Eng Rolling for Brain Stress Systems in Sucht (2008)

George F. Koob^1,*

Auteur Informatiounen ► Copyright an Lizenzinformatioun ►

Drogenofhängeger ass eng chronesch relapsing Stéierung charakteriséiert duerch Zwang fir Drogen ze sichen an ze huelen an ass mat Dysreguléierung vu Gehirregiounen verbonnen, déi Belounung a Stress meditéieren. Aktivéierung vu Gehirstresystemer gëtt hypothetiséiert datt hien de Schlëssel zum negativen emotionalen Zoustand ass, deen duerch Ofhängegkeet produzéiert gëtt, wat Medikamenter duerch negativ Verstäerkungsmechanismen dréit. Dës Iwwerpréiwung exploréiert d'Roll vu Gehirstresystemer (Corticotropin-Verëffentlechungsfaktor, Norepinephrin, Orexin [Hypokretin], Vasopressin, Dynorphin) a Gehir Antistress Systemer (Neuropeptid Y, Nociceptin [Orphanin FQ]) an der Drogenofhängegkeet, mat engem Schwéierpunkt op der neuropharmakologescher Funktioun vun extrahypothalamic Systemer an der verlängerten Amygdala. De Gehirnsstress an Antistress Systemer kënnen eng Schlësselroll spillen am Iwwergang an den Ënnerhalt vun der Drogenofhängegkeet eemol initiéiert. D'Roll vum Gehirer Stress an Antistress Systemer an der Sucht ze verstoen bitt nei Ziler fir d'Behandlung an d'Preventioun vu Sucht an Abléck an d'Organisatioun an d'Funktioun vu Basis Gehir emotional emotionalen Circuiten.

1.2. Dynamik vun Sucht

Drogenofhängeger ass eng chronesch relapsing Stéierungen charakteriséiert duerch compulsive Drogen Benotzung a Verloscht vun Kontroll iwwer Drogenofhängeger. Sucht besteet aus dräi Etappen: bezéien / anticipatioun, binge / wäerch, an Auszug / negativ Auswierkung, an deem Impulsivitéit dacks an de fréie Stadien dominéiert, an Zwangsfähegkeet dominéiert an terminalen Stadien. Wann en Individuum vu Impulsivitéit zu Zwangsfäegkeet bewegt, passéiert eng Verréckelung vu positiver Verstäerkung déi d'motivéiert Verhalen op negativ Verstäerkung féiert an d'motivéiert Verhalen féiert (Koob, 2004). Dës dräi Stadien gi konzeptualiséiert wéi se an een aneren ernähren, méi intensiv ginn, a schlussendlech féieren zum pathologesche Staat als Sucht bekannt (Koob a Le Moal, 1997). De bezéien / anticipatioun (Verlaangen) Etapp vum Suchtzyklus ass laang hypothetiséiert datt hien e Schlësselelement vum Réckwee bei Mënschen ass an definéiert d'Sucht als eng chronesch Réckfallstéierung (Téin 1 an And22).

 

Table 1

Definitions

 

Table 2

Stadien vun der Sucht Zyklus

Verschidde Medikamenter produzéiere verschidde Muster vun der Sucht, déi verschidde Komponenten vun der Suchtzyklus engagéieren, ofhängeg vun der Dosis, der Längt vum Asaz, a souguer kulturelle Faktoren. Mat Opioiden evoluéiert d'klassesch Medikamenter vun der Sucht, e Muster vu compulsive intravenöser oder gefëmmt Medikamenter huelen déi intensiv Intoxikatioun, d'Entwécklung vun der Toleranz, d'Exalatioun an der Entzündung, an déiwer Dysphorie, kierperlech Onbequemlechkeet, a somatesch an emotional Entzuchszeechen während Enthalung. E Muster entwéckelt sech, an deem d'Medikament muss kritt ginn, fir déi schwéier Dysphorie an Onbequemlechkeet während Abstinenz ze vermeiden. Alkohol Sucht oder Alkoholismus kann eng ähnlech Streck verfollegen, awer d'Muster vun der mëndlecher Medikamenteruféierung ass dacks charakteriséiert duerch Bunge vun Alkoholopnahm, déi alldeeglech Episoden oder verlängert Deeg vu schwéierem Drénken a sech duerch e schwéiere somateschen an emotionalen Réckzuchssyndrom charakteriséieren. Nikotin Sucht kontrastéiert mat den uewe genannte Mustere, mat wéineg evident Zeeche vun der binge / wäerch Bühn, an huet e Muster vun der Entféierung, déi duerch héich titréiert Intake vum Medikament charakteriséiert gëtt, ausser während Schlofperioden an negativen emotionalen Zoustänn während Enthalung, dorënner Dysphorie, Reizbarkeet, an intensiv Verlaangen. Marihuana Sucht folgt e Muster ähnlech wéi Opioiden an Tubak, mat enger signifikanter Intoxikatiounsstadie, awer wéi chronesch Benotzung weider geet, fänken d'Sujeten e Muster vun der Benotzung ze weisen, déi sech duerch chronesch Intoxikatioun wärend wakende Stonnen, gefollegt vun engem Réckzuch, deen Dysphorie enthält, Reizbarkeet, a Schlof Stéierungen. Psychostimulant Sucht (Kokain an Amphetamine) weist e Muster mat engem Opschlag binge / wäerch Bühn. Esou Binge kënnen Stonnen oder Deeg an der Dauer sinn a ginn dacks vun engem Réckzuch („Crash“) gefollegt vun extremer Dysphorie an Inaktivitéit. Intensiv Verlaangen no All Medikamenter kann e Réckzuch antizipéieren (dh mat Opioiden, Alkohol, Nikotin) oder geschitt dacks no akuter Réckzuch wann Verlaangen duerch béid Ëmfeldkreesser gedriwwen ass, wat d'Disponibilitéit vum Drogen bedeit an internen Zoustänn verbonnen mat negativen emotionalen Zoustänn a Stress.

Déierenmodeller vun de Symptomer vun der Sucht op spezifeschen Drogen wéi Stimulanten, Opioiden, Alkohol, Nikotin, an Δ⁹-tetrahydrocannabinol kënne definéiert ginn duerch Modeller relevant zu verschiddenen Etappe vum Suchtzyklus (Shippenberg a Koob, 2002) (Table 2). Déier Modeller fir de binge / wäerch Stadium vum Suchtzyklus kann als Mooss vun akuter Medikament Belounung konzeptualiséiert ginn, an där Belounung kann als e positiven Verstärker mat e puer zousätzlech emotionalen Wäert definéiert ginn, sou wéi Freed (Table 1). Déieren Modeller vu Belounung a Verstäerkung sinn extensiv a gutt validéiert an enthalen intravenös Medikament Selbstverwaltung, bedingt Plazpräferenz, a reduzéierter Gehir Belounungsschwellen. Déier Modeller vun der Auszug / negativ Auswierkung Bühn enthale bedingt Plazaversioun (anstatt Präferenz) op presipitéiertem Réckzuch oder spontaner Réckzuch vu chronescher Verwaltung vun engem Medikament, Erhéigunge vum Gehir Belounungsdréierer, an Ofhängegkeet-induzéierter Erhéigung vun der Medikamenter Sich (Table 2). Nager ginn an der intravenöser oder mëndlecher Selbstverwaltung vun Drogen mat verlängerten Zougang zu den Drogen an am Réckzuch vum abhängigen Zoustand, gemooss souwuel duerch verstäerkte Drogenverwaltung a verstäerkter Aarbecht fir den Drogen ze kréien. Esou verstäerkte Selbstverwaltung an onselbstännegen Déieren gouf mat Kokain, Methamphetamin, Nikotin, Heroin an Alkohol observéiert (Ahmed et al., 2000; Ahmed a Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell a Koob, 2007; Roberts et al., 2000). Dëse Modell wäert e Schlësselelement sinn fir d'Evaluatioun vun der Roll vun de Gehirstresystemer an der Sucht, déi hei ënnendrënner gëtt.

Déier Modeller vum Verlaangen (bezéien / anticipatioun Bühn) involvéiert Erhuelung vun Drogen Sich no Ausstierwen vun den Drogen selwer, duerch Schlaangen, déi mam Drogen verbonne sinn, an aus der Belaaschtung vun de Stressoren (Shaham et al., 2003) (Table 1). Drogen-induzéierter Erëmaféierung betrëfft als éischt Ausstierwen an duerno eng priméiert Injektioun vum Medikament. Latency fir nei z'äntwerten oder d'Quantitéit vun der Äntwert op de virdru gestiermten Hiewel sinn hypothese fir d'Motivatioun fir Drogen-Sich Verhalen ze reflektéieren. Ähnlech kann Drogen-gepaart oder Drogen-assoziéiert Reizen stimuléiere Drogen-Sich Verhalen (Cue-induzéiert Reinstatement). Stress-induzéierter Erhuelung involvéiert d'Applikatioun vun akuten Stressoren, déi d'Drogen-Sich Verhalen an Déieren nei starten, déi aus dem Drogen ausgeschloss sinn. Dës Stressoren kënnen kierperlech Stressoren wéi de Foussschock enthalen, psychologesche Stressoren wéi Erhuelung, oder pharmakologesch Stressoren wéi Yohimbine (Shaham et al., 2003). Bei Ratten mat enger Geschicht vun der Ofhängegkeet kann ausgeriicht Abstinenz eng Periode definéiert ginn nodeems akuter kierperlech Réckzuch verschwonnen ass, an deenen Héichten an Ethanol-Intake iwwer Baseline a verstäerkter Stressresponsabilitéit bestoe bleiwen (z. B. 2 – 8 Woche nom Widerhuelung vu chronescher Ethanol). Länger Abstinenz gouf mat verstäerkte Gehir Belounungsgrenzen verbonnen an Erhéigung vun der Empfindlechkeet fir Ängscht-ähnlech Verhalen, déi gewisen goufen bestänneg no akuter Réckzuch bei Déieren mat enger Geschicht vun der Ofhängegkeet. Stress-induzéierter Erhuelung vun Drogen Sich a Stress-induzéierter Erhuelung vun Ängscht-ähnlechen Staaten wärend laangfristeg Abstinenz gëtt an der aktueller Iwwerpréiwung benotzt fir d'Roll vun de Gehir-Stress Systemer an der preoccupation-anticipation (craving) Etapp vun der Sucht Zyklus (Table 2).

D'These vun dëser Iwwerpréiwung ass datt e Schlësselelement vun der Suchtprozess eng déifgräifend Interaktioun mat Gehir Stress Systemer an Dysreguléierung vun Gehirn Antistress Systemer fir den negativen emotionalen Zoustand ze produzéieren deen de mächtege Motivatioun fir Drogen Sich assoziéiert mat kompulsiver Benotzung an der Auszug / negativ Auswierkung an bezéien / anticipatioun (craving) Etappe vun der Sucht Zyklus. Chronesch Benotzung vun Drogen vu Mëssbrauch ass laang mat iwwerdriwwene Äntwerten op Stressoren verbonne ginn, an dës iwwerdriwwen Äntwerte droen zur Sucht bäi (Himmelsbach, 1941). Ofgrenzung vu Schlësselelementer vun net nëmmen hormonellen awer och Gehir-Stress Neurokreesen hunn d'Fëllement fir nei Abléck an d'Pathophysiologie vun der Sucht geluecht.

1.3. Motivatioun, Oppositiounsprozess a Stress

Motivatioun ass e Staat deen d'Verhalen an enger Bezéiung zu Ännerungen an der Ëmwelt guidéiert (Hebb, 1949) an deelt wichteg gemeinsam Charakteristike mat eise Konzepter vun Arousal (Pfaff, 2006). Motivational Staate gewannen Energie souwuel vum externen Milieu (Ureiz) oder aus dem internen Milieu (zentral Motivstate oder Dréiungen). Als esou, Motivatioun oder Motivatiounsstate sinn net konstant a variéiere mat der Zäit, awer si goufen laang hypothetiséiert fir homostatesch Contrainten ze hunn. Am Kontext vun der temporaler Dynamik hunn d'Solomon an de Corbit d'Konzept vun der Motivatioun mat hedonic, affective oder emotional Staaten an der Sucht vun der Géigner Prozesstheorie vun der Motivatioun (Salomo an Corbit, 1974) (Table 1).

Méi kierzlech, huet Oppositiounsprozesstheorie an den Domänen vun der Neurochirurgie an der Neurobiologie vun der Drogenofhängeger aus enger physiologescher Perspektiv erweidert (Koob a Le Moal, 2008). Konteradaptive Prozesser wéi de Géignerprozess, deen Deel vun der normaler homeostatescher Limitatioun vun der Belounungsfunktioun sinn, ginn hypothéiséiert fir net zréck an dat normaalt homostatescht Beräich ze kommen an doduerch d'Belounungsdefiziter ze produzéieren déi prominent an der Sucht sinn. Dës counteradaptive Prozesser goufe hypothese gelooss datt se duerch zwou Prozesser mediéiert goufen: bannent System Neuroadaptatiounen an tëscht System Neuroadaptatiounen (Koob a Bloom, 1988) (Table 1).

Fir déi aktuell Iwwerpréiwung, ginn d'Systemer, déi als System-Neuro-Adaptatiounen aktivéiert ginn, hypothese gelooss fir de Gehir-Stress-Systemer an d'Gehir-Antistress-Systemer ze involvéieren. Dës Circuiten kënnen och als en antireward homeostatesche Mechanismus konzeptualiséiert ginn (Koob a Le Moal, 2008). An dësem Kader gëtt Sucht konzeptualiséiert als Zyklus vun spiralerend Dysreguléierung vu Gehir Belounung / Antireward Mechanismen déi progressiv eropgoen, wat zu der compulsive Benotzung vum Medikament resultéiert. Den Zweck vun dëser Iwwerpréiwung ass d'neuroadaptational Ännerungen ze entdecken, déi am Gehirnestress an Antistress Systemer optrieden, fir den negativen emotionalen Zoustand ze berücksichtegen, deen d'Motivatioun fir d'Kompulsivitéit vu Sucht gëtt.

1.4 Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis

Den hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) Achs gëtt definéiert vun dräi Haaptstrukturen: de paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus, der anteriorer Lobe vun der Hypofysdrüse, an der Adrenal Drüs (fir Iwwerpréiwung, kuckt Turnbull a Rivier, 1997). Neuroseekretoriellen Neuronen an der parallelen parvozellulärer Subdivision vun der paraventresch Käerchkeet synthetiséieren a verëffentlechen CRF an de Portal Blutgefässer, déi an der anterior pituitäre Drénk an d'Gebitt drängen. Bindung vun CRF op den CRF₁ receptor op pituitary corticotropes induzéiert d'Verëffentlechung vum adrenocorticotropesche Hormon (ACTH) an déi systemesch Zirkulatioun. ACTH dréit stimuléiert Glukokorticoid Synthese a Sekretioun aus der Adrenekortex. Vasopressin entlooss aus parvocelluläre Neuronen vum paraventrikuläre Kär produzéiert synergistesch Effekter op ACTH Verëffentlechung déi duerch vasopressin V mediéiert ginn_1b receptors. D'HPA Achs ass fein ofgestëmmt iwwer negativ Réckkopplung vun zirkuléierende Glucorticoiden, déi op den Glukokorticoid Rezeptor handelen, e Zytosolescht Protein dat iwwer de Kär a transkriptionell Mechanismen wierkt, an zwee Haaptgehirregiounen: de paraventrikuläre Kär an den Hippokampus. D'hypophysiotropic Neuronen vum paraventrikuläre Käre vum Hypothalamus ginn duerch vill afferent Projektiounen innerhalb, ënner anerem vum Gehirestamm, aner hypothalamesch Kären a virebrainesche limbesche Strukturen.

