zweetens gëtt et Beweiser datt mGluR5 eng wichteg Roll a Systemer fir soziaalt Funktionnéieren an d'Äntwert op soziale Stress spillt. Schlussendlech huet d'mGluR5 wichteg Roll an der Schlofhomeostasis virgeschloen datt dësen Glutamat Rezeptor eng wichteg Roll am RDoC's Erhuelung a Modulator Systemsystem Domain spille kann. Glutamat gouf virdru meeschtens an net-mënschleche Studien ënnersicht, awer initial mënschlech klinesch PET Fuerschung ënnerstëtzt elo och d'Hypothese, datt duerch Gehiererregung, Neuroplastizitéit a sozial Erkenntnes, anormal metabotrop Glutamat Aktivitéit Individuen zu enger breeder Palette vu psychiatresche Probleemer virgesi kéint.
Aféierung
Glutamate ass den primitiven excitatoreschen Neurotransmitter am Gehir, a vill Forscher hunn virgeschloen datt et eng wichteg Roll an de verschiddene mentaler Gesondheets- a medezinesche Konditiounen gëtt. D'Forscher schwätzen oft d'Potenzial vun der ionotroper oder metabotroper Glutamate-baséierter pharmakologescher Behandlung fir vill psychiatresch Stéierungen, entweder als Agonisten oder Antagonisten. Wëssen iwwer de glutamatergen System hat vill an der leschter Dekade fortgeschratt, wat aus technologesche Fortschrëtter bei der Rezeptor- an Transmissionsabbildung beim Mënsch geiert huet. Och wann et enorm vill Experimentalstudien iwwer d'Glutamatekriibs an verschidde psychiatresche Stéierunge gëtt, ass et e Mankel systematesch Rezensiounen, déi op d'Kombinatioun vun de Resultate vun de präklineschen Déierforschungsstudien mat anere Methoden vun der Neurowissenschaften, wéi zum Beispill Positron Emission Tomographie (PET) . Am Verglach mat virdrun Kritiker (Schwanson et al., 2005; Pittenger et al., 2006; Kalivas, 2009; Brennan et al., 2012; Luykx et al., 2012; Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012), iwwerpréiwt dës Evaluatioun menschlech Studien, meeschtens PET-Fuerschung, a kombinéiert dës Resultater mat präklineschen Erkenntnisser.
Positron Emissioun Tomographie (PET)
PET ass eng nuklear, sensibel an net-invasive medizinische Bebauungsmethod fir Rezeptorverdeelung, Konzentratioun a Funktion. Fir mënschlecht Gehirerrezeptor z'identifizéieren, musse radioaktiv markéiert Rezeptorligands (Traceren) entwéckelt ginn. De Scanner-Gerät erkennt Gamma-Strahlen, déi vum Tracer emittéiert ginn, deen am Kierper agefouert gëtt. Een mGluR5 PET Tracer deen fir mënschlech Etuden eegent ass am Paul Scherrer Institut (PSI) zu Villigen, der Schwäiz, an dem Schweizer Bundesinstitut vun der Technologie (ETH) zu Zürich, der Schweiz, erfonnt. ABP688 ass en net kompetitiv a héich selektiv Antagonist, deen an allostatesche Site vun der mGluR5 bindet. 11C-ABP688 huet eng grouss Selektivitéit fir mGluR5 a grousser Aufnahme vun de Rezeptor-regen Hirnregiounen. Déi éischt Beschreiwung vun dëse Besoinen vun 11C-ABP688 an Déieren ass virdru verëffentlecht (Ametamey et al., 2006). Mir hunn verspriechend Resultater vun Studien, déi an Ratten duerchgefouert hunn, déi eng Beta-Sonde benotzt fir d'Kinetik vum Tracer ze schätzen. Ausserdeem, wéi mer déi éischt PET-Studie am Mënsch gemaach hunn fir d'Kinetik am Mënsch ze schätzen (Ametamey et al., 2006) mir fonnt Resultater vergläicht mat denen, déi an Rietsstudien fonnt goufen (Soares a Law, 2009). Mir hunn elo den entwéckelten Tracer fir Recherchen iwwer mGluR5 bei gesonderen Volontären an psychiatreschen Patienten genotzt. PET-Techniken liesen Informatiounen iwwer d'relative Densitéit vun den Rezeptoren am Gehirnfeld unerkannt. Et gëtt keng Informatioun iwwer d'Konzentratioun vum Neurotransmitter (dh, ob eng héich Rezeptor Dichtegkeet kann d'Konsequenz vun enger erhéierter oder reduzéierter Neurotransmitteraktioun féieren). PET-Forschung liwwert Informatioun iwwer Virniveau vun der Rezeptorebene bei mënschlechen Patientendomes an hëlleft also fir ze evaluéieren wat Rezeptoren mat der Arzneimitt behandelen sollen. Am Gegenteel hunn d'Magnéit-Resonanz-Spektroskopie (MRS) an vivo biochemesch Informatioun iwwer de Gewëss iwwerpréift (Hasler et al., 2009) a stellt also Informatiounen iwwer d'relative Quantitéit vum Glutamat-Metabolit bei Gruppen vun Patienten. D'Recherche vu PET an MRS Forschung kënne méi доказу на пре-клініцызных жывёл даследаванняў. D'Déierforschung ass den Zoustand vun der kierchlecher präklinescher Recherche. Verschidde Tiermodeller vu psychiatresche Konditioune goufe etabléiert. Animal Studien erméigleche mechanesch Modeller ze testen an Testen vun neien Arzneimittelen an dësen Modellen fir potenziell Schued fir Mënsch ze reduzéieren. Ee Nodeel fir Déierforschung an der Psychiatrie kéint awer an der Entwécklung vu passenden Tiermodellen fir verschidde psychiatresch Zoustëmmunge leien, besonnesch Bedingunge mat interner oder eenzegaarteger mënschlech kognitiver Aspekter kënnen zu Problemer leiden. Also, en neie Medikament deen d'Verbesserung vum Déier Verhalen weist, net hëllefe mënschlech intern psychologesch Aspekter vun der psychiatrescher Zougank.
Dëse Pabeier wäert dofir iwwerpréift ginn, ob d'Resultate vun der preklinescher Recherche an Dieren an der Mënschheet psychiatresch PET-Recherche eng kohärent Uweisung vun der mGluR5-Beteiligung an der psychescher Stéierungen bilden. Dës Iwwerpréiwung wäert nëmmen eng mGluR5 Aktivitéit diskutéieren, well extensiv PET Personal Daten fir dësen Rezeptor-Typ sinn. mGluR5 liwwert e verspriechend Zil fir d'Drogenentleedung, well e PET Tracer kann mGluR5 an der Mënschheet mellen an doduerch méi Inhalter a seng Funktiounen am Mënsch gëtt. D'Forschung huet virgeschloen datt Drogen déi d'metabotrop Glutamatgruppe I Rezeptoren opgetruede sinn, gehéieren zu de gréisste Promotiounsagenturen déi momentan entweckelt ginn fir d'Behandlung vu psychiateralen Konditiounen (Krystal et al., 2010).
An dëser Beobachtung fänken mir mat enger kuerzen Einféierung vum Glutamate-System a mGluR5 un, a féieren dann d'mGluR5-Beteiligung an Angscht- an Stëmmung Stralungen, a Sucht, ze vergläiche mat de vergaangene véier klinesch Versprieche mat Recent Recent Studien. Mir wäerten dann e Wee virstellen wéi d'mGluR5-baséiert Interventiounen effizient kënne ginn, andeems se zu Verännerungen am Léier- a sozialen Fonktionnement bäidroen an datt d'Excitabilitéit an de verschiddene Gehirregregiounen reduzéiert gëtt.
D'Glutamatergic System a mGluR5
Glutamate reguléiert zentrale Nervensystemfunktioun duerch d'Aktiounen vun ionotropen a metabotropen Rezeptoren. D'Beteilegung vu Glutamate bei verschiddenen psychiatreschen a medezinesche Konditiounen ass intensiv gepréift. Allerdéngs hunn déi virdru scho virun allem op Ionotrop Glutamatrezeptoren fokusséiert. Am Géigesaz zu de schnelle a direkten Aktiounen vun ionotropen Rezeptoren änneren déi dräi Gruppen vun metabotropen (mGlu) Rezeptoren neuronale Aktivitéit duerch G-Protein gekuckt ginn. D'Grupp vu mGluRs ënnerscheeden sech duerch hir pharmacologesch an intrazellulärer Signalgebungseigenschaften. mGluR5, dat éischt an Déieren am 1992 geklomm war an e puer Joer méi spéit a Mënschen gehéieren zu der Grupp I metabotroper Rezeptoren (Oliv, 2005). Seng Aktiounen si gréisstendeels erstaunlech (Meldrum, 2000). Cleva an Olive (2011) Dee beschnitt staarken Linken a Rezeptor Interaktiounen tëscht mGluR5 an NMDA Rezeptor, wat suguer datt mGluR5 och extensiv an der Mediatioun vun neuralem Plastizitéit an och Léier- a Gedächtnisprozess implizéiert ginn. Ausserdeem ass et e Beweis, datt d'mGluR5 Aktivatioun d'GABA verbessert, besonnesch am Nukleus accumbens (Hoffpauir an Gleason, 2002). Esou gëtt ugeholl, datt d'metabotropesch Glutamatrezeptor Aktivitéit exzitativ a hemmbar (GABA) Signalweeër moduléiert. D'HGMRRNNUMX-Rezeptor Dichtegkeet gouf primär an de Forebrain Regiounen, Striatum a limbesch Regiounen, an deenen d'Amygdala a Hippocampus (Schwanson et al., 2005). Mat méi wäit molekulare biologesch Techniken fir mGluR5 mRNA Expression am Nagetierhier ze ermëttelen, fuerderen d'Untersuchung datt Regiounen vun der Olfaktoreschoul, dorsalen Striatum, Nukleus accumbens, laterale Septum a Hippocampus de héchste Niveauen vun mGluR5 Expressioun weisen (Abe et al., 1992) (Kuckt Figure 1).
Figur 1
Figure 1. Lokaliséierung vun mGluR5 mRNA am Erwuessenen an dem 6-Day-alen Rettamehren vun situatioun Hybridiséierung. Negativ Filmer Biller vum Sagittal Deel vun der erwuessene Rassebeen (A) an den 6-Day-old Rattenhier (B) gi gewisen. OB, main olfaktoresch Nukleus; Ac, accumbens nucleus; Tu, Olfaktor tubercle; St, Striatum; Hi, Hippocampus S, Subiculum; Cx, cerebral Kortex; LS, Lateral Septimalkierper; IC, Inferior Colliculus; Cb, cerebellar Cortex; Sp, Dräimte-Trigeminus-Keelt; T, Thalamus; VMH, ventromedial hypothalamesch Kärel. Skala Bar, 4 mm. Vun Abe et al. (1992). Note: D'Figur an hir Legend gëtt mat der Erlaabnis reproduzéiert.
Pre-synaptesch mGluR5 Rezeptoren goufen fonnt fir un der Regulatioun vun der synaptescher Plastizitéit an der Verännerung vun der neuronaler Excitabilitéit ze halen, fir Homöostasis ze behaalen (Schoepp, 2001). Important kann mëttelméisseg mGluR5 Ausdrock op der 9 Gestational Week (GW) pränatal festgesat ginn (Boer et al., 2010). Zousätzlech huet d'mGluR5 Ausdrock fonnt an et ass méi héicher an jonken Déieren wéi bei Erwuessener (Romano et al., 1996), déi virschloen, datt fréier Interventioun déi mGluR5 gezielt kënne Präventivseffekter bei neuropevelopmental Stéierungen hunn.
Wéinst senge Funktiounen an verschidden neuronalen Prozesser féieren d'Brutalanormalitéiten am Glutamate-System zu enger schlechter neurologischer Beefort (z. B. Seizungsstörung), woubäi kleng Ännerungen an ënnerschiddlech psychiatresch Verhältnesser bäidroen (Yüksel an Öngür, 2010). Efforte fir Medikamenter ze entwéckelen, déi selektiv op de mGluR5 gezielt begéinen an de spéide 90s. Bis elo hunn verschidde mGluR5 Agonisten a Antagonisten entwéckelt (S Lea a Faden, 2006 fir méi Informatiounen iwwer spezifesch Medikamententwicklung). Zum Beispill ass 3- [2-Methyl-1,3-Thiazol-4yl] ethynyl] pyridin (MTEP) en héich selectivt a potenziell net kompetitiv mGluR5-Rezeptorantagonist deen voll Rezeptor Belaaschtung 1 h no der Injektioun vu Ratten mat enger Dosis vun 10 mg / kg (Anderson et al., 2003). Table 1 En Iwwerbléck iwwer e puer mGluR5 Drogen, déi an Déieren benotzt ginn an déi virdrun an der éischter klinescher Mënschereproblematik benotzt ginn.
TITEL 1
Table 1. Selektioun vu mGluR5 Acting Pharma.
Psychiatresch Stéierungen an Glutamate-baséiert Interventioun am Mënsch
Psychiatresch Stéierunge sinn ganz heterogen a co-morbiditéit ass verbreet. Allerdéngs sinn déi psychiatresch pharmacologesch Behandlungen baséiert op relativ wéineg pathophysiologësch Mechanismen, zum Beispill d'Erhéijung vun der Monoamin an der Angst an der Depressioun. Dofir ass et dréngend datt d'psychiatresch Behandlungen verbessert an virgeschriwwe ginn, an et ass mat der metabotroper Glutamat-baséiert pharmakologesch Interventioun engverspriechend Entwécklung.Agid et al., 2007).
