Brain Stresssystemer an der Amygdalan an der Sucht (2009)

1. Konzeptuell Kader: Sucht, Stress, motivational Réckzuch, an negativ Verstäerkung

Drogenofhängeger ass eng chronesch relapsing Stéierung charakteriséiert duerch Zwang d'Drogen ze sichen an ze huelen a Verloscht vu Kontroll bei der Limitatioun vun der Intake. En drëtt Schlësselelement abegraff vun e puer a besonnesch relevant fir déi aktuell Iwwerpréiwung ass d'Entstoe vun engem negativen emotionalen Zoustand (zB Dysphorie, Besuergnëss, Reizbarkeet) wann den Zougang zum Medikament verhënnert gëtt (hei als Ofhängegkeet definéiert) (Koob a Le Moal, 1997, 2008). Sucht gëtt austauschbar an der aktueller Ofhandlung mam Begrëff benotzt Substanz Ofhängegkeet (aktuell definéiert vum Diagnostesch a statistesch Handbuch vu Mentalenstudenten, 4. Editioun; Amerikanescher Psychiatrie Associatioun, 1994), awer "Ofhängegkeet" mat engem klenge Buschtaf "d" gëtt benotzt fir d'Manifestatioun vun engem Réckzuchssyndrom ze definéieren wann chronesch Drogenverwaltung gestoppt gëtt (Koob a Le Moal, 2006). Déi heiansdo awer limitéiert Notzung vun engem Medikament mat der Potential fir Mëssbrauch oder Ofhängegkeet ënnerscheet sech vun der Entstoe vun engem chroneschen Drogenofhängeger Staat.

Stress kann definéiert ginn als Äntwerten op Ufuerderungen (normalerweis schiedlech) op de Kierper (Selye, 1936) déi historesch duerch verschidde physiologesch Verännerungen definéiert goufen, déi d'Aktivatioun vun der Hypothalamus-Hypofys-Adrenal (HPA) Achs enthalen. Dës Aktivatioun ass charakteriséiert duerch d'Verëffentlechung vun Adrenal Steroiden ausgeléist duerch d'Verëffentlechung vum adrenokortikotropeschen Hormon (ACTH) aus der Hypofys. Adrenocorticotropic Hormon Verëffentlechung gëtt kontrolléiert, ofwiesselnd, duerch d’Befreiung vum hypothalamesche Corticotropin-Release Faktor (CRF) an de pituitäre Portalsystem vun der medianer Eminenz. Eng Definitioun vu Stress méi kompatibel mat senge ville Manifestatiounen am Organismus ass all Ännerung vu psychologeschen homeostatesche Prozesser (Burchfield, 1979). De Konstrukt vum Stress ass duerno mat dem Konstrukt vun der Erhuelung verbonne ginn a kann als solch den extremen pathologesche Kontinuum vun der Iwweraktivéierung vun den normalen Aktivéierungs- oder emotionalen Systemer vum Kierper representéieren (Hennessy and Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Drog Sucht gouf als Stierf gemaach, wat Elementer vun Impulsivitéit a Compulsivitéit beaflossen (Figebam. 1). Impulsivitéit kann definéiert ginn als en Individuum, deen a séieren, ongeplangte Reaktiounen op intern an extern Reizen engagéiert, ouni d'negativ Konsequenze vun dëse Reaktiounen op den Individuum oder anerer ze berücksichtegen. Compulsivitéit kann definéiert ginn als Ausdauer beim äntweren vis-à-vis vun negativen Konsequenzen oder Ausdauer vis-à-vis vu falschen Äntwerten a Wielsituatiounen. Béid vun dësen Elementer reflektéieren eng erhéicht Motivatioun fir Drogen ze sichen an hunn Gesiichtsvaliditéit mat de Symptomer vun der Substanz Ofhängegkeet wéi vun der American Psychiatric Association skizzéiert.

Figebam. 1

Schematesch fir de Fortschrëtt vun der Alkoholabhängegkeet iwwer d'Zäit, illustréiert d'Verréckelung vun ënnerierdesche Motivatiounsmechanismen. Vum initialen, positiv verstäerkenen, erfreelechen Drogeneffekter, geet de Suchtprozess mat der Zäit weider fir ze erhalen. ...

Zesummebroch vun den Zyklen vun Impulsivitéit a Compulsivitéit bréngt e kompositen Suchtzyklus aus dräi Etappen -Virsuerg / Erwaardung, Binge / Vergëftung, an Auszug / negativ Auswierkung-an deem d'Impulsivitéit dacks an de fréie Stadien dominéiert an d'Compulsivitéit an de terminale Stadien dominéiert. Wéi en Individuum vun Impulsivitéit op Compulsivitéit bewegt, geschitt eng Verréckelung vu positiver Verstäerkung déi motivéiert Verhalen op negativ Verstäerkung féiert fir dat motivéiert Verhalen (Koob, 2004). Negativ Verstäerkung kann definéiert ginn als de Prozess, duerch deen d'Entfernung vun engem aversive Stimulus (zB negativen emotionalen Zoustand vum Medikamententzug) d'Wahrscheinlechkeet vun enger Äntwert erhéicht (zB Ofhängegkeet-induzéiert Medikamenter). Dës dräi Etappe sinn konzeptualiséiert wéi mateneen interagéieren, méi intensiv ginn, a schlussendlech zum pathologesche Staat féieren bekannt als Sucht (Koob a Le Moal, 1997).