1.5. Verlängert Amygdala: Interface vu Stress an Sucht

Nei funktionell Beobachtungen hunn Ënnerstëtzung fir d'Hypothese gemaach datt déi neuroanatomesch Substrate fir vill vun de motivational Effekter vu Géigner Prozesser verbonne mat der Drogenofhängegkeet verbonne sinn eng gemeinsam neurale Schaltung déi eng separat Entitéit an der Basal Forebrain bilden, genannt "verlängert Amygdala" (Koob a Le Moal, 2001). Déi verlängert Amygdala stellt eng Makrostruktur aus, déi aus verschiddene Basal Virebrain Strukture besteet: de Bettkäre vun der stria terminalis, déi zentral medial Amygdala, an eng Iwwergangszone am posterioren Deel vum medialen Nukle accumbens (dh, posterior Schuel) (Heimer an Alheid, 1991). Dës Strukturen hunn Ähnlechkeeten an der Morphologie, der Immunohistochemie, a Konnektivitéit, a si kréien afferent Verbindunge vu limbesche Cortice, Hippocampus, basolateraler Amygdala, Midbrain, a lateralen Hypothalamus. Déi efferent Verbindunge vun dësem Komplex enthalen déi posterior medial (sublentikulär) ventral Pallidum, ventralt tegmental Regioun, verschidde Brainstamm Projektiounen, a vläicht am meeschte intressant aus enger funktioneller Sicht, eng bedeitend Projektioun zu der lateraler Hypothalamus (Heimer an Alheid, 1991). Schlësselelementer vun der erweiterter Amygdala enthalen net nëmmen Neurotransmitter déi mat de positiven Verstäerkungseffekter vun Drogen vu Mëssbrauch verbonne sinn, awer och grouss Komponenten vun de Gehir Stress Systemer verbonne mat der negativer Verstäerkung vun der Ofhängegkeet (Koob a Le Moal, 2005). D'Roll vu spezifeschen neuropharmakologeschen Mechanismen verbonne mat de Gehir-Stress-Systemer an der erweidter Amygdala gëtt an de Rubriken ënnen exploréiert.

2.1. Corticotropin-Fräiloossung Faktor

Corticotropin-fräigeloossende Faktor ass en 41 Aminosaier Polypeptid dat hormonell, sympathesch a Verhalensreaktiounen op Stressoren kontrolléiert. Substantiell CRF-ähnlech Immunoreaktivitéit ass an der Neocortex präsent, verlängert Amygdala, medialt Septum, Hypothalamus, Thalamus, Cerebellum, an autonomem Membren an hënneschte Gehirer Kären (Schwanson et al., 1983) (Figure 1). De CRF₁ receptor huet reichend, verbreet Ausdrock am Gehir, dee wesentlech mat der Verdeelung vun CRF an Urocortin 1 iwwerlappt. D'Entdeckung vun aneren Peptiden mat struktureller Homologie, notamment d'Urocortin Famill (Urocortins 1, -2, an -3), huet breet neurotransmitterroller proposéiert fir d'CRF Systemer a Verhalens- an Autonomesch Reaktiounen op Stress (Bale an Vale, 2004) (kuckt Zousatzdaten verfügbar online). Urocortin 1 bindt souwuel un CRF₁ a CRF₂ Rezeptoren an huet eng aner neuroanatomesch Verdeelung wéi CRF. Den Typ 2 Urocortins, Urocortin 2 (Reyes et al., 2001) an Urocortin 3 (Lewis et al., 2001), ënnerscheede sech vun urocortin 1 an CRF an hiren neuroanatomeschen, neuropharmakologeschen, a Verdeelungsprofiler a si endogen selektiv CRF₂ agonists.

 

Figure 1

Lokalisatiounen a Projektioune vu Brain Stress Systemer - Corticotropin-Fräiloossung Faktor

CRF am paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus kontrolléiert d'pituitary adrenal Äntwert op Stress (Turnbull a Rivier, 1997). Progressiv Ännerungen an der HPA Achs ginn während dem Iwwergank vun akuter Administratioun zu chronescher Verwaltung vun Drogen vum Mëssbrauch beobachtet. Akute Verwaltung vun de meeschte Medikamenter vu Mëssbrauch an Déieren aktivéiert d'HPA Achs a kann als éischt d'Aktivitéit an de Gehirmotivational Circuiten erliichteren, d'Drogenbelounung erliichteren, an als Resultat d'Acquisitioun vun Drogen-Sich Verhalen erliichteren (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza a Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Mat wiederhuelter Verwaltung vu Kokain, Opiater, Nikotin an Alkohol, sinn dës akut Verännerunge stompelt oder dysreguléiert (Kreek a Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob a Kreek, 2007; Sharp an Matta, 1993; Semba et al., 2004). Eng fréi Hypothese war datt atypesch Responsabilitéit op Stressoren zu der Persistenz bäidréit a Réckfall zu Zyklen vun opioid Ofhängegkeet, an duerno gouf dës Hypothese op aner Mëssbrauchmedikamenter ausgedehnt (Kreek a Koob, 1998).

Wichteg fir déi aktuell Thes, héich zirkuléierend Niveaue vun Glukokortikoiden kënnen zréckzéien fir d'HPA-Achs auszeschalten awer kënnen "CRF Systemer" am zentrale Kär vun den amygdala an norepinephrine Systemer an der basolateraler Amygdala "sensibiliséieren" déi bekannt sinn an de Verhalensreaktiounen. zu Stressoren (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson a Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Also, während Aktivéierung vun der HPA Achs kann den initialen Drogenverbrauch charakteriséieren an de binge / wäerch Stadium vun der Sucht, der HPA Aktivatioun kann och zur spéiderer Aktivatioun vun extrahypothalamesche Gehir-Stress Systemer féieren, déi de Auszug / negativ Auswierkung Stadium vun der Sucht (Kreek a Koob, 1998; Koob a Le Moal, 2005; Koob a Kreek, 2007) (Figure 2).

 

Figure 2

Effekter vum Drogenunzuch op CRF Niveauen an der Amygdala

Wesentlech Beweiser suggeréieren elo datt Gehir extrahypothalamic CRF Systeme sinn aktivéiert während der Entwécklung vun der Ofhängegkeet vun Alkohol, an dës Aktivatioun huet motivativ Bedeitung. Während dem Ethanol Réckzuch erhéijen d'CFF Verëffentlechung am zentrale Kär vun der Amygdala a Bettkäre vun der stria terminalis vun ofhängege Ratten (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002) (Figuren 1B an An2), 2), an dës Dysreguléierung vu Gehir CRF Systeme gëtt hypothetiséiert fir souwuel de verstäerkte ängschtleche Verhalen an e verstäerkte Ethanol Selbstverwaltung ze verbannen, verbonne mat Ethanol Réckzuch. Ënnerstëtzt dës Hypothese, systemesch CRF₁ Antagonisten (Overstreet et al., 2004) oder den subtype nonselektiv CRF Rezeptor Antagonisten α-helical CRF_9-41 an D-Phe CRF_12-41 wann intracerebroventrikulär injizéiert (Baldwin et al., 1991) oder direkt an den zentrale Käre vun der Amygdala (Rassnick et al., 1993) reduzéiert Ethanol-Réckzuch-induzéiert angstgefährlecht Verhalen.

Expositioun fir wiederhuelend Zyklen vu chronesche Ethanoldamp fir Ofhängegkeet wesentlech erhéicht Ethanol Entitéit bei Ratten, souwuel während akuter Réckzuch a wärend laangem Abstinenz (2 Wochen postacut Réckzuch) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebroventrikulär Verwaltung an direkt intracerebral Administratioun an den zentrale Kär vum Amygdala vun engem CRF₁/ CRF₂ peptidantagonist huet selektiv d'Ofhängegkeet-induzéierter Erhéijung vun der Ethanol Selbstverwaltung während akuter Réckzuch blockéiert (Valdez et al., 2004). Systemin Injektiounen vu klenge Molekül CRF₁ antagonists blockéiert och de verstäerkte Ethanol ofgeroden verbonne mat akuter Ethanol Réckzuch (Knapp et al., 2004; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008) (Figure 3). A CRF₂ agonist injizéiert an den zentrale Kär vum Amygdala hat e ähnlechen Effekt bei der Reduktioun vun der Erhéijung vun der Ethanol Selbstverwaltung verbonne mat akuter Réckzuch, suggeréiert eng Roll fir CRF₂ Rezeptoren vis-à-vis vum CRF₁ Rezeptoren bei der Modulatioun vun Ethanol-Intake bei ofhängegen Déieren (Funk a Koob, 2007). CRF Antagonisten injizéiert intracerebroventrikulär oder systemesch blockéiert och d'potentéiert Angschtzoustänn Äntwerte vu Stressoren déi während laangem Abstinenz observéiert goufen (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) an d'erhéite Ethanol Selbstverwaltung verbonne mat ausléisen Abstinenz (Valdez et al., 2004; Funk et al., 2006). Keen vun den CRF Antagonisten hat Effekter op Ethanol Selbstverwaltung an net-ofhängegen Ratten (Valdez et al., 2004). Dës Donnéeën proposéieren eng wichteg Roll fir CRF, virun allem am Zentralkierper vun der Amygdal, bei der Vermëttlung vun der verstäerkter Selbstverwaltung, déi mat der Ofhängegkeet ass.

 

Figure 3

Effekt vum CRF₁ Receptor Antagonist iwwer Alkohol an Nikotin Selbstverwaltung an Ofhängegem Rat

Geklomm Ausdrock vun CRF₁ receptoren ass verbonne mat Stress-induzéierter Ethanol-Intake am Marchigian Sardinian (msP) Alkohol-léiwer Rat.Hansson et al., 2006) sou wéi an nongenetesch ausgewielten Déieren an engem postofhängegen Zoustand (Sommer et al., 2008). An der genetesch ausgewielter MSP Ratlinn war héich Ethanol-Präferenz mat engem genetesche Polymorphismus vun der krhr1 Promoteur an eng Erhéijung vum CRF₁ Dicht an der Amygdala souwéi eng Erhéijung vun der Empfindlechkeet vum Stress an der Erhéijung vun der Empfindlechkeet vun engem CRF₁ Antagonist (Hansson et al., 2006). An nongenetesch ausgewielte Ratten ausgesat op widderholl Zyklen vun Ethanoloxikatioun an Ofhängegkeet, eng CRF₁ antagonist blockéiert d'verstäerkte Ethanol ofgeroden verbonne mat ausléisen Abstinenz, en Effekt deen mat der Upreguléierung vum CRF zesummegefall ass₁ gen an Downregulatioun vun der CRF₂ Gen am Amygdala (Sommer et al., 2008). Jugendlecher homozygot fir d'C-Allele vu R1876831 lokaliséiert op engem Intron dat potenziell Transkriptioun vun der CRF kéint beaflossen₁ receptor Gen drénkt méi Alkohol pro Occasioun an hat méi héich Liewensdauer vu schwéierem Drénken par Rapport zu negativen Liewensevenementer wéi Themen déi d'T Allele droen (Blomeyer et al., 2008). Dës Resultater proposéiere déi spannend Méiglechkeet datt verschidde Single-Nukleotid-Polymorphismen an der mënschlecher Bevëlkerung Schwächung vu bestëmmte Subtypen vun exzessiveem Drénksyndrom virauszesoen a vläicht méi spannend d'Responsabilitéit fir d'Benotzung vu CRF Rezeptor Antagonisten an der Behandlung vun Alkoholismus virauszesoen.

Ähnlech Interaktioune mat CRF goufen mat der Ofhängegkeet verbonne mat Kokain, Heroin, an Nikotin observéiert. Chronesch Verwaltung vu Kokain produzéiert eng ängschtlech ähnlech Äntwert déi blockéiert gëtt duerch intracerebroventrikulär Verwaltung vun engem CRF₁/ CRF₂ Antagonist (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). A CRF₁/ CRF₂ peptidantagonist injizéiert an den zentrale Käre vun der Amygdala a systemescher Verwaltung vu CRF₁ antagonists blockéiert bedingt Plaz Aversioun verbonnen mat entzuchten Opiat-Réckzuch (Heinrichs et al., 1995; Stinus et al., 2005). Opioid Réckzuch erhéijen och d'CFF Verëffentlechung an der Amygdala, gemooss duerch in vivo Mikrodialyse (Weiss et al., 2001). CRF₁ Noutfallmätscher konnten net bedingte Konditiounsplang ze gesinn fir opsiidt Récktrëtt a keng Opioid-induzéiert Zuel vu Dynorphin mRNA am Nukleus accumbens ze weisen (Contarino a Papaleo, 2005). E CRF-Antagonist injizéiert intracerebroventrikulär blockéiert d'anergiogenesch-ähnlech Effekter vum Réckzuch vu bolus Injektiounen vun Nikotin (Tucci et al., 2003). D'anergiogenesch-ähnlech Effekter vum presipitéierte Réckzuch vu chroneschen Nikotin goufen och vun engem CRF blockéiert₁ Rezeptor Antagonist (George et al., 2007) (Figure 2). A CRF₁/ CRF₂ peptidantagonist huet och den Nikotin Réckzuch-induzéierter Erhéijung vun der Gehir Belounungsdréimelen blockéiert (Bruijnzeel et al., 2007). Kontinuéierlechen Zougang zum intravenöse Selbstverwaltung vu Kokain fir 12 hr, presipitéiert Opioid Réckzuch, a presipitéiert Nikotin Réckzuch erhéicht CRF Verëffentlechung am Amygdala während dem Réckzuch, gemooss duerch in vivo Mikrodialyse (Richter a Weiss, 1999; Weiss et al., 2001; George et al., 2007) (Figure 2). Systemesch Verwaltung vu CRF₁ antagonists ëmgedréint der verstäerkter Self-Administratioun vu Kokain, Heroin, an Nikotin verbonne mat verlängerten Zougang (Specio et al., 2008; George et al., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla, an GFK, net publizéiert Daten).

D'Roll vum CRF bei der Stress-induzéierter Erhuelung vun der Medikamenter Sich no engem Muster vu Resultater déi ähnlech zu senger Roll an den angstgefäegene Effekter vun akuter Réckzuch an Ofhängegkeet-induzéierter Erhéigung vun der Medikamenterung (fir Rezensiounen, kuckt Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) (Figure 1B). Gemëscht CRF₁/ CRF₂ antagonists injizéiert intracerebroventrikulär an / oder CRF₁ kleng-Moleküllantagonisten blockéiert Stress-induzéierter Erstänzung vu Kokain, Opiat, Alkohol an Nikotin-Intake (Erb et al., 1998; Lu et al., 2001; Shaham et al., 1997, 1998; Shalev et al., 2006; Le et al., 2000; Liu a Weiss, 2002; Gehlert et al., 2007; Hansson et al., 2006; Zislis et al., 2007). Dës Effekter goufe mat intracerebrale Injektiounen vun engem gemëschte CRF replizéiert₁/ CRF₂ antagonist oder kleng-Molekül CRF₁ antagonist an d'Bettkäre vun der stria terminalis, medianer raphe, a ventrale tegmental Regioun, awer net d'Amygdala oder nucleus accumbens (Le et al., 2002; Erb et al., 2001; Erb a Stewart, 1999; Wang et al., 2006, 2007), suggeréiert datt verschidde Site, wéi de Bettkäre vun der stria terminalis, median Raphe, a ventrale tegmental Regioun, wichteg sinn fir Stress-induzéierter Réckfall, am Géigesaz zu der Roll vum CRF an der Ofhängegkeet-induzéierter Medikament Selbstverwaltung déi ass an den zentrale Käre vun der Amygdala lokaliséiert ginn (Funk et al., 2006).

Zesummegefaasst spillen déi extrahypothalamesch CRF Systemer eng Roll bei der Mediatioun vun den angstgefäegene Effekter vum akuten Réckzuch, d'Erhéijung vun der Drogenofhängeger verbonne mat der Ofhängegkeet, a Stress-induzéierter Neierung fir all gréisser Medikamenter vu Mëssbrauch, abegraff Psychostimulanten, Opioiden, Ethanol, Nikotin, an (mat limitéierten Studien) Cannabinoiden. Vill vun dësen Effekter ware lokaliséiert zum erweiderten Amygdala, an akuter Réckzuch vun all gréisser Medikamenter vu Mëssbrauch huet d'CFF Verëffentlechung an den zentrale Käre vun der Amygdala, gemooss duerch in vivo Mikrodialyse (Figuren 1B an An2) .2). Dëst Muster vun de Resultater proposéiert eng wichteg Roll fir CRF bei der Mediatioun vun den negativen emotionalen Staaten, déi motivativ Bedeitung hunn am Ofhale vum Zoustand (Koob a Le Moal, 2005; Bruijnzeel a Gold, 2005).

2.2. Norepinephrine

Norepinephrine ass e gutt etabléiert Neurotransmitter am Zentralnervensystem mat verbreet Verdeelung am ganzen Gehir (Figure 4) an huet hypothese Funktioune bei Arousal, Opmierksamkeet, Stress, Besuergnëss a affektiv Stéierungen (kuckt Zousazdaten). Zell Kierper fir de Gehir Norepinephrin Systemer stamen an der dorsaler Pons a Gehirstem. De locus coeruleus an der dorsaler Pons ass d'Quell vum dorsale noradrenergesche Wee zu de Cortices an Hippocampus, an de Brainstem Projektiounen konvergéieren am ventrale noradrenergesche Bundel fir d'Basal Forebrain an Hypothalamus ze bannen.