Déi meescht mënschlech Versuerge goufen an de Fäll vu Fragile X Syndrom (FXS) gemaach. D'mGluR5 Theorie vun de FXS weist datt de Mankes vu fragil X Mental Retardatiouns-Protein (FMRP) zu iwwerschneidene glutamatergen Signalisatioun iwwer mGluR5 (Bear et al., 2004). Dëst féiert zu enger lokaler mRNA Iwwersetzung op der Synapse, well FMRP net presentéieren de Prozess ze regelen. Endlech schwächt de Synapse a Resultater eng grouss Zuel vu méi laang onreidelend dendritesch Spinien, déi d'intellektuell Behandler erkläert hunn, déi an de FXS-Patienten fonnt goufen. Dës Behënnerung ass mat Stëmmung an Angscht Symptomer ass an normalerweis präzis mat Funktiounen, déi am Autismus-Spektrum Stéierunge sinn, z. B. Verzögerungen an der Sproochreduktioun a Sproochentwicklung, Behënnerung vu Geeschtes an enger gesond sozialer oder emotionaler Veraarbechtung, wéi och repetitive Verhalen (Garber et al., 2008). Virulent an indirekt Beweiser datt mGluR5 Antagonist Gesellschaftlechkeet zu FXS verbesseren kann (Burket et al., 2014) erhollt Hoffnungen, datt Drogen déi mGluR5 gezielt kënne vun klengem u Gebrauch sinn an prevalent psychiatresch Bedingungen, déi mat Behënnerungen fir sozialen Prozesser wéi Autismus, Schizophrenie a Depressioun ass verbonne sinn. Ausserdeem kënnt de beobachtbare Wiederholvirstellung Phänotyp op FXS kéint eng gemeinsam Pathophysiologie ënner aner psychiatresch Stéierungen wéi Obsessive-Compulsive Stéierungen (OCD) a Sucht erfëllen.
Obwuel et eng Steigerung vun der wëssenschaftlecher Wëssenschaft an der Recherche iwwer mGluR5 ginn ass, sinn d'Effizienz fir Drogenentzündung relativ ongerecht ginn (Agid et al., 2007). Drogen, déi d'ionotrop Rezeptoren zielen, produzéieren normalerweis e puer Neben Effekter an d'Stroumproduktivstrategie huet nach ëmmer keng selektiv Ziler fir Ionotrop Rezeptoren produzéiert, déi potenziell Side Effekter reduzéiere kënnen. Zum Beispill produzéiere ionotrop Rezeptorantagonisten Nebenwirkungen am Mënsch, déi Gedoldseffekter, psychotesch Episoden a Schlaganfall (Schwanson et al., 2005). D'ongerechte Nebenwirkungen kënnen opriichten, well ionotrop Glutamatrezeptor eng alldeeglech Verdeelung hunn, während metabotrop Rezeptoren méi onweigerlech an selektiv verdeelt ginn (Krystal et al., 2010). Als Resultat ass déi lescht Entwécklungszesummenaarbecht op Verbindungen op déi metabotrop Rezeptoren opgesat, datt d'Medikamenter mat manner Nebenwirkungen ass wéi déi, déi an d'schnell aktionnelle Ionotrop Rezeptoren bindelen.
An de folgende Sektioune présentéiere mir Beweiser vu mënschleche PET-Studien iwwer mGluR5 Engagement an Stëmmung Stralungen an Sucht a vergläichen dës Ergebnisser an Déierstudien. Zousätzlech beschreiwe mir e puer Gehirerplazen fir mGluR5 Aktivitéit an de Mënsch a schliisslech schliisslech en Approche wéi direkten an indirekten mGluR5 Aktivitéit mat mënschlech psychiatreschen Syndromen involvéiert sinn.
mGluR5, Pathologesch Anxiety an Stuermdeegungen
Pathologesch Anxiety
Pathologesch Angstzéit ass an Angststéierunge gelaf, ënner anerem generaliséierter Angschtstress, Panikstierk (déi meeschte prekär Psychiatrie weltwäit, Éischt a Gibbon, 1997), awer och an aneren prevalent psychiatreschen Zoustänn wéi Depressioun an Obsessiv-Zwangskranke (OCD). Dës psychiatresch Verhältnisser verursaachen gravéirend Behënnerungen am sozialen a beruffleche Fonctionnement, wat zu Gesondheetsproblemer a Patriotesche (Éischt a Gibbon, 1997). Generell kéint Angschtgefiller mat exzessiver Gehirnregissibilitéit (Harvey a Shahid, 2012).
Preclinesch Neurobiologësch Fuerschung
D'Resultate vun enger grousser Anzahl vu präklineschen Tierversuchen hunn den Effekt vun der mGluR5-Antagonistbehandlung bei der Angscht bestëmmt. Swanson et al. (2005) iwwerpréifter Déierstudien iwwer Drogen, déi de mGluR5 op Angstzou bäigedroen hunn. Si schlussendlech datt mGluR5 antagonistesch Behandlung meeschtens zu anxiolytesche Reaktioune bei experimentellen Déieren geführt huet. Besonnesch Effekter wéi reduzéierter Angschtgefärterung, méi Schock- a Bestrafungskontakten, a verstärkt Sozialinteraktiounen observéiert ginn. Zum Beispill huet eng eenzeg Dosis vu 2-Methyl-6- (phenylethinyl) pyridin (MPEP) d'Zäit ugesat, déi Ratten am fräien Arm vun engem experimentellen Labo verbrauchen, ouni Afloss vun der Planung oder vum Motorverhalen (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) déi sech virgeschloen Tierkliniken iwwerpréift, déi mGluR5 Antagonisten (MTEP, MPEP, Fenobam) an Maus Modeller vun Angscht haten. Dës Etuden benotze verschidde Resultater Massnahmen, wéi Aussterne vu Angscht Konditionéierungen an Äntwerten am erhéigen Plus-Labyrinth, fir d'Effizienz vun Drogenbehandlungen ze beurteilen. Vun de Studien, iwwerpréift 88.45% eng anxiolytesch Auswierkung mat mGluR5 Antagonisten (Krystal et al., 2010). Méi kuerz war eng aner Iwwerpréiwung iwwer Angstsforschung an Déiermodeller, déi den Effekt vun der Ionotropie a metabotroper Glutamatreptorantagonistescher Interventioun unerkannt goufen (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). Wat mGluR5 ugeet, sinn d'Autoren vun 43 Tierstudien iwwer Angschtzorte genannt ginn, an all zwou anerersäits anxiolytesch Effekter.
Human Studies
Éischt Beweiser fir d'Hypothese datt d'Glutamatefunktioun anormal an der Angststörung ass vun der MRS-Forschung. Zum Beispill, mat der Single Voxel-High-Field 1H-Magnéitesch Resonanz Spektroskopie, hunn d'Fuerscher festgestallt, datt verglach mat gesondem Kontrollen Patienten mat der sozialer Ängstlichkeetsstéierung e wesentlech méi Glutamatniveau am anteriore Cingulat-Cortex (ACC) hunn (Phan et al., 2005). Zousätzlech gouf d'Fuerschung globale Glutamat Konzentraktioun bei 10 Patienten mat sozialer Phobie erhéiert (Pollack et al., 2008). Wéi scho virdrun sot, konnten dës Etüde awer net bestëmmen, wéi glutamat Rezeptoren mat exzessive Glutamateaktivitéit verbonne sinn.
Ënner enger PET-Research Methodologie hunn mir viru kuerzem den éischte Relatiounen tëscht mGluR5 an Angscht, an Major Depressive Disorder (MDD) an OCD ze gesinn. An enger Uni studéiert mir mGluR5 Distribution Volume Ratio (DVR) bei 10 Patienten mat OCD an 10 gesond Kontrollen iwwer [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Mir hunn d'Yale-Brown Obsessive-Compulsive Skala (Y-BOCS) als klinesch Mesure vun der OCD-Symptomstrooss benotzt. Mir hunn beobachtet bedeitend positiv Korrelatiounen tëschent den Y-BOCS Obsessiounsstores a mGluR5 DVR an Gebidder vun den Amygdal, ACC a medialen Orbitofrontal-Cortex (Akkus et al., 2014). Dës Gehireschénger si scho virdrun an der OCD Pathophysiologie implizéiert. D'Struktural Hirnormalitéit an der Amygdal, den ACC an d'Orbitofrontal-Cortex sinn konsistent an der OCD (Rosenberg a Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Well et strukturell Beleidegungsstudien Beweiser fir eng positiv Korrelatioun tëscht OCD-Schwéierkraaft a Grau Matière Volume (Zarei et al., 2011), verstäerkte mGluR5-Bindung an OCD kann eng erhéicht Densitéit vun Neuronen reflektéieren. Obwuel an DSM-5 OCD net als anxiety Stéierungen ugesinn ass, sinn déi meeschte OCD Patienten Angschtgefiller. An enger relativ grousser klinescher Prouf hu mir virdru gesot datt OCD-Patienten mat Obsessiounen eng besonnesch héich Prévalence vun Angscht Symptomer a Stéierungen hunn (Hasler et al., 2005). An dësem Dokument proposéiere mir datt Obsessiounen, déi Stress, Angscht oder Konflikt involvéieren, och mat verstäerkter glutamatergen Neurotransmission an der Amygdala, ACC an Orbitofrontal-Cortex ass.
Zesummegesat hunn d'Resultater vun de leschte Studië mat verschiddene Fuerschungsmethoden déi Hypothese ënnerstëtzen, datt d'Glutamatefunktioun an den zentralen Gebidder vum limbesche System an Stëmmung an Stëmmung am Bezuch vun der Angst ass. Déi onnormal Funktioun ass wahrscheinlech och mat dem mGluR5-Rezeptor verwandt. Zënter véier klinesch, wéi och PET-Forschung huet e konsequente Muster vun Resultater ze weisen, proposéiere mir datt d'antagonistesch mGluR5 Behandlung staark bedeitend anxiolytesch Effekter bei Patienten déi vun der pathologescher Angscht kéinten erreechen.
Major Depressive Disorder (MDD)
Preclinesch Neurobiologësch Fuerschung
An hirer Iwwerpréiwung, Krystal et al. (2010) D'Resultater vun aacht Staten beschreift d'mGluR5-Antagonisten MTEP an MPEP an Tiermodeller vun Depressiounen. Am Verglach zu den Behandlungserfolgegeschwindegkeet fir Angststörungen huet d'Autoren bericht dat nëmmen 62.5-75% e klengen antidepressiven Effekt fonnt huet, obwuel d'Behandlung mat dem ionotropen NMDA-Antagonist Ketamin ze weisen huet, datt séier souguer antidepressant Effekter, och an behandlungsresistente Patienten (Pittenger et al., 2006).
Human Studies
Eng Revisioun iwwerpréifen 13 MRS Studien iwwer Stëmmung Stierwen. D'Autoren bericht dat dës Studien konsequent fonnt goufen datt Glutamat am MDD reduzéiert gouf (Hasler et al., 2007; Yüksel an Öngür, 2010). Besonnesch reduzéiert Glutamatniveau an der ACC, lénks dorsolateral préfrontal cortex, dorsomedial préfrontal cortex, ventromedial préfrontal cortex, amygdala a hippocampus fonnt goufen. Eng spéider Iwwerpréiwung iwwer Studien, déi d'MRS fir Glutamate bei der MDD untersuchen, huet bestätegt datt d'Glutamat Konzentraktioun am ACC konsequent reduzéiert gouf (Luykx et al., 2012). Am Hierschtkierkt gouf de verstäerkten Glutamate fonnt fir verschidde Fuerscher, déi am héchsten an de melancholesche Ënnergrupp vu Patienten mat MDD waren (Sanacora et al., 2008).
An enger fréierer Studie erhale mir PET Biller vu mGluR5-Rezeptor Bindung an 11 onverhueler Matière mat MDD an 11 gesond Kontrollen (Deschwanden et al., 2011). Mir hu festgestallt datt regional mGluR5 verbindlech am prefrontalen Kortex, cingulate Cortex, Insulatiounen, Thalamus a Hippocampus vun de Patienten aus Depressioun. Zousätzlech war d'Schwéierkraaft vun der Depressioun negativ mat mGluR5 verbindlech am Hippocampus. Mir proposéieren datt dës Erkenntnes de mGluR5 Neurotransmission an depressioun reduzéiert, evtl. als Resultat vun basalen oder kompensatoresche Verännerungen am Glutamate-System Aktivitéit. Ausserdeem hu mir d'Quantitéit vu mGluR5 Ausdrock an post-mortem Gehirbproblemer vun 15 depriméiert Fäegkeeten an 15 Matcher Kontrollen iwwerpréift (Deschwanden et al., 2011). Mir observéiert reduzéiert mGluR5 Ausdrock am prefrontal cortex bei Proben aus depriméierte Mënschen. Reduzéiert NMDA-Rezeptor-Expression am post-mortem Gehir vun depriméierte Patienten war och gemellt (Feyissa et al., 2009). An der Tatsaach ass et virgeschlo ginn, datt d'Antidepressivaigenschaften vun mGluR5-Antagonisten d'Inhibitioun vum NMDA-Rezeptor betraff sinn. Dëst kéint d'Neurotransmission vermëttelen an / oder d'Induktioun vum Gehirn vun der neurotropen Faktor Genexpression am Hippocampus (Legutko et al., 2006). Ausserdeem huet eng rezent Studie ze weisen datt d'Schlësselfentaféierung méi mGluR5 bei gesondem Mënsch erhéijen (Hefti et al., 2013). An anterior cingulate cortex, insula, medial temporal lobe, parahippocampal gyrus, striatum an amygdala, ass dës Erhéijung wesentlech korreléiert mat der Effizienz vum Schlofmangel wéi reflektéiert duerch erhéicht subjektiv Schlof. Dës Studie hindeit datt eng Erhéijung vun mGluR5 en neurobiologesche Mechanismus ka sinn, deen déi héich Antidepressiv Effizienz vum Schlofmangel erkläert. Präklinesch Studie bestätegen eis hypothetesch Associatioun tëscht mGluR5, Schlof an Depressioun. Besonnesch eng Studie a mGluR5 Knock-out Mais liwwert wichteg Beweiser datt mGluR5 an der Gestaltung vun der Stabilitéit vun NREM Schlof-REM Schlofzoustand Iwwergänge bedeelegt ass, NREM lues Wellen Aktivitéit an homeostatesch Äntwert op Schlofverloscht (Ahnaou et al., 2015).