D'Thes vun dëser Iwwerpréiwung ass datt e Schlësselelement vum Suchtprozess eng déif Aktivatioun vu Stresssystemer am Gehir involvéiert, déi interagéiert awer onofhängeg vun hormonellen Stresssystemer ass. Esou Gehirnstresssystemer ginn weider hypothetiséiert fir de Circuit vum zentrale Kär vun der Amygdala lokaliséiert ze ginn an den negativen emotionalen Zoustand ze produzéieren, deen d'mächteg Motivatioun fir d'Droge-Sich ass, déi mat compulsive Gebrauch ass. De Fokus vun dësem Pabeier wäert op d'Roll vu CRF an Noradrenalin an der Sucht sinn als zentral Element vun engem komplexe System deen emotional Homöostasis behält.

2. Hormonal Stress Systemer: Hypothalamus-Hypofys-Adrenal Achs

D'HPA Achs besteet aus dräi Haaptstrukturen: de paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus, d'anterior Lobe vun der Hypofys an d'Adrenaldrüs (fir Iwwerpréiwung, kuck. Smith & Vale, 2006). Neuroseekretoriellen Neuronen an der parallelen parvozellulärer Subdivision vun der paraventresch Käerchkeet synthetiséieren a verëffentlechen CRF an de Portal Blutgefässer, déi an der anterior pituitäre Drénk an d'Gebitt drängen. Bindung vun CRF op den CRF₁ Rezeptor op pituitäre Corticotropen induzéiert d'Verëffentlechung vun ACTH an d'systemesch Zirkulatioun. Adrenocorticotropic Hormon stimuléiert d'Glukokortikoid Synthese an d'Sekretioun vum Adrenal Cortex. D'HPA Achs ass fein ofgestëmmt iwwer negativ Réckkopplung vun zirkuléierende Glukokortikoiden, déi op Glukokortikoid Rezeptoren an zwee Haaptgehirnberäicher handelen: de paraventrikuläre Kär an den Hippocampus. Déi hypophysiotropesch Neuronen vum paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus ginn innervéiert vu villen afferente Projektioune, ënner anerem vum Gehirnstamm, aner hypothalamesch Käre, a limbesche Strukturen vun der Vorgebrain.

3. Gehir Stress Systemer: Corticotropin-release Faktor an Noradrenalin

Corticotropin-befreiende Faktor ass e 41 Aminosaier Polypeptid dat hormonell, sympathesch a Verhalensreaktiounen op Stressuren kontrolléiert. D'Entdeckung vun anere Peptiden mat struktureller Homologie, notamment d'Urocortin Famill (Urocortins 1, 2, an 3), proposéiert breet Neurotransmitter Rollen fir d'CRF Systemer a Verhalens- an autonomen Reaktiounen op Stress (Bale an Vale, 2004; Hauger et al., 2003). Substantiell CRF-ähnlech Immunreaktivitéit ass präsent an der Neocortex, erweiderter Amygdala, medial Septum, Hypothalamus, Thalamus, Cerebellum, an autonomen Midbrain an Hindbrain Kären (Charlton et al., 1987; Schwanson et al., 1983). D'Verdeelung vun urocortin 1 Projektiounen iwwerlappt mat CRF awer huet och eng aner Verdeelung, dorënner visuell, somatosensoresch, auditiv, vestibulär, motoresch, tegmental, parabrachial, pontin, median raphe, a cerebellar Käre (Zorrilla a Koob, 2005). De CRF₁ Rezeptor huet reichend, verbreet Ausdrock am Gehir, dee wesentlech mat der Verdeelung vu CRF an Urocortin 1 iwwerlappt.

Den endogene selektiven CRF₂ Agonisten - den Typ 2 urocortins urocortin 2 (Reyes et al., 2001) an Urocortin 3 (Lewis et al., 2001) - ënnerscheede sech vun Urocortin 1 an CRF an hiren neuropharmakologesche Profiler. Urocortins 2 an 3 weisen héich funktionell Selektivitéit fir den CRF₂ Rezeptor an hunn neuroanatomesch Verdeelungen, déi ënnerscheeden vun deene vun CRF an Urocortin 1. Urocortins 2 an 3 si besonnesch opfälleg an hypothalamesche Käre, déi den CRF ausdrécken₂ Rezeptor, dorënner de supraoptesche Kär, Magnozellulär Neuronen vum paraventrikuläre Kär, a Virgehir, dorënner de ventromedialen Hypothalamus, lateralen Septum, Bettkäre vun der Stria terminalis, a medial a cortical Amygdala (Li et al., 2002). De CRF_{2 (a)} Rezeptor Isoform ass neuronal lokaliséiert a Gehirgebidder ënnerscheet vun deenen vun der CRF / urocortin 1 / CRF₁ Rezeptor System, wéi zum Beispill de ventromedialen Hypothalamuskär, de paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus, de supraoptesche Käre, de Nucleus tractus solitarius, d'Area postrema, de laterale Septum, an de Bettkär vum Stria terminalis.

Norepinephrin bindt sech un dräi verschidde Rezeptorfamilljen, α₁, α₂, a β-adrenergesch, jidderee vun deenen dräi Rezeptor Ënnertypen huet (Rohrer a Kobilka, 1998). Den α₁ Rezeptor Famill ass α_1a, α_1ban α_1d. All Ënnertyp aktivéiert Phospholipase C a gëtt mam Inositolphosphat Second Messenger System iwwer de G-Protein G gekoppelt_q. Eng zentrale aktive α₁ Rezeptor Antagonist an Drogenabhängigkeetsforschung ass Prazosin. Den α₂ Famill ass α_2a, α_2ban α_2c. All Ënnertyp hemmt Adenylatzylase iwwer Kupplung zum inhibitoresche G-Protein G_i. Zwee α₂ Medikamenter déi allgemeng an der Drogenofhängegkeetsfuerschung benotzt ginn sinn d'α₂ agonistesche Klonidin an d'α₂ antagonist yohimbine. D'β-adrenergesch Rezeptorfamill enthält β₁, β₂, an β₃. All Ënnertyp aktivéiert Adenylatcyclase iwwer Kupplung zum G-Protein G_s. Puer β-adrenergesch Medikamenter goufen an der Drogenofhängeger Fuerschung exploréiert, mat Ausnam vum β-adrenergesche Antagonist Propranolol, viraussiichtlech wéinst enger schlechter Gehirbioverfügbarkeet.

