Dynamik vun Neuronal Circuits an der Sucht: Gnod, Antirevréiert an Emotionalem Memory (2009)

Pharmacopsychiatrie. Auteur Manuskript; verfügbar am PMC 8. September 2009.

Verëffentlecht am endgeleformt Form wéi:

PMCID: PMC2739305

NIHMSID: NIHMS140629

Den Editeur seng lescht geännert Versioun vun dësem Artikel ass verfügbar Pharmakopsychiatrie

Kuckt aner Artikelen an PMC dat ze verëffentlechen den publizéierten Artikel.

Géi op:

mythologesch

Drogenofhängeger ass konzeptualiséiert als chronesch, relapsing compulsive Notzung vun Drogen mat bedeitend Dysregulatioun vun Gehir hedonic Systemer. Compulsive Drogekonsum gëtt begleet vu verréngert Funktioun vu Gehirnsubstrater fir Medikamenter positiv Verstäerkung a Rekrutéierung vu Gehirnsubstrater déi negativ Verstäerkung vum motivationalen Réckzuch vermëttelen. Déi neural Substrate fir motivational Réckzuch ("Däischter Säit" vun der Sucht) beinhalt d'Rekrutéierung vun Elementer vun der erweiderter Amygdala an de Gehirer Stress Systemer, dorënner Corticotropin-release Faktor an Norepinephrin. Dës Ännerungen, kombinéiert mat reduzéierter Belounungsfunktioun, ginn hypothetiséiert fir an der Form vun engem allostatesche Staat ze bestoen, deen e mächtege motivationalen Hannergrond fir Réckwee bilden. De Réckwee involvéiert och eng Schlësselroll fir d'basolateral Amygdala bei der Vermëttlung vun de motivationalen Effekter vun Reizen, déi virdru mat Drogensich an Drogenmotivatioun zréckgezunn sinn. Déi basolateral Amygdala huet eng Schlësselroll bei der Mediatioun vun emotionalen Erënnerungen am Allgemengen. D'Hypothese, déi hei argumentéiert ass, ass datt d'Gehirstresssystemer aktivéiert duerch d'motivational Konsequenze vum Drogenentzéiung net nëmmen d'Basis fir negativ Verstäerkung bilden, déi d'Drogen sichen, awer och assoziativ Mechanismen potentiéieren, déi den emotionalen Zoustand behalen an hëllefen den allostateschen Zoustand vun der Sucht ze féieren.

Conceptual Framework

Drogenofhängeger, och bekannt als Substanz Ofhängegkeet, ass eng chronesch relapsing Stéierungen charakteriséiert duerch (1) Zwang fir d'Drogen ze sichen an ze huelen, (2) Verloscht vu Kontroll bei der Limitatioun vun der Intake, an (3) Entstoe vun engem negativen emotionalen Zoustand (zB, Dysphorie, Besuergnëss, Reizbarkeet) wann den Zougang zum Medikament verhënnert gëtt (hei als Ofhängegkeet definéiert). Och wann d'Entstoe vun engem negativen emotionalen Zoustand net en etabléierte Critère vun der Substanzofhängegkeet definéiert ass Diagnostesch a statistesch Handbuch vu Mentalstécker, 4th Editioun (DSM-IV, [4]), ass et eng Reflexioun vu wat als motivational Réckzuch bezeechent gouf. Als esou ass et ee Critère am DSM-IV an e verbreet Symptom vun der Sucht [78]. Klinesch ass déi gelegentlech awer limitéiert Notzung vun engem mëssbrauchbare Medikament ënnerscheet vum compulsive Drogekonsum an d'Entstoe vu chronescher Drogenofhängeger. E wichtegt Zil vun der aktueller neurobiologescher Fuerschung ass d'neuropharmakologesch an neuroadaptive Mechanismen a spezifesche Neurocircuits ze verstoen, déi den Iwwergank vu geleeëntleche kontrolléierter Drogenverbrauch an de Verloscht vun der Verhalenskontroll iwwer Drogensich an Drogen huelen, déi chronesch Sucht definéiert. Drogenofhängeger ass konzeptualiséiert ginn als Stéierungen, déi vun Impulsivitéit bis Zwangsucht an engem zesummegefallten Zyklus vun der Sucht viru geet, deen aus dräi Etappen besteet: Virsuerg / Erwaardung, Binge Intoxikatioun, a Réckzuch / negativ Afloss.41, 44, 45].