Fir et duerzestellen, ass et konvergent Beweiser vu Déier, Postmortem, MRS a PET Studien, datt d'Zentralglutamat System wichteg ass an der Pathophysiologie vun der MDD. De Beweis weist awer datt de mGluR5-Antagonismus net hëllefe kënnen Patienten, déi mat MDD leiden. Dëst ass no dem Resultat vun enger reduzéierter mGluR5 Expression an MDD Patienten. Et kéint gespuert ginn datt Drogen, déi de mGluR5-System zielt, speziell fir depressiv Patienten sinn mat kommerziellen Angscht, Suchtkrankheeten a / oder beeindeser Circadian Rhythmen. Zudem sinn d'Behënnerungen an de Systeme fir sozial Prozesser allgemeng mat MDD ass. Schlecht sozial Kompetenzen hu sech als en wichteg Risikofaktor fir Depressiounen ze beweegen (Segrin, 2000). Seng Defiziter, och paralléis a linguistesch Verhalen, a Behënnerungen am Gesiicht, Gesiicht, Haltung a Geste, déi vergläicht mat denen, déi an der FXS an der Autismus-Spektrumsstörung beobachtet ginn. Ausserdeem, wat sozial sozial Fäegkeeten huet, Experimente a Maus déi mat chronesch sozialem Stress exponéiert waren, huet d'Homer1 / mGluR5-Kupplung unzeroden, a proposéiert datt mGluR5 Nuecht d'depressiv Schwierigkeete fir sozial Stress (Wagner et al., An der Press). Zousätzlech huet an der Maus Modeller vun de sozialen Defizite, mGluR5-Ënnerdréckung zur Normaliséierung vun sozialen Interaktiounen gefouert (Chung et al., 2015). Zesumme ginn dës Studien virklinesch Beweiser datt mGluR5 wichteg Rollen an de sozialen Ursaachen vun Depressiounen a sozialen Defizit spillt häufig an depriméiert Patienten. Dofir spille Medikamenter déi mGluR5 gezielt kënne spille eng wichteg Roll spille fir d'Entwécklung vun Depressioun an der Jugend mat sozialem Defizit ze verhënneren a kann hëllefe fir sozial Defizit a Low psychosoziale Funktionalitéit bei Patienten mat MDD ze behandelen.
mGluR5 a Sucht
D'Addiction ass geprägt duerch weider Drogeconsommatioun trotz negativ Konsequenzen, ëmmer erëm erfollegräich Versuchungen ze stoppen oder ze reduzéieren, an d'Symptomer vun Toleranz a Récktrëtt. Obwuel d'Dopaminnesystem eng wichteg Roll an der akuter Belounung veraarbecht gëtt (Kalivas an Volkow, 2005), et gëtt ëmmer ëmmer Beweiser déi glutamaterg Neurotransmission an Sucht erfëllen (Krystal et al., 2010).
Preclinesch Neurobiologësch Fuerschung
Am 2001 gouf eng seminal Studie iwwer mGluR5 a Sucht publizéiert (Chiamulera et al., 2001). D'Autoren weisen, datt d'Mais ouni den mGluR5-Rezeptor keng intravenöse Kokain-Selbstverwaltung erliewen, obwuel se erhéicht extrazellulär Dopaminspiegel am Nukleus accumbens no der akuter Injektioun. Villen Follow-up Animal Studies weisen datt d'mGluR5 Rezeptor-Antagonisten MPEP a MTEP d'Selbstverwaltung vun Addictiven Drogen wéi d'Kokain an den Nikotin reduzéieren (Kalivas, 2009). Olivebierg (2005) iwwerpréifter Déierstudien iwwer Drogenubucht a proposéiert datt et Beweise gi sinn, datt mGluR5 an der Entwécklung beteiligt kënne sinn, d'Belaaschtung an d'Réck vu der Drogenutzung wéi d'Kokain, d'Morphin, den Nikotin an d'Ethanol. D'Autoren hunn beschriwwen Aussoen aus verschiddenen Déieren studéiert datt mGluR5 Antagonisten d'Selbstverwaltung vun der Droge reduzéiere wéi och de spéidere Drogefuehungsverhalen. Zum Beispill, viru kuerzem ass et an engem Baboon-Modell vum Bingeess Stierwen entdeckt ginn, datt de MTEP verréngert Candyconsommatioun huet ouni Verännerung vu süchteg Sucht ze veränneren (Bisaga et al., 2008). D'Recherche schlussendlech datt d'Verloscht vun der Nahrungsaufliewung mat mGluR5-Rezeptor-Antagonist Benotzung mat der Reduktioun vun de gudde Wäert vun den Verstärkungsreizen (Bisaga et al., 2008). Zousätzlech huet d'Forschung de Steigerung vun mGluR5 mRNA-Niveauen am Nukleus accumbens a dorsolateral striatum nach nogeworfene Kokainverueregung an experimentellen Ratten (Bisaga et al., 2008).
Human Studies
D'Benotzung vun der Autoradiographie a post-mortem Hirngewebeproblemer aus Patienten mat Alkoholkrankheeten a gesond Kontrollen huet d'Recherche 30-40% méi mGluR1 / 5 verbindlëch Dichte am Hippocampus a Striatum bei Patienten mat Alkoholstress fonnt (Kupila et al., 2012). Dëse Findum huet virgeschloen datt mGluR5 Rezeptor Densitéit an e puer Hirergebidder vun Alkohol-Sëtz Patienten erhéicht gëtt. Viru kuerzem hu mir PET fir mGluR5-Rezeptor verbindlech an den Gehirnen vun Persounen mat der Nikotinofhängegerie (Akkus et al., 2013). Mir hunn eng global Reduktioun am mGluR5 DVR fonnt an der groer Matière vun den 14 Fëmmerten am Verglach mam net-Fëmmerten (kuck Figur 2). Déi meeschte prominent Reduktioune goufen am rechten a lénksen medialen Orbitofrontal Cortex fonnt. Mir proposéieren de Verloscht vun mGluR5-Rezeptor verbindlech ass eng laang dauerhaft Adaptatioun fir chronesch Vergréisserung vun Glutamate induzéiert duerch chronesch Nikotinverueregung. Dës Adaptatioun schéngt speziell aus der Nikotinofhängegkeet ze sinn, well se net a chronesch non smoking-Kokainnën (Hulka et al., 2014).
Figur 2
Figure 2. Image weisen d'duerchschnëttlech Gehirinnaufnahme vun mGluR5 DVR an den dräi diagnostesche Gruppen. D'Gehirinnaufnahm sichtbar reduzéiert an Fëmmert a Ex-Fëmmertgruppen. Biller ginn berechent vun PMOD Software-Version 3 (PMOD Technologies). Vun Akkus et al. (2013). Note: D'Figur an hir Legend gëtt mat der Erlaabnis reproduzéiert.
An der Tatsaach ass et virgeschlo ginn datt d'mGluR5 Downregulatioun eng kompensatoresch Neuroadaptatioun (Kalivas, 2009), en Enhancer vun drogen induzéiert Belounung (Rutten et al., 2011), oder e Faktor, deen d'Effekter vum kontextuellen Signaler a konditionnéierter Verhalensreaktiounen vermëttelt (Tronci et al., 2010). Figur 3 Eng Approche vu mGluR5 Dysfunktion am Sucht.
Figur 3
Figure 3. mGluR5 involvement an Sucht.
Wéi gesäit et an der Figure 3Déi vireg Fuerschung ënnerstëtzt d'Iddi, datt mGluR5 an dräi Schlësselstudien vun der Sucht, an der Entwécklung an der Acquisitioun, an der Verstärkungswert vun der Medikamenter, an och am Sucht zréckgesat ass. Et kann ugeholl ginn datt all Funktioun iwwerwältegt vun ënnerschiddleche Gehirnregiounen beschriwwe gëtt, déi och eng mGluR5-Rezeptor Dicht weisen, a wat gezeechent ass fir eng reduzéiert mGluR5 Density an der PET-Forschung ze weisen (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) en extensiv Glutamat-Modell vu Sucht entwéckelt. Den Auteur huet virgeworf, datt Sucht wéi eng Funktioun an der Glutamate-Homöstasis tëscht Schlësselbereedunge vun der corticostriatal Hirschekrankheeten ass, dorënner d'Amygdala, den Nukleus accumbens (NA), de préfrontale Cortex, an de Motorrotex. Wéi mir virschloen 3, éischtens ("Motivatiounskomponent"), de Virdeeler vun der Préfrontal kéint d'Motivatioun an d'kognitiv Kontroll iwwer d'éischt Phase vun der Drogenabhängegkeet entwéckelen. D'Preklinesch Studie vun Chiamulera et al. (2001) proposéiert datt mGluR5 an dëser Phase vun der Suchtentechnologie erfëllt gouf andeems d'Lounteigenschaften vun Drogen vu Mëssbrauch vermëttelen. Zweetens ("Kompensatiounskomponent"), huet den Nucleus Accumbens (NA) bewisen datt de gudde Wäert vum Drogen betrëfft, net nëmmen iwwer Dopamin, awer och iwwer mGluR5 Aktivitéit (Bisaga et al., 2008). Insbeso, am Fall vun der Glutamate-Transmissioun tëscht dem Prelimbic Cortis an der NA gouf proposéiert, datt d'Drogenhëllef duerch eng méi grouss Ofhängegkeet vu geléiert Verhalen initiéiert gouf mat dem NMDA / mGluR5-Rezeptor-System (Kalivas, 2009). An drittens ("Drug Seeking component"), verschidde Fuerschungen ënnerstëtzen, datt mGluR5 eng méi héich Vertrauen op de Motorprozess involvéiert - d'kognitiv Kontroll kontrolléiert - iwwer Striatum (Kupila et al., 2012). Eis eegent publizéiert an onverféierlech Fuerschung proposéiert datt d'mGluR5 Downregulatioun mat erhéitem Risiko vu Récksäck bei Ex-Fëmmerten ass (Accus, PNAS). Dës Downregulatioun kann eng pathogent oder ongerecht Ausgleichsverännerung sinn. Gitt zesummen, d'aktuell Fuerschung proposéiert datt Medikamenter déi mGluR5 ausgeriicht kënne verbesseren Behandlungen vun Suchtkrankheeten a verschiddene Stadien vun hirer Entwécklung.
Diskussioun
Déi iwwerpréifte Beweiser schwätzt eng grouss Aktivatioun vu mGluR5 an Angststéierunge, OCD, MDD, wéi och Sucht, an datt dës Behandlung mat mGluR5 fir Arzterpräisser virgesinn ass och an der Mënschheet. D'Pathogenese vun der Stëmm an d'Angscht Symptomer ass mat der OCD verknäppt vu der Stëmm an de Besuergnungssymptome an der OCD. Als Resultat kann d'Präsenz vun obsessive-zwanghafend Symptomer eng wichteg Prädiktor vum Antidepressiva an anxiolytesch Reaktioun op Drogen op der mGluR5 sinn. Ausserdeem hu mir proposéiert datt Drogen gezielt fir de mGluR5-System kënnen hëllefen d'Resistenz géint de soziale Stress ze erhéijen a sozial Defiziten an der Depressioun ze verbesseren. Well de soziale Stress duerch déi ganz wichtegst net-genetesch Risikofaktioun vun Depressioun a sozial Defiziten eng enk Verbindung mat der sozialer Aarbecht an der Qualitéit vum Liewen ass, fannt Dir dës Resultater aus Déierstudien vu héich wëssenschaftlech a klinesch Relevanz.
Viru kuerzem huet den Nationalen Institut fir Psychiatrie (NIMH) e Roman, dee vum Staatskonzept: D'Research Domain Criteria (RDoC) initiéiert huet. Dëst reflektéiert d'Ëmsetzung vun der NIMH Strategie 1.4 "Entdeckt, nei Forschungszwecker, nei Weeër ze klasséieren d'geeschteg Stierwen op Basis vu Dimensionen vum beobachtbaren Verhalen a neurobiologëscher Moossnam." (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Dës Initiativ ass d'Resultat vun der Restrukturatioun vun steiern DSM-Kategorien, déi meescht waren och entfesselt virun der Neurozialer Recherche (Morris a Cuthbert, 2012). RDoC beschreift fënnef Domains oder Konstruktiounen; Negativ Valenzsystem, Positiv Valenzsystem, Kognitiv Systeme, Systeme fir sozial Prozesser, Arousal / Regulatiounssystemer. A wéi mir et mat den iwwerpréiften Beweiser iwwer d'Moossnam vun mGluR5 an MDD an OCD proposéieren, proposéieren mir datt d'mGluR5 Aktivitéit direkt mat dem negativen Valenzsystem verbonne war, wat d'beobachtbare Faktoren vu Angscht, Gefroot, nohuelende Gefroot, Verloscht a frustréierten non- Belounung. Also, wéi iwwerpréifte Studien suguer soen, d'antagonistesch Behandlung mat mGluR5 solle dës beobachtbare Symptomer reduzéieren. Mir proposéieren och datt d'mGluR5 Behandlungsméiglechkeet och bei "positiven Valenzerkrankungen" sinn wéi zB Sucht a Depressioun, iwwer onnormal mGluR5 Aktivitéit op Hirnstruktur a Funktioun bezuelte mat dem glutamatergen NMDA-Rezeptor, dee funktionell mat mGluR5 verknëpft ass a wat wichteg ass, . Zum Beispill, Simonyi et al. (2010) Déi vill Tiernestudien, déi mGluR5-Rezeptor-Antagonisten an Noutoutmëssesch benotzt hunn, hu sech iwwerzeegt, fir d'Roll vun mGluR5 am Léier an Erënnerung ze bestëmmen. Inhibitoren Léierprozess, wéi zum Beispill passiv Vermeitungslabelen, ass eng gutt etabléiert Aufgab vun den Tiermodeller déi benotzt gëtt fir hippocampal Léierprozess ze studéieren an ass a villen Studien zevill ofhängeg vun dem mGluR5-Rezeptor (Simonyi et al., 2010). Zum Beispill d'Hyperexpression vu mGluR5-Protein bei CA3 während Kuerz- a CA1 laangfristeg Potenziatioun an Ratten (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) e biologesche Modell vu Sucht ze presentéieren, deen onnormal neural Prozesser vu Léieren a Gedächtnis bitt d'Basis Element vun der Sucht. D'Autoren proposéiert datt eng laangfristeg Potenziéit, déi d'Verännerungen vun der Glutamate Rezeptor ubelaangt, an d'Reguléierung vun der Genexpression als potenziell wichteg Mechanismen fir d'Droge-induzéiert Verännerungen, déi an den onnormalen Circuits, déi mat der Drogenubildung ass, fest fonnt ginn. Endlech sinn d'Etuden iwwer mGluR5 a Schlothomeotasis (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) proposéiert eng wichteg Roll vu mGluR5 am RDoC's Erhuelung a Modulatiounssystemer Domain.