Vläicht méi interessant ass d'ausgeschwat Interaktioun vum Zentralnervensystem CRF Systemer an Zentralnervensystem Norepinephrin Systemer. Conceptualiséiert als e Feed-Forward System op multiple Niveauen vum Pons a Basal Forebrain, CRF aktivéiert Norepinephrin, an Norepinephrin aktivéiert am Tour CRF (Koob, 1999). Vill pharmakologesch, physiologesch an anatomesch Beweiser ënnerstëtzen eng wichteg Roll fir eng CRF-Norepinephrin Interaktioun an der Regioun vum locus coeruleus als Äntwert op Stressoren (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Wéi och ëmmer, Noradrenalin stimuléiert och CRF Verëffentlechung am paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus (Alonso et al., 1986), Bettkär vun der Stria terminalis, an zentrale Kär vun der Amygdala. Esou Feed-Forward Systemer goufen hypothetiséiert fir eng mächteg funktionell Bedeitung fir d'Mobiliséierung vun engem Organismus fir Ëmweltproblemer ze hunn, awer sou e Mechanismus ka besonnesch vulnérabel fir Pathologie sinn (Koob, 1999).

4. Verlängert Amygdala: Interface vu Stress a Sucht

Rezent neuroanatomesch Donnéeën an nei funktionell Beobachtungen hunn Ënnerstëtzung fir d'Hypothese geliwwert datt d'neuroanatomesch Substrate fir vill vun de motivational Effekter vun der Drogenofhängeger eng gemeinsam neural Circuit involvéieren kënnen, déi eng separat Entitéit am Basal Virgehir bilden, genannt "verlängert Amygdala" (Alitéit an Heimer, 1988). Déi erweidert Amygdala representéiert eng Makro-Struktur, déi aus e puer basal Forebrain Strukturen besteet: de Bettkäre vun der Stria terminalis, zentrale medial Amygdala, an eng Iwwergangszon am posterioren Deel vum medialen Nucleus accumbens (dh posterior Schuel) (Johnston, 1923; Heimer an Alheid, 1991). Dës Strukturen hunn Ähnlechkeeten an der Morphologie, Immunhistochemie, a Konnektivitéit (Alitéit an Heimer, 1988), a si kréien afferent Verbindunge vu limbesche Cortices, dem Hippocampus, basolateral Amygdala, Midbrain a lateral Hypothalamus. Déi efferent Verbindunge vun dësem Komplex enthalen de posterior medialen (sublentikuläre) ventralen Pallidum, de ventralen tegmentale Beräich, verschidde Gehirnstammprojektiounen, a vläicht déi interessantst aus enger funktioneller Siicht, eng bedeitend Projektioun zum lateralen Hypothalamus (Heimer an Alheid, 1991). Schlësselelementer vun der erweiderter Amygdala enthalen net nëmmen Neurotransmitter, déi mat de positiven Verstäerkungseffekter vun Drogen vu Mëssbrauch assoziéiert sinn, awer och grouss Komponente vun de Gehirnstresssystemer verbonne mat der negativer Verstäerkung vun der Ofhängegkeet (Koob a Le Moal, 2005).

5. Pharmakologesch Beweiser fir eng Roll vu CRF an Norepinephrin an negativen emotionalen Zoustänn verbonne mat Drogenentzéiung

Eng gemeinsam Äntwert op akuter Réckzuch a laangwiereg Abstinenz vun all gréisser Drogen vu Mëssbrauch ass d'Manifestatioun vun Angscht-ähnlechen oder aversive-ähnlechen Äntwerten. Déieremodeller hunn Angscht-ähnlech Äntwerten op all gréisser Drogen vu Mëssbrauch während akuter Réckzuch opgedeckt (Figebam. 2). Déi ofhängeg Variabel ass dacks eng passiv Äntwert op e Roman an/oder aversive Stimulus, sou wéi den oppene Feld oder erhiewte Plus Labyrinth, oder eng aktiv Äntwert op en aversive Reiz, sou wéi defensiv Begruewen vun enger elektrifizéierter Metallsonde. Réckzuch vu widderholl Administratioun vu Kokain produzéiert eng anxiogenähnlech Äntwert am erhöhten Plus Labyrinth a defensive Begruewenstest, déi allebéid ëmgedréint ginn duerch d'Verwaltung vu CRF Antagonisten (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Ausgefall Réckzuch an opioid Ofhängegkeet produzéiert och Angscht-ähnlechen Effekter (Schulteis et al., 1998; Harris an Aston Jones, 1993). Ausgefällt Réckzuch vun Opioiden produzéiert och Plazaversionen (Stinus et al., 1990). Hei, am Géigesaz zu bedingte Plazpräferenz, Ratten, déi zu engem bestëmmten Ëmfeld ausgesat sinn, wärend se ausgesatem Réckzuch op Opioiden ënnerhalen, verbréngen manner Zäit am Réckzuch-gepaart Ëmfeld, wann se duerno mat enger Wiel tëscht deem Ëmfeld an engem onpaarte Ëmfeld presentéiert ginn. Systemesch Verwaltung vun engem CRF₁ Rezeptor Antagonist an direkt intracerebral Verwaltung vun engem Peptid CRF₁/ CRF₂ Antagonist huet och opioid Réckzuch-induzéiert Plaz Aversionen reduzéiert (Stinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Funktionell noradrenergesch Antagonisten (dh β₁ Antagonist an α₂ Agonist) blockéiert opioid Réckzuch-induzéiert Plaz Aversioun (Delfs et al., 2000).