Verschidde theoretesch Perspektiven, rangéiert vun experimenteller a sozialer Psychologie bis Neurobiologie, kënnen op dës dräi Etappen iwwerlagert ginn, déi konzeptualiséiert ginn als Ernärung aneneen, méi intensiv ginn a vu positiv op negativ Verstäerkung bewegen. Positiv Verstäerkung kann definéiert ginn als eng Situatioun an där Presentatioun vun engem Reiz d'Wahrscheinlechkeet vun enger Äntwert erhéicht, an negativ Verstäerkung kann definéiert ginn als eng Situatioun an där d'Entfernung vun engem Reiz d'Wahrscheinlechkeet vun enger Äntwert erhéicht. Neural Substrate fir déi positiv Verstäerkungseigenschaften vun der Medikament huelen an Drogen sichen hunn d'Feld vun der Neurobiologie vun der Sucht dominéiert. Wéi och ëmmer, méi rezent Aarbecht huet sech op déi negativ Verstäerkungsmechanismen konzentréiert, déi mat der Entfernung vun engem negativen emotionalen Zoustand assoziéiert mat Abstinenz a längerer Abstinenz vun der Réckzuch / negativen Aflossstadium an der Preoccupatioun / Erwaardungsstadium vum Suchtzyklus, respektiv.34, 37]. De konzeptuellen Kader baséiert op "motivational" Aspekter vun der Sucht an e Schwéierpunkt op den Iwwergank vum Drogenverbrauch zu Sucht, an deem d'Entstoe vun engem negativen emotionalen Zoustand (zB Dysphorie, Besuergnëss, Reizbarkeet; als "däischter Säit" bezeechent) entsteet wann Zougang dem Medikament verhënnert gëtt a gëtt eng Schlësselmotivatiounsbasis fir d'Etablissement vun der Sucht a seng Perpetuatioun.

Zwee neurobiologesch Circuiten ginn als Schlëssel fir déi hedonesch Aspekter vun der Motivatioun proposéiert fir Drogen ze sichen: d'neurobiologesch Circuit involvéiert an der Dysregulatioun vun de positiv-verstäerkende Eegeschafte vun Drogen vu Mëssbrauch (ventral striatal-pallidal-thalamesch Schleifen) an déi neurobiologesch Circuit verbonne mat der Rekrutéierung vun den negativ-verstäerkende Eegeschafte vun Drogen vu Mëssbrauch (verlängert Amygdala) (Figure 1). Déi aktuell Iwwerpréiwung wäert d'neurobiologesch Mechanismen vun der Sucht entdecken, déi a verschiddene Stadien vum Suchtzyklus involvéiert sinn, mat engem Fokus op d'Plastizitéit vun Neurocircuits, déi mam Iwwergank vun der Drogenofhängeger an d'Drogenofhängegkeet verbonne sinn, d'motivational Effekter vum Réckzuch a laangwiereg Abstinenz, an d'Parallelen mat emotionaler Erënnerung déi hëllefen den Suchtprozess z'erhalen.

Figure 1 

Neural Circuit verbonne mat den dräi Etappe vum Suchtzyklus, d'Drogen, déi am Moment fir d'Behandlung benotzt ginn, konzentréiert sech op dës Etappen, an d'Ziler, déi an dëser Iwwerpréiwung relevant sinn fir dës Etappen. Binge / Vergëftung Etapp: Verstäerkung ...

Neurocircuitry vu Positiver Verstäerkung déi Dysreguléiert ass mat Drogen vu Mëssbrauch