Zuelen 4 Zesumme mat de Prozesser, déi proposéiert ginn, d'Aktioune vu mGluR5 bei Stëmmung Stralungen an Sucht z'ermëttelen. Déi Top Figur 4 Virbereedung vu mGluR5 Hirnregioun High-Density; Ammdala, Hippocampus, Striatum, NA a prefrontal cortex. Psychiatresch Syndrome passen op dës Regiounen. D'mGluR5 Aktivitéit, déi an der Amygdal gezeechnet ass, kann primär emotional Erhuelung vermëttelen, wéi Angscht an Depressioun. Mir hu beschreift wéi zwee méigleche Weeër; sozial Aarbecht a Léieren, kënnen déi aner Prozeduren vermittelen. Dofir ass d'mGluR5 Aktivitéit ze léieren, a kann duerch Aktivitéit am Hippokampus, NA a Striatum och an Erënnerung a Belounung, kognitiv Kontroll a Motivatioun involvéiert sinn, an och an der Sucht (an och fir 3). Endlech hu mir proposéiert wéi mGluR5 mat der sozialer Stressreaktioun an de sozialen Defiziter bezuelt gëtt, wat wichteg si fir eng breet Palette vu psychiatresche Konditiounen. Table 2 gitt en Iwwerbléck iwwer d'RDoC Gebitt vun der Beeinträcht ze behalen, d'assoziéiert klinesch Bild an d'mGluR5-Beteiligung.
Figur 4
Figure 4. Konversioun vu mGluR5 Mechanismen.
TITEL 2
Table 2. RDoC a mGluR5.
Concluding Remarks
Dës Evaluatioun beschreift d'Moossnam vun mGluR5 bei Stëmmung Stralungen, OCD a Sucht, a verkléngert mat prekäresche mat menschleche Recherche, speziell PET Research. Mir verännerlech verschidde methodesch Approchen, wéi zB Déierewëssenschaft, MRS a PET Studien. Mir proposéieren datt eng staark direkte anxiolytesch Effekt géif presentéieren, wann mGluR5 antagonistesch Behandlungen an de mënschleche klineschen Testen initiéiert gouf (RDoC). mGluR5 Iwweraktivitéit gouf och a FXS bericht, dat sech duerch grouss sozial Defizite charakteriséiert. Dowéinst kann d'mGluR5 Aktivitéit net nëmmen d'Aktivitéit an den negativen Valence Systemer an Eropsystemen normaliséieren, awer och Behënnerungen an de Systeme fir sozial Prozesser (RDoC). Dëst ass duerch héich klinesch Bedeitung, well d'schlechte sozial Funktioun e wichtege Resultat vu prevalente psychiatresch Zoustëmmung wéi OCD, Depressioun a Sucht betrëfft, wat zu enormen perséinlechen Leid a wichteg wichteg indirekte Käschte fir d'Gesellschaft gëtt. A schlussendlech ass mGluR5 och eng signifikant Engagement an der Drogenubildung ze hunn, proposéiert haaptsächlech d'Erhéijung vum Belaaschtungswäert vum Drogen. mGluR5 antagonistesch Interventioun géif also am effizientsten maachen fir d'Behandlung vun der pathologescher Angscht an der Sucht, a fir d'Stressheet vun der sozialer Belaaschtung an der sozialer Aarbecht ze verbesseren.
Konflikt vun der Zënssazéierung
Dr Terbeck, Dr Chesterman, an Dr Akkus hunn keen Interessenkonflikt. Dr Hasler huet Subventiounserhéijung vun Novartis kritt, déi Drogen a mGluR5 produzéiert an Drogen probéieren.
Referenze
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. an Nakanishi, S. (1992). Molekulare Charakteriséierung vun engem neien metabotropen Glutamatrezeptor mGluR5, deen mat Inositolphosphat / Ca2 + Signal Transduktioun gekoppelt ass. J. Biol. CHEM. 267, 13361-13368.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamant, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Wéi kënne Medikamente fir psychiatresch Stéierungen verbessert ginn? Nat. Rev. Drug Discov. 6, 189-201. Doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Déi globale Reduktioun vun mGluR5-Rezeptor verbindlech an Fëmmerten an Ex-Fëmmerten déi vu [11C] ABP688 Positronenemittestomographie bestëmme sinn. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110, 737-742. Doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Metabotropesch Glutamatrezeptor 5 verbindele bei Patienten mat obsessive-zwanghafte Stéierungen. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. Doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Radiosynthese a präklinesch Evaluatioun vu11CABP688 als Sonde fir d'Bildgebung vum metabotropen Glutamatreptor-Subtyp 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
An anere Wierder: Auteur, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo D'Rezeptor Belaaschtung vu mGlu5-Rezeptor-Antagonisten aus dem Roman Radioligand [3 H] 3-Methoxy-5- (Pyridin-2-Ylethinyl) Pyridin). EUR. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. an Drinkenbrug, WHIM (2015). Wichtegkeet vum metabotropen Glutamatrezeptor (mGluR5) bei der Reguléierung vum NREM-REM-Schlësselzyklus an Homöostasis: Beweiser vu mGluR5 (- / -) Mäusen. Behav. Brain Res. 282, 218-226. Doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Bear, MF, Huber, KM an Warren, ST (2004). D'mGluR Theorie vun der fragil X mental Verzögerung. Trends Neurosci. 27, 370-377. Doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 Behandlung vun Levodopa-induzéierter Dyskinesien: Resultater vun 2 randomiséierter kontrolléierter Prozesser. Beweegung. Disord. 26, 1243-1250. Doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). E Pilot Open Label, Dosisproblemer vu Phobob bei Erwuessener mat zerbriechendem X-Syndrom. J. Med. Genet. 46, 266-271. Doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Bisaga, A., Danysz, W., Foltin, RW (2008). D'Antagoniséierung vun den glutamatergen NMDA- a mGluR5 Receptoren verréngeren den Konsum vun Liewensmëttel an de Baboon Modell vum Bingeess Stierfhëllef. EUR. Neuropsychopharmacol. 18, 794-802. Doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. an Aronica, E. (2010). Déi differenziell Verdeelung vun der Grupp I metabotroper Glutamatrezeptor bei der Entwécklung vu mënschleche Cortex. Brain Res. 1324, 24-33. Doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, a Pope, HG (2012). Eng kritësch Iwwerpréiwung vun Magnetsonresonanzspektroskopie Studie vun obsessive-zwanghafte Stéierungen. Biol. Psychiatrie 73, 31-24. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH a Deutsch, SI (2014). Rapamycin verbessert Gesellschaften am BTBR Mausmodell vun Autismus Spektrum Stéierungen. Brain Res. Bull. 100, 70-75. Doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). D'Verstärkung an d'Locomotor-stimulante Effekter vum Kokain sinn net am mGluR5-neutralen Mais. Nat. Neurosci. 4, 873-874. Doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Sozial Defiziter an IRSp53 mutéiert Mais verbessert duerch NMDAR a mGluR5-Ënnerdréckung. Nat. Neurosci. 18, 435-442. Doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Cleva, RM, an Oliv, MF (2011). Positiv allosteresch Modulatoren vun der Typ 5 metabotroper Glutamatrezeptor (mGluR5) an hirem therapeutesche Potential fir d'Behandlung vu CNS-Stéierungen. Molekül 16, 2097-2106. Doi: 10.3390 / Molekülen16032097
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Reduzéiert Metabotrop Glutamatrezeptor 5 Dichtegkeet an der grousser Depressioun déi vu [(11) C] ABP688 PET a postmortem studéiert ass. Am. J. Psychiatry 168, 727-734. Doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Erickson, CA, Mullett, JE, a McDougle, CJ (2009). Open-Label Memantine am fragil X Syndrom. J. Autismus Dev. Disord. 39, 1629-1635. Doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Erickson, CA, fréier, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE, an McDougle, CJ (2011). Eng open-label naturalistesch Pilotstudie vun Akamprosat bei der Jugend mat autistesche Stéierungen. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565-569. Doi: 10.1089 / Cap.2011.0034
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Éischt, MB, an Gibbon, M. (1997). Benotzerguide fir de strukturéierte klineschen Interview fir DSM-IV Axis I Stéierungen SCID-I: Klinik Versioun. New York, NY: American Psychiatrie Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA an Karolewicz, B. (2009). Reduzéiert Niveaue vu NR2A- a NR2B Ënnergewielt vum NMDA-Rezeptor a PSD-95 an der Préfrontal-Cortex bei der grousser Depressioun. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 33, 70-75. Doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Garber, KB, Visootsak, J. a Warren, ST (2008). Fragile X Syndrom. EUR. J. Hum. Genet. 16, 666-672. Doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Braun, JL an Oliv, MF (2009). De mGluR5-Antagonismus vermindert d'Methamphetamin-Verstäerkung an verhënnert d'Wiederbefleegung vum Methamphetaminsusverhalten an de Ratten. Neuropsychopharmacologie. 34, 820-833. Doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Harvey, BH a Shahid, M. (2012). Metabotropen an ionotropen Glutamatrezeptoren als neurobiologesch Ziler an Angst an Stress-relatiounen Stéierungen: Fokus op d'Pharmakologie a preklinesch translatoresch Modelle. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775-800. Doi: 10.1016 / J.pbb.2011.06.014
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
De Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Obsessive-Compulsive Stéier Symptomer Dimensiounen weisen spezifesch Relatiounen mat der psychiatrescher Komorbiditéit. Psychiatry Res. 135, 121-132. Doi: 10.1016 / J.psychres.2005.03.003
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
De Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., Drevets, WC (2007). Reduzéiert Préfrontal Glutamate / Glutamin a γ-Aminobuttersäure Niveauen an der grousser Depressioun, festgeluegt duerch Proton Magnéit-Resonanz-Spektroskopie. Arch. Gen. Psychiatrie 64, 193-200. Doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., an Drevets, WC (2009). Präfrontal kortikale Gamma-Aminobuttersäureeess an der Panikerkrankung festgeluecht duerch Proton Magnéit-Resonanz-Spektroskopie. Biol. Psychiatrie 65, 273-275. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Méi Metabotropie vum Glutamatreptor-Subtype 5-Verfügbarkeit am mënschleche Gehier an no enger Nuecht ouni Schlof erhéicht ginn. Biol. Psychiatrie 73, 161-168. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Hyman, SE (2005). Addiction: eng Krankheet vu Léier an Erënnerung. Am. J. Psychiatry 162, 1414-1422. Doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Hoffpauir, BK, a Gleason, EL (2002). D'Aktivatioun vu mGluR5 moduléiert d'GABAA-Rezeptorfunktioun am Retina-Amacrine Zellen. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Smoking awer net Kokainin benotzt ass mat geregelt zerebralen metabotropen Glutamatreptor 5 Density am Mënsch ass. Mol. Psychiatrie 19, 625-632. Doi: 10.1038 / MP.2013.51
CrossRef komplette Text | Google Léier
Kalivas, PW, an Volkow, ND (2005). D'neural Basis vu Sucht: eng Pathologie vun der Motivatioun an der Wiel. Am. J. Psychiatry 162, 1403-1413. Doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Kalivas, PW (2009). D'Glutamate-Héiotasis Hypothese vu Sucht. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. Doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H., and Charney, DS (2010). Potentiell psychiatresch Uwendungen vu metabotropen Glutamat Rezeptor Agonisten an Antagonisten. CNS Drogen 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., a Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5 Rezeptor Dichtegkeet an de Gehalt an Alkoholiker: Eng Ganz-Hemisphär Autoradiographie Studie. Psychiatry Res. 12, 149-155. Doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., an Sams-Dodd, F. (2007). De selektive mGlu5-Rezeptor-Antagonist MTEP, ähnlech wéi NMDA-Rezeptor-Antagonisten, verursaacht gesellschaftlech Isolatioun an Ratten. Neuropsychopharmacologie 32, 562-576. Doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Lea, PM, a Faden, AI (2006). Metabotropesch Glutamatreptor-Subtyp 5 Antagonisten MPEP a MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. Doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. an Pilc, A. (2006). Effet vun der MPEP Behandlung op Gehir vun der neurotrophen Faktor Genexpression. Pharmacol. Rep. 58, 427-430.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Regioun a staatlech spezifesch Glutamate-Downregulatioun bei grousser depressiver Stéierung: eng Meta-Analyse vu (1) H-MRS-Befunde. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198-205. Doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Meldrum, BS (2000). Glutamat als Neurotransmitter am Gehir: Review vun Physiologie a Pathologie. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
Morris, SE, a Cuthbert, BN (2012). Fuerschung Domain Criteria: Kognitiven Systemer, Neural Circle an Dimensioune vum Verhalen. Dialogs Klinik. Neurosci. 14, 29-37.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
Olive, MF (2005). mGlu5 Rezeptoren: Neuroanatomie, Pharmakologie, an Roll bei Drogenubucht. Curr. Psychiatry Rev. 1, 197-214. Doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef komplette Text | Google Léier
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME an Moore, GJ (2005). Anterior cingulate Neurochemie an der sozialer Angschtstress: 1H-MRS bei 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Pittenger, C., Krystal, JH a Coric, V. (2006). Glutamate-moduléiert Drogen als Roman pharmakotherapeutesch Agenten bei der Behandlung vun Obsessive-Compulsive Stéierungen. NeuroRx 3, 69-81. Doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE an Renshaw, PF (2008). Héichfeld MRS-Studie vun GABA, Glutamat an Glutamin an der sozialer Angststress ?: Äntwert op d'Behandlung mat Levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 32, 739-743. Doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., an Baca-Garcia, E. (2012). Nei Perspektiven am Glutamate an Angscht. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752-774. Doi: 10.1016 / J.pbb.2011.04.010
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphil, EM, a Nicoletti, F. (2000). Angscht d'Konditioun vun der Zäit a subregiounspezifescher Zuel vu Expression vum mGlu5-Rezeptorprotein am Hippokampus. Neuropharmakologie 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., an Tzschentke, TM (2011). Pharmakologesch Blockaden oder genetesch Knockout vum NOP-Rezeptor potentiéiert de belounende Effekt vu Morphin bei Ratten. Drogen Alkohol Depend. 114, 253-256. Doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Romano, C., van den Pol, AN, an O'Malley, KL (1996). Verstäerkte fréi Entwécklungsausdrock vum metabotropen Glutamat Rezeptor mGluR5 am Ratten Gehir: Protein, mRNA Splice Varianten, a Regional Verdeelung. J. Vergleichen. Neurol. 367, 403-412.