Figebam. 2

Effekter vun engem CRF Antagonist op Ethanol, Nikotin, Kokain, an opioid motivational Réckzuch. (A) Effekt vun der intracerebroventrikulärer Verwaltung vum CRF Peptidantagonist α-helical CRF_9-41 bei Ratten getest am erhiewte plus Labyrinth ...

Ethanol Réckzuch produzéiert Angscht-ähnlech Verhalen dat ëmgedréint gëtt duerch intracerebroventrikulär Verwaltung vun CRF₁/ CRF₂ peptidergesche Antagonisten (Baldwin et al., 1991), intracerebral Verwaltung vun engem peptidergesche CRF₁/ CRF₂ antagonist an d'Amygdala (Rassnick et al., 1993), a systemesch Injektiounen vu klenge Molekül CRF₁ Antagonisten (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). CRF-Antagonisten, déi intracerebroventrikulär oder systemesch injizéiert goufen, blockéiert och déi potentiéiert Angstähnlech Äntwerte op Stressoren observéiert wärend der längerer Abstinenz vu chronescher Ethanol (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Ausgefällt Réckzuch vum Nikotin produzéiert ängschtlech Äntwerten déi och vun CRF Antagonisten ëmgedréit ginn (Tucci et al., 2003; George et al., 2007). Dës Effekter vun CRF-Antagonisten goufen op den zentrale Kär vun der Amygdala lokaliséiert (Rassnick et al., 1993).

6. Neurochemesch Beweiser fir eng Roll vu CRF an Norepinephrin an motivational Effekter vum akuten Drogenentzéiung

Chronesch Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch entweder iwwer Selbstverwaltung oder passiv Verwaltung erhéicht extrazellulär CRF vun der erweiderter Amygdala gemooss duerch an vivo Mikrodialysis (Figebam. 3). Kontinuéierlech Zougang zu intravenöser Selbstverwaltung vu Kokain fir 12 Stonnen erhéicht extrazellulär CRF bei Dialysaten vum zentrale Kär vun der Amygdala (Richter a Weiss, 1999). Opioid Réckzuch induzéiert no chronescher Morphin Pellet Implantatioun bei Ratten erhéicht extrazellulär CRF am zentrale Kär vun der Amygdala (Weiss et al., 2001). Akute Nikotinverwaltung a Réckzuch vu chroneschen Nikotin erhéicht CRF extrahypothalamesch am Basal Virgehir (Matta et al., 1997). Erhéicht CRF-ähnlech Immunreaktivitéit gouf bei erwuessene Ratten beobachtet, déi Nikotin während der Adoleszenz ausgesat waren a gouf mat engem ängschtleche Phänotyp verbonnen (Slawicki et al., 2005). Extrazellulär CRF gouf ugewisen datt se am zentrale Kär vun der Amygdala erhéicht ginn wärend dem ausgefallene Réckzuch vu chroneschen Nikotin, deen iwwer Minipumpe verwalt gëtt (George et al., 2007). Wärend Ethanol-Entzug ginn extrahypothalamesch CRF-Systemer hyperaktiv, mat enger Erhéijung vun extrazellulärer CRF am zentrale Kär vun der Amygdala a Bettkär vun der Stria terminalis vun ofhängege Ratten wärend akuter Réckzuch (2-12 h) (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Ausgefällt Réckzuch vu chronescher Cannabinoid Belaaschtung huet och CRF am zentrale Kär vun der Amygdala erhéicht (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Insgesamt weisen dës Resultater datt all gréisser Drogen vu Mëssbrauch eng dramatesch Erhéijung vun extrazellulären Niveauen vun CRF produzéieren, gemooss duerch an vivo Mikrodialyse während akuter Réckzuch no chronescher Drogenverwaltung.

Figebam. 3

(A) Effekter vum Ethanol Réckzuch op CRF-ähnlech Immunreaktivitéit (CRF-L-IR) an der Ratten Amygdala bestëmmt duerch Mikrodialyse. Dialysat gouf iwwer véier 2 h Perioden gesammelt, regelméisseg ofwiesselnd mat nonsampling 2 h Perioden. Déi véier Proufperioden entspriechen ...

Norepinephrine gouf laang hypothetiséiert fir aktivéiert ze ginn während dem Réckzuch vun Drogen vu Mëssbrauch. Opioiden hunn d'Feierung vun noradrenergesche Neuronen am locus coeruleus reduzéiert, an de locus coeruleus gouf während opioid Réckzuch aktivéiert (Nestler et al., 1994). Déi chronesch opioid Effekter op de locus coeruleus noradrenergesche System goufen an enger ëmfangräicher Serie vu Studien gewisen fir d'Upregulatioun vum zyklesche Adenosin Monophosphat (cAMP) Signalweeër a verstäerkten Ausdrock vun Tyrosinhydroxylase involvéieren.Nestler et al., 1994). Rezent Studien suggeréieren datt neurotrophesch Faktoren (zB Gehir-ofgeleet neurotrophesche Faktor an Neurotrophin-3 aus net-noradrenergeschen Neuronen staamt) essentiell kënne sinn fir opiat-induzéiert molekulare Neuroadaptatiounen am locus coeruleus noradrenergesche Wee (Akbarian et al., 2001, 2002). Wesentlech Beweiser hindeit och datt bei Déieren a Mënschen zentrale noradrenergesch Systemer während akuter Réckzuch vun Ethanol aktivéiert ginn a motivational Bedeitung hunn. Alkoholabzug bei Mënschen ass mat der Aktivatioun vun der noradrenergescher Funktioun an der cerebrospinaler Flëssegkeet assoziéiert (Borg et al., 1981, 1985; Fujimoto et al., 1983). Chronesch Nikotin Selbstverwaltung (23 Stonnen Zougang) erhéicht Noradrenalin Verëffentlechung am paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus (Sharp an Matta, 1993; Fu et al., 2001) an d'Amygdala (Fu et al., 2003). Wéi och ëmmer, wärend der spéider Ënnerhaltphase vun 23 Stonnen Zougang zu Nikotin, goufen Norepinephrinniveauen net méi an der Amygdala erhéicht, wat e puer Desensibiliséierung / Toleranzähnlechen Effekt suggeréiert (Fu et al., 2003).