E Gehir Belounungssystem ass laang hypothetiséiert zënter der Entdeckung vun der elektrescher Gehirstimulatioun Belounung oder intrakranial Selbststimulatioun [64] an d'Entdeckung datt Déieren selwer Drogen ouni eng Geschicht vun Ofhängegkeet verwalten [81]. Gehir Stimulatioun Belounung involvéiert verbreet Neurocircuitry am Gehir, awer déi sensibelst Siten, definéiert vun den niddregsten Belounungsschwellen, involvéieren d'Trajectoire vum mediale Virbrain Bündel, deen de ventralen Tegmentalgebitt mam Basal Forebrain verbënnt.64]. Och wa vill Schwéierpunkt ufanks op d'Roll vun den opsteigende Monoamin-Systemer am medialen Forebrain-Bündel konzentréiert war, hunn aner nondopaminergesch Systemer am medialen Forebrain-Bündel kloer eng Schlësselroll.27]. D'Interaktioun vun Drogen vu Mëssbrauch mam hypothetiséierte Belounungssystem gouf betount duerch d'Observatioun datt all Drogen vu Mëssbrauch, wann se akut verwalt ginn, d'Gehirnstimulatioun Belounungsschwellen erofsetzen [47].

Déi akut Verstäerkungseffekter vun Drogen vu Mëssbrauch ginn duerch d'Aktivatioun vun Dopamin, Serotonin, Opioid Peptiden, an γ-Aminobutyrinsäure (GABA) Systemer vermëttelt, entweder duerch direkt Handlungen am Basal Virgehir (besonnesch den Nukleus accumbens an den zentrale Kär vun der Amygdala) ) oder duerch indirekten Handlungen am ventralen tegmentale Beräich [32, 35, 42, 61]. Vill Beweiser ënnerstëtzen d'Hypothese datt de mesolimbesche Dopaminsystem dramatesch duerch psychostimulant Drogen wärend der limitéierter Zougank Selbstverwaltung aktivéiert gëtt. Och wann Injektiounen vun all Drogen vu Mëssbrauch extrazellulär Dopaminniveauen am Nukleus accumbens erhéijen, gemooss duerch an vivo Mikrodialyse [14], wesentlech manner vun enger Erhéijung geschitt am Nukleus accumbens fir Ethanol, Nikotin an Opioiden wärend der Selbstverwaltung [15, 97]. Zousätzlech, Opioid an Ethanol Selbstverwaltung sinn net beaflosst duerch selektiv Zerstéierung vum mesolimbesche Dopaminsystem [16, 60, 66, 69]. Serotonin Systemer, besonnesch déi mat Serotonin 5-HT1B Rezeptor Aktivatioun am Nukleus accumbens, sinn och an den akuten verstäerkende Effekter vu psychostimulanten Drogen implizéiert. Opioid Peptid Rezeptoren am ventrale Striatum, ventrale Tegmental Beräich, an Amygdala goufen hypothetiséiert fir d'akute Verstäerkungseffekter vun Opioid an Ethanol Selbstverwaltung ze mediéieren, haaptsächlech op d'Effekter vun opioid Antagonisten baséiert. Opioid-Antagonisten, déi an den Nucleus accumbens an den zentrale Kär vun der Amygdala injizéiert sinn, si besonnesch effektiv fir d'Blockéierung vun Opioid- an Ethanol Selbstverwaltung.28, 92]. GABAergesch Systemer ginn vir- a postsynaptesch an der Amygdala duerch Ethanol bei berouegend Dosen aktivéiert, a GABA-Antagonisten injizéiert an d'Amygdala Block Ethanol Selbstverwaltung (fir Rezensiounen, kuckt [kuckt]35, 61]).

Déi neural Substrate an neuropharmakologesch Mechanismen fir déi negativ motivational Effekter vum Medikamententzéiung kënne Stéierunge vun de selwechte neurochemesche Systemer an Neurocircuits involvéieren, déi an de positiven Verstäerkungseffekter vun Drogen vu Mëssbrauch implizéiert sinn, eng bannescht System Neuroadaptatioun bezeechent. All Drogen vu Mëssbrauch produzéieren Erhéijunge vun de Gehirbelounungsschwellen während akuter Réckzuch [43], an an Déiermodeller vum Iwwergank zu Sucht, Erhéijunge vun de Gehirbelounungsschwellen (dh verréngert Belounung) temporär viraus an héich korreléieren mat der Erhéijung vun der Drogenaufnahme mat erweiderten Zougang [1, 31] (Figure 2).

Figure 2Figure 2 

(A) Bezéiung tëscht Héichten an der intrakranialer Selbststimulatioun (ICSS) Belounungsschwellen a Kokain-Eskalatioun. (lénks) Prozentsaz Ännerung vun der Basis ICSS-Schwellen. (Riets) Zuel vu Kokaininjektiounen, déi an der éischter Stonn vun all verdéngt goufen ...