Rosenberg, DR an Keshavan, MS (1998). Viru e neuropevelopmental Modell vun Obsessive-Zwangsliewen. Biol. Psychiatrie 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef komplette Text | Google Léier
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH an Manji, HK (2008). Dee glutamatergene System fir de Roman z'entwéckelen, verbessert Therapeutik fir Stëmmung Stëmmung. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 426-437. Doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Schoepp, DD (2001). D'Fonkele vun de presynaptischen metabotropen Glutamatrezeptoren am zentrale Nervensystem. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12-20.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
Segrin, C. (2000). Soziale Fäegkeet Defizite mat der Depressioun verbonnen. Clin. Psychol. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef komplette Text | Google Léier
Simonyi, A., Schachtman, TR an Christoffersen, GR (2010). Metabotropesch Glutamatreptor-Subtyp 5-Antagonismus am Léieren a Gedächtnis. EUR. J. Pharmacol. 639, 17-25. Doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Soares, DP a Gesetz, M. (2009). Magnéitesch Resonanz Spektroskopie vum Gehir: Review iwwer Metaboliten a klinescher Applikatioun. Clin. Radiol. 64, 12-21. Doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Schwanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA an Schoepp, DD (2005). Metabotropesch Glutamatrezeptoren als Romanziler fir Angscht a Stress Stéierungen. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 131-144. Doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Szeszko, PR, Chrëscht, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Grousse Strukture äntwerten am psychotropesche Medikament-naïve pädiatresch Obsessive-Compulsive Stéierung: eng optiméiert Voxel-baséierter Morphiometrie. Am. J. Psychiatry 165, 1299-1307. Doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef komplette Text | Google Léier
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potential anxiolytesch- an antidepressantähnlech Effekter vum MPEP, e potentem, selektivem a systemisch aktiven mGlu5-Rezeptor-Antagonist. Br. J. Pharmacol. 132, 1423-1430. Doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D., an Balfour, DJK (2010). D'Effekter vum mGluR5-Rezeptor-Antagonist 6-Methyl-2- (Phenylethinyl) -pyridin (MPEP) iwwer Verhalensreaktiounen op Nikotin. Psychopharmacologie 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Van den Heuvel, O., Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). Déi Haaptmëssduerchmiesser vun der obsessiv-zwangeger Stierung ginn duerch deelweis neural Systeme vermittelt. Gehir 132, 853-868. Doi: 10.1093 / Geheng / awn267
CrossRef komplette Text | Google Léier
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (an der Press). Homer1 / mGluR5 Aktivitéit moderéiert Schwachstelle fir chronesch sozial Belaaschtung. Neuropsychopharmacologie. Doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Yüksel, C., an Öngür, D. (2010). Magnéitesch Resonanz-Spektroskopie Studien iwwer Glutamate-related anormalen an Stëmmung Stëmmung. Biol. Psychiatrie 68, 785-794. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef komplette Text | Google Léier
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Verännerungen am groen Matière Volume a wäiss Matière Mikrostruktur bei Jugendlechen mat obsessive-zwanghafte Stéierungen. Biol. Psychiatrie 70, 1083-1090. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Schlësselen: mGluR5, PET, Stëmmung Stëmmung, Sucht, Angscht
Citation: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP a Hasler G (2015) D'Roll vum metabotropen Glutamatrezeptor 5 an der Pathogenese vun Stëmmung Stralungen an Sucht: Kombinéiere vu präklineschen Beweiser mat Positron Emission Tomographie (PET) Studien. Front. Neurosci. 9: 86. Doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Received: 07 Januar 2015; Akzeptéiert: 27 Februar 2015;
Verëffentlecht: 18 March 2015.
Edited by:
Ashok KumarUniversitéit vu Florida, USA
Review vun:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, USA
Amber M. MuehlmannUniversitéit vu Florida, USA
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman an Hasler. Dëst ass en Open Access Artikel, deen ënner den Terme vun der Creative Commons Attribution License (CC BY). D'Benotzung, Verdeelung oder Vervillfäegung an anere Foren ass erlaabt, wann de ursprénglechen Auteur oder de Lizenzgeber kritiséiert gëtt an datt déi originell Publikatioun an dëser Zeitung zitéiert ass, anhand vun akzeptéierter akademescher Praxis. Kee Benotzung, Verdeelung oder Reproduktioun ass net erlaabt déi dës Conditioune net erhalen.
* Korrespondenz: Sylvia Terbeck, School of Psychology, Fakultéit fir Gesondheet a Mënschewëssenschaften, Universitéit Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, UK [Email geschützt]
Psychiatresch Stéierungen an Glutamate-baséiert Interventioun am Mënsch
Psychiatresch Stéierunge sinn ganz heterogen a co-morbiditéit ass verbreet. Allerdéngs sinn déi psychiatresch pharmacologesch Behandlungen baséiert op relativ wéineg pathophysiologësch Mechanismen, zum Beispill d'Erhéijung vun der Monoamin an der Angst an der Depressioun. Dofir ass et dréngend datt d'psychiatresch Behandlungen verbessert an virgeschriwwe ginn, an et ass mat der metabotroper Glutamat-baséiert pharmakologesch Interventioun engverspriechend Entwécklung.Agid et al., 2007).
Déi meescht mënschlech Versuerge goufen an de Fäll vu Fragile X Syndrom (FXS) gemaach. D'mGluR5 Theorie vun de FXS weist datt de Mankes vu fragil X Mental Retardatiouns-Protein (FMRP) zu iwwerschneidene glutamatergen Signalisatioun iwwer mGluR5 (Bear et al., 2004). Dëst féiert zu enger lokaler mRNA Iwwersetzung op der Synapse, well FMRP net presentéieren de Prozess ze regelen. Endlech schwächt de Synapse a Resultater eng grouss Zuel vu méi laang onreidelend dendritesch Spinien, déi d'intellektuell Behandler erkläert hunn, déi an de FXS-Patienten fonnt goufen. Dës Behënnerung ass mat Stëmmung an Angscht Symptomer ass an normalerweis präzis mat Funktiounen, déi am Autismus-Spektrum Stéierunge sinn, z. B. Verzögerungen an der Sproochreduktioun a Sproochentwicklung, Behënnerung vu Geeschtes an enger gesond sozialer oder emotionaler Veraarbechtung, wéi och repetitive Verhalen (Garber et al., 2008). Virulent an indirekt Beweiser datt mGluR5 Antagonist Gesellschaftlechkeet zu FXS verbesseren kann (Burket et al., 2014) erhollt Hoffnungen, datt Drogen déi mGluR5 gezielt kënne vun klengem u Gebrauch sinn an prevalent psychiatresch Bedingungen, déi mat Behënnerungen fir sozialen Prozesser wéi Autismus, Schizophrenie a Depressioun ass verbonne sinn. Ausserdeem kënnt de beobachtbare Wiederholvirstellung Phänotyp op FXS kéint eng gemeinsam Pathophysiologie ënner aner psychiatresch Stéierungen wéi Obsessive-Compulsive Stéierungen (OCD) a Sucht erfëllen.
Obwuel et eng Steigerung vun der wëssenschaftlecher Wëssenschaft an der Recherche iwwer mGluR5 ginn ass, sinn d'Effizienz fir Drogenentzündung relativ ongerecht ginn (Agid et al., 2007). Drogen, déi d'ionotrop Rezeptoren zielen, produzéieren normalerweis e puer Neben Effekter an d'Stroumproduktivstrategie huet nach ëmmer keng selektiv Ziler fir Ionotrop Rezeptoren produzéiert, déi potenziell Side Effekter reduzéiere kënnen. Zum Beispill produzéiere ionotrop Rezeptorantagonisten Nebenwirkungen am Mënsch, déi Gedoldseffekter, psychotesch Episoden a Schlaganfall (Schwanson et al., 2005). D'ongerechte Nebenwirkungen kënnen opriichten, well ionotrop Glutamatrezeptor eng alldeeglech Verdeelung hunn, während metabotrop Rezeptoren méi onweigerlech an selektiv verdeelt ginn (Krystal et al., 2010). Als Resultat ass déi lescht Entwécklungszesummenaarbecht op Verbindungen op déi metabotrop Rezeptoren opgesat, datt d'Medikamenter mat manner Nebenwirkungen ass wéi déi, déi an d'schnell aktionnelle Ionotrop Rezeptoren bindelen.
An de folgende Sektioune présentéiere mir Beweiser vu mënschleche PET-Studien iwwer mGluR5 Engagement an Stëmmung Stralungen an Sucht a vergläichen dës Ergebnisser an Déierstudien. Zousätzlech beschreiwe mir e puer Gehirerplazen fir mGluR5 Aktivitéit an de Mënsch a schliisslech schliisslech en Approche wéi direkten an indirekten mGluR5 Aktivitéit mat mënschlech psychiatreschen Syndromen involvéiert sinn.
mGluR5, Pathologesch Anxiety an Stuermdeegungen
Pathologesch Anxiety
Pathologesch Angstzéit ass an Angststéierunge gelaf, ënner anerem generaliséierter Angschtstress, Panikstierk (déi meeschte prekär Psychiatrie weltwäit, Éischt a Gibbon, 1997), awer och an aneren prevalent psychiatreschen Zoustänn wéi Depressioun an Obsessiv-Zwangskranke (OCD). Dës psychiatresch Verhältnisser verursaachen gravéirend Behënnerungen am sozialen a beruffleche Fonctionnement, wat zu Gesondheetsproblemer a Patriotesche (Éischt a Gibbon, 1997). Generell kéint Angschtgefiller mat exzessiver Gehirnregissibilitéit (Harvey a Shahid, 2012).
Preclinesch Neurobiologësch Fuerschung
D'Resultate vun enger grousser Anzahl vu präklineschen Tierversuchen hunn den Effekt vun der mGluR5-Antagonistbehandlung bei der Angscht bestëmmt. Swanson et al. (2005) iwwerpréifter Déierstudien iwwer Drogen, déi de mGluR5 op Angstzou bäigedroen hunn. Si schlussendlech datt mGluR5 antagonistesch Behandlung meeschtens zu anxiolytesche Reaktioune bei experimentellen Déieren geführt huet. Besonnesch Effekter wéi reduzéierter Angschtgefärterung, méi Schock- a Bestrafungskontakten, a verstärkt Sozialinteraktiounen observéiert ginn. Zum Beispill huet eng eenzeg Dosis vu 2-Methyl-6- (phenylethinyl) pyridin (MPEP) d'Zäit ugesat, déi Ratten am fräien Arm vun engem experimentellen Labo verbrauchen, ouni Afloss vun der Planung oder vum Motorverhalen (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) déi sech virgeschloen Tierkliniken iwwerpréift, déi mGluR5 Antagonisten (MTEP, MPEP, Fenobam) an Maus Modeller vun Angscht haten. Dës Etuden benotze verschidde Resultater Massnahmen, wéi Aussterne vu Angscht Konditionéierungen an Äntwerten am erhéigen Plus-Labyrinth, fir d'Effizienz vun Drogenbehandlungen ze beurteilen. Vun de Studien, iwwerpréift 88.45% eng anxiolytesch Auswierkung mat mGluR5 Antagonisten (Krystal et al., 2010). Méi kuerz war eng aner Iwwerpréiwung iwwer Angstsforschung an Déiermodeller, déi den Effekt vun der Ionotropie a metabotroper Glutamatreptorantagonistescher Interventioun unerkannt goufen (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). Wat mGluR5 ugeet, sinn d'Autoren vun 43 Tierstudien iwwer Angschtzorte genannt ginn, an all zwou anerersäits anxiolytesch Effekter.