 

Figure 4

Lokalisatiounen a Projektioune vu Brain Stress Systemer - Norepinephrine

Norepinephrine bindet sech op dräi verschidde Famillen vun Rezeptoren - α₁, α₂, an β-adrenergesch - jiddfereen mat dräi Rezeptor-Subtypen (Rohrer a Kobilka, 1998). Den α₁ Rezeptor Famill ass α_1a, α_1ban α_1dAn. All Subtype aktivéiert Phospholipase C an α₂ a gi mam Inositol Phosphat zweete Messenger System via de G Protein G gekoppelt_q. Eng zentrale aktive α₁ Rezeptor Antagonist an Drogenabhängigkeetsforschung ass Prazosin. Den α₂ Famill ass α_2a, α_2ban α_2cAn. All Subtype hemmt Adenylat-Cyclase iwwer Kupplung zum hemmende G Protein G_i. Zwee α₂ Medikamenter déi allgemeng an der Drogenofhängeger Fuerschung benotzt gi sinn den α₂ agonistesche Klonidin an d'α₂ antagonist yohimbine. Well den α₂ receptor ass hypothetiséiert fir presynaptesch ze sinn, dës Drogen hemmen an erliichteren noradrenergesch Funktioun, respektiv. D'p-adrenergic Rezeptor Famill enthält β₁, β₂, an β₃An. All Subtype aktivéiert Adenylat Cyclase iwwer Kupplung zum G Protein G_sAn. Wéineg β-adrenergesch Medikamenter goufen an der Drogenofhängeger Fuerschung exploréiert, mat Ausnam vun der β-adrenergescher Antagonist Propranolol, vermutlech wéinst enger schlechter Gehirbioverfügbarkeet.

Precipitéiert Morphin Réckzuch erhéicht d'Norepinephrin Verëffentlechung am zentrale Kär vum Amygdala a Bettkäre vun der stria terminalis (Watanabe et al., 2003; Fuentealba et al., 2000). Den noradrenergesche α₂ agonist Clonidine, e funktionnellen norepinephrine Antagonist mat presynapteschen Aktiounen, huet d'Suppressioun blockéiert beim z'äntweren op Liewensmëttel beim Opioid Réckzuch, eng Moossnam fir d'motivativ Komponent vum Opioid Réckzuch (Sparber a Meyer, 1978) an déi aversive Stimulus Effekter (bedingt Plaz Aversiounen) vum Opioid Réckzuch (Schulteis et al., 1998). Vergréissert Ängscht-ähnlech Verhalen gouf während Kokain a Morphin-Réckzuch bei Ratten observéiert a gouf vun den ß-adrenergesche Antagonisten Propranolol an Atenolol blockéiert (Harris an Aston Jones, 1993; Gold et al., 1980). Ähnlech Effekter goufe mat direktem Injektiounen vun engem β-adrenergeschen Antagonist direkt an den zentrale Kär vum Amygdala observéiert (Rudoy a van Bockstaele, 2007). Norepinephrine funktionell Antagonisten (β₁ Antagonist an α₂ agonistesche) Injektioun an de Querbettkern vun der Stria Terminalis blockéiert d'Opiate vu Récktrëtt indirekte Plaz Aversiounen (Delfs et al., 2000), an β-adrenergic Antagonisten hunn ähnlech Effekter produzéiert wann se an den zentrale Kär vum Amygdala injizéiert goufen (Watanabe et al., 2003). Studien, déi d'Effekter vum Norepinephrin beim Fuere vun der Opioid Réckzuch lokaliséiere weideren hunn gewisen datt ventral noradrenergesch Bündelesiounen ofgeschwächt Opioid Réckzuch (Delfs et al., 2000), awer virtuell komplette Läsionen vun der dorsaler noradrenergescher Bündel aus der locus coeruleus mam Neurotoxin 6-Hydroxydopamin hunn d'Plazaversioun blockéiert déi produzéiert gouf duerch opioid Réckzuch-induzéierter Plaz Aversioun (Caille et al., 1999). Konsequent mat de Studien vun de aversive Effekter vum Opioid Réckzuch, dem α₁ norepinephrine antagonist prazosin reduzéiert Heroin Selbstverwaltung an onselbstännegen Rat mat verlängerten Zougang (Greenwell et al., 2008). Prazosin huet och selektiv eng verstäerkte Motivatioun fir intravenös selbstverwalter Kokain op e progressive Verhältnisplang bei Ratten blockéiert mat verlängerten Zougang zum Medikament (eng Prozedur déi hypothetiséiert gëtt fir Ofhängegkeet ze produzéieren) (Wee et al., 2008). Déi erweidert Access Ratten hunn eng ofgeholl Zuel vun Neuronen mat α gewisen₁ adrenergeschähnlech Immunoreaktivitéit am Bettkäre vun der stria terminalis, suggeréiert datt den α₁ noradrenergescht System am Bettkäre vun der stria terminalis kann och u Kokainofhängegkeet involvéiert sinn (Wee et al., 2008).

Wesentlech Beweiser hunn och cumuléiert déi suggeréiert datt, an Déieren a Mënschen, zentral noradrenergesch Systemer wärend akuter Réckzuch aus Ethanol aktivéiert ginn an och motivativ Bedeitung hunn. Alkoholentzuch bei Mënschen ass mat der Aktivatioun vun der noradrenerger Funktioun assoziéiert, an d'Zeechen an d'Symptomer vum Alkoholentzuch bei de Mënschen sinn duerch postsynaptesch β-adrenergesch Blockade blockéiert (Romach a Verkeefer, 1991). Alkoholentzuchsschëlder sinn och an Déieren blockéiert duerch Verwaltung vun α₁ antagonists an β-adrenergic antagonists a selektiv Blockade vun norepinephrine Synthes (Trzaskowska a Kostowski, 1983). An onselbstännegen Ratten ass d'α₁ antagonist prazosin selektiv de erhéicht drénken verbonne mat akuter Réckzuch (Walker et al., 2008). Also, konvergéierend Donnéeën suggeréieren datt eng Stéierung vun noradrenergic Funktioun Ethanol-Verstäerkung blockéiert, datt noradrenergesch Neurotransmissioun während Ethanol-Réckzuch verbessert gëtt, an datt noradrenergic funktionell Antagonisten Aspekter vum Ethanol-Réckzuch blockéiere kënnen.

Chronesch Nikotin Selbstverwaltung (23 hr Zougang) erhéicht d'Norepinephrine Verëffentlechung am paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus an der Amygdala, gemooss duerch in vivo Mikrodialyse (Fu et al., 2001, 2003). Wéi och ëmmer, während der spéider Instandhalungsphase vum 23 hr Zougang zu Nikotin, war norepinephrine Verëffentlechung net méi an der Amygdala erhéicht, wat suergt fir eng Desensibiliséierung / Toleranzähnlech Effekt (Fu et al., 2003).

D'Roll vum Norepinephrin am Stress-induzéierte Reinstatement folgt och e Muster vu Resultater déi ähnlech zu senger Roll an den angstgefäegene Effekter vun akuter Réckzuch an Ofhängegkeet-induzéierter Erhéigung vun der Medikamentenzufuhr (fir Kritiken, kuckt Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Den α₂ adrenergic agonist Klonidin ofgeholl Stress-induzéierter Erëmaféierung vu Kokain, Opiat, Alkohol, an Nikotinsucht (Le et al., 2005; Erb et al., 2000; Shaham et al., 2000; Zislis et al., 2007). Den α₂ antagonist yohimbine zréckgesat Medikament Sich (Lee et al., 2004). Limitéiert Studien mat intracerebralen Injektiounen hunn och d’Effekter vun der funktioneller Blockade vum norepinephrine System op Stress-induzéiert Reinstatement vu morphin bedingte Plaz Virléiften op de Bettkäre vun der stria terminalis lokaliséiert.Wang et al., 2001). β-adrenergic Antagonisten systemesch verwalt hunn och Stress-induzéiert Reinstatement vu Kokain gesicht (Leri et al., 2002).

2.3. Dynorphin / κ Opioid System

Dynorphine sinn opioid Peptiden déi aus dem Prodynorphin Virgänger ofstamen an enthalen d'leucine (leu) -enkephalin Sequenz am N-terminalen Deel vun der Molekül a sinn déi viraussiichtlech endogen Liganden fir den κ opioid Rezeptor (Chavkin et al., 1982). Dynorphine hunn d'Verdeelung am Zentralnervensystem verbreet (Watson et al., 1982) (Figure 5) a spillen eng Roll an enger grousser Villfalt vu physiologeschen Systemer, dorënner neuroendokrinesch Reguléierung, Schmerzreguléierung, Motoraktivitéit, Kardiovaskulär Funktioun, Atmung, Temperaturreguléierung, Ernärungsverhalen, a Stressverantwortung (Fallon an Leslie, 1986) (kuckt Zousazdaten). Méiglech Produkter vun der Prodynorphin Veraarbechtung enthalen dynorphin A (1-17), dynorphin A (1-8), an dynorphin B (1-29). Immunozytochemesch Verdeelung vun Dynorphin A an -B weist bedeitend Zellkierper a -terminalen an Sucht-relevant Gehirregiounen wéi den nucleus accumbens, den zentrale Kär vum Amygdala, Bettkäre vun der stria terminalis, an Hypothalamus (Fallon an Leslie, 1986). Dynorphinë bindelen op all dräi Opioidrezeptoren awer weisen e Virgoen fir κ Receptoren (Chavkin et al., 1982). Aktivéierung vum Dynorphin / κ Rezeptor System produzéiert Aktiounen ähnlech wéi aner Opioiden awer dacks Handlungen déi Géigendeel zu deenen vun μ opioid Rezeptoren am motivativen Beräich sinn, an deenen Dynorphine aversive dysphoresch ähnlech Effekter bei Déieren a Mënschen produzéieren (Shippenberg et al., 2007).

 

Figure 5

Lokalisatiounen a Projektioune vu Brain Stress Systemer - Dynorphin

Dynorphin gouf laang hypothetiséiert fir negativ emotional Staaten ze mediéieren. κ Rezeptor Agonisten produzéiere Plaz Aversiounen (Shippenberg et al., 2007) an Depressioun an Dysphorie bei Mënschen (Pfeiffer et al., 1986). D'Aktivéierung vun Dynorphinsystemer an den nucleus accumbens gouf laang mat der Aktivatioun vun den Dopamin Systemer duerch Kokain an Amphetamin verbonnen. Aktivéierung vun Dopamin D₁ Rezeptoren stimuléieren eng Kaskade vun Eventer déi schlussendlech zu cAMP Äntwert-Element-Bindung Protein (CREB) Phosphorylatioun a spéider Verännerungen am Genausdrock féieren, notamment d'Aktivatioun vun der Ausdrock vu Protachykinin a Prodynorphin mRNA. Déi spéider Aktivatioun vun dynorphinsystemer konnt zur dysphorescher Syndrom bäidroe mat Kokainofhängegkeet bäidroen an och Feedback fir dopamin Verëffentlechung ze reduzéieren (Nestler, 2005). Aktivéierung vun Dynorphin Systemer kann och e dysphoresche Bestanddeel vu Stress vermëttelen (Land et al., 2008; McLaughlin et al., 2003).

D'Beweiser fir eng Roll vum dynorphin / κ opioid System am neuroadaptiven Aktiounen vun aneren Drogen vu Mëssbrauch baséiert souwuel op biochemeschen an antagonistesche Studien. Wesentlech Beweiser hindeit datt Dynorphin Peptid a Genausdrock am Striatum, ventral Striatum, an Amygdala wärend akuter a chronescher Verwaltung vu Kokain an Alkohol (Spangler et al., 1993; Daunais et al., 1993; Lindholm et al., 2000). Chronesch Binge Mustere vun der Kokainadministratioun erhéijen μ an κ opioid Rezeptor Dicht an der nucleus accumbens, cinguléierende Cortex, a basolateraler Amygdala (Unterwald et al., 1994).

En héich selektiven κ Agonist, wann chronesch via Minipumpe verwalt gouf, huet den Alkoholdeprivatiounseffekt bei Ratten mat laangem Ethanol-Erfarung potenzéiert, awer eng akut Injektioun vun engem κ-Antagonist hat keen Effekt, suggeréiert d'Méiglechkeet datt Ethanol drénken e Versuch ass de aversive Effekter vun κ Agonisten (Holter et al., 2000). Direkt Ënnerstëtzung fir d'Hypothese datt Dynorphin Deel vun den negativen emotionalen Systemer ass, déi an der Ofhängegkeet rekrutéiert sinn, ass d'Observatioun datt nor-binaltorphimine, wann en intracerebroventrikulär oder systemesch injektéiert gëtt, ethanol Selbstverwaltung blockéiert an ofhängeg awer net an net-ofhängeg Déieren (Walker a Koob, 2008; BM Walker an GFK, net publizéiert Donnéeën). κ Knockout-Mausen drénken och manner Ethanol an engem zweefläschege Wielstest mat eskaléierenden Dosen Ethanol (Kovacs et al., 2005).

Opiat Entzuch gouf gewisen fir den Dynorphin Niveauen am Amygdala z'erhéijen (Rattan et al., 1992) an den Nukleus accumbens (Turchan et al., 1997). Déieren mat enger Geschicht vun Heroin Selbstverwaltung hunn erhéicht Niveauen vun Dynorphin A an -B am Striatum zu engem Zäitpunkt just virun der nächster geplangter Selbstverwaltungsessioun (Cappendijk et al., 1999). Intracerebroventrikulär Dynorphin Eng Behandlung huet Heroin-stimuléiert Dopamin Verëffentlechung erofgeholl an däitlech erhéicht Heroin Selbstverwaltung an alldeegleche 5 hr Sessiounen, wärend en antagonist de Géigendeel Effekter hat (Xi et al., 1998).

Stress erhéicht Dynorphin Aktivitéit, suggeréiert eng potenziell Interaktioun mat CRF Systemer. Blockade vun der Dynorphin Aktivitéit, entweder iwwer κ Rezeptor Antagonismus oder Prodynorphin Gen Stéierung, blockéiert Stress-induzéiert Reinstatement vu Kokain-induzéierter Plaz Preferenz bei Mais (McLaughlin et al., 2003) a blockéiert Stress-induzéiert Reinstatement vu Kokain-sichen Verhalen (Beardsley et al., 2005). Zwangsschwemmstress an onverhënnerbar Fuussschock produzéiere Plaz Aversiounen a Mais, déi vun engem κ Antagonist an Dynorphin Ausklang blockéiert goufen, an hei, CRF gouf hypothetiséiert fir hiren aversive Effekt iwwer eng CRF ze produzéieren₂ receptor-dynorphin Interaktioun (Land et al., 2008). Beweiser existéieren och datt d'Ënnerstetzung vun Drogen-Sich Verhalen iwwer Aktivéierung vun κ Opioid Rezeptoren duerch CRF mediéiert gëtt, an κ agonist-induzéiert Reinstatement vu Kokain gesicht gouf vun engem CRF blockéiert₁ Antagonist (Valdez et al., 2007). Also, de Dynorphin / κ System miméiert Stressorverwaltung bei Déieren bei der Produktioun vun aversiven Effekter an induzéierend Drogen-Sich Verhalen, an dëst aversivt Äntwert kann widdersprochlech Interaktioune mat Nukleus Accumbens Dopamin an dem Gehir extrahypothalameschen CRF System involvéieren.

2.4. Orexin

Orexin (och bekannt als Hypokretin) -halteg Neuronen ofgeleet exklusiv vum lateralen Hypothalamus a projizéiere wäit am ganzen Gehir (Peyron et al., 1998), mat enger dichter Innervatioun vun anatomesche Site involvéiert an der Reguléierung vun Arousal, Motivatioun, a Stressstaten (Baldo et al., 2003) (Figure 6) (kuckt Zousazdaten). Orexin A an Orexin B hunn Handlungen, déi duerch G G-gekoppelte Rezeptoren mediéiert ginn, OX₁ an OX₂ (och bezeechent als Hypocretin 1 an -2, respektiv, awer orexin A, orexin B, OX₁, an OX₂ sinn déi akzeptéiert International Union of Pharmacology Nomenclature). OX₁ huet méi héich Affinitéit fir Orexin A an OX₂ huet gläich Affinitéit fir orexin A an -B (Sakurai et al., 1998). Den orexin neuropeptiden orexin A an orexin B interagéieren mat noradrenergesche, cholinergesche, serotonergesche, histaminergesche, an dopaminergesche Systemer, zousätzlech zu der HPA Achs, fir Schlofweckreguléierung ze vermëttelen, Energiehomeostasis, a motivational, neuroendokrine, a kardiovaskuläre Funktiounen (Sutcliffe an de Lecea, 2002).