Wärend sou enger akuter Réckzuch geschitt eng reduzéiert Aktivitéit vum mesokortikolimbesche Dopaminsystem, wéi och eng verréngert funktionell Aktivitéit am Opioid Peptid, GABA a Glutamat Systemer am Nukleus accumbens an Amygdala. Widderholl Administratioun vu Psychostimulanten produzéiert eng initial Erliichterung vun Dopamin a Glutamat Neurotransmission am Nukleus accumbens.91, 96]. Wéi och ëmmer, chronesch Administratioun féiert zu Ofsenkungen vun der dopaminergescher a glutamatergescher Neurotransmissioun am Nukleus accumbens wärend der akuter Entzug.29, 97], Géigendeel Äntwerte vun Opioid Rezeptor Transduktiounsmechanismen am Nucleus accumbens wärend der Opioid Entzug [84], Ännerungen an der GABAergescher Neurotransmissioun wärend Alkoholentzéiung [25, 71], an differenziell regional Ännerungen an der Nikotin-Acetylcholin-Rezeptorfunktioun während dem Nikotin-Entzug.

Mënschlech Imaging Studien vu Sucht während dem Réckzuch oder längerer Abstinenz hunn Resultater geliwwert déi konsequent mat Déierstudien sinn. Dopamin D2 Rezeptoren reduzéieren (hypothesiséiert fir hypodopaminergesch Funktioun ze reflektéieren), an Hypoaktivitéit vum orbitofrontal-infralimbesche Cortex System geschitt [95]. Ofsenkungen vun der Belounung Neurotransmitterfunktioun goufen hypothetiséiert fir wesentlech zum negativen Motivatiounszoustand bäizedroen, verbonne mat akuter Drogenabstinenz a kënne laangfristeg biochemesch Verännerungen ausléisen, déi zum klineschen Syndrom vu längerer Abstinenz a Schwachstelle fir Réckwee bäidroen.

Neurocircuitry vun der Negativer Verstäerkung Associéiert mat chronescher Benotzung vun Drogen vu Mëssbrauch

Déi donkel Säit vun der Sucht [43] gouf hypothetiséiert fir laangfristeg, persistent Plastizitéit an der Aktivitéit vun neurale Circuiten ze vermëttelen, déi motivational Systemer vermëttelen, déi aus der Rekrutéierung vun Antibelounungssystemer kommen, déi aversive Staaten féieren. De Réckzuch / negativ Aflossstadium, deen hei uewe definéiert ass, besteet aus Schlësselmotivatiounselementer, wéi chronesch Reizbarkeet, emotional Péng, Malaise, Dysphorie, Alexithymie, a Verloscht vun der Motivatioun fir natierlech Belounungen, a charakteriséiert sech bei Déieren duerch Erhéijunge vun de Belounungsschwelle wärend dem Réckzuch vun all grouss Drogen vu Mëssbrauch. Antireward ass e Konzept baséiert op der Hypothese datt Gehirsystemer op der Plaz sinn fir Belounung ze limitéieren [41, 45].

Déi neuroanatomesch Entitéit genannt déi erweidert Amygdala kann en neuroanatomescht Substrat representéieren fir déi negativ Auswierkungen op d'Belounungsfunktioun als Antibelounung definéiert. Déi erweidert Amygdala besteet aus dem Bettkär vun der Stria terminalis, dem zentrale Kär vun der Amygdala, an enger Iwwergangszon an der medialer Ënnerregioun vum Nucleus accumbens (Schuel vum Nucleus accumbens). Jiddereng vun dëse Regiounen huet gewësse cytoarchitectural a Circuit Ähnlechkeeten. Déi zentral Divisioun vun der erweiderter Amygdala kritt vill Afferenten aus limbesche Strukturen, sou wéi d'basolateral Amygdala an den Hippocampus, a schéckt Efferenten an de medialen Deel vum ventralen Pallidum an de lateralen Hypothalamus, sou datt déi spezifesch Gehirgebidder weider definéieren, déi klassesch limbesch interagéieren ( emotional) Strukturen mam extrapyramidalen Motorsystem [2].