7. Pharmakologesch Beweiser vun enger Roll fir CRF an Norepinephrin bei enger verstäerkter Motivatioun fir Drogen-Sich am Réckzuch

D'Kapazitéit vun neuropharmakologeschen Agenten fir déi anxiogenähnlech an aversivähnlech motivational Effekter vum Medikamententwécklung ze blockéieren, wäerte motivational Effekter vun dësen Agenten an Déiermodeller vum erweiderten Zougang zu Drogen viraussoen. Déieremodeller vum erweiderten Zougang beinhalt d'Belaaschtung vun den Déieren op verlängert Sessiounen vun der intravenöser Selbstverwaltung vun Drogen (Kokain, 6 h; Heroin, 12 h; Nikotin, 23 h) a passiv Dampbelaaschtung (14 h on/12 h off) fir Ethanol. D'Déiere ginn dann fir d'Selbstverwaltung op verschidden Zäiten an d'Entzug getest, rangéiert vun 2-6 Stonnen fir Ethanol bis Deeg mat Nikotin. CRF Antagonisten blockéiert selektiv d'erhéite Selbstverwaltung vun Drogen verbonne mat erweiderten Zougang zu intravenöser Selbstverwaltung vu Kokain (Specio et al., 2008), Nikotin (George et al., 2007) an Heroin (Greenwell et al., 2009a). CRF-Antagonisten blockéiert och déi verstäerkte Selbstverwaltung vun Ethanol bei ofhängege Ratten (Funk et al., 2007) (Table 1, Figebam. 4).

Table 1

Roll vun CRF an Ofhängegkeet

Figebam. 4

Effekter vu klenge Molekül CRF₁ Rezeptor Antagonisten op Drogen Selbstverwaltung bei ofhängege Ratten (A) Effekt vu klenge Molekül CRF₁ Rezeptor Antagonist MPZP op operant Selbstverwaltung vun Alkohol (g / kg) an ofhängeg an net ofhängeg Ratten. Test war ...

Beweiser fir spezifesch Siten am Gehir, déi dës CRF antagonistesch Handlungen vermëttelen, hunn den zentrale Kär vun der Amygdala zentréiert. Injektiounen vu CRF-Antagonisten, déi direkt an den zentrale Kär vun der Amygdala injizéiert goufen, blockéiert d'aversive Effekter vum ausgefallenen Opioid-Entzug (Heinrichs et al., 1995) an blockéiert déi anxiogenähnlech Effekter vum Ethanol Réckzuch (Rassnick et al., 1993). Intracerebroventrikulär Verwaltung vum CRF₁/ CRF₂ antagonist D-Phe CRF_12-41 blockéiert d'Ofhängegkeet-induzéiert Erhéijung vun der Ethanol Selbstverwaltung wärend akuter Réckzuch a laanger Abstinenz (Valdez et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Wann direkt an den zentrale Kär vun der Amygdala verwalt gëtt, gi méi niddereg Dosen D-Phe CRF_12-41 blockéiert Ethanol Selbstverwaltung bei Ethanol-ofhängege Ratten (Funk et al., 2006). A CRF₂ Agonist, urocortin 3, injizéiert an den zentrale Kär vun der Amygdala blockéiert och Ethanol Selbstverwaltung an Ethanol-ofhängeg Ratten (Funk et al., 2007), proposéiert e géigesäitege CRF₁/ CRF₂ Aktioun am zentrale Kär vun der Amygdala, déi zur Mediatioun vum Réckzuch-induzéierten Drénken bei der Rat bäidréit (Bale an Vale, 2004).

Dës Donnéeë suggeréieren eng wichteg Roll fir CRF, virun allem am zentrale Kär vun der Amygdala, bei der Vermëttlung vun der verstäerkter Selbstverwaltung, déi mat Ofhängegkeet assoziéiert ass, a suggeréieren datt CRF am Basal Virgebrain och eng wichteg Roll an der Entwécklung vun den aversive motivationalen Effekter kann hunn. déi d'verstäerkt Drogensich fuerderen verbonne mat Kokain, Heroin, an Nikotin Ofhängegkeet.