Human Studies
Éischt Beweiser fir d'Hypothese datt d'Glutamatefunktioun anormal an der Angststörung ass vun der MRS-Forschung. Zum Beispill, mat der Single Voxel-High-Field 1H-Magnéitesch Resonanz Spektroskopie, hunn d'Fuerscher festgestallt, datt verglach mat gesondem Kontrollen Patienten mat der sozialer Ängstlichkeetsstéierung e wesentlech méi Glutamatniveau am anteriore Cingulat-Cortex (ACC) hunn (Phan et al., 2005). Zousätzlech gouf d'Fuerschung globale Glutamat Konzentraktioun bei 10 Patienten mat sozialer Phobie erhéiert (Pollack et al., 2008). Wéi scho virdrun sot, konnten dës Etüde awer net bestëmmen, wéi glutamat Rezeptoren mat exzessive Glutamateaktivitéit verbonne sinn.
Ënner enger PET-Research Methodologie hunn mir viru kuerzem den éischte Relatiounen tëscht mGluR5 an Angscht, an Major Depressive Disorder (MDD) an OCD ze gesinn. An enger Uni studéiert mir mGluR5 Distribution Volume Ratio (DVR) bei 10 Patienten mat OCD an 10 gesond Kontrollen iwwer [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Mir hunn d'Yale-Brown Obsessive-Compulsive Skala (Y-BOCS) als klinesch Mesure vun der OCD-Symptomstrooss benotzt. Mir hunn beobachtet bedeitend positiv Korrelatiounen tëschent den Y-BOCS Obsessiounsstores a mGluR5 DVR an Gebidder vun den Amygdal, ACC a medialen Orbitofrontal-Cortex (Akkus et al., 2014). Dës Gehireschénger si scho virdrun an der OCD Pathophysiologie implizéiert. D'Struktural Hirnormalitéit an der Amygdal, den ACC an d'Orbitofrontal-Cortex sinn konsistent an der OCD (Rosenberg a Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Well et strukturell Beleidegungsstudien Beweiser fir eng positiv Korrelatioun tëscht OCD-Schwéierkraaft a Grau Matière Volume (Zarei et al., 2011), verstäerkte mGluR5-Bindung an OCD kann eng erhéicht Densitéit vun Neuronen reflektéieren. Obwuel an DSM-5 OCD net als anxiety Stéierungen ugesinn ass, sinn déi meeschte OCD Patienten Angschtgefiller. An enger relativ grousser klinescher Prouf hu mir virdru gesot datt OCD-Patienten mat Obsessiounen eng besonnesch héich Prévalence vun Angscht Symptomer a Stéierungen hunn (Hasler et al., 2005). An dësem Dokument proposéiere mir datt Obsessiounen, déi Stress, Angscht oder Konflikt involvéieren, och mat verstäerkter glutamatergen Neurotransmission an der Amygdala, ACC an Orbitofrontal-Cortex ass.
Zesummegesat hunn d'Resultater vun de leschte Studië mat verschiddene Fuerschungsmethoden déi Hypothese ënnerstëtzen, datt d'Glutamatefunktioun an den zentralen Gebidder vum limbesche System an Stëmmung an Stëmmung am Bezuch vun der Angst ass. Déi onnormal Funktioun ass wahrscheinlech och mat dem mGluR5-Rezeptor verwandt. Zënter véier klinesch, wéi och PET-Forschung huet e konsequente Muster vun Resultater ze weisen, proposéiere mir datt d'antagonistesch mGluR5 Behandlung staark bedeitend anxiolytesch Effekter bei Patienten déi vun der pathologescher Angscht kéinten erreechen.
Major Depressive Disorder (MDD)
Preclinesch Neurobiologësch Fuerschung
An hirer Iwwerpréiwung, Krystal et al. (2010) D'Resultater vun aacht Staten beschreift d'mGluR5-Antagonisten MTEP an MPEP an Tiermodeller vun Depressiounen. Am Verglach zu den Behandlungserfolgegeschwindegkeet fir Angststörungen huet d'Autoren bericht dat nëmmen 62.5-75% e klengen antidepressiven Effekt fonnt huet, obwuel d'Behandlung mat dem ionotropen NMDA-Antagonist Ketamin ze weisen huet, datt séier souguer antidepressant Effekter, och an behandlungsresistente Patienten (Pittenger et al., 2006).
Human Studies
Eng Revisioun iwwerpréifen 13 MRS Studien iwwer Stëmmung Stierwen. D'Autoren bericht dat dës Studien konsequent fonnt goufen datt Glutamat am MDD reduzéiert gouf (Hasler et al., 2007; Yüksel an Öngür, 2010). Besonnesch reduzéiert Glutamatniveau an der ACC, lénks dorsolateral préfrontal cortex, dorsomedial préfrontal cortex, ventromedial préfrontal cortex, amygdala a hippocampus fonnt goufen. Eng spéider Iwwerpréiwung iwwer Studien, déi d'MRS fir Glutamate bei der MDD untersuchen, huet bestätegt datt d'Glutamat Konzentraktioun am ACC konsequent reduzéiert gouf (Luykx et al., 2012). Am Hierschtkierkt gouf de verstäerkten Glutamate fonnt fir verschidde Fuerscher, déi am héchsten an de melancholesche Ënnergrupp vu Patienten mat MDD waren (Sanacora et al., 2008).
An enger fréierer Studie erhale mir PET Biller vu mGluR5-Rezeptor Bindung an 11 onverhueler Matière mat MDD an 11 gesond Kontrollen (Deschwanden et al., 2011). Mir hu festgestallt datt regional mGluR5 verbindlech am prefrontalen Kortex, cingulate Cortex, Insulatiounen, Thalamus a Hippocampus vun de Patienten aus Depressioun. Zousätzlech war d'Schwéierkraaft vun der Depressioun negativ mat mGluR5 verbindlech am Hippocampus. Mir proposéieren datt dës Erkenntnes de mGluR5 Neurotransmission an depressioun reduzéiert, evtl. als Resultat vun basalen oder kompensatoresche Verännerungen am Glutamate-System Aktivitéit. Ausserdeem hu mir d'Quantitéit vu mGluR5 Ausdrock an post-mortem Gehirbproblemer vun 15 depriméiert Fäegkeeten an 15 Matcher Kontrollen iwwerpréift (Deschwanden et al., 2011). Mir observéiert reduzéiert mGluR5 Ausdrock am prefrontal cortex bei Proben aus depriméierte Mënschen. Reduzéiert NMDA-Rezeptor-Expression am post-mortem Gehir vun depriméierte Patienten war och gemellt (Feyissa et al., 2009). An der Tatsaach ass et virgeschlo ginn, datt d'Antidepressivaigenschaften vun mGluR5-Antagonisten d'Inhibitioun vum NMDA-Rezeptor betraff sinn. Dëst kéint d'Neurotransmission vermëttelen an / oder d'Induktioun vum Gehirn vun der neurotropen Faktor Genexpression am Hippocampus (Legutko et al., 2006). Ausserdeem huet eng rezent Studie ze weisen datt d'Schlësselfentaféierung méi mGluR5 bei gesondem Mënsch erhéijen (Hefti et al., 2013). An anterior cingulate cortex, insula, medial temporal lobe, parahippocampal gyrus, striatum an amygdala, ass dës Erhéijung wesentlech korreléiert mat der Effizienz vum Schlofmangel wéi reflektéiert duerch erhéicht subjektiv Schlof. Dës Studie hindeit datt eng Erhéijung vun mGluR5 en neurobiologesche Mechanismus ka sinn, deen déi héich Antidepressiv Effizienz vum Schlofmangel erkläert. Präklinesch Studie bestätegen eis hypothetesch Associatioun tëscht mGluR5, Schlof an Depressioun. Besonnesch eng Studie a mGluR5 Knock-out Mais liwwert wichteg Beweiser datt mGluR5 an der Gestaltung vun der Stabilitéit vun NREM Schlof-REM Schlofzoustand Iwwergänge bedeelegt ass, NREM lues Wellen Aktivitéit an homeostatesch Äntwert op Schlofverloscht (Ahnaou et al., 2015).
Fir et duerzestellen, ass et konvergent Beweiser vu Déier, Postmortem, MRS a PET Studien, datt d'Zentralglutamat System wichteg ass an der Pathophysiologie vun der MDD. De Beweis weist awer datt de mGluR5-Antagonismus net hëllefe kënnen Patienten, déi mat MDD leiden. Dëst ass no dem Resultat vun enger reduzéierter mGluR5 Expression an MDD Patienten. Et kéint gespuert ginn datt Drogen, déi de mGluR5-System zielt, speziell fir depressiv Patienten sinn mat kommerziellen Angscht, Suchtkrankheeten a / oder beeindeser Circadian Rhythmen. Zudem sinn d'Behënnerungen an de Systeme fir sozial Prozesser allgemeng mat MDD ass. Schlecht sozial Kompetenzen hu sech als en wichteg Risikofaktor fir Depressiounen ze beweegen (Segrin, 2000). Seng Defiziter, och paralléis a linguistesch Verhalen, a Behënnerungen am Gesiicht, Gesiicht, Haltung a Geste, déi vergläicht mat denen, déi an der FXS an der Autismus-Spektrumsstörung beobachtet ginn. Ausserdeem, wat sozial sozial Fäegkeeten huet, Experimente a Maus déi mat chronesch sozialem Stress exponéiert waren, huet d'Homer1 / mGluR5-Kupplung unzeroden, a proposéiert datt mGluR5 Nuecht d'depressiv Schwierigkeete fir sozial Stress (Wagner et al., An der Press). Zousätzlech huet an der Maus Modeller vun de sozialen Defizite, mGluR5-Ënnerdréckung zur Normaliséierung vun sozialen Interaktiounen gefouert (Chung et al., 2015). Zesumme ginn dës Studien virklinesch Beweiser datt mGluR5 wichteg Rollen an de sozialen Ursaachen vun Depressiounen a sozialen Defizit spillt häufig an depriméiert Patienten. Dofir spille Medikamenter déi mGluR5 gezielt kënne spille eng wichteg Roll spille fir d'Entwécklung vun Depressioun an der Jugend mat sozialem Defizit ze verhënneren a kann hëllefe fir sozial Defizit a Low psychosoziale Funktionalitéit bei Patienten mat MDD ze behandelen.
mGluR5 a Sucht
D'Addiction ass geprägt duerch weider Drogeconsommatioun trotz negativ Konsequenzen, ëmmer erëm erfollegräich Versuchungen ze stoppen oder ze reduzéieren, an d'Symptomer vun Toleranz a Récktrëtt. Obwuel d'Dopaminnesystem eng wichteg Roll an der akuter Belounung veraarbecht gëtt (Kalivas an Volkow, 2005), et gëtt ëmmer ëmmer Beweiser déi glutamaterg Neurotransmission an Sucht erfëllen (Krystal et al., 2010).
Preclinesch Neurobiologësch Fuerschung
Am 2001 gouf eng seminal Studie iwwer mGluR5 a Sucht publizéiert (Chiamulera et al., 2001). D'Autoren weisen, datt d'Mais ouni den mGluR5-Rezeptor keng intravenöse Kokain-Selbstverwaltung erliewen, obwuel se erhéicht extrazellulär Dopaminspiegel am Nukleus accumbens no der akuter Injektioun. Villen Follow-up Animal Studies weisen datt d'mGluR5 Rezeptor-Antagonisten MPEP a MTEP d'Selbstverwaltung vun Addictiven Drogen wéi d'Kokain an den Nikotin reduzéieren (Kalivas, 2009). Olivebierg (2005) iwwerpréifter Déierstudien iwwer Drogenubucht a proposéiert datt et Beweise gi sinn, datt mGluR5 an der Entwécklung beteiligt kënne sinn, d'Belaaschtung an d'Réck vu der Drogenutzung wéi d'Kokain, d'Morphin, den Nikotin an d'Ethanol. D'Autoren hunn beschriwwen Aussoen aus verschiddenen Déieren studéiert datt mGluR5 Antagonisten d'Selbstverwaltung vun der Droge reduzéiere wéi och de spéidere Drogefuehungsverhalen. Zum Beispill, viru kuerzem ass et an engem Baboon-Modell vum Bingeess Stierwen entdeckt ginn, datt de MTEP verréngert Candyconsommatioun huet ouni Verännerung vu süchteg Sucht ze veränneren (Bisaga et al., 2008). D'Recherche schlussendlech datt d'Verloscht vun der Nahrungsaufliewung mat mGluR5-Rezeptor-Antagonist Benotzung mat der Reduktioun vun de gudde Wäert vun den Verstärkungsreizen (Bisaga et al., 2008). Zousätzlech huet d'Forschung de Steigerung vun mGluR5 mRNA-Niveauen am Nukleus accumbens a dorsolateral striatum nach nogeworfene Kokainverueregung an experimentellen Ratten (Bisaga et al., 2008).
Human Studies
D'Benotzung vun der Autoradiographie a post-mortem Hirngewebeproblemer aus Patienten mat Alkoholkrankheeten a gesond Kontrollen huet d'Recherche 30-40% méi mGluR1 / 5 verbindlëch Dichte am Hippocampus a Striatum bei Patienten mat Alkoholstress fonnt (Kupila et al., 2012). Dëse Findum huet virgeschloen datt mGluR5 Rezeptor Densitéit an e puer Hirergebidder vun Alkohol-Sëtz Patienten erhéicht gëtt. Viru kuerzem hu mir PET fir mGluR5-Rezeptor verbindlech an den Gehirnen vun Persounen mat der Nikotinofhängegerie (Akkus et al., 2013). Mir hunn eng global Reduktioun am mGluR5 DVR fonnt an der groer Matière vun den 14 Fëmmerten am Verglach mam net-Fëmmerten (kuck Figur 2). Déi meeschte prominent Reduktioune goufen am rechten a lénksen medialen Orbitofrontal Cortex fonnt. Mir proposéieren de Verloscht vun mGluR5-Rezeptor verbindlech ass eng laang dauerhaft Adaptatioun fir chronesch Vergréisserung vun Glutamate induzéiert duerch chronesch Nikotinverueregung. Dës Adaptatioun schéngt speziell aus der Nikotinofhängegkeet ze sinn, well se net a chronesch non smoking-Kokainnën (Hulka et al., 2014).