D'neurochemesch Systemer bannent der erweiderter Amygdala, déi d'neurochemesch Basis fir Antibelounung ubidden, kënnen extensiv sinn a reflektéieren e komplexe gebufferte System fir d'Hedonesch Homöostasis z'erhalen.41]. Wéi och ëmmer, en neurochemesche Brennpunkt fir d'Antibelounung Neurotransmittersystemer sinn Corticotropin-Release Faktor (CRF), Norepinephrin, an Dynorphin. CRF, Norepinephrin, an Dynorphin gi während chronescher Drogenbelaaschtung rekrutéiert, a verursaachen aversive oder stressähnleche Staaten wärend dem Réckzuch.36, 45].

Verschidde neurochemesch Systemer, déi an der Stressmodulatioun involvéiert sinn, kënnen och an der Neurocircuitry vun de Gehirn-Stresssystemer engagéiert ginn an e Versuch, d'chronesch Präsenz vum perturbéierende Medikament ze iwwerwannen an d'normale Funktioun trotz der Präsenz vum Medikament ze restauréieren - eng Zwëschensystem Neuroadaptatioun genannt. D'Hypothalamus-Hypofys-Adrenal Achs an de Gehirnstresssystem, allebéid duerch CRF vermëttelt, ginn dysreguléiert duerch chronesch Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch, mat enger gemeinsamer Äntwert vum erhöhten adrenokortikotropeschen Hormon a Corticosteron a verlängert Amygdala CRF wärend akuter Réckzuch vun all gréisser Medikamenter Mëssbrauch [43, 48]. Akute Réckzuch vun Drogen vu Mëssbrauch kann och d'Verëffentlechung vun Norepinephrin am Bettkär vun der Stria terminalis erhéijen an d'funktionell Niveauen vum Neuropeptid Y (NPY) an der Amygdala erofgoen.65, 77].

Zum Beispill, mat Alkohol, kann CRF eng Schlësselroll hunn an der Mediatioun vun den neuroendokrinen, autonomen a Verhalensreaktiounen op Stress a Besuergnëss, déi exzessiv Drénken während der Ofhängegkeet féieren.40]. Regioune vun der erweiderter Amygdala (inklusiv den zentrale Kär vun der Amygdala) enthalen héich Quantitéiten CRF Terminaler, Zellkierper a Rezeptoren a bilden en Deel vum "extrahypothalamesche" CRF-Stress System [57]. Vill Studien hunn d'Beteiligung vum erweiderten Amygdala CRF System an der Vermëttlung vun de Verhalensreaktiounen, déi mat Angscht a Besuergnëss assoziéiert sinn, bewisen.40]. Wärend Ethanol-Entzug ginn extrahypothalamesch CRF-Systemer hyperaktiv, mat enger Erhéijung vun extrazellulärer CRF am zentrale Kär vun der Amygdala a Bettkär vun der Stria terminalis vun ofhängege Ratten [19, 58, 65, 99], an dës Dysreguléierung vu Gehirn CRF Systemer gëtt hypothetiséiert fir souwuel déi verstäerkte Angstähnlech Verhalen ze ënnersträichen an eng verstäerkte Ethanol Selbstverwaltung verbonne mat Ethanol Réckzuch. Ënnerstëtzt dës Hypothese, den Ënnertyp net-selektiv CRF Rezeptor Antagonisten α-helical CRF9-41 an d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikulär Administratioun) reduzéieren souwuel Ethanol Réckzuch-induzéiert Besuergnëss-ähnlech Verhalen an Ethanol Selbstverwaltung bei ofhängegen Déieren [5, 93]. CRF Rezeptor Antagonisten attenuéieren och ängschtlecht Verhalen [68] souwéi Ethanol Selbstverwaltung bei Ethanol-ofhängege Ratten [19]. Systemesch Verwaltung vum CRF1 Antagonisten hunn ähnlech Handlungen op Angstähnlech Äntwerte verbonne mat akuter a laanger Abstinenz an op Ethanol Selbstverwaltung wärend akuter Réckzuch a laangwiereg Abstinenz.36]. Dës Donnéeë suggeréieren eng wichteg Roll fir CRF, virun allem am zentrale Kär vun der Amygdala, bei der Vermëttlung vun der verstäerkter Selbstverwaltung, déi mat Ofhängegkeet assoziéiert ass. Ähnlech Resultater goufen observéiert mat der verstäerkter intravenöser Selbstverwaltung, déi mam erweiderten Zougang zu Heroin assoziéiert ass.24], Kokain [85], an Nikotin [21].