Ënnerstëtzung existéiert och fir eng Roll vun Norepinephrinsystemer an der Ethanol Selbstverwaltung an an der verstäerkter Selbstverwaltung mat der Ofhängegkeet. Wichteg Beweiser ënnerstëtzen eng Interaktioun tëscht Zentralnervensystem Norepinephrin an Ethanol Verstäerkung an Ofhängegkeet. An enger Serie vu fréie Studien hunn Amit a Kollegen gewisen datt de fräiwëllegen Ethanolverbrauch duerch selektiv pharmakologesch an neurotoxinspezifesch Stéierung vun der noradrenergescher Funktioun reduzéiert gouf (Amit et al., 1977; Brown an Amit, 1977). D'Administratioun vu selektiven Dopamin β-Hydroxylase-Inhibitoren huet eng markant Ënnerdréckung vun der Alkoholaufnahme bei virdru alkoholpreferenzéierte Ratten produzéiert (Amit et al., 1977). Zentral Administratioun vum Neurotoxin 6-Hydroxydopamin bei Dosen déi massiv norepinephrin Neuronen blockéiert hunn och Ethanolkonsum bei Ratten (Brown an Amit, 1977; Mason et al., 1979). Intragastresch Selbstverwaltung vun Ethanol gouf och duerch Dopamin β-Hydroxylase-Inhibitioun blockéiert (Davis et al., 1979). Selektiv Ausarmung vun Norepinephrin an der medialer prefrontaler Cortex vun héijen Ethanol-konsuméierend C57BL / 6J Mais huet den Ethanolkonsum reduzéiert (Ventura et al., 2006). Mais mat Knockout vum Gehir Norepinephrin iwwer Knockout vum Dopamin β-Hydroxylase Gen hunn eng reduzéiert Präferenz fir Ethanol (Weinshenker et al., 2000).

A méi rezent Studien ass den α₁ den noradrenergesche Rezeptor Antagonist Prazosin blockéiert d'erhéijen Drogennotzung verbonne mat Ethanol Ofhängegkeet (Walker et al., 2008), verlängert Zougang zu Kokain (Wee et al., 2008), an erweiderten Zougang zu Opioiden (Greenwell et al., 2009b) (Table 2, Figebam. 5). Also, konvergéierend Donnéeën suggeréieren datt d'Stéierung vun der noradrenergescher Funktioun d'Ethanolverstäerkung blockéiert, datt d'noradrenergesch Neurotransmission während der Medikamententwécklung verstäerkt gëtt, an datt d'noradrenergesch funktionell Antagonisten déi verstäerkte Selbstverwaltung vum Medikament mat akuter Réckzuch blockéiere kënnen.

Table 2

Roll vun Norepinephrin an Ofhängegkeet

Figebam. 5

Effekter vun der α₁ Adrenergesche Rezeptor Antagonist Prazosin op Drogen Selbstverwaltung bei ofhängege Ratten. (A) Duerchschnëtt (± SEM) Äntwerte fir Ethanol während 30 min Sessiounen an net-ofhängeg an ethanol-ofhängeg Déieren no 0.0 an 1.5 ...

8. Zellular Basis am zentrale Kär vun der Amygdala fir motivational Effekter vu CRF an Norepinephrin Interaktiounen an der Ofhängegkeet

Cellulär Studien mat elektrophysiologeschen Techniken hunn gewisen datt d'γ-Aminobutyrsäure (GABA) Aktivitéit bannent interneuronen vun der erweiderter Amygdala den negativen emotionalen Zoustand vun der motivationaler Bedeitung fir Drogen-Sich an Ofhängegkeet reflektéiere kann (Koob, 2008). CRF selwer verbessert GABA_A inhibitoresch postsynaptesch Potenzialer (IPSCs) a Ganzzellopzeechnunge vum zentrale Kär vun der Amygdala a Bettkäre vun der Stria terminalis a Gehireschneipräparatiounen, an dësen Effekt gëtt duerch CRF blockéiert.₁ antagonists a gëtt am CRF blockéiert₁ Noutefunktioun (Nie et al., 2004; Kash a Winder, 2006). An der Amygdala ass CRF lokaliséiert an enger Ënnerpopulatioun vu GABAergeschen Neuronen am Bettkär vun der Stria terminalis an dem zentrale Kär vun der Amygdala anescht wéi déi, déi Enkephalin kolokaliséieren (Day et al., 1999).

Fir Norepinephrin suggeréiert d'Beweiser en ähnlechen Mechanismus am Bettkär vun der Stria terminalis, an där ganz Zellopzeechnunge vu Slicepräparatiounen bewisen hunn datt Norepinephrin d'GABAergesch Neurotransmission verstäerkt huet. Den noradrenergeschen Effekt schéngt iwwer den α ze sinn₁ Rezeptor (Dumont an Williams, 2004). Wann d'Donnéeën aus dem zentrale Kär vun der Amygdala an dem Bettkär vun der Stria terminalis kombinéiert sinn, da sinn gewësse Konsistenz evident: CRF an Norepinephrin erhéijen d'GABAergesch Aktivitéit, Aktiounen um celluläre Niveau, déi parallel zu de Verhalenseffekter, déi uewen beschriwwe sinn, mat neuropharmakologeschen Studien.

Well GABAergesch Medikamenter typesch robust Anxiolytik sinn, kann d'Tatsaach, datt anxiogenähnlech Neurotransmitter GABAergesch Neurotransmission aktivéiere géifen an anxiolyteschähnlech Neurotransmitter, GABAergesch Transmissioun an enger Gehirregioun, déi bekannt ass a Stressbezunnen Verhalen involvéiert sinn, paradoxesch schéngen. Wéi och ëmmer, lokal GABAergesch Aktivitéit am zentrale Kär vun der Amygdala kann funktionell neuronal Reaktiounsfäegkeet vum inhibitoreschen zentrale Kär vun der Amygdala-Gating beaflossen, déi Informatiounsfloss duerch lokal intra-amygdaloidal Circuits reguléiert (dh duerch Disinhibitioun vum zentrale Kär vun der Amygdala), wat féiert fir erhéicht Inhibitioun an downstream Regiounen déi d'Verhalensreaktioun vermëttelen (Figebam. 6).

Figebam. 6

Neurocircuitry am zentrale Kär vun der Amygdala betreffend CRF an Norepinephrin am motivationalen Réckzuch. CRF gëtt hypothetiséiert net nëmmen fir GABAergesch Interneuronen ze féieren, déi hypothalamesch a midbrain emotional Systemer engagéieren, awer och direkt ...