Figur 2
Figure 2. Image weisen d'duerchschnëttlech Gehirinnaufnahme vun mGluR5 DVR an den dräi diagnostesche Gruppen. D'Gehirinnaufnahm sichtbar reduzéiert an Fëmmert a Ex-Fëmmertgruppen. Biller ginn berechent vun PMOD Software-Version 3 (PMOD Technologies). Vun Akkus et al. (2013). Note: D'Figur an hir Legend gëtt mat der Erlaabnis reproduzéiert.
An der Tatsaach ass et virgeschlo ginn datt d'mGluR5 Downregulatioun eng kompensatoresch Neuroadaptatioun (Kalivas, 2009), en Enhancer vun drogen induzéiert Belounung (Rutten et al., 2011), oder e Faktor, deen d'Effekter vum kontextuellen Signaler a konditionnéierter Verhalensreaktiounen vermëttelt (Tronci et al., 2010). Figur 3 Eng Approche vu mGluR5 Dysfunktion am Sucht.
Figur 3
Figure 3. mGluR5 involvement an Sucht.
Wéi gesäit et an der Figure 3Déi vireg Fuerschung ënnerstëtzt d'Iddi, datt mGluR5 an dräi Schlësselstudien vun der Sucht, an der Entwécklung an der Acquisitioun, an der Verstärkungswert vun der Medikamenter, an och am Sucht zréckgesat ass. Et kann ugeholl ginn datt all Funktioun iwwerwältegt vun ënnerschiddleche Gehirnregiounen beschriwwe gëtt, déi och eng mGluR5-Rezeptor Dicht weisen, a wat gezeechent ass fir eng reduzéiert mGluR5 Density an der PET-Forschung ze weisen (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) en extensiv Glutamat-Modell vu Sucht entwéckelt. Den Auteur huet virgeworf, datt Sucht wéi eng Funktioun an der Glutamate-Homöstasis tëscht Schlësselbereedunge vun der corticostriatal Hirschekrankheeten ass, dorënner d'Amygdala, den Nukleus accumbens (NA), de préfrontale Cortex, an de Motorrotex. Wéi mir virschloen 3, éischtens ("Motivatiounskomponent"), de Virdeeler vun der Préfrontal kéint d'Motivatioun an d'kognitiv Kontroll iwwer d'éischt Phase vun der Drogenabhängegkeet entwéckelen. D'Preklinesch Studie vun Chiamulera et al. (2001) proposéiert datt mGluR5 an dëser Phase vun der Suchtentechnologie erfëllt gouf andeems d'Lounteigenschaften vun Drogen vu Mëssbrauch vermëttelen. Zweetens ("Kompensatiounskomponent"), huet den Nucleus Accumbens (NA) bewisen datt de gudde Wäert vum Drogen betrëfft, net nëmmen iwwer Dopamin, awer och iwwer mGluR5 Aktivitéit (Bisaga et al., 2008). Insbeso, am Fall vun der Glutamate-Transmissioun tëscht dem Prelimbic Cortis an der NA gouf proposéiert, datt d'Drogenhëllef duerch eng méi grouss Ofhängegkeet vu geléiert Verhalen initiéiert gouf mat dem NMDA / mGluR5-Rezeptor-System (Kalivas, 2009). An drittens ("Drug Seeking component"), verschidde Fuerschungen ënnerstëtzen, datt mGluR5 eng méi héich Vertrauen op de Motorprozess involvéiert - d'kognitiv Kontroll kontrolléiert - iwwer Striatum (Kupila et al., 2012). Eis eegent publizéiert an onverféierlech Fuerschung proposéiert datt d'mGluR5 Downregulatioun mat erhéitem Risiko vu Récksäck bei Ex-Fëmmerten ass (Accus, PNAS). Dës Downregulatioun kann eng pathogent oder ongerecht Ausgleichsverännerung sinn. Gitt zesummen, d'aktuell Fuerschung proposéiert datt Medikamenter déi mGluR5 ausgeriicht kënne verbesseren Behandlungen vun Suchtkrankheeten a verschiddene Stadien vun hirer Entwécklung.
Diskussioun
Déi iwwerpréifte Beweiser schwätzt eng grouss Aktivatioun vu mGluR5 an Angststéierunge, OCD, MDD, wéi och Sucht, an datt dës Behandlung mat mGluR5 fir Arzterpräisser virgesinn ass och an der Mënschheet. D'Pathogenese vun der Stëmm an d'Angscht Symptomer ass mat der OCD verknäppt vu der Stëmm an de Besuergnungssymptome an der OCD. Als Resultat kann d'Präsenz vun obsessive-zwanghafend Symptomer eng wichteg Prädiktor vum Antidepressiva an anxiolytesch Reaktioun op Drogen op der mGluR5 sinn. Ausserdeem hu mir proposéiert datt Drogen gezielt fir de mGluR5-System kënnen hëllefen d'Resistenz géint de soziale Stress ze erhéijen a sozial Defiziten an der Depressioun ze verbesseren. Well de soziale Stress duerch déi ganz wichtegst net-genetesch Risikofaktioun vun Depressioun a sozial Defiziten eng enk Verbindung mat der sozialer Aarbecht an der Qualitéit vum Liewen ass, fannt Dir dës Resultater aus Déierstudien vu héich wëssenschaftlech a klinesch Relevanz.
Viru kuerzem huet den Nationalen Institut fir Psychiatrie (NIMH) e Roman, dee vum Staatskonzept: D'Research Domain Criteria (RDoC) initiéiert huet. Dëst reflektéiert d'Ëmsetzung vun der NIMH Strategie 1.4 "Entdeckt, nei Forschungszwecker, nei Weeër ze klasséieren d'geeschteg Stierwen op Basis vu Dimensionen vum beobachtbaren Verhalen a neurobiologëscher Moossnam." (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Dës Initiativ ass d'Resultat vun der Restrukturatioun vun steiern DSM-Kategorien, déi meescht waren och entfesselt virun der Neurozialer Recherche (Morris a Cuthbert, 2012). RDoC beschreift fënnef Domains oder Konstruktiounen; Negativ Valenzsystem, Positiv Valenzsystem, Kognitiv Systeme, Systeme fir sozial Prozesser, Arousal / Regulatiounssystemer. A wéi mir et mat den iwwerpréiften Beweiser iwwer d'Moossnam vun mGluR5 an MDD an OCD proposéieren, proposéieren mir datt d'mGluR5 Aktivitéit direkt mat dem negativen Valenzsystem verbonne war, wat d'beobachtbare Faktoren vu Angscht, Gefroot, nohuelende Gefroot, Verloscht a frustréierten non- Belounung. Also, wéi iwwerpréifte Studien suguer soen, d'antagonistesch Behandlung mat mGluR5 solle dës beobachtbare Symptomer reduzéieren. Mir proposéieren och datt d'mGluR5 Behandlungsméiglechkeet och bei "positiven Valenzerkrankungen" sinn wéi zB Sucht a Depressioun, iwwer onnormal mGluR5 Aktivitéit op Hirnstruktur a Funktioun bezuelte mat dem glutamatergen NMDA-Rezeptor, dee funktionell mat mGluR5 verknëpft ass a wat wichteg ass, . Zum Beispill, Simonyi et al. (2010) Déi vill Tiernestudien, déi mGluR5-Rezeptor-Antagonisten an Noutoutmëssesch benotzt hunn, hu sech iwwerzeegt, fir d'Roll vun mGluR5 am Léier an Erënnerung ze bestëmmen. Inhibitoren Léierprozess, wéi zum Beispill passiv Vermeitungslabelen, ass eng gutt etabléiert Aufgab vun den Tiermodeller déi benotzt gëtt fir hippocampal Léierprozess ze studéieren an ass a villen Studien zevill ofhängeg vun dem mGluR5-Rezeptor (Simonyi et al., 2010). Zum Beispill d'Hyperexpression vu mGluR5-Protein bei CA3 während Kuerz- a CA1 laangfristeg Potenziatioun an Ratten (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) e biologesche Modell vu Sucht ze presentéieren, deen onnormal neural Prozesser vu Léieren a Gedächtnis bitt d'Basis Element vun der Sucht. D'Autoren proposéiert datt eng laangfristeg Potenziéit, déi d'Verännerungen vun der Glutamate Rezeptor ubelaangt, an d'Reguléierung vun der Genexpression als potenziell wichteg Mechanismen fir d'Droge-induzéiert Verännerungen, déi an den onnormalen Circuits, déi mat der Drogenubildung ass, fest fonnt ginn. Endlech sinn d'Etuden iwwer mGluR5 a Schlothomeotasis (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) proposéiert eng wichteg Roll vu mGluR5 am RDoC's Erhuelung a Modulatiounssystemer Domain.
Zuelen 4 Zesumme mat de Prozesser, déi proposéiert ginn, d'Aktioune vu mGluR5 bei Stëmmung Stralungen an Sucht z'ermëttelen. Déi Top Figur 4 Virbereedung vu mGluR5 Hirnregioun High-Density; Ammdala, Hippocampus, Striatum, NA a prefrontal cortex. Psychiatresch Syndrome passen op dës Regiounen. D'mGluR5 Aktivitéit, déi an der Amygdal gezeechnet ass, kann primär emotional Erhuelung vermëttelen, wéi Angscht an Depressioun. Mir hu beschreift wéi zwee méigleche Weeër; sozial Aarbecht a Léieren, kënnen déi aner Prozeduren vermittelen. Dofir ass d'mGluR5 Aktivitéit ze léieren, a kann duerch Aktivitéit am Hippokampus, NA a Striatum och an Erënnerung a Belounung, kognitiv Kontroll a Motivatioun involvéiert sinn, an och an der Sucht (an och fir 3). Endlech hu mir proposéiert wéi mGluR5 mat der sozialer Stressreaktioun an de sozialen Defiziter bezuelt gëtt, wat wichteg si fir eng breet Palette vu psychiatresche Konditiounen. Table 2 gitt en Iwwerbléck iwwer d'RDoC Gebitt vun der Beeinträcht ze behalen, d'assoziéiert klinesch Bild an d'mGluR5-Beteiligung.
Figur 4
Figure 4. Konversioun vu mGluR5 Mechanismen.
TITEL 2
Table 2. RDoC a mGluR5.
Concluding Remarks
Dës Evaluatioun beschreift d'Moossnam vun mGluR5 bei Stëmmung Stralungen, OCD a Sucht, a verkléngert mat prekäresche mat menschleche Recherche, speziell PET Research. Mir verännerlech verschidde methodesch Approchen, wéi zB Déierewëssenschaft, MRS a PET Studien. Mir proposéieren datt eng staark direkte anxiolytesch Effekt géif presentéieren, wann mGluR5 antagonistesch Behandlungen an de mënschleche klineschen Testen initiéiert gouf (RDoC). mGluR5 Iwweraktivitéit gouf och a FXS bericht, dat sech duerch grouss sozial Defizite charakteriséiert. Dowéinst kann d'mGluR5 Aktivitéit net nëmmen d'Aktivitéit an den negativen Valence Systemer an Eropsystemen normaliséieren, awer och Behënnerungen an de Systeme fir sozial Prozesser (RDoC). Dëst ass duerch héich klinesch Bedeitung, well d'schlechte sozial Funktioun e wichtege Resultat vu prevalente psychiatresch Zoustëmmung wéi OCD, Depressioun a Sucht betrëfft, wat zu enormen perséinlechen Leid a wichteg wichteg indirekte Käschte fir d'Gesellschaft gëtt. A schlussendlech ass mGluR5 och eng signifikant Engagement an der Drogenubildung ze hunn, proposéiert haaptsächlech d'Erhéijung vum Belaaschtungswäert vum Drogen. mGluR5 antagonistesch Interventioun géif also am effizientsten maachen fir d'Behandlung vun der pathologescher Angscht an der Sucht, a fir d'Stressheet vun der sozialer Belaaschtung an der sozialer Aarbecht ze verbesseren.
Konflikt vun der Zënssazéierung
Dr Terbeck, Dr Chesterman, an Dr Akkus hunn keen Interessenkonflikt. Dr Hasler huet Subventiounserhéijung vun Novartis kritt, déi Drogen a mGluR5 produzéiert an Drogen probéieren.