 

Figure 6

Lokalisatiounen a Projektioune vu Brain Stress Systemer - Orexin (Hypocretin)

Eng Roll fir den Orexin Systemer an den neuroadaptiven Prozesser, déi mat der Ofhängegkeet verbonne sinn, goufen op Basis vun enger Gehirersäits-Stress Funktioun hypothetiséiert. Orexin Neuronen goufen an Drogen gesicht. Orexin Neuronen an der lateraler Hypothalamus ginn ageschalt vu Kuenzen, déi mat Belounungen verbonne sinn, sou wéi Liewensmëttel oder Medikamenter, an exogene Stimulatioun vu lateralen Hypothalameschen Orexin Neuronen reinstiréiert en ausgestreckt Drogen-Sich Verhalen bei Nager (Harris et al., 2005). Injektioun vun engem OX₁ antagonist ofgeholl der Plaz Preferenz vun morphine produzéiert (Narita et al., 2006).

Mat Hëllef vun engem intravenöse Kokain Selbstverwaltungsmodell huet d'Verwaltung vum Orexin A virdru gestierzt Kokain-Sich Verhalen zréckgezunn, awer anstatt potentiativ Belounung induzéiert, huet Orexin A e laangfristege Gehir Belounungsdefizit induzéiert (Boutrel et al., 2005). D'Reeschtung vu Kokain-sichen Verhalen vum orexin gouf och vun noradrenergeschen oder CRF Rezeptor Antagonisten blockéiert. Antagonismus vun OX₁ Rezeptoren verhënnert datt footshock-induzéiert Reinstatement vu Kokain-sichen Verhalen bei Ratten (Boutrel et al., 2005). Zousätzlech huet de Fußhock Stress e selektiven Effekt op d'Aktivéierung vun Orexin Neuronen an der perifornesch-dorsomedialen Hypothalamus ausgeléist, wat zu der Hypothese féiert, datt Orexin Neuronen an der lateraler Hypothalamus Belounungsaktivéierung / Arousal mediéieren, wärend orexin Neuronen an der perifornesch-dorsomedial Hypothalamus Mediatiounsstress Aktivatioun Opreegung / Erënnerung (Harris an Aston Jones, 2006). Orexin A, méiglecherweis vum perifornesch-dorsomedialen Hypothalamus, aktivéiert CRF-ausdrécklech Neuronen am paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus an dem zentrale Kär vum Amygdala (Sakamoto et al., 2004). CRF Neuronen innervéiere orexin Neuronen, méiglecherweis aus dem verlängerten Amygdala (Winsky-Sommerer et al., 2004), suggeréiert en neie widdersprochleche Stress-Aktivéierungssystem. Am Allgemengen, proposéiere dës Resultater eng dynamesch Bezéiung tëscht orexin a Belounung / Stressweeër bei der Reguléierung vun der Neesanlagung vu virdru gestiermtem Drogen-Sich Verhalen. Studien iwwer d'Roll vu spezifeschen Orexin Peptid Rezeptoren a spezifesche Gehireplazen iwwer d'motivational Aspekter vun der Drogenofhängegkeet bleiwen nach ze exploréieren.

2.5. Vasopressin

Den neurohypophysial Peptid Vasopressin huet Aktiounen am Zentralnervensystem zousätzlech zu senger klassescher Roll als en antidiuretescht Hormon ofgeleet vum posterior pituitary (kuckt Zousazdaten). Vasopressin ass wäit am Gehir ausserhalb vum Hypothalamus verdeelt, an déi héchst Vasopressin Konzentratioune sinn an de suprachiasmatesche a supraoptesche Käre, awer wesentlech Niveaue goufen och am Septum a locus coeruleus observéiert (Figure 7). Vasopressin Neuronen, déi verlängert Amygdala innerhalb sinn, ginn hypothese fir aus Zellkierperen an der medialer Bettkäre vun der stria terminalis ofgeleet (de Vries a Miller, 1998). Vasopressin bindet sech op dräi verschidde G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Ënnerypen: V_1a, V_1b, a V₂An. D'V₂ Rezeptor gëtt bal ausschliesslech an der Nier ausgedréckt, wou et déi antidiuretesch Handlung vu Vasopressin vermittelt. D'V_1a a V_1b Rezeptoren sinn am Gehir lokaliséiert, an d'Verdeelung vu vasopressin Rezeptor Bindung ass prominent an der Rott verlängert Amygdala, mat héije Konzentratioune am lateralen an supracapsular Bettkär vun der stria terminalis, den zentrale Kär vum Amygdala, an der Schuel vum Kär accumbens (Veinante a Freund-Mercier, 1997).

 

Figure 7

Lokalisatiounen a Projektioune vu Brain Stress Systemer - Vasopressin

Vasopressin mRNA Niveauen goufe selektiv an der amygdala erhéicht während fréi spontan Réckzuch vun Heroin, an eng selektiv V_1b receptor antagonist, SSR149415, blockéiert footshock-induzéiert Erhuelung vum Heroin-sichtende Verhalen, suggeréiert datt vasopressinsystemer am Amygdala e Schlësselkomponent vun der aversiver emotional Konsequenze vun opioidem Réckzuch sinn (Zhou et al., 2008). Verlängerter oder chronescher Expositioun fir Ethanol erofgaang vasopressinähnlech Immunoreaktivitéit am Hypothalamus an dem Bettkär vun der stria terminalis Projektioun zum lateralen Septum (Gulya et al., 1991). Eng selektiv V_1b receptor antagonist Dosis-ofhängeg blockéiert d'Erhéijung vun der Ethanol Selbstverwaltung während Réckzuch bei onselbstännegen Ratten, awer hat keen Effekt op net-ofhängeg Déieren (S. Edwards et al., 2008, Soc. Neurosci., abstrakt). Bis haut hu wéineg Studien déi motivational Effekter vu vasopressin Antagonisten an Déiermodeller vun Ofhängegkeet oder Stress-induzéierter Erhuelung mat anere Mëssbrauchsdrogen ënnersicht. Wéi och ëmmer, d'Literatur suggeréiert datt d'V_1b antagonists hunn anziolytesch-ähnlech Profiler (kuckt Zousaz Data) an datt vasopressin a seng Rezeptoren héich ausgedréckt sinn an der verlängerten Amygdala verléisst Kreditt zur Hypothese datt vasopressinsystemer an der verlängerten Amygdala eng Roll an der verstäerkter Alkoholopnam mat der Ofhängegkeet kann hunn.

3.1. Neuropeptid Y

Neuropeptide Y (NPY) ass en 36 Aminosaier Polypeptid mat mächtege orexigeneschen an angstdarm-ähnlechen Aktiounen (kuckt Zousazdaten). NPY ass wäit am ganzen Zentralnervensystem verdeelt awer mat héije Konzentratioune an der verlängerter Amygdala (Adrian et al., 1983) (Figure 8). Multiple NPY Rezeptor Subtypen goufen identifizéiert, mam Y₁ an Y₂ subtypes am meeschte verbonne mat Stress an Drogen Aktiounen. D'Y₁ Rezeptor huet eng breet Verdeelung am ganze Rattenhirns, wou et am meeschte verbreet an der Cortex, olfaktoresch Tuberkel, Hippocampus, Hypothalamus an Thalamus fonnt gëtt (Parker an Herzog, 1999). D'Verdeelung vun Y₂ receptors ass ähnlech wéi déi vun Y₁ receptors, obwuel Y₂ receptor Ausdrock ass manner reichend am Cortex an Thalamus a méi reichend am Hippocampus (Parker an Herzog, 1999). Y₁ Rezeptoren ginn hypothese fir postsynaptesch an Y₂ receptoren presynaptesch (Heilig an Thorsell, 2002).

 

Figure 8

Lokalisatiounen a Projektioune vu Brain Antistress Systemer - Neuropeptid Y

NPY verwalt intracerebroventrikulär Blockéierung vun Ethanol (Woldbye et al., 2002). Spéider Studien mat Déiermodeller vun Ofhängegkeet-induzéierter Drénkung bei Nager hunn gewisen datt NPY intracerebroventrikulär reduzéiert limitéiert Zougang Alkoholopgang bei Wistar Ratten reduzéiert huet wa se eng Geschicht vun Alkoholabhängegkeet produzéieren duerch chronesch intermittéierend Belaaschtung un Alkoholdamp (Thorsell et al., 2005). Intracerebroventrikulär verwalt NPY huet och Alkoholopnahm bei Ratten verdréckt selektiv fir héich Alkoholpräferenz gefërdert awer huet net hiren Alkoholafloss an hire nidderegen Alkohol-léifste Géigeparte geännert (Badia-Elder et al., 2001, 2003). Déi suppressiv Effekter vun intracerebroventrikulär verwalteten NPY op Ethanol drénken a P Ratten ginn verstäerkt a verlängert no Perioden vun imposéierten Alkoholabstinenz (Gilpin et al., 2003). Intracerebroventrikulär Verwaltung vun NPY beaflosst net limitéiert-Zougang onofhängeg Alkoholinngang vu Wistar Ratten (Badia-Elder et al., 2001).

Uginn de Beweiser datt d'Anti-Ängschtlech-ähnlech Effekter vum NPY duerch den zentrale oder basolateralen Amygdala Komplex mediéiert ginn (Heilig et al., 1994), e logesche Site fir d'NPY-induzéierter Ofsenkung vun der exzessiver Ethanol-Intake z'ënnersichen ass den zentrale Kär vun der Amygdala. Ethanol Réckzuch erofgaang NPY Protein an den zentrale a mediale Käre vun der Amygdala (Roy a Pandey, 2002). Infusioun vun engem virale Vecteur kodéiert de prepro-NPY direkt an den zentrale Kär vun der Amygdala reduzéiert kontinuéierlech zougänglech Alkoholdrénke vu Long-Evans Ratten, déi Angschtgefälschteg Behuelen an der erhéngter Plus Maze weisen (Primeaux et al., 2006). An Wistar Ratten mat enger Geschicht vun der Ofhängegkeet a multiple Abstinenzperioden, huet viral Vector-induzéiert Amygdala NPY Iwwerexpressioun reduzéiert Angschtgefälschtegt Verhalen a produzéiert laangfristeg Ennerdréckung vun Alkoholdrénken (Thorsell et al., 2007). Bei P Ratten mat enger laanger Geschicht vum Alkoholkonsum, Infusiounen vun NPY direkt an den zentrale Kär vun der Amygdala verdrängt Alkohol drénken nëmme bei P Ratten déi ënner Perioden vun imposéierter Alkoholabstinenz ënnerworf goufen (Gilpin et al., 2008). P Ratten hu gewisen fir niddereg Basalniveauen vun NPY am zentrale Kär vun der Amygdala a korrelationaléierend méi héicht Angschtzoustänn Verhalen am Verglach mat Alkohol-net-virbereet Rotten (Suzuki et al., 2004; Pandey et al., 2005). Erhéigunge vun der NPY Aktivitéit am zentrale Kär vun der Amygdala, produzéiert iwwer Ännerungen an der CREB Funktioun oder direkt Verwaltung vun NPY, ofgeholl Ethanol-Intake an Angschtgefälschtegt Verhalen bei P Ratten mat enger kuerzer Geschicht vu Selbstverwaltung (Pandey et al. 2005). Exogen NPY verwalt an den zentrale Käre vun der Amygdala huet och wesentlech manner Alkohol drénken duerch alkohol-ofhängeg Ratten reduzéiert awer net an onofhängegen Kontrollen (Gilpin et al., 2008), bestätegt d'Resultater observéiert mat viraler Vektor-induzéierter Induktioun vun der NPY Aktivitéit (Thorsell et al., 2007).

Béid Y₁ an Y₂ Rezeptoren Subtypen sinn an der exzessiver Drénkung verbonne mat der Alkoholabhängegkeet. Y₁ receptor knockout Mais weisen en erhéicht Alkoholkonsum (Thiele et al., 2002). Am Kontrast, Y₂ receptor Knockout Mais drénken däitlech manner Alkohol (Thiele et al., 2004). Farmakologesch Studien hunn dës Blockade vum Y bestätegt₁ Rezeptoren erhéijen Ethanol-Intake bei C57BL / 6 Héich-Drénken Mais (Sparta et al., 2004) a Blockade vum Y₂ Empfänger reduzéieren Ethanol-Intake bei ofhängegen Déieren (Rimondini et al., 2005) an an Déieren reagéiere fir Ethanol an enger séisser Léisung (Thorsell et al., 2002). Y₁ Knéckermais an Y₁ antagonists weisen en anxiogenic-ähnleche Profil, an Y₂ Knéckermais an Y₂ antagonists weisen en anxiolytesch-ähnlecht Profil, sou datt et e wichtege Lien tëscht dem NPY System gëtt, Angschtzoustänn Äntwerte, an Alkoholentzuch an onselbstännegen Déieren (Valdez a Koob, 2004). Kombinéiert mat der extensiver Aarbecht an onselbstännegen Déieren, proposéiere dës Studien datt den NPY System säin Impakt op den Drénken wärend dem Iwwergang vu net onofhängeg an ofhängeg Drénken änneren kann.

Dës Studie suggeréieren datt souwuel konstitutiv an alkohol-induzéiert Verännerungen an der NPY Aktivitéit an der Amygdala involvéiert kënne ginn net nëmmen an der Mediatioun vun Ängscht-ähnlechen Äntwerte, awer och an de motivational Effekter vun der Ethanol Ofhängegkeet. Eng Hypothese ass datt d'Reduktioun vun der Aktivitéit vun NPY, parallel zur erhöhter Aktivitéit vum CRF, kann eng motivational Basis fir eng erhéicht Alkohol Selbstverwaltung während Alkoholabzuch oder eng laang Abstinenz bidden, déi exzessive Alkoholkonsum dréit (Heilig et al., 1994).

NPY gouf an Ofhängegkeet vun aneren Drogen vu Mëssbrauch implizéiert, awer déi extensiv Literatur ass net sou extensiv. Chronesch Heroinbehandlung erhéicht d'NPY Neuron Aktivitéit gemooss duerch Immunohistochemie an der thalamescher paraventrikulärer Käre a Bettkäre vun der stria terminalis (D'Este et al., 2006). NPY verwalt intracerebroventrikulär blockéiert déi somatesch Zeeche vum Réckzuch vu Morphin, déi vum opioid Antagonist Naloxon presipitéiert gouf, an dës Verhalensverännerunge goufe begleet duerch Ofsenkungen an c-fos Ausdrock an der locus coeruleus, lateralen septalen Kär, periaqueductal gro, cingulat a frontal Cortices, an septohippocampal Käre (Clausen et al., 2001). NPY an NPY Peptidanaloga ginn intracerebroventrikulär erofgelooss Naloxon-presipitéiert Réckzuch bei Ratten (Woldbye et al., 1998).

3.2. Nociceptin (Orphanin FQ)

Nociceptin ass den endogene Ligand fir den Nociceptin / Orphanin FQ Peptid (NOP) Rezeptor (déi akzeptéiert International Unioun op der Pharmakologie Nomenklatur; den Rezeptor gouf och als orphan opioid Rezeptor oder opioid Rezeptor-ähnlechen-1 bezeechent, oder ORL-1 Rezeptor ) (Mollereau et al., 1994). Nociceptin ass en 17 Aminosaier Polypeptid strukturell verbonne mat dem opioid Peptid Dynorphin A (Reinscheid et al., 1995; Meunier et al., 1995). Nociceptin bindet net un μ, δ oder κ Rezeptoren, a kee bekannte Opioiden binden dem NOP Rezeptor. Studie vum Gehirmapping hunn gewisen datt d'neuroanatomesch Verdeelung vum Nociceptin a sengem Rezeptor ënnerscheet vun deenen vun aneren opioid Peptiden a representéiert lokal lokal Projektiounskreesser (Neal et al., 1999) (Figure 9). Déi héchst Dicht vun Nociceptin a sengem Rezeptor ka fonnt ginn am Cortex, amygdala, Bettkäre vun der stria terminalis, medial prefrontale Cortex, ventrale tegmental Gebitt, lateral Hypothalamus, nucleus accumbens, a ville Gehirstem Beräicher, dorënner de locus coeruleus a raphe (Darland et al., 1998; Neal et al., 1999).