Ännerungen an der Neurotransmission an de Gehirn Stress Systemer mat der Entwécklung vun Ofhängegkeet kënnen GABAergesch Neuron Sensibiliséierung op d'Aktiounen vum Gehir Stress / Anti-Stress Systemer reflektéieren. Déi verstäerkte GABA Verëffentlechung produzéiert vum Ethanol am zentrale Kär vun der Amygdala ass nach méi an ofhängeg Déieren eropgaang, souwuel duerch elektrophysiologesch wéi an vivo Mikrodialyse Moossnamen (Roberto et al., 2004). D'Ethanol-induzéiert Enhancement vun GABAergic IPSC gouf blockéiert duerch CRF₁ Antagonisten (Nie et al., 2004; Roberto et al., 2004) a gouf net a CRF observéiert₁ Noutefunktioun (Nie et al., 2004). Also, chronesch Ethanol-induzéiert Verännerungen an der neuronaler Aktivitéit vun GABA Interneuronen am zentrale Kär vun der Amygdala kënnen um celluläre Niveau mat Handlungen vum CRF verknëppelt ginn, déi Verhalensresultater an Déiermodeller vum exzessive Drénken reflektéieren.

Gitt datt déi meescht Neuronen am zentrale Kär vun der Amygdala GABAergesch sinn (Sun & Cassell, 1993), de Mechanismus, deen Downstream Ziler vermëttelt mat emotionalen Zoustänn assoziéiert, kann entweder inhibitoresch Neuronen mat widderhuelend oder feed-forward Verbindungen oder hemmende Projektiounsneuronen op d'Gehirstamm oder Downstream Regiounen reflektéieren (zB Bettkäre vun der Stria terminalis). Also kann den zentrale Kär vun der Amygdala hypothetiséiert ginn als "Paart", deen den Informatiounsfloss duerch intra-amygdaloidal Circuiten reguléiert. Ausserdeem kann d'Feintunéierung vum GABAergesche Hemmungssystem am zentrale Kär vun der Amygdala eng Viraussetzung sinn fir béid lokal an Ausgangsneuronen op Downstream Käre ze kontrolléieren (Figebam. 6).

9. Gehir Stress Systemer an Sucht

Drogenofhängeger, ähnlech wéi aner chronesch physiologesch a psychologesch Stéierungen wéi héije Blutdrock, verschlechtert sech mat der Zäit, ënnerleien wesentlechen Ëmweltinflëss (zB extern Stressoren), a léisst e Reschtoffall neural Spuer, déi séier "Nei Sucht" erlaabt, souguer Méint a Joer no der Entgiftung an Abstinenz. Dës Charakteristike vun der Drogenofhängeger hunn zu enger Iwwerleeung vun der Drogenofhängeger gefouert als méi wéi einfach eng homeostatesch Dysregulatioun vun der emotionaler Funktioun, awer éischter als eng dynamesch Paus mat Homeostasis vun dëse Systemer genannt Allostasis (Koob a Le Moal, 2001; Koob a Le Moal, 2008). D'Hypothese hei skizzéiert ass datt d'Drogenofhängegkeet eng Paus mat homeostatesche Gehirreguléierungsmechanismen duerstellt, déi den emotionalen Zoustand vum Déier regelen. Allostasis ass definéiert als Stabilitéit duerch Ännerung mat engem verännerten Setpunkt (Sterling an Eyer, 1988) an involvéiert e Feed-Forward Mechanismus anstatt déi negativ Réckkopplungsmechanismen vun der Homöostasis. E Feed-Forward Mechanismus huet vill Virdeeler fir d'Ëmweltfuerderunge z'erreechen. Zum Beispill, an der Homöostasis, wann erhöhte Bedierfnesser e Signal produzéiert, kann negativ Réckkopplung d'Bedierfnes korrigéieren, awer d'Zäit néideg kann laang sinn an d'Ressourcen kënnen net verfügbar sinn. Kontinuéierlech Reevaluatioun vu Bedierfnesser a kontinuéierlech Upassung vun alle Parameteren op nei Setpunkte gëtt hypothetiséiert an der Allostasis. Dës Fäegkeet fir Ressourcen séier ze mobiliséieren an d'Feed-Forward Mechanismen ze benotzen kann zu engem allostatesche Staat féieren wann d'Systemer net genuch Zäit hunn fir d'Homeostasis erëm z'erreechen. An allostatesche Staat kann definéiert ginn als Zoustand vun der chronescher Ofwécklung vum Regulatiounssystem vun sengem normalen (homo-stateschen) Betribsniveau.

D'Hypothese, déi hei skizzéiert ass, ass datt d'Gehirstresssystemer séier op viraussiichtlech Erausfuerderunge fir d'Homeostasis reagéieren (exzessiv Medikamenter huelen) awer si lues ze habituéieren oder net einfach ausschalten wann se engagéiert sinn (Koob, 1999). Also, de ganz physiologesche Mechanismus deen eng séier an nohalteg Äntwert op d'Ëmweltfuerderung erlaabt gëtt de Motor vun der Pathologie wann adäquat Zäit oder Ressourcen net verfügbar sinn fir d'Äntwert auszeschléissen. D'Interaktioun tëscht CRF an Norepinephrin am Gehirnstamm a Basal Virgebrain, mat Bäiträg vun anere Gehirnstresssystemer, kéint zu de chroneschen negativen emotionalähnleche Staaten verbonne mat Sucht (Koob a Le Moal, 2001).