Referenze
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. an Nakanishi, S. (1992). Molekulare Charakteriséierung vun engem neien metabotropen Glutamatrezeptor mGluR5, deen mat Inositolphosphat / Ca2 + Signal Transduktioun gekoppelt ass. J. Biol. CHEM. 267, 13361-13368.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamant, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Wéi kënne Medikamente fir psychiatresch Stéierungen verbessert ginn? Nat. Rev. Drug Discov. 6, 189-201. Doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Déi globale Reduktioun vun mGluR5-Rezeptor verbindlech an Fëmmerten an Ex-Fëmmerten déi vu [11C] ABP688 Positronenemittestomographie bestëmme sinn. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110, 737-742. Doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Metabotropesch Glutamatrezeptor 5 verbindele bei Patienten mat obsessive-zwanghafte Stéierungen. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. Doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Radiosynthese a präklinesch Evaluatioun vu11CABP688 als Sonde fir d'Bildgebung vum metabotropen Glutamatreptor-Subtyp 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
An anere Wierder: Auteur, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo D'Rezeptor Belaaschtung vu mGlu5-Rezeptor-Antagonisten aus dem Roman Radioligand [3 H] 3-Methoxy-5- (Pyridin-2-Ylethinyl) Pyridin). EUR. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. an Drinkenbrug, WHIM (2015). Wichtegkeet vum metabotropen Glutamatrezeptor (mGluR5) bei der Reguléierung vum NREM-REM-Schlësselzyklus an Homöostasis: Beweiser vu mGluR5 (- / -) Mäusen. Behav. Brain Res. 282, 218-226. Doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Bear, MF, Huber, KM an Warren, ST (2004). D'mGluR Theorie vun der fragil X mental Verzögerung. Trends Neurosci. 27, 370-377. Doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 Behandlung vun Levodopa-induzéierter Dyskinesien: Resultater vun 2 randomiséierter kontrolléierter Prozesser. Beweegung. Disord. 26, 1243-1250. Doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). E Pilot Open Label, Dosisproblemer vu Phobob bei Erwuessener mat zerbriechendem X-Syndrom. J. Med. Genet. 46, 266-271. Doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Bisaga, A., Danysz, W., Foltin, RW (2008). D'Antagoniséierung vun den glutamatergen NMDA- a mGluR5 Receptoren verréngeren den Konsum vun Liewensmëttel an de Baboon Modell vum Bingeess Stierfhëllef. EUR. Neuropsychopharmacol. 18, 794-802. Doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. an Aronica, E. (2010). Déi differenziell Verdeelung vun der Grupp I metabotroper Glutamatrezeptor bei der Entwécklung vu mënschleche Cortex. Brain Res. 1324, 24-33. Doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, a Pope, HG (2012). Eng kritësch Iwwerpréiwung vun Magnetsonresonanzspektroskopie Studie vun obsessive-zwanghafte Stéierungen. Biol. Psychiatrie 73, 31-24. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH a Deutsch, SI (2014). Rapamycin verbessert Gesellschaften am BTBR Mausmodell vun Autismus Spektrum Stéierungen. Brain Res. Bull. 100, 70-75. Doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). D'Verstärkung an d'Locomotor-stimulante Effekter vum Kokain sinn net am mGluR5-neutralen Mais. Nat. Neurosci. 4, 873-874. Doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Sozial Defiziter an IRSp53 mutéiert Mais verbessert duerch NMDAR a mGluR5-Ënnerdréckung. Nat. Neurosci. 18, 435-442. Doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Cleva, RM, an Oliv, MF (2011). Positiv allosteresch Modulatoren vun der Typ 5 metabotroper Glutamatrezeptor (mGluR5) an hirem therapeutesche Potential fir d'Behandlung vu CNS-Stéierungen. Molekül 16, 2097-2106. Doi: 10.3390 / Molekülen16032097
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Reduzéiert Metabotrop Glutamatrezeptor 5 Dichtegkeet an der grousser Depressioun déi vu [(11) C] ABP688 PET a postmortem studéiert ass. Am. J. Psychiatry 168, 727-734. Doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Erickson, CA, Mullett, JE, a McDougle, CJ (2009). Open-Label Memantine am fragil X Syndrom. J. Autismus Dev. Disord. 39, 1629-1635. Doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Erickson, CA, fréier, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE, an McDougle, CJ (2011). Eng open-label naturalistesch Pilotstudie vun Akamprosat bei der Jugend mat autistesche Stéierungen. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565-569. Doi: 10.1089 / Cap.2011.0034
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Éischt, MB, an Gibbon, M. (1997). Benotzerguide fir de strukturéierte klineschen Interview fir DSM-IV Axis I Stéierungen SCID-I: Klinik Versioun. New York, NY: American Psychiatrie Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA an Karolewicz, B. (2009). Reduzéiert Niveaue vu NR2A- a NR2B Ënnergewielt vum NMDA-Rezeptor a PSD-95 an der Préfrontal-Cortex bei der grousser Depressioun. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 33, 70-75. Doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Garber, KB, Visootsak, J. a Warren, ST (2008). Fragile X Syndrom. EUR. J. Hum. Genet. 16, 666-672. Doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Braun, JL an Oliv, MF (2009). De mGluR5-Antagonismus vermindert d'Methamphetamin-Verstäerkung an verhënnert d'Wiederbefleegung vum Methamphetaminsusverhalten an de Ratten. Neuropsychopharmacologie. 34, 820-833. Doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Harvey, BH a Shahid, M. (2012). Metabotropen an ionotropen Glutamatrezeptoren als neurobiologesch Ziler an Angst an Stress-relatiounen Stéierungen: Fokus op d'Pharmakologie a preklinesch translatoresch Modelle. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775-800. Doi: 10.1016 / J.pbb.2011.06.014
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
De Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Obsessive-Compulsive Stéier Symptomer Dimensiounen weisen spezifesch Relatiounen mat der psychiatrescher Komorbiditéit. Psychiatry Res. 135, 121-132. Doi: 10.1016 / J.psychres.2005.03.003
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
De Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., Drevets, WC (2007). Reduzéiert Préfrontal Glutamate / Glutamin a γ-Aminobuttersäure Niveauen an der grousser Depressioun, festgeluegt duerch Proton Magnéit-Resonanz-Spektroskopie. Arch. Gen. Psychiatrie 64, 193-200. Doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., an Drevets, WC (2009). Präfrontal kortikale Gamma-Aminobuttersäureeess an der Panikerkrankung festgeluecht duerch Proton Magnéit-Resonanz-Spektroskopie. Biol. Psychiatrie 65, 273-275. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Méi Metabotropie vum Glutamatreptor-Subtype 5-Verfügbarkeit am mënschleche Gehier an no enger Nuecht ouni Schlof erhéicht ginn. Biol. Psychiatrie 73, 161-168. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Hyman, SE (2005). Addiction: eng Krankheet vu Léier an Erënnerung. Am. J. Psychiatry 162, 1414-1422. Doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Hoffpauir, BK, a Gleason, EL (2002). D'Aktivatioun vu mGluR5 moduléiert d'GABAA-Rezeptorfunktioun am Retina-Amacrine Zellen. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Smoking awer net Kokainin benotzt ass mat geregelt zerebralen metabotropen Glutamatreptor 5 Density am Mënsch ass. Mol. Psychiatrie 19, 625-632. Doi: 10.1038 / MP.2013.51
CrossRef komplette Text | Google Léier
Kalivas, PW, an Volkow, ND (2005). D'neural Basis vu Sucht: eng Pathologie vun der Motivatioun an der Wiel. Am. J. Psychiatry 162, 1403-1413. Doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Kalivas, PW (2009). D'Glutamate-Héiotasis Hypothese vu Sucht. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. Doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H., and Charney, DS (2010). Potentiell psychiatresch Uwendungen vu metabotropen Glutamat Rezeptor Agonisten an Antagonisten. CNS Drogen 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., a Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5 Rezeptor Dichtegkeet an de Gehalt an Alkoholiker: Eng Ganz-Hemisphär Autoradiographie Studie. Psychiatry Res. 12, 149-155. Doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., an Sams-Dodd, F. (2007). De selektive mGlu5-Rezeptor-Antagonist MTEP, ähnlech wéi NMDA-Rezeptor-Antagonisten, verursaacht gesellschaftlech Isolatioun an Ratten. Neuropsychopharmacologie 32, 562-576. Doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Lea, PM, a Faden, AI (2006). Metabotropesch Glutamatreptor-Subtyp 5 Antagonisten MPEP a MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. Doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. an Pilc, A. (2006). Effet vun der MPEP Behandlung op Gehir vun der neurotrophen Faktor Genexpression. Pharmacol. Rep. 58, 427-430.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Regioun a staatlech spezifesch Glutamate-Downregulatioun bei grousser depressiver Stéierung: eng Meta-Analyse vu (1) H-MRS-Befunde. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198-205. Doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Meldrum, BS (2000). Glutamat als Neurotransmitter am Gehir: Review vun Physiologie a Pathologie. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
Morris, SE, a Cuthbert, BN (2012). Fuerschung Domain Criteria: Kognitiven Systemer, Neural Circle an Dimensioune vum Verhalen. Dialogs Klinik. Neurosci. 14, 29-37.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
Olive, MF (2005). mGlu5 Rezeptoren: Neuroanatomie, Pharmakologie, an Roll bei Drogenubucht. Curr. Psychiatry Rev. 1, 197-214. Doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef komplette Text | Google Léier
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME an Moore, GJ (2005). Anterior cingulate Neurochemie an der sozialer Angschtstress: 1H-MRS bei 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Pittenger, C., Krystal, JH a Coric, V. (2006). Glutamate-moduléiert Drogen als Roman pharmakotherapeutesch Agenten bei der Behandlung vun Obsessive-Compulsive Stéierungen. NeuroRx 3, 69-81. Doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE an Renshaw, PF (2008). Héichfeld MRS-Studie vun GABA, Glutamat an Glutamin an der sozialer Angststress ?: Äntwert op d'Behandlung mat Levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 32, 739-743. Doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., an Baca-Garcia, E. (2012). Nei Perspektiven am Glutamate an Angscht. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752-774. Doi: 10.1016 / J.pbb.2011.04.010
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphil, EM, a Nicoletti, F. (2000). Angscht d'Konditioun vun der Zäit a subregiounspezifescher Zuel vu Expression vum mGlu5-Rezeptorprotein am Hippokampus. Neuropharmakologie 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., an Tzschentke, TM (2011). Pharmakologesch Blockaden oder genetesch Knockout vum NOP-Rezeptor potentiéiert de belounende Effekt vu Morphin bei Ratten. Drogen Alkohol Depend. 114, 253-256. Doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Romano, C., van den Pol, AN, an O'Malley, KL (1996). Verstäerkte fréi Entwécklungsausdrock vum metabotropen Glutamat Rezeptor mGluR5 am Ratten Gehir: Protein, mRNA Splice Varianten, a Regional Verdeelung. J. Vergleichen. Neurol. 367, 403-412.
Rosenberg, DR an Keshavan, MS (1998). Viru e neuropevelopmental Modell vun Obsessive-Zwangsliewen. Biol. Psychiatrie 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef komplette Text | Google Léier
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH an Manji, HK (2008). Dee glutamatergene System fir de Roman z'entwéckelen, verbessert Therapeutik fir Stëmmung Stëmmung. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 426-437. Doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Schoepp, DD (2001). D'Fonkele vun de presynaptischen metabotropen Glutamatrezeptoren am zentrale Nervensystem. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12-20.
PubMed Abstract | Komplette Text | Google Léier
Segrin, C. (2000). Soziale Fäegkeet Defizite mat der Depressioun verbonnen. Clin. Psychol. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef komplette Text | Google Léier
Simonyi, A., Schachtman, TR an Christoffersen, GR (2010). Metabotropesch Glutamatreptor-Subtyp 5-Antagonismus am Léieren a Gedächtnis. EUR. J. Pharmacol. 639, 17-25. Doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Soares, DP a Gesetz, M. (2009). Magnéitesch Resonanz Spektroskopie vum Gehir: Review iwwer Metaboliten a klinescher Applikatioun. Clin. Radiol. 64, 12-21. Doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Schwanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA an Schoepp, DD (2005). Metabotropesch Glutamatrezeptoren als Romanziler fir Angscht a Stress Stéierungen. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 131-144. Doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Szeszko, PR, Chrëscht, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Grousse Strukture äntwerten am psychotropesche Medikament-naïve pädiatresch Obsessive-Compulsive Stéierung: eng optiméiert Voxel-baséierter Morphiometrie. Am. J. Psychiatry 165, 1299-1307. Doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef komplette Text | Google Léier
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potential anxiolytesch- an antidepressantähnlech Effekter vum MPEP, e potentem, selektivem a systemisch aktiven mGlu5-Rezeptor-Antagonist. Br. J. Pharmacol. 132, 1423-1430. Doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D., an Balfour, DJK (2010). D'Effekter vum mGluR5-Rezeptor-Antagonist 6-Methyl-2- (Phenylethinyl) -pyridin (MPEP) iwwer Verhalensreaktiounen op Nikotin. Psychopharmacologie 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Van den Heuvel, O., Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). Déi Haaptmëssduerchmiesser vun der obsessiv-zwangeger Stierung ginn duerch deelweis neural Systeme vermittelt. Gehir 132, 853-868. Doi: 10.1093 / Geheng / awn267
CrossRef komplette Text | Google Léier
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (an der Press). Homer1 / mGluR5 Aktivitéit moderéiert Schwachstelle fir chronesch sozial Belaaschtung. Neuropsychopharmacologie. Doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Yüksel, C., an Öngür, D. (2010). Magnéitesch Resonanz-Spektroskopie Studien iwwer Glutamate-related anormalen an Stëmmung Stëmmung. Biol. Psychiatrie 68, 785-794. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef komplette Text | Google Léier
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Verännerungen am groen Matière Volume a wäiss Matière Mikrostruktur bei Jugendlechen mat obsessive-zwanghafte Stéierungen. Biol. Psychiatrie 70, 1083-1090. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstract | Komplette Text | CrossRef komplette Text | Google Léier
Schlësselen: mGluR5, PET, Stëmmung Stëmmung, Sucht, Angscht
Citation: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP a Hasler G (2015) D'Roll vum metabotropen Glutamatrezeptor 5 an der Pathogenese vun Stëmmung Stralungen an Sucht: Kombinéiere vu präklineschen Beweiser mat Positron Emission Tomographie (PET) Studien. Front. Neurosci. 9: 86. Doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Received: 07 Januar 2015; Akzeptéiert: 27 Februar 2015;
Verëffentlecht: 18 March 2015.
Edited by:
Ashok KumarUniversitéit vu Florida, USA
Review vun:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, USA
Amber M. MuehlmannUniversitéit vu Florida, USA
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman an Hasler. Dëst ass en Open Access Artikel, deen ënner den Terme vun der Creative Commons Attribution License (CC BY). D'Benotzung, Verdeelung oder Vervillfäegung an anere Foren ass erlaabt, wann de ursprénglechen Auteur oder de Lizenzgeber kritiséiert gëtt an datt déi originell Publikatioun an dëser Zeitung zitéiert ass, anhand vun akzeptéierter akademescher Praxis. Kee Benotzung, Verdeelung oder Reproduktioun ass net erlaabt déi dës Conditioune net erhalen.
* Korrespondenz: Sylvia Terbeck, School of Psychology, Fakultéit fir Gesondheet a Mënschewëssenschaften, Universitéit Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, UK [Email geschützt]
;