Dës Resultater suggeréieren net nëmmen eng Verännerung vun der Funktioun vun Neurotransmitter verbonne mat den akuten Verstäerkungseffekter vun Drogen vu Mëssbrauch während der Entwécklung vun der Ofhängegkeet, sou wéi Ofsenkungen vun Dopamin, Opioid Peptiden, Serotonin, a GABA Funktioun, awer och Rekrutement vum CRF System. (Figure 3). Zousätzlech Zwëschen-System Neuroadaptatiounen, déi mam motivationalen Réckzuch assoziéiert sinn, enthalen d'Aktivatioun vum Dynorphin / κ Opioid System, d'Aktivatioun vum Norepinephrin Gehir Stress System, an d'Dysreguléierung vum NPY Gehir Antistress System.43]. Zousätzlech kann d'Aktivatioun vun de Gehirnstresssystemer net nëmmen zum negativen Motivatiounszoustand bäidroen, deen mat akuter Abstinenz assoziéiert ass, awer och zu der Schwachstelle vu Stressoren, déi während längerer Abstinenz bei Mënschen observéiert ginn. Insgesamt weisen dës neurochemesch Studien (vun der Suchtneurobiologie) an neuroanatomesche Studien (vun der Verhalensneurowëssenschaft) op e räiche Substrat fir d'Integratioun vun emotionalen Reizen am Zesummenhang mat der "däischter Säit vun der Sucht", definéiert als d'Entwécklung vum aversive emotionalen Zoustand, deen den emotionalen Zoustand dréit. negativ Verstäerkung vun der Sucht.

Figure 3 

Neurocircuitry assoziéiert mat den akuten positiven Verstäerkungseffekter vun Drogen vu Mëssbrauch an der negativer Verstäerkung vun der Ofhängegkeet a wéi et ännert sech am Iwwergang vun onofhängege Medikament huelen an ofhängeg Medikament huelen. Schlësselelementer vun der Belounung ...

Sucht an Antibelounung: Angscht a Péng

En anert zwéngend Argument fir d'Integratioun vun der erweiderter Amygdala an emotionalen Zoustand kënnt aus den extensiv Daten vu Le Doux a Kollegen, déi eng Konvergenz vum Ausdrock vun der bedingter Angschtreaktioun am zentrale Kär vun der Amygdala gewisen hunn.50]. Studien iwwer d'Neurocircuitry vun der Angschtbedingung weisen datt auditive Reizen aus dem auditive cortex a Schmerz vum somatosensoresche Cortex op der lateraler Amygdala konvergéieren, déi dann an den zentrale Kär vun der Amygdala projizéieren fir déi verschidde autonom a Verhalensreaktiounen op bedingt Angscht z'erliewen [20]50]. Vläicht nach méi interessant ass d'Hypothese datt den zentrale Kär vun der Amygdala e Schlësselkomponent vun der Neurocircuitry ass, déi an der emotionaler Schmerzveraarbechtung involvéiert ass.67]. De Spino (trigemino)-ponto-amygdaloid Wee, dee vum dorsalen Horn an de mesencephalic parabrachial Gebitt an den zentrale Kär vun der Amygdala projizéiert ass, ass hypothetiséiert an der emotionaler Schmerzveraarbechtung involvéiert ze sinn.7]. Ënnert dësem Kader representéiert Schmerz eng Paus mat homeostatesche Gehirreguléierungsmechanismen, déi Nociceptioun vermëttelen.