 

Figure 9

Lokalisatiounen a Projektioune vu Brain Antistress Systemer - Nociceptin / Orphanin FQ

NOP Rezeptor Agonisten, Antagonisten, a Knockouts hu vill funktionell Effekter, inklusiv Stress-induzéierter Analgesie blockéieren, angstdarm-ähnlech Effekter, an Drogenbelounung (kuckt Zousazdaten). Konsequent mat der Roll vum Nociceptin an de Stressrelatéierten Äntwerte kann den Nociceptin System och d'Ofhängegkeet iwwer Aktiounen op Gehir emotional emotional Systeme moduléieren déi am Gehir Stress Äntwerte involvéiert sinn. Intracerebroventrikulär Behandlung mat Nociceptin (Ciccocioppo et al., 1999, 2004) oder peptidescht NOP Rezeptor Agonisten (Economidou et al., 2006) bedeitend Ofsenkung vum Ethanolverbrauch bei MSP Rat. Dës Effekter goufe vun engem Nociceptin Antagonist blockéiert (Ciccocioppo et al., 2003). Wéi och ëmmer, NOP Knockout Musten zréck op e C57BL / 6 Hannergrond hunn och Ofsenkunge vum Ethanolverbrauch an engem Zwee-Flasche Wiel Test gewisenSakoori a Murphy, 2008), a gewësse Regimens vun der NOP Rezeptor Agonist Administratioun erhéicht Ethanol ofgeroden (Economidou et al., 2006).

Nociceptin reduzéiert bedeitendst Stress-induzéierter Erhuelung vun Ethanol- (awer net Kokain-) Sich Verhalen bei Wistar Ratten (Martin-Fardon et al., 2000) a Cue-induzéierter Erhuelung bei msP Ratten (Ciccocioppo et al., 2003). Ausserdeem huet d'Aktivatioun vum NOP Rezeptor inhibit Drogen-induzéierter Reinstatement vun Ethanol- a Morphin-induzéiert bedingte Plazpréferenz bei Mais (Kuzmin et al., 2003; Shoblock et al., 2005) a verhënnert e Réckwee-ähnlecht Verhalen am Alkohol-Deprivatiounsmodell bei MSP Ratten (Kuzmin et al., 2007).

Also huet d'Aktivatioun vum Nociceptin System d'akut belountend Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch gemooss duerch Plazepräferenz erofgeholl, antistress Effekter produzéiert, Ethanol Konsum blockéiert an enger genetesch ausgewielter Linn bekannt als hypersensibel géint Stressoren, a reduzéiert Erhuelung vum Drogen-Sich Behuelen. D'Roll vum Nociceptin bei der Ofhängegkeet-induzéierter Drénken z'ënnersichen an d'Lokaliséierung vu sengem Handlungsplaz fir seng Effekter op den Drénken bleift fir zukünfteg Aarbecht.

6.1. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis als Facilitator

Wéi uewen uginn hunn all Medikamenter vu Mëssbrauch eng HPA Achs wärend der Acquisitioun vun der Medikamenterung an ëmmer erëm während akuter Réckzuch vun der Medikament, a béid CRF a Vasopressin am paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus kontrolléieren dës Äntwerte. Wéi de Zyklus vun der Medikamenterung an Réckzuch weider geet, weist d'HPA Achs Äntwert Toleranz, awer d'Widderhuelungsexpositioun vum Gehir op héije Niveaue vu Glucorticoiden ka weider haart Auswierkungen op déi extrahypothalamesch Gehirstresystemer hunn. Staark Beweiser suggeréiert datt Glukokortikoiden de CRF System am Amygdala sensibiliséieren (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson a Simmons, 1989). Also Engagement vun de Gehir Stress Systemer ka bäidroe fir den negativen emotionalen Zoustand, deen sech mat der Zäit opléist no enger eenzeger Injektioun vun engem Medikament, awer mat wiederhueleger Verwaltung vun der Medikament méi grouss gëtt mat der Zäit (oder net op déi normal homeostatesch Baseline zréckgeet), am Géigesaz op d'HPA-Achs, en negativen Verstäerkungsmechanismus astellen (kuck och "Allostasis an Sucht" Sektioun ënnendrënner). Also sinn d'HPA Achs a Glukokortikoiden mat héijer Reaktiounsfäegkeet op Neiheet an der Erliichterung vun der Belounung am initialen Drogekonsum verbonnen a kënnen och mat potentiéiere Upassungen a ville Deeler vun der Neuraxis involvéiert sinn, besonnesch a verlängerten Amygdala Systemer, wou se zu der Verréckelung vun der Homeostase bäidroen zu Pathophysiologie verbonne mat Drogenmëssbrauch. Dës Resultater hindeit datt d'Aktivatioun vun der HPA Komponent vu Stress eng wichteg Roll spillt fir souwuel Belounung wéi och Gehir Stress neurochemesch Systemer an der Entwécklung vu Sucht implizéiert.

6.2. Opponenten Prozess / Tëscht System Neuroadaptatiounen

Wéi hei uewen definéiert, Géigner Prozess, tëscht System Neuroadaptatiounen (Table 1) ginn hypothéiséiert fir d'Aktivatioun vun den Neurotransmitter Systemer anzebezéien déi an dëser Iwwerpréiwung gruppéiert sinn wéi d'Gehirer-Stress-Systemer. Also, Rekrutéierung vum CRF System geschitt während der Entwécklung vun der Ofhängegkeet fir all Drogen vu Mëssbrauch, déi motivativ Bedeitung huet (Figure 1B uewendriwwer), awer zousätzlech tëscht-System Neuroadaptatiounen verbonne mat motivationalem Réckzuch enthalen Aktivatioun vum Dynorphin / κ opioid System, norepinephrine Gehir Stress System, extrahypothalamic vasopressin System, a méiglecherweis den orexin System. Zousätzlech kann d'Aktivatioun vun de Gehir Stress Systemer net nëmmen zum negativen motivationalen Zoustand mat akuter Abstinenz bäidroen, awer och kann zu der Schwachstelle vu Stressoren bäidroen, déi während laangem Abstinenz bei Mënschen observéiert ginn. Wéi och ëmmer, Gehir-Antistress-Systemer, wéi NPY an Nociceptin, kënne während der Entwécklung vun der Ofhängegkeet kompromittéiert ginn, doduerch e Mechanismus fir d'Hostostase ze restauréieren (Koob a Le Moal, 2008). Dës Resultater hindeit datt d'Motivatioun fir weider Drogen ze benotzen während der Ofhängegkeet net nëmmen eng Verännerung vun der Funktioun vun Neurotransmitter enthält mat den akuten verstärkende Effekter vun Drogemëssbrauch während der Entwécklung vun der Ofhängegkeet, sou wéi Dopamin, opioid Peptiden, Serotonin, a GABA, awer och Rekrutéierung vun de Gehirstresystemer an / oder Stéierungen vun de Gehirn Antistress Systemer (Koob a Le Moal, 2005).

Déi neuroanatomesch Entitéit, déi dës Gehir arousal-Stress an Antistress Systeme integréiert, kann déi verlängert Amygdala sinn. Also, kann de verlängerten Amygdala en neuroanatomescht Substrat representéieren fir déi negativ Auswierkungen op Belounungsfunktioun, déi vu Stress produzéiert gëtt, déi hëllefe mat compulsive Medikamentverwaltung ze féieren (Koob a Le Moal, 2008) (Figure 10). Déi verlängert Amygdala huet eng Roll bei der Integratioun vun emotionalen Zoustänn wéi den Ausdrock vun der bedingungster Angschtreaktioun an den zentrale Käre vun der Amygdala (Phelps a Le Doux, 2005) an emotional Schmerzveraarbechtung (Neugebauer et al., 2004) (kuckt hei uewen). D'Integratioun vun Daten vun der Sucht Neurobiologie a vum Verhalensneurowëssenschafte vu Angscht a Schmerz weist op e räiche Substrat fir d'Integratioun vun emotionalen Reizen un der Opreegung-Stress Kontinuum (Pfaff, 2006) a bitt Abléck net nëmmen an d'Mechanismen vun der emotionaler Dysreguléierung an der Sucht, awer och an de Mechanismen vun den Emotiounen selwer.

D'Entwécklung vum aversive emotionalen Zoustand, deen den negativen Verstäerkung vun der Sucht dréit, gëtt hypothetiséiert fir eng laangfristeg, persistent Plastizitéit an der Aktivitéit vun neurale Circuiten ze meditéieren, déi motivational Systemer mediéieren, déi aus der Rekrutéierung vun antireward Systemer entstinn, déi aversive Staaten féieren. De Auszug / negativ Auswierkung Bühn uewe definéiert besteet aus wichtegen motivational Elementer, wéi chronesch Reizbarkeet, emotional Schmerz, Malaise, Dysphorie, Alexithymie, a Verloscht vun der Motivatioun fir natierlech Belounungen, an ass an Déieren charakteriséiert duerch Erhéigung vun de Belounungsgrenzen beim Réckzuch vun all grousse Medikamenter vu Mëssbrauch. Antireward ass e Konzept baséiert op der Hypothese datt Gehir Systemer sinn fir d'Belounung ze limitéieren (Koob a Le Moal, 1997, 2005, 2008). Wéi d'Ofhängegkeet an de Réckzuch entwéckelen, ginn Gehir antireward Systemer wéi CRF, norepinephrine, dynorphin, vasopressin, a méiglecherweis orexin hypothese fir rekrutéiert ze ginn fir Stress-ähnlech aversive Staaten ze produzéieren (Koob a Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999) (Figure 10). Déi aktuell Thes argumentéiert och datt Antistress Systemer, wéi NPY an Orexin, déi viraussiichtlech d'Spannungsreaktioun bufferen, och kënne kompromittéiert ginn. Zur selwechter Zäit fällt Ofsenkunge vun der Belounungsfunktioun an de Motivatiounskreesser vum ventrale striatum-verlängerten Amygdala (Figure 10). D'Kombinatioun vun Ofsenkunge vun der Belounung Neurotransmitter Funktioun, Rekrutéiere vun Antireward Systemer, a kompromittéiert Antistress Systemer bitt eng mächteg Quell vun negativer Verstäerkung déi zu kompulsiv Drogen-Sich Verhalen an Sucht bäidréit.

6.3. Stress Systemer a Relaps

Och wa manner entwéckelt ausser an Studien mat CRF an Norepinephrin, de Gehir-Stress-Systemer kënnen och zum kriteschen Problem vun der Drogensucht vu chronescher Réckfall bäidroen, wou Sucht zréck op d'kompulsiv Medikament dauert laang no akuter Réckzuch. De bezéien / anticipatioun (Verlaangen) Stage besteet aus zwee Prozesser: laangwiereg Abstinenz a Stress-induzéierter Réckfall. An Déieren kann ausgeriicht Abstinenz erhéijen Empfindlechkeet fir e Stressor oder verstäerkt Medikament sichen laang no akuter Réckzuch, souwuel vun deenen an Alkoholstudien observéiert goufen (Valdez a Koob, 2004). CRF als e Beispill an enger laangwiereg Abstinenz benotzt gëtt, gëtt CRF hypothetiséiert, fir zu engem résidentalen negativen emotionalen Zoudeel ze bréngen, deen eng Basis fir den Drogenantrag (Valdez et al., 2002; Valdez a Koob, 2004).

Stress-induzéierter Erhuelung ass robust a vermittelt vu verschiddenen Elementer vun deemselwechte Gehir-Stress Systemer implizéiert an der Drogenofhängegkeet, wéi hei uewen uginn (fir Iwwerpréiwung, kuckt Shaham et al., 2000, 2003). Bei Stress-induzéierter Erhuelung ginn CRF Systemer am Bettkäre vun der stria terminalis aktivéiert wann akute Stressoren Réckfall induzéieren (Shaham et al., 2003). CRF Antagonisten blockéiere Stress-induzéierter Neesanlagung vu Kokain, Alkohol, an opioid Selbstverwaltung (Erb et al., 1998; Liu a Weiss, 2002; Shaham et al., 1998; Zislis et al., 2007). Wéi och ëmmer, Stress-induzéiert Reinstatement geschitt onofhängeg vun der Stress-induzéierter Aktivatioun vun der HPA Achs (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997). Aner Gehir Stress Systemer implizéiert a Stress-induzéierter Erhuelung gehéieren norepinephrine, orexin, vasopressin, an nociceptin (kuckt hei uewen). Sou kënnen d'Gehirnestresystemer souwuel de Impakt op Auszug / negativ Auswierkung Stuf an bezéien / anticipatioun Stadium vum Suchtzyklus, och andeems verschidde Komponenten vum erweiderten amygdala emotionalen System agebonne ginn (zentrale Kär vum Amygdala versus Bettkäre vun der Stria Terminalis; kuckt hei uewen), an d'Dysregulatiounen, déi den negativen emotionalen Zoustand vun der Drogenofhängegkeet ugeet wärend der laangjähreger Enthalung fir den Toun ze stellen fir Schwachstelle fir "Verlaangen" duerch Aktivéierung vun der Medikament-, Cue- a Stress-induzéierter Neistellung Neurokreesser, déi elo vun engem hypofunktionnéierten, a méiglecherweis reorganiséierten, prefrontale System (Volkow a Fowler, 2000).

6.4. Allostasis an Sucht

E Gesamtkonzeptuell Kader während dëser Iwwerpréiwung ass datt d'Drogenofhängegkeet eng Paus mat homeostatesche Gehirreguléierungsmechanismen duerstellt déi den emotionalen Zoustand vum Déier regelen. Allerdings ass d'Natur vum Engagement vum Gehirnestress an Antistress Systemer, déi duerch wiederholte Selbstverwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch produzéiert ginn, argumentéiert datt d'Vue vun der Drogenofhängeger eng einfach Paus mat Homeostasis representéiert net genuch ass fir eng Zuel vun de Schlësselelementer vun der Sucht ze erklären. Medikament Sucht, ähnlech wéi aner chronesch physiologesch Stéierungen, sou wéi héije Blutdrock, verschlechtert mat der Zäit, ënnerläit bedeitende Ëmweltinflëss (zB extern Stressoren), a léisst e restlechen neuralen Spur, deen e schnelle "Réckgang" och Méint a Joeren erméiglecht Entgiftung an Enthalung. Dës Charakteristike vun der Medikament Sucht hunn zu enger Iwwerleeung vun der Drogenofhängeger gefouert wéi méi wéi einfach homeostatesch Dysregulatioun vun emotionaler Funktioun awer éischter als eng dynamesch Paus mat Homeostase vun dëse Systemer, bezeechent. Allostasis.

Allostasis ass definéiert als "Stabilitéit duerch Verännerung" an ass anescht wéi Homeostase, well d'Forward-Forward, anstatt negativ Réckkopplung, Mechanismen ginn hypothese fir sech ze engagéieren (Sterling an Eyer, 1988). Wéi och ëmmer, genau dës Fäegkeet fir Ressourcen séier ze mobiliséieren an d'Forward Forward Mechanismen ze benotzen féiert zu engem allostatesche Staat, wann d'Systemer net genuch Zäit hunn fir nei Homeostasis z'installéieren. An allostatesche Staat kann definéiert ginn als Zoustand vun der chronescher Ofwécklung vum Regulatiounssystem vun sengem normalen (homo-stateschen) Betribsniveau.

De Gehir Stress Systemer reagéiere séier op viraussiichtlech Erausfuerderunge mat Homeostasis, awer si lues ze bewunnegen oder ginn net einfach zou wann se engagéiert sinn (Koob, 1999). Also, dee ganz physiologesche Mechanismus, deen eng séier a nohalteg Äntwert op d'Ëmweltfuerderung erméiglecht, gëtt de Motor vun der Pathologie wann adäquat Zäit oder Ressourcen net verfügbar sinn fir d'Äntwert auszeschalten. Also, d'Interaktioun tëscht CRF an Norepinephrin am Gehirestam a Basal Virebrain, d'Interaktioun tëscht Orexin an CRF an der Hypothalamus a Basal Virféierung, an d'Interaktioun tëscht CRF an Vasopressin an / oder Orexin kéint zu chronesch dysreguléierten emotionalen Zoustänn féieren (Koob, 1999). Ähnlech allostatesch Mechanismen kënnen hypothetiséiert ginn fir involvéiert ze sinn an der Pathologie ze verbonne mat dem Gehirstress an Antistress Systemer an der Sucht (Koob a Le Moal, 2001). Widderhuelend Erausfuerderungen (zB, mat Drogen vu Mëssbrauch) féieren zu Versuche vum Gehir iwwer molekulär, zellular, an Neurocircuitry Verännerunge fir d'Stabilitéit z'erhalen, awer op Käschte. Fir den Drogenofhängeger Framework, deen hei ausgeschafft gëtt, gëtt de restlechen Deviatioun vun der normaler Gehir Belounungsdrempelreguléierung bezeechent als allostatesche StaatAn. Dëse Staat duerstellt eng Kombinatioun vu chronescher Héicht vu Belounungssetpunkt duerch vill neurobiologesch Verännerunge gefërdert, abegraff Verréngerung vun der Belounungskreeslaf, Verloscht vun der Exekutivkontrolle, an Erliichterung vu Reiz-Äntwert-Associatiounen, awer och Rekrutéierung vun de Gehir-Stress-Systemer a Kompromëss zum Gehir Antistress Systemer. All dës Effekter droen zur Kompulsivitéit vum Drogensuchen an Drogenofhängeger bekannt als Sucht (Koob a Le Moal, 2008).

Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vun National Instituter fir Gesondheetsfinanzéierungen vum Nationalen Institut fir Drogenmëssbrauch, dem Nationalen Institut fir Alkoholmëssbrauch an Alkoholismus, an dem Nationalen Institut fir Diabetis an Verdauungs- an Nier Krankheeten, a privaten Finanzéierung vum Pearson Center fir Alkoholismus an Sucht Fuerschung. Den Autor wëll dem Michael Arends an dem Mellany Santos Merci soen fir hir Hëllef mat der Manuskriptpréparatioun, dem Janet Hightower fir hir onsichtbar Assistenz mat de Figuren, den Dr Charles Neal fir seng Aarbecht op der neuroanatomescher Verdeelung vun der Nociceptin (Neal et al., 1999) a fir seng Hëllef mat Figure 9, an den Dr Michel Le Moal fir Diskussiounen an de konzeptuelle Kader. Den Autor wëll och déi folgend Leit Merci soen fir kritesch Kommentaren an Diskussiounen iwwer d'Manuskript: Dr Heather Richardson, Dr Scott Edwards, Dr Dong Ji, Dr Kaushik Misra, Dr Laura Orio, Dr Nick Gilpin, Dr ... Den Olivier George, den Dr Marisa Roberto, den Dr Sunmee Wee, an den Dr Benjamin Boutrel. Dëst ass Publikatiouns Nummer 19397 vum Scripps Research Institute.