Esou negativ emotional Staaten sinn dramatesch engagéiert während akuter Réckzuch vu chroneschen Drogen vu Mëssbrauch, awer sinn och chronesch "sensibiliséiert" an zwee Beräicher, déi mam Réckwee op Drogen-Sich assoziéiert sinn. Déi éischt Domain ass de Konstrukt vu laanger Abstinenz. Vill Symptomer charakteriséiert duerch negativ emotional Staaten bestoe laang nom akuten Réckzuch vun Drogen vu Mëssbrauch. Verlängerter Alkoholabstinenz, zum Beispill, ass extensiv bei Mënschen charakteriséiert ginn, an där Middegkeet, Spannung an Besuergnëss gemellt goufen, vu 5 Wochen nom Réckzuch bis zu 9 Méint ze bestoe bleiwen (Roelofs, 1985; Alling et al., 1982). Dës Symptomer, post-akute Réckzuch, tendéieren affektiv an der Natur an subakute ze sinn an dacks viru Réckwee (Herschon, 1977; Annis et al., 1998). E féierende Nidderschlag vum Réckwee ass negativ Afloss (Zywiak et al., 1996; Lowman et al., 1996). An enger sekundärer Analyse vu Patienten an engem 12 Woche klineschen Test mat Alkoholabhängegkeet an net Kriterien fir all aner DSM-IV Stëmmungskrankheet erfëllen, war d'Associatioun mam Réckwee an engem subklineschen negativen affektive Staat besonnesch staark (Mason et al., 1994). Déieraarbecht huet gewisen datt virdru Ofhängegkeet den "Ofhängegkeetsschwell" senkt sou datt virdrun ofhängeg Déieren déi ofhängeg gemaach goufen erëm méi schwéier kierperlech Entzugssymptomer weisen wéi Gruppen déi Alkohol fir d'éischte Kéier kréien (Branchey et al., 1971; Baker & Cannon, 1979; Becker & Hale, 1989; Becker, 1994). Eng Geschicht vun Ofhängegkeet bei männleche Wistar Ratten kann eng verlängert Erhéijung vun der Ethanol Selbstverwaltung no akuter Réckzuch an Entgiftung produzéieren (Roberts et al., 2000; Rimondini et al., 2002, 2008; Sommer et al., 2008). D'Erhéijung vun der Selbstverwaltung ass och begleet vu verstäerkter Verhalensreaktiounsfäegkeet op Stressoren a verstäerkter Reaktiounsfäegkeet op Antagonisten vun de Gehir CRF Systemer (Valdez et al., 2003, 2004; Gehlert et al., 2007; Sommer et al., 2008).

Dat zweet Domain ass d'erhéite Sensibilitéit fir d'Erhuelung vum Medikament-Sich Verhalen, deen an der Stress-induzéierter Erhuelung gewise gëtt. Eng Vielfalt vu Stressoren, souwuel bei Mënschen wéi och bei Déieren, wäerten d'Droge-Sich erëmfannen. Bei Déieren gëtt d'Droge-Sich typesch duerch widderholl Belaaschtung fir d'Drogen-Sich-Ëmfeld ouni Medikament geläscht an an operante Situatiounen widderholl Belaaschtung fir d'operant Äntwert ouni Drogen. E Stressor, wéi Foussschock, soziale Stress oder pharmakologesche Stress (zB Yohimbine), restauréiert d'Drogen-Sich Verhalen. D'neural Circuit vun der Stress-induzéierter Erhuelung huet bedeitend Iwwerlappung mat deem vum akuten motivationalen Réckzuch uewen beschriwwen (Shaham et al., 2003). Eng Geschicht vun Ofhängegkeet erhéicht Stress-induzéiert Wiederherrschung (Liu a Weiss, 2002).

Widderholl Erausfuerderungen (zB exzessiv Benotzung vun Drogen vu Mëssbrauch) féieren zu Versuche vum Gehir iwwer molekulare, cellulär an neurocircuitry Verännerungen fir Stabilitéit ze erhalen, awer zu engem Präis. Fir den Drogenofhängeger Kader, deen hei ausgeschafft gëtt, ass de Reschtofwäichung vun der normaler emotionaler Reguléierung vum Gehir (dh allostatesche Staat) gëtt vu villen neurobiologesche Verännerungen ugedriwwen, dorënner verréngert Funktioun vu Belounungskreesser, Verloscht vun der exekutiver Kontroll, Erliichterung vu Stimulus-Äntwert Associatiounen, a besonnesch d'Rekrutéierung vun den uewe beschriwwene Gehirstresssystemer. Déi kompromittéiert Gehirstresssystemer ginn weider hypothetiséiert fir zu der Compulsivitéit vun Drogen-Sich an Drogen-Neem bäizedroen a Réckwee zu Drogen-Sich an Drogen-huelen bekannt als Sucht (Koob, 2009).

10. Resumé a Conclusiounen

Akute Réckzuch vun all gréisser Drogen vu Mëssbrauch erhéicht Belounungsschwellen, ängschtlech Äntwerten, an CRF an der Amygdala, déi all motivational Bedeitung hunn. Compulsive Drogeverbrauch assoziéiert mat Ofhängegkeet gëtt vermëttelt duerch net nëmme Verloscht vun der Funktioun vu Belounungssystemer, awer och Recrutement vu Gehirnstresssystemer wéi CRF an Norepinephrin an der erweiderter Amygdala. Brain arousal / Stress Systemer an der erweiderter Amygdala kënne Schlësselkomponente vun den negativen emotionalen Zoustänn sinn, déi Ofhängegkeet vun Drogen vu Mëssbrauch féieren a kënne mat den negativen emotionalen Komponente vun anere Psychopathologien iwwerlappen.

Arbeschterlidder

Referenze