D'Konditiounen, ënner deenen Opioiden d'Schmerz blockéieren an d'Homeostasis restauréieren, wären Situatioune vu Péng, an deenen d'Opioid d'Péng erliichtert an d'Thema an en homeostateschen hedonesche Staat zréckkënnt; also, Géigespiller Prozesser brauchen net engagéiert ginn. Wéi och ëmmer, wann ze vill Opioid verwalt gëtt, entweder wéinst Iwwerdosis oder pharmakokinetesch Variablen, reagéiert de Kierper op dës Stéierung mam Engagement vu Géignerprozesser. Hyperalgesie op Opioiden kann bei Themen optrieden, bei deenen den Opioid selwer eng Paus mat Homöostasis produzéiert. Hyperalgesie ass vill manner wahrscheinlech geschitt wann den Opioid tatsächlech Homeostasis restauréiert. Widderholl Engagement vun Géigespiller Prozesser ouni Zäit fir de System nees homeostasis wäert engagéieren net nëmmen hyperalgesia mä och den allostatic Prozess ënnert beschriwwen. Esou Prozesser kënnen opgeruff ginn duerch d'Behandlung mat enger ze héicher Dosis vun engem Opioid, d'Behandlung mat engem Opioid wann d'Dosis de Schmerzbedarf iwwerschreift wéinst pharmakokinetesch Themen, an / oder d'Behandlung vun engem Sujet an deem tatsächlech kee Schmerz existéiert (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, unpubliced ​​results).

Réckzuch, laangwiereg Abstinenz, an Allostasis

D'Entwécklung vum aversive emotionalen Zoustand, deen d'negativ Verstäerkung vun der Sucht dréit, gouf als "däischter Säit" vun der Sucht definéiert.43, 45] a gëtt hypothetiséiert als de motivationalen Réckzuchskomponent vun der hedonescher Dynamik bekannt als Géignerprozess wann den initialen Drogeneffekt Euphorie ass. Den negativen emotionalen Zoustand, deen de Réckzuch / negativen Aflossstadium uewe definéiert ass, besteet aus Schlësselmotivatiounselementer, wéi chronesch Reizbarkeet, emotional Péng, Malaise, Dysphorie, Alexithymie, a Verloscht vun der Motivatioun fir natierlech Belounungen bei Mënschen, a gëtt an Déieremodeller reflektéiert. duerch Erhéijunge vun Angscht-ähnlechen Verhalen, dysphoric-ähnlechen Äntwerten, a Belounungsschwelle beim Austrëtt vun all gréisser Drogen vu Mëssbrauch. Wéi uewen ernimmt, ginn zwee Prozesser hypothetiséiert fir d'neurobiologesch Basis fir motivational Réckzuch ze bilden: Verloscht vun der Funktioun an de Belounungssystemer (bannent-System Neuroadaptatioun) a Rekrutéierung vum Gehirstress oder Antibelounungssystemer (tëscht System Neuroadaptatioun) [38, 41]. Wéi d'Ofhängegkeet an d'Entzéiung entwéckelen, Gehir Stress Systemer wéi CRF, Norepinephrin, an Dynorphin ginn rekrutéiert, produzéiere aversive oder stress-ähnlechen Staaten.45]. Zur selwechter Zäit, bannent de motivational Circuits vun der ventral striatum-verlängert Amygdala, reduzéiert d'Belounungsfunktioun. D'Kombinatioun vun Ofsenkungen vun der Belounung Neurotransmitterfunktioun a Rekrutéierung vun Antibelounungssystemer bitt eng mächteg Quell vun negativer Verstäerkung, déi zu compulsive Drogen-Sich Verhalen a Sucht bäidréit.

D'allgemeng konzeptuell Thema hei argumentéiert ass datt Drogenofhängeger eng Paus duerstellt mat homeostatic Gehir reglementaresche Mechanismen déi den emotionalen Zoustand vun der Déier reguléieren. Wéi och ëmmer, d'Vue datt Drogenofhängeger eng einfach Paus mat Homeostasis duerstellt ass net genuch fir eng Zuel vu Schlësselelementer vun der Sucht z'erklären. Drogenofhängeger Sucht, ähnlech wéi aner chronesch physiologesch Stéierungen wéi héije Blutdrock, verschlechtert sech mat der Zäit, ënnerleien wesentlechen Ëmweltinflëss, a léisst e Reschtoffall neuroadaptive Spuer, déi séier "Nei Sucht" erlaabt souguer Méint a Joeren no Entgiftung an Abstinenz. Réckwee, oder de Retour zu Drogenmëssbrauch no Perioden vun Abstinenz, ass ee vun de Haaptcharakteristike vun der Substanzabhängegkeet op Alkohol. D'Entwécklung vun der Ofhängegkeet gouf virgeschloen fir eng wichteg Roll am Ënnerhalt vun der compulsive Benotzung a Réckwee no Perioden vun Abstinenz ze spillen.