Zousätzlecht DATA

Zousazdaten kënnen mat dësem Artikel online fonnt ginn http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Neuropeptid Y Verdeelung am mënschleche Gehir. Natur. 1983; 306: 584 – 586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Iwwergang vu moderne bis iwwerdrohend Drogeproblemer: Ännerung am hedonesche Sollwert. Wëssenschaft. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Persistent Erhéijung vun der Motivatioun fir Heroin an Ratten mat enger Geschicht vun der Drogen-Équilatioun ze huelen. Neuropsychopharmacologie. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
4. Amerikanesch Psychiatrescher Association. Diagnostesch a statistesch Handbuch vu mentalen Stéierungen. 4. Washington, DC: Amerikanesch Psychiatresch Press; 1994.
5. Anton B, Fein J, Zu T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. Immunohistochemesch Lokaliséierung vun ORL-1 am Zentralnervensystem vun der Rat. J Comp Neurol. 1996; 368: 229 – 251. [PubMed]
6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. De Bettkär vun der stria terminalis: En Zil Site fir noradrenergesch Aktiounen bei Opiat Réckzuch. In: McGinty JF, Editeur. Fortschrëtt vum Ventral Striatum bis zur Verlängerter Amygdala: Implikatioune fir Neuropsychiatrie an Drogemëssbrauch (Serien Tittel: Annaler vun der New York Academy of Sciences, Vol. 877) New York: New York Academy of Sciences; 1999. pp. 486 – 498. [PubMed]
7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Effekt vum Neuropeptid Y (NPY) op oraler Ethanol-Intake bei Wistar, Alkohol-léiwer (P), an -Nonpreferring (NP) Ratten. Alkohol Clin Exp Res. 2001; 25: 386 – 390. [PubMed]
8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Effekter vum Neuropeptid Y op sucrose an Ethanol Intake an op ängschtlech Verhalen bei héijen Alkoholdrénken (HAD) an niddregen Alkoholdrénken (LAD) Ratten. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27: 894 – 899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Iwwerlappend Verdeelunge vun Orexin / Hypokretin- an Dopamin-ß-Hydroxylase-immunoreaktive Faseren a Ratten-Gehirregiounen, déi Arousioun, Motivatioun a Stress mediéieren. J Comp Neurol. 2003; 464: 220 – 237. [PubMed]
10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF Antagonist réckgängegt déi "angstgerecht" Äntwert op Ethanol Réckzuch an der Rat. Psychopharmakologie (Berl) 1991; 103: 227 – 232. [PubMed]
11. Bale TL, Vale WW. CRF an CRF Rezeptoren: Roll bei der Stressverantwortung an aner Behuelen. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 525 – 557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Corticotropin-fräigeloossende Faktor Antagonist attenuéiert den "angstwürdegsähnlechen" Effekt am defensive begruewe Paradigma awer net an den erhéngte Plus-Maze no chronescher Kokain bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 1999; 145: 21 – 30. [PubMed]
13. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Differenziell Effekter vum Roman kappa opioid Rezeptor Antagonist, JDTic, op Erhuelung vu Kokain-Sich induzéiert vu Foussstoffer Stressoren vs Kokainprime a seng antidepressant-ähnlech Effekter bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
14. Bernard JF, Besson JM. De Spino (trigemino) pontoamygdaloid Wee: elektrophysiologesch Beweiser fir eng Bedeelegung u Schmerzprozesser. J Neurophysiol. 1990; 63: 473 – 490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Interaktioun tëscht CRHR1 Genen a stresseg Liewensevenementer virausgesot déi adolescent schwéier Alkoholverbrauch. Biol Psychiatrie. 2008; 63: 146 – 151. [PubMed]
16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Roll fir Hypokretin bei der Mediatioun vu Stress-induzéierter Erëmaféierung vun Kokain-sicht Verhalen. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168 – 19173. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Viru méi Ethanol ofgehale ginn d'Stress indukt Angst-ähnlech Verhalens: d'Inhibierung vum CRF₁- a Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonisten an e 5-HT_1aReceptor agonist. Neuropsychopharmacologie. 2005; 30: 1662-1669. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Gold MS. D'Roll vu Kortikotropin-fräigeloossende Faktor-ähnlechen Peptiden am Cannabis, Nikotin, an Alkoholabhängegkeet. Gehir Res Gehir Res Rev. 2005; 49: 505 – 528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. D'Effekter vu Buprenorphin op Fentanyl Réckzuch bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2007; 191: 931 – 941. [PubMed]
20. Burchfield S. De Stressreaktioun: eng nei Perspektiv. Psychosom Med. 1979; 41: 661 – 672. [PubMed]
21. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Total neurochemesch Läsioun vun noradrenergesche Neuronen vun der locus coeruleus verännert net weder Naloxon-Ausfällt oder spontan Opiat Réckzuch oder huet en Afloss op d'Fäegkeet vun Clonidine fir opiat Réckzuch ze verréckelen. An. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 881 – 892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, van Ree JM, Terenius L. En Heroin-, awer net e Kokain-erwaarde, Selbstverwaltungsstaat verännert preferéiert endogene Gehirpeptiden. Eur J Pharmacol. 1999; 365: 175 – 182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Progressiv Erweiderung vun der Verzögerter Hyperalgesie induzéiert duerch widderholl Heroinverwaltung: e Sensibiliséierungsprozess. J Neurosci. 2001; 21: 4074 – 4080. [PubMed]
24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin ass eng spezifesch endogen Ligand vum κ opioid Rezeptor. Wëssenschaft. 1982; 215: 413 – 415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Effekt vum Nociceptin op Alkoholaféierung bei alkoholpräferenten Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 1999; 141: 220 – 224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. Den Nociceptin / Orphanin FQ / NOP Rezeptor System als Zil fir d'Behandlung vun Alkoholmissbrauch: eng Rezensioun vun de rezenten Aarbechten am Alkohol-léiwer Rat. Physiol Behav. 2003; 79: 121 – 128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Attenuatioun vun der Ethanol Selbstverwaltung a vu bedingt Erstelle vun Alkoholsichende Behuelen vum antiopioid Peptid Nociceptin / Orphanin FQ bei Alkohol-léiwer Rat. Psychopharmakologie (Berl) 2004; 172: 170 – 178. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Inhibitoren Effekt vum Neuropeptid Y op de Morphin Réckzuch ass begleet vu reduzéierten c-Fos Ausdrock an spezifesche Gehirregiounen. J Neurosci Res. 2001; 64: 410 – 417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. De kortikotropin-befreitende Faktor Rezeptor-1 Wee vermittelt den negativen affektiven Zoustand vum Opiat Réckzuch. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 18649 – 18654. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
30. Darland T, Heinricher MM, Grandy DK. Orphanin FQ / nociceptin: eng Roll a Schmerz an Analgesie, awer sou vill méi. Trends Neurosci. 1998; 21: 215 – 221. [PubMed]
31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. Kokain Selbstverwaltung erhéicht de preprodynorphin, awer net c-fos, mRNA am Ratstreatum. Neuroreport. 1993; 4: 543 – 546. [PubMed]
32. Davis M, Rainnie D, Cassell M. Neurotransmissioun an der Rat amygdala am Zesummenhang mat Angscht a Besuergnëss. Trends Neurosci. 1994; 17: 208 – 214. [PubMed]
33. Dag HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Distinct neurochemesch Populatiounen am Ratten zentrale Käre vun der Amygdala a Bettkäre vun der stria terminalis: Beweiser fir hir selektiv Aktivéierung duerch Interleukin-1β J Comp Neurol. 1999; 413: 113 – 128. [PubMed]
34. de Vries GJ, Miller MA. Anatomie a Funktioun vun extrahypothalamesche Vasopressinsystemer am Gehir. In: Urban IJA, Burbach JPH, de Wied D, Redaktoren. Fortschrëtter am Gehir Vasopressin (Serien Titel: Fortschrëtter an der Brain Fuerschung, vol 119) New York: Elsevier; 1998. pp. 3 – 20. [PubMed]
35. Delphi JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin am ventralen Forebrain ass kritesch fir opiate Réckgang induzéiert Aversion. Natur. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Ännerungen am Neuropeptid FF an NPY immunohistochemesche Musteren am Ratten Gehir ënner Heroinbehandlung. Gehir Res. 2006; 1083: 151 – 158. [PubMed]
37. Dumont EC, Williams JT. Noradrenaline trëtt GABA aus_A Inhibitioun vum Bettkäre vun de Stria terminalis Neuronen, déi an de ventrale tegmental Gebitt projizéieren. J Neurosci. 2004; 24: 8198 – 8204. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Effekt vum Roman Nociceptin / Orphanin FQ-NOP Rezeptor Liganden op Ethanol drénken an Alkohol-léiwer MSP Ratten. Peptiden. 2006; 27: 3299 – 3306. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Selwer DW. Regioun-spezifesch Toleranz géint Kokain-geregelter CAMP-ofhängeg Proteinphosphorylatioun no chronescher Selbstverwaltung. Eur J Neurosci. 2007; 25: 2201 – 2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Norepinephrine moduléiert glutamatergesch Iwwerdroung am Bettkäre vun der stria terminalis. Neuropsychopharmakologie. 2005; 30: 657 – 668. [PubMed]
41. Erb S, Stewart J. Eng Roll fir de Bettkäre vun der stria terminalis, awer net d'Amygdala, an den Effekter vum corticotropin-befreitende Faktor op Stress-induzéierter Neesanlag vu Kokain-Sich. J Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
42. Den Erb S, Shaham Y, Stewart J. D'Roll vum Kortikotropin-befreitende Faktor a Corticosteron am Stress- a Kokain-induzéierte Réckfall op Kokain an de Ratten. J Neurosci. 1998; 18: 5529 – 5536. [PubMed]
43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. α₂ Adrenergesch Rezeptor Agoniste blockéiere Stress-induzéierter Erëmaféierung vu Kokain Sich. Neuropsychopharmakologie. 2000; 23: 138 – 150. [PubMed]
44. Den Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. Eng Roll fir den CRF-enthaltende Wee vum zentrale Kär vun der Amygdala bis Bettkäre vun der stria terminalis bei der Stress-induzéierter Erstëmmung vu Kokain fir bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2001; 158: 360 – 365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Facilitatioun vum Ethanolverbrauch duerch intracerebroventrikuläre Infusiounen vu Kortikosteron. Psychopharmakologie (Berl) 1996; 127: 133 – 139. [PubMed]
46. Fallon JH, Leslie FM. Verdeelung vun Dynorphin an Enkephalin Peptiden am Ratten Gehir. J Comp Neurol. 1986; 249: 293 – 336. [PubMed]
47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenalin hemmt d'Glutamat Verëffentlechung am Rat Ratbettkern vun der stria terminalis: in vivo Mikrodialysstudien. J Neurosci Res. 1999; 55: 311 – 320. [PubMed]
48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinephrine Sekretioun am hypothalamesche paraventrikuläre Kär vu Ratten wärend onlimitéierten Zougang zu selbstverwaltte Nikotin: eng in vivo Mikrodialysstudie. J Neurosci. 2001; 21: 8979 – 8989. [PubMed]
49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. D'Norepinephrin Verëffentlechung am Amygdala vu Ratten während chronescher Nikotin Selbstverwaltung: eng in vivo Mikrodialysstudie. Neuropharmakologie. 2003; 45: 514 – 523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Chronesch Morphinbehandlung a Réckzuch erhéijen extrazellular Niveaue vum Norepinephrin am Rattenbettkern vun der stria terminalis. J Neurochem. 2000; 75: 741 – 748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. E CRF₂ agonist verwalt an den zentrale Käre vun der Amygdala reduzéiert Ethanol Selbstverwaltung an Ethanol-ofhängeg Ratten. Gehir Res. 2007; 1155: 172 – 178. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Corticotropin-befreitende Faktor bannent den zentrale Käre vun der Amygdala mediéiert verstäerkte Ethanol Selbstverwaltung bei entzuchten, Ethanol-ofhängeg Ratten. J Neurosci. 2006; 26: 11324 – 11332. [PubMed]
53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Corticotropin-befreitende Faktor 1 Antagonisten reduzéiere selektiv Ethanol Selbstverwaltung an Ethanol-ofhängeg Ratten. Biol Psychiatrie. 2007; 61: 78 – 86. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, et al. 3- (4-Chloro-2-morpholin-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethyl-imidazo [1,2-b] Pyridazin: e Roman Gehirn-penetrantem, mëndlech verfügbare Corticotropin-Fräiloossung Faktor Rezeptor 1 Antagonist mat Effizienz an Déiere Modeller vum Alkoholismus. J Neurosci. 2007; 27: 2718 – 2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ Systemaktivéierung vermittelt Réckzuch-induzéiert Erhéigunge vun der Nikotin Selbstverwaltung an Nikotin-ofhängeg Ratten. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198 – 17203. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Neuropeptid Y reduzéiert d'mëndlech Ethanol-Entitéit bei Alkohol-léiwer (P) Ratten no enger Periode vun imposéierter Ethanol Abstinenz. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27: 787 – 794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptide Y an den zentrale Käre vun der Amygdala verstoppt Ofhängegkeet-induzéierter Ofsenkung vun Alkoholdrénken. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 475 – 480. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
58. Goeders NE. Eng neuroendokrine Roll bei der Kokain-Verstäerkung. Psychoneuroendocrinology. 1997; 22: 237 – 259. [PubMed]
59. Goeders NE. Stress a Kokain Sucht. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785 – 789. [PubMed]
60. Gold MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Clonidine verklengert opiat Réckzuch-verbonne Besuergnëss: méiglech opiat noradrenergesch Interaktioun a Besuergnëss a Panik. Subst Alkohol Aktiounen Mëssbrauch. 1980; 1: 239 – 246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Stereotaxesch Liwwerung vu Kortikosteron an der Amygdala moduléiert kolonesch Empfindlechkeet bei Ratten. Gehir Res. 2001; 893: 135 – 142. [PubMed]
62. Gréngwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Den α₁ adrenergic Rezeptor Antagonist Prazosin reduzéiert Heroin Selbstverwaltung bei Ratten mat verlängerten Zougang zu Heroinverwaltung. Pharmacol Biochem Behav. 2008 an der Press. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Chronesch Ethanol-Entéierung reduzéiert Vasopressin mRNA an hypothalameschen an extrahypothalamesche Käre vum Mausgehir. Gehir Res. 1991; 557: 129 – 135. [PubMed]
64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Variatioun an der Rat Crhr1 locus a Empfindlechkeet fir Réckzuch op Alkoholsucht induzéiert duerch Ëmweltstress. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 15236 – 15241. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
65. Harris GC, Aston-Jones G. Beta-adrenergic Antagonisten verzweifelen Réckzuchsangscht bei Kokain- a Morphin-ofhängeg Rat. Psychopharmakologie (Berl) 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
66. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal a belount: eng Dichotomie an der Orexinfunktioun. Trends Neurosci. 2006; 29: 571-577. [PubMed]
67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Eng Roll fir lateral hypothalamesch Orexin Neuronen a Lounniewert. Natur. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
68. Hebb DO. Organisatioun vum Behuelen: Eng Neuropsychologesch Theorie. New York: Wiley; 1949.
69. Heilig M. Den NPY System a Stress, Besuergnëss an Depressioun. Neuropeptiden. 2004; 38: 213 – 224. [PubMed]
70. Heilig M, Thorsell A. Gehirneuropeptid Y (NPY) a Stress an Alkoholabhängegkeet. Rev Neurosci. 2002; 13: 85 – 94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Corticotropin-fräigeloossende Faktor an Neuropeptid Y: Roll bei emotionaler Integratioun. Trends Neurosci. 1994; 17: 80 – 85. [PubMed]
72. Heimer L, Alheid G. Puzzel zesummebruecht der Puzzel vun der Basaler Virebrainanatomie. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, Redaktoren. De Basal Forebrain: Anatomie fir ze fonktionnéieren (Serien Tittel: Fortschrëtter an der experimenteller Medezin a Biologie, vol 295) New York: Plenum Press; 1991. pp. 1 – 42. [PubMed]
73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Ënnerdréckung vun der corticotropin-befreiende Faktor am Amygdala attenuates aversive Konsequenze vu Morphin Réckzuch. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74 – 80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Stress, Arousal, an de Pituitary-Adrenal System: eng psychoendokrine Hypothese. In: Sprague JM, Epstein AN, Redaktoren. Fortschrëtter an der Psychobiologie a Physiologescher Psychologie. 8. New York: Akademesch Press; 1979. pp. 133 – 178.
75. Himmelsbach CK. Studien iwwer d'Relatioun vun der Drogenofhängeger mam autonomen Nervensystem: Resultater vu kale Pressortester. J Pharmacol Exp Ther. 1941; 73: 91 – 98.
76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-opioid Rezeptoren a Réckfall-ähnlech Getränk bei laangfristeg Ethanol-erlieft Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2000; 153: 93 – 102. [PubMed]
77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Vasopressin an Oxytocin begeeschteren ënnerscheede neuronale Populatiounen an der zentraler Amygdala. Wëssenschaft. 2005; 308: 245 – 248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Differenziell Reguléierung vu Corticotropin-Fräiloossung Faktor mRNA a Ratten Gehirregiounen duerch Glukokortikoiden a Stress. J Neurosci. 1991; 11: 585 – 599. [PubMed]
79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. Mangel un Feedbackinhibitioun op Rat ratolateraler Amygdala nom Stress oder Réckzuch vun sedativen-hypnotesche Medikamenter. Eur J Neurosci. 2007; 26: 1036 – 1044. [PubMed]
80. Kash TL, Winder DG. Neuropeptid Y a corticotropin-befreitende Faktor bi-directional moduléiert hemmend synaptesch Iwwerdroung am Bettkäre vun der stria terminalis. Neuropharmakologie. 2006; 51: 1013 – 1022. [PubMed]
81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. Anatomie vun den CNS Opioid Systemer. Trends Neurosci. 1985; 8: 111 – 119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalatioun vu Methamphetamin Selbstverwaltung bei Ratten: eng Dosiseffekt Funktioun. Psychopharmakologie (Berl) 2006; 186: 48 – 53. [PubMed]
83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, Flumazenil, a CRA1000-Block Ethanol-Récktrëtt-Angscht Angscht an Rattern. Alkohol. 2004; 32: 101-111. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
84. Koob GF. Corticotropin-fräigeloossende Faktor, Norepinephrin a Stress. Biol Psychiatrie. 1999; 46: 1167 – 1180. [PubMed]
85. Koob GF. Allostatesch Vue op d'Motivatioun: Implikatioune fir d'Psychopathologie. In: Bevins RA, Bardo MT, Redaktoren. Motivational Facteuren an der Etiologie vu Drogenmëssbrauch (Serietitel: Nebraska Symposium iwwer Motivatioun, vol 50) Lincoln NE: University of Nebraska Press; 2004. pp. 1 – 18.
86. Koob GF, Bloom FE. Cellulare a molekulare Mechanismen vun der Drogenabhängegkeet. Wëssenschaft. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Drogenmiessung: hedonesch homo-statesch Dysregulatioun. Wëssenschaft. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
88. Koob GF, Le Moal M. Drogen-Sucht, Dysregulatioun vun Belounung an Allostasis. Neuropsychopharmacologie. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
89. Koob GF, Le Moal M. Plastizitéit vu Belounung Neurocircuitie an déi 'däischter Säit' vun der Drogenubannung. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. Neurobiologie vun der Sucht. London: Akademesch Press; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. Stress, Dysreguléierung vun Drogen Belounungsweeër, an den Iwwergank zu Drogenofhängegkeet. Am J Psychiatrie. 2007; 164: 1149 – 1159. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
92. Koob GF, Le Moal M. Sucht an dem Gehirnwirbelsystem. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]
93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Erofsetze vun der mëndlecher Selbstverwaltung vun Alkohol bei κ-opioid Rezeptor-Ausgeschloe Mais. Alkohol Clin Exp Res. 2005; 29: 730 – 738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Drogenofhängegkeet: Stress an Dysreguléierung vu Gehir Belounungsweeër. Drogen Alkohol Ofhängeg. 1998; 51: 23 – 47. [PubMed]
95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Acquisitioun, Ausdrock an Erhuelung vun Ethanol-induzéierter bedingungsplacementer Präferenz bei Mais: Effekter vun opioid Rezeptorähnlechen 1 Rezeptor Agonisten an Naloxon. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 304: 310 – 318. [PubMed]
96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. Den Nociceptin / Orphanin FQ Rezeptor Agonist Ro 64 – 6198 reduzéiert Selbstverwaltung vun Alkohol a verhënnert e Réckfallähnlechen Alkoholdrénken. Neuropsychopharmakologie. 2007; 32: 902 – 910. [PubMed]
97. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Den dysphoresche Bestanddeel vum Stress ass kodéiert duerch Aktivéierung vum dynorphin kappa-opioid System. J Neurosci. 2008; 28: 407 – 414. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. D'Roll vum Kortikotrophin-befreitende Faktor am Stress-induzéierte Réckfall op Alkoholsichtend Verhalen bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2000; 150: 317 – 324. [PubMed]
99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. D'Roll vum corticotropin-fräigeloossende Faktor am medianen raphe Kär am Réckfall vun Alkohol. J Neurosci. 2002; 22: 7844 – 7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Roll vun Alpha-2 Adrenoceptoren bei Stress-induzéierter Neierung vun Alkoholsicht an Alkohol Selbstverwaltung bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2005; 179: 366 – 373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Pharmakologesch Blockade vun α₂-adrenoceptors induzéiert Erhuelung vu Kokain-sichen Verhalen bei Kaweechelcher. Neuropsychopharmakologie. 2004; 29: 686 – 693. [PubMed]
102. D'Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blockade vu Stress-induzéierter awer net Kokain-induzéierter Erhuelung duerch Infusioun vun noradrenergesche Antagonisten an de Bettkäre vun der stria terminalis oder dem zentrale Kär vun der Amygdala. J Neurosci. 2002; 22: 5713 – 5718. [PubMed]
103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, et al. Identifikatioun vum Urocortin III, en zousätzleche Member vun der Corticotropin-Verëffentlechungsfaktor (CRF) Famill mat héijer Affinitéit fir den CRF2 Rezeptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 7570 – 7575. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. D'Repréventioun vun Ethanol huet indirekt kuerz- a laangfristeg Verännerungen vun der Enkephalin- a Dynorphingewënnskonzentraktioun am Réierenhimmel. Alkohol. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
105. Liu X, Weiss F. Additiv Effekt vu Stress an Drogenuelen op Erhuelung vun Ethanol Sich: Vergréisserung duerch Geschicht vun der Ofhängegkeet an der Roll vun der concurrent Aktivatioun vu Kortikotropin-fräigeloossende Faktor an opioid Mechanismen. J Neurosci. 2002; 22: 7856 – 7861. [PubMed]
106. Lu L, Liu D, Ceng X. Corticotropin-Fräiloossung Faktor Rezeptor Typ 1 mediéiert Stress-induzéierter Réckfall op Kokain-bedingte Plazepräferenz bei Ratten. Eur J Pharmacol. 2001; 415: 203 – 208. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Effekt vun Ëmweltstressoren op Opiat a psychostimulant Verstäerkung, Reinstatement an Diskriminatioun bei Ratten: eng Bewäertung. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 457 – 491. [PubMed]
108. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Corticosteron Effekter op corticotropin-befreitende Hormon mRNA am zentrale Kär vum Amygdala an der parvocellulärer Regioun vum paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus. Gehir Res. 1994; 640: 105 – 112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptin verhënnert d'Stress-induzéierter Ethanol- awer net Kokain-sichen Verhalen bei Ratten. Neuroreport. 2000; 11: 1939 – 1943. [PubMed]
110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: e molekulare Schalter fir laangfristeg Adaptatioun am Gehir. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. κ Opioid Rezeptor Antagonismus a Prodynorphin Genstéierung blockéiere Stress-induzéiert Verhalensreaktiounen. J Neurosci. 2003; 23: 5674 – 5683. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Erhéijung vun extrazelluläre Corticotropin-Fräiloossung Faktorähnlechen Immunreaktivitéitniveauen an der Amygdala vun erwächtem Ratten während Restraint Stress an Ethanol Réckzuch wéi gemooss duerch Mikrodialyse. J Neurosci. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Maut L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B, et al. Isolatioun a Struktur vum endogene Agonist vum opioid Rezeptorähnlechen ORL1 Rezeptor. Natur. 1995; 377: 532 – 535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, e Roman Member vun der opioid Rezeptor Famill. Klonen, funktionell Ausdrock a Lokalisatioun. FEBS Lett. 1994; 341: 33 – 38. [PubMed]
115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Verdeelung vun orexin Neuronen am Erwuessene Rattenhirn. Gehir Res. 1999; 827: 243 – 260. [PubMed]
116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Direkte involvement vun orexinergesche Systemer bei der Aktivatioun vun mesolimbesche Dopamine a vergläichte Verhalen induzéiert vum Morphin. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
117. Neal CR, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr Lokaliséierung vun Orphanin FQ (Nociceptin) Peptid a Messenger RNA am Zentralnervensystem vun der Rat. J Comp Neurol. 1999; 406: 503 – 547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Gëtt et e gemeinsame molekulare Wee fir Sucht? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Vogel GC, Han JS. D'Amyldaala an d'persistente Schief. Neurologen. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Ethanol augmentéiert GABAergic Transmissioun an den zentrale Amygdala iwwer CRF1 Rezeptoren. Wëssenschaft. 2004; 303: 1512 – 1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. 'Nikotin Entféierung Effekt' bei Ratten mat intermitterende 23-Stonn Zougang zu intravenöser Nikotin Selbstverwaltung. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 346 – 353. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Verbesserte Alkohol Selbstverwaltung no intermitteréierter kontra kontinuéierter Alkoholdampbelaaschtung. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676 – 1682. [PubMed]
123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Erhéigte extrazelluläre CRF Niveauen am Bettkäre vun der stria terminalis während Ethanol-Entféierung a Reduktioun duerch spéider Ethanol-Intake. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213 – 220. [PubMed]
124. Iwwerstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulatioun vu méi Ethanol-Récktrouwen-induzéiert Angst-ähnlechen Verhalen vu CRF a CRF₁ receptors. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 405 – 413. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Mängel am Amygdaloid cAMP-reaktiounsfäeg Element-verbindlecht Proteinsignalisatioun spillen eng Roll bei der genetescher Prädisposition fir Angscht an Alkoholismus. J Clin Invest. 2005; 115: 2762 – 2773. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Regional Verdeelung vu Y-Rezeptor-Subtype mRNAs am Ratten-Gehir. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1431 – 1448. [PubMed]
127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neuronen, déi Hypocretin (Orexin) -Projekt a verschidde neuronale Systemer hunn. J Neurosci. 1998; 18: 9996-10015. [PubMed]
128. Pfaff D. Brain Arousal an Informatiounstheorie: Neurale a Genetesch Mechanismen. Cambridge, MA: Harvard University Press; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V., Herz A, Emrich HM. Psychotomimese gëtt duerch κ opiate Rezeptoren vermittelt. Wëssenschaft. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
130. Phelps EA, Le Doux JE. Bäiträg vun der Amygdala zur Emotiounsveraarbechtung: vun Déiermodeller bis zum Mënsch Verhalen. Neuron. 2005; 48: 175 – 187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosteron am Beräich vun de Stress-induzéierte Niveauen huet Verstäerkende Eegeschafte: Implikatioune fir Sensatioun-sichen Verhalen. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 11738 – 11742. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Glukokortikoiden als biologescht Substrat vu Belounung: physiologesch a pathophysiologesch Implikatioune. Gehir Res Gehir Res Rev. 1997; 25: 359 – 372. [PubMed]
133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Overexpressioun vum Neuropeptid Y am zentrale Kär vun der Amygdala verklengert Ethanol-Selbstverwaltung bei "ängschtlech" Ratten. Alkohol Clin Exp Res. 2006; 30: 791 – 801. [PubMed]
134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Corticotrophin entloossende Faktor-induzéiert synaptesch Plastizitéit an der Amygdala iwwersetzt Stress an emotional Stéierungen. J Neurosci. 2004; 24: 3471 – 3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Chronesch deeglech Ethanol a Réckzuch: 1. Laangfristeg Ännerungen an der Hypothalamo-hypofyse-adrenal Achs. Alkohol Clin Exp Res. 2000; 24: 1836 – 1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroinjektioun vun engem kortikotropin-befreitende Faktor Antagonist an den zentrale Kär vum Amygdala reverséiert angstméisseg-ähnlech Effekter vum Ethanol-Réckzuch. Gehir Res. 1993; 605: 25 – 32. [PubMed]
137. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Den Effekt vun der Morphin Toleranz Ofhängegkeet an Abstinenz op immunoreaktive Dynorphin (1 – 13) Niveauen an diskret Gehirregiounen, Spinalkord, Hypofysdrüse a Peripheriegewebe vun der Rat. Gehir Res. 1992; 584: 207 – 212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanin FQ: en Neuropeptid dat en opioidlik G-gekoppelte Rezeptor aktivéiert. Wëssenschaft. 1995; 270: 792 – 794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: E Member vun der Corticotropin-Verëffentlechungsfaktor (CRF) Neuropeptidfamill déi selektiv duerch Typ 2 CRF Rezeptoren gebonnen ass. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2843 – 2848. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: e Roman klengen Molekül Kortikotropin-Releasere Faktor Typ 1 Receptor (CRF₁) antagonist. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 497 – 510. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
141. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF Verëffentlechung bei Rass Amygdala ass gekuckt beim Kokain-Récktrëtt bei der Selbstverwaltung vu Ratten. Synapse. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Eng dauerhaft Erhéijung vun der fräiwëlleger Ethanolverbrauch an der transkriptioneller Reguléierung am Rattenhirn no intermittéierter Belaaschtung un Alkohol. FASEB J. 2002; 16: 27 – 35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Ënnerdréckung vun der Ethanol Selbstverwaltung vum Neuropeptid Y (NPY) Y2 Rezeptor Antagonist BIIE0246: Beweiser fir d'Sensibiliséierung bei Ratten mat enger Geschicht vun der Ofhängegkeet. Neurosci Lett. 2005; 375: 129 – 133. [PubMed]
144. Robbins TW, Everitt BJ. Arousal Systemer an Opmierksamkeet. In: Gazzaniga MS, Editeur. Déi kognitiv Neurowëssenschaften. Cambridge, MA: MIT Press; 1995. pp. 703 – 720.
145. Roberto M, Siggins GR. Nociceptin / Orphanin FQ presynaptically verklengert GABAergic Iwwerdroung a blockéiert d'ethanol-induzéiert Erhéijung vun der GABA Verëffentlechung am zentrale Amygdala. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 9715 – 9720. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Ethanol erhéicht d'GABAergic Iwwerdroung op béid pre- a postsynaptesche Site a Rat zentrale amygdala Neuronen. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 2053 – 2058. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
147. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Vergréissert GABA Verëffentlechung an der zentraler Amygdala vun Ethanol-ofhängeg Ratten. J Neurosci. 2004; 24: 10159 – 10166. [PubMed]
148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Exzessiv Ethanol Drénken no enger Geschicht vun der Ofhängegkeet: Déiermodell vun Allostasis. Neuropsychopharmakologie. 2000; 22: 581 – 594. [PubMed]
149. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. D'Aktivatioun vum Kortikotropin-Releasefaktor am limbesche System während der Cannabinoidentraff. Wëssenschaft. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Abléck aus in vivo Modifikatioun vum adrenergesche Rezeptor Genexpressioun. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998; 38: 351 – 373. [PubMed]
151. Romach MK, Verkeefer EM. Gestioun vum Alkoholentzuchssyndrom. Annu Rev Med. 1991; 42: 323 – 340. [PubMed]
152. Roy A, Pandey SC. De ofgehollte celluläre Ausdrock vum Neuropeptid Y Protein a Ratten-Gehirerstrukture während Ethanol-Entloossung no chronescher Ethanol-Belaaschtung. Alkohol Clin Exp Res. 2002; 26: 796 – 803. [PubMed]
153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Betaxolol, eng selektiv Beta (1) -adrenergesch Rezeptor Antagonist, reduzéiert Angstgefälschteg Behuele während fréie Réckzuch vu chronescher Kokainverwaltung bei Ratten. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie. 2007; 31: 1119 – 1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Zentralt verwalteten orexin-A aktivéiert corticotropin-befreitende Faktor-enthale Neuronen am hypothalamesche paraventrikuläre Kär an zentrale Amygdaloid Käre vu Ratten: méiglech Engagement vu zentrale Orexine op Stress-aktivéierten zentrale CRF Neuronen. Regul Pept. 2004; 118: 183 – 191. [PubMed]
155. Sakoori K, Murphy NP. Endogen Nociceptin (Orphanin FQ) verdréit Basal hedonic Staat an akut Belounungsreaktiounen op Methamphetamin an Ethanol, awer erliichtert chronesch Äntwerte. Neuropsychopharmakologie. 2008; 33: 877 – 891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. Orexinen an Orexin Rezeptoren: eng Famill vun hypothalameschen Neuropeptiden a G Protein-gekoppelte Rezeptoren déi Fütternverhalen reguléieren. Zell. 1998; 92: 573 – 585. [PubMed]
157. De Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Gehircorticotropin-befreitende Faktor vermittelt "Ängscht-ähnlech" Verhalen induzéiert duerch Kokain Réckzuch bei Ratten. Gehir Res. 1995; 675: 89 – 97. [PubMed]
158. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostasis, Amygdala, an antisipéierend Angst. Neurosci Biobehav Rev. 1994; 18: 385 – 396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidine blockéiert d'Acquisitioun awer net Ausdrock vu bedingtem Opiat Réckzuch bei Ratten. Neuropsychopharmakologie. 1998; 19: 406 – 416. [PubMed]
160. Selye H. E Syndrom produzéiert vu verschiddenen nokkelegen Agenten. Natur. 1936; 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Nikotin Réckzuch induzéiert Ënnerbewosstsinn vun der hypothalamesch-pituitär-adrenaler Achs fir Stress bei Ratten: Implikatioune fir Ausfällung vun Depressioun wärend dem Fëmmen ophalen. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 215 – 226. [PubMed]
162. De Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Corticotropin-befreiende Faktor, awer net Kortikosteron, ass involvéiert am Stress-induzéierte Réckfall op Heroin-Sich bei Ratten. J Neurosci. 1997; 17: 2605 – 2614. [PubMed]
163. De Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, e selektiven, net-Peptidantagonist vum Kortikotropin-befreitende Faktor1 Rezeptor attenuéiert Stress-induzéierter Réckgang op Medikamenter bei Kokain- an Heroin-trainéiert Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 1998; 137: 184 – 190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stress-induzéierter Réckgang op Heroin a Kokain déi an Ratten gesicht huet: eng Iwwerpréiwung. Gehir Res Gehir Res Rev. 2000; 33: 13 – 33. [PubMed]
165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. D'Wiederbezéiungsmodell vum Drogenresultat: Geschicht, Methodologie a groussen Entdeckungen. Psychopharmacologie (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. Eng Roll fir corticotropin-befreitende Faktor, awer net Corticosteron, bei akuter Iessdeprivatiouns-induzéierter Erhuelung vun Heroin gesicht bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2006; 187: 376 – 384. [PubMed]
167. Schaarf BM, Matta SG. Detektioun duerch in vivo Mikrodialyse vun Nikotin-induzéierter Norepinephrinsekretioun aus dem hypothalamesche paraventrikuläre Käre vu fräi bewegende Ratten: Dosisofhängegkeet an Desensibiliséierung. Endokrinologie. 1993; 133: 11 – 19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Regional a cellulär Kartéierung vun cAMP Äntwert Element-mediéiert Transkriptioun wärend der Naltrex-een-presipitéierter Morphin Réckzuch. J Neurosci. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Corticosteron Liwwerung an der Amygdala erhéicht de Kortikotropin-befreitende Faktor mRNA am zentrale Amygdaloid Käre a Angschtgefäegte Verhalen. Gehir Res. 2000; 861: 288 – 295. [PubMed]
170. Shippenberg TS, Koob GF. Rezent Fortschrëtter an Déiermodeller vun Drogendealik an Alkoholismus. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, Redaktoren. Neuropsychopharmakologie: Déi Fënneft Generatioun vum Progrès. Philadelphia: Lippincott Williams a Wilkins; 2002. pp. 1381 – 1397.
171. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin an der Pathophysiologie vun der Drogenofhängeger. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306 – 321. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Déngschtmeedchen NT. Den Effekt vun engem systemesch aktiven ORL-1 Agonist, Ro 64 – 6198, op d'Acquisitioun, Ausdrock, Ausstierwen, a Reinstallatioun vu morphin bedingten Plazepräferenz. Neuropharmakologie. 2005; 49: 439 – 446. [PubMed]
173. Solomon RL, Corbit JD. Eng Géigner-Prozess Theorie vu Motivatioun: 1. Temporär Dynamik vum Afloss. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Upregulatioun vu fräiwëllegen Alkoholafloss, Verhalensempfindlechkeet fir Stress, an amygdala crhr1 Ausdrock no enger Geschicht vun der Ofhängegkeet. Biol Psychiatrie. 2008; 63: 139 – 145. [PubMed]
175. Song ZH, Takemori AE. Stimulatioun mam Kortikotropin-fräigeloossende Faktor vun der Verëffentlechung vun der immunoreaktiver Dynorphin A vu Mausspinal Kordonen in vitro. Eur J Pharmacol. 1992; 222: 27 – 32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. "Binge" Kokainadministratioun induzéiert eng nohalteg Erhéijung vun der Prodynorphin mRNA bei Ratten-Putamen. Brain Res Mol Brain Res. 1993; 19: 323 – 327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. Clonidine antagoniséiert d'Naloxon-induzéiert Ënnerdréckung vu bedingtem Verhalen a Kierpergewiichtsverloscht bei morphinofhängegen Ratten. Pharmacol Biochem Behav. 1978; 9: 319 – 325. [PubMed]
178. Sparta DR, Fee JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Peripheral an zentral Verwaltung vun enger selektiver Neuropeptid Y Y1 Rezeptor Antagonist ënnerhält d'Ethanolintake vu C57BL / 6J Mais. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1324 – 1330. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptor antagonists attenuated eskaléiert Kokain Selbstverwaltung bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2008; 196: 473 – 482. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
180. Sterling P, Eyer J. Allostasis: en neit Paradigma fir Opreegungspathologie ze erklären. In: Fisher S, Reason J, Redaktoren. Handbuch vu Liewensstress, Erkenntnesser a Gesondheet. Chichiester: John Wiley; 1988. pp. 629 – 649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorphin an e CRF₁ antagonist blockéieren d'Acquisitioun vun opiat Réckzuch-induzéierter bedingter Plaz Aversioun bei Ratten. Neuropsychopharmakologie. 2005; 30: 90 – 98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, de Lecea L. D'Hypocretins: Arousal Dréimoment astellen. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 339 – 349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Reduzéiert Neuropeptid Y mRNA Ausdrock am zentrale Kär vun der Amygdala vun Alkohol léiwer (P) Ratten: seng potenziell Engagement bei Alkoholpräferenz a Besuergnëss. Gehir Res. 2004; 1014: 251 – 254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. Differenziell Steroid Hormon a neuralen Afloss op Peptid mRNA Niveauen an CRH Zellen vum paraventrikuläre Kär: eng Hybridiséierung histochemesch Studie an der Rat. J Comp Neurol. 1989; 285: 413 – 435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. D'Organisatioun vun ovine corticotropin-befreitende Faktor immunoreaktive Zellen a Faseren am Ratten Gehir: eng immunohistochemesch Studie. Neuroendokrinologie. 1983; 36: 165 – 186. [PubMed]
186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. fräiwëlleg Alkoholkonsum gëtt iwwer den Neuropeptid Y Y1 Rezeptor kontrolléiert. J Neurosci. 2002; 22: RC208. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Bewäertung vum Ethanolverbrauch a Waasserdrénkung vun NPY Y₂ receptor Knockout Méis. Peptiden. 2004; 25: 975 – 983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Blockade vum zentrale Neuropeptid Y (NPY) Y2 Rezeptoren reduzéiert Ethanol Selbstverwaltung bei Ratten. Neurosci Lett. 2002; 332: 1 – 4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekter vum Neuropeptid Y a corticotropin-befreitende Faktor op Ethanol-Intake bei Wistar Ratten: Interaktioun mat chronescher Ethanolbeliichtung. Behav Brain Res. 2005; 161: 133 – 140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Viral Vektor-induzéiert amygdala NPY Iwwer-Ausdrock ëmgedréit erhéicht Alkoholzufuhr verursaacht duerch wiederhaft Deprivatiounen bei Wistar Ratten. Gehir. 2007; 130: 1330 – 1337. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. Weider Studien iwwer d'Roll vun noradrenergesche Mechanismen am Ethanol Réckzuchssyndrom bei Ratten. Pol J Pharmacol Pharm. 1983; 35: 351 – 358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, Datei SE. Kortikotropin freet Faktorantagonist, α-helical CRF_9-41, réckelt nikotin-induzéiert bedingt, awer net onkonditionéiert Angscht. Psychopharmakologie (Berl) 2003; 167: 251 – 256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Auswirkungen vun eenzelm a repetéiert Morphin-Verwaltung op den Prodynorphin, Proenkephalin- a Dopamin-D2-Rezeptor-Genexpression am Maus Häerz. Neuropeptiden. 1997; 31: 24-28. [PubMed]
194. Turnbull AV, Rivier C. Corticotropin-Fräiloossung Faktor (CRF) an endokrine Äntwerte op Stress: CRF Rezeptoren, verbindlecht Protein, a verwandte Peptiden. Proc Soc Exp Biol Med. 1997; 215: 1 – 10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Widderholl Kokainadministratioun upreguléiert Kappa a Mu, awer net Delta, Opioid Rezeptoren. Neuroreport. 1994; 5: 1613 – 1616. [PubMed]
196. Valdez GR, Koob GF. Allostasis an Dysreguléierung vum Kortikotropin-fräigeloossende Faktor an Neuropeptid Y Systemer: Implikatioune fir d'Entwécklung vum Alkoholismus. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 671 – 689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Vergréissert Ethanol Selbstverwaltung a Besuergungsähnlech Verhalen beim akuten Réckzuch a laangwieregen Abstinenz: Reguléierung vum Kortikotropin-fräigeloossende Faktor. Alkohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494 – 1501. [PubMed]
198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. De Antagonismus vum Corticotropin-Releasereffekt huet d'verstäerkt Reaktiounsfäegkeet zu Stress beobachtet, déi beobachtet ginn während enger laangwiereger Ethanol-Abstinenz. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Vergréissert Ängscht-ähnlech Verhalen an Ethanol Selbstverwaltung an onselbstännegen Ratten: Réckgang via Kortikotropin-Fräiloossung Faktor-2 Rezeptor Aktivatioun. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 865 – 872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Agonist-induzéiert Erhuelung vu Kokain gesicht bei Kaweechelcher: eng Roll fir opioid a Stressmechanismen. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 323: 525 – 533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Verdeelung vun Oxytocin- a Vasopressin-Bindungsplazen an der Rat verlängert Amygdala: eng histoautoradiographesch Studie. J Comp Neurol. 1997; 383: 305 – 325. [PubMed]
202. Volkow ND, Fowler JS. Sucht, eng Krankheet vu Verflichtung a Fuert: Bedeelegung vun der orbitofrontaler Cortex. Cereb Cortex. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
203. Walker BM, Koob GF. Pharmakologesch Beweiser fir eng motivational Roll vun κ-Opioid Systemer an Ethanol Ofhängegkeet. Neuropsychopharmacologie. 2008; 33: 643-652. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenergic Rezeptor Antagonismus blockéiert Ofhängegkeet-induzéiert Erhéigunge fir Ätol ze reagéieren. Alkohol Clin Exp Res. 2008; 42: 91 – 97. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenaline am Bettkäre vun der stria terminalis ass kritesch fir Stress-induzéiert Reaktivéierung vu morphin-bedingten Plazepräferenz bei Ratten. Eur J Pharmacol. 2001; 432: 153 – 161. [PubMed]
206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Regioun-spezifesch Effekter vum Gehir-Kortikotropin-Fräiloossung Faktor Rezeptor Typ 1 Blockade op Footshock-Stress-oder Drogen-priming-induzéierter Erëmaféierung vu morphin bedingte Plazpréferenz bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2006; 185: 19 – 28. [PubMed]
207. Wang B, Dir ZB, Reis KC, Weise RA. Stress-induzéierter Réckgang op Kokain-Sich: Rollen fir den CRF (2) Rezeptor an CRF-verbindlecht Protein am ventrale tegmental Gebitt vun der Rat. Psychopharmakologie (Berl) 2007; 193: 283 – 294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Bedeelegung vum noradrenergesche System bannent den zentrale Käre vun der Amygdala an naloxon-presipitéierter Morphin Réckzuch-induzéierter bedingter Plaz Aversioun bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2003; 170: 80 – 88. [PubMed]
209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Verglach vun der Verdeelung vun Dynorphinsystemer an Enkephalinsystemer am Gehir. Wëssenschaft. 1982; 218: 1134 – 1136. [PubMed]
210. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenergic System Roll an enger verstäerkter Motivatioun fir Kokain-Intake bei Ratten mat längerem Zougang. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303 – 311. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Compulsiv Drogen-Sich Verhalen a Réckwee. Neuroadaptatioun, Stress, a Konditiounsfaktoren. In: Quinones-Jenab V, Editeur. Déi biologesch Basis vu Kokain Sucht (Serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, vol 937) New York: New York Academy of Sciences; 2001. pp. 1 – 26. [PubMed]
212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Interaktioun tëscht dem kortikotropin-friginnende Faktor System an Hypokretinen (Orexinen): e Roman Circuit mediéiert Stressreaktioun An. J Neurosci. 2004; 24: 11439 – 11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Neuropeptide Y attenuates naloxone-presipitéiert Morphin Réckzuch iwwer Y5-ähnlech Rezeptoren. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 633 – 636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Ethanol Réckzuch bei Ratten gëtt ofgeschwächt duerch intracerebroventrikulär Verwaltung vum Neuropeptid Y. Alkohol Alkohol. 2002; 37: 318 – 321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. Dopamin Verëffentlechung am Kär accumbens während Heroin Selbstverwaltung gëtt moduléiert vu kappa opioid Rezeptoren: an an vivo séier-zyklesch Voltammetrie Studie. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 151 – 161. [PubMed]
216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. D'Iwwerleeung vum Arginin Vasopressin an de V1b Rezeptor beim Réckzuch vun Heroin an Heroin gesicht duerch Stress an duerch Heroin. Neuropsychopharmakologie. 2008; 33: 226 – 236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. Effekter vum CRF Rezeptor Antagonist D-Phe CRF_(12-41) an den α2-adrenergesche Rezeptor Agonist Clonidin op Stress-induzéierter Neustéierung vun Nikotin-sicht Verhalen bei Ratten. Neuropharmakologie. 2007; 53: 958 – 966. [PMC gratis Artikel] [PubMed]