Bei mënschlechen Alkoholiker, vill Symptomer, déi duerch negativ emotional Zoustänn charakteriséiert kënne ginn, bestoe laang nom akute kierperleche Réckzuch vun Ethanol. Dës Symptomer, post-akute Réckzuch, tendéieren affektiv an der Natur an subakute an dacks viru Réckwee. Negativ affektive Staaten, dorënner negativ Emotiounen wéi Elementer vu Roserei, Frustratioun, Trauregkeet, Besuergnëss a Schold, sinn déi féierend Ausstierwen vum Réckwee.53]. Dëse Staat gouf als "verlängert Abstinenz" bezeechent a gouf bei Mënschen definéiert, déi eng Hamilton Depressioun Bewäertung ≥8 weisen mat de folgenden dräi Elementer konsequent vun de Sujete bemierkt: depriméiert Stëmmung, Besuergnëss a Schold [53]. Zum Beispill, Middegkeet a Spannung goufe gemellt fir bis zu 5 Wochen no der Entzug ze bestoen.3]. Besuergnëss gouf gewisen bis zu 9 Méint ze bestoen [73], an Besuergnëss an Depressioun hu gewisen datt bis zu 20-25% vun Alkoholiker bis zu 2 Joer nom Réckzuch bestoe bleiwen.

Déieraarbecht mat Alkoholabhängegkeet huet gewisen datt virdru Ofhängegkeet den "Ofhängegkeetsschwelle" kann erofsetzen, sou datt virdru ofhängeg Déieren, déi ofhängeg gemaach goufen, méi schwéier kierperlecht Réckzuch an Angscht-ähnlech Symptomer weisen wéi Gruppen, déi Alkohol fir d'éischte Kéier kréien.6, 8]. Dëst ënnerstëtzt d'Hypothes datt Alkoholerfahrung an d'Entwécklung vun der Ofhängegkeet besonnesch zu relativ permanente Verännerungen an der Reaktioun op Alkohol féieren. Wéi och ëmmer, de Réckwee geschitt dacks och nodeems d'akute Réckzuchszeechen ofgeschwächt sinn, wat suggeréiert datt d'neuropharmakologesch Verännerungen, déi während der Entwécklung vun der Ofhängegkeet geschéien, iwwer déi lescht offensichtlech Zeeche vum Réckzuch bestoe kënnen ("protractéiert motivational Réckzuch Syndrom"). Esou laangwiereg Réckzuch huet motivational Bedeitung. Eng Geschicht vun Ofhängegkeet bei Ratten a Mais kann eng verlängert Erhéijung vun der Ethanol Selbstverwaltung an alldeeglechen 30 Minutte Sessiounen laang nom akuten Réckzuch an Entgiftung produzéieren [70, 72]. D'Erhéijung vun der Selbstverwaltung ass och begleet vu verstäerkter Verhalensreaktiounsfäegkeet op Stressoren a verstäerkter Reaktiounsfäegkeet op CRF Rezeptor Antagonisten [46]. Dës persistent Ännerunge vun der Ethanol Selbstverwaltung a Reschtempfindlechkeet fir Stressuren kënnen arbiträr als Staat vun "laanger Abstinenz" definéiert ginn. Verlängert Abstinenz bei der Rat spant eng Period no der akuter kierperlecher Réckzuch verschwonnen ass, wann d'Erhéijung vun der Ethanolopnahm iwwer d'Basislinn an d'Erhéijung vun der Verhalensreaktiounsfäegkeet op Stress bestoe bleiwen (2-8 Wochen nom Réckzuch vu chroneschen Ethanol). Déi persistent Erhéijung vun der Selbstverwaltung vun der Medikament wärend der längerer Abstinenz gouf hypothetiséiert fir eng allostatesch-ähnlech Upassung ze involvéieren sou datt de Setpunkt fir d'Drogenbelounung erhöht ass (hedonesch Toleranz) [42]. Dës Charakteristike vun der Drogenofhängeger implizéieren méi wéi einfach homeostatesch Dysregulatioun vun der hedonescher Funktioun an der Exekutivfunktioun, awer éischter eng dynamesch Paus mat Homeostasis vun dëse Systemer, déi als Allostasis bezeechent gouf.

Allostasis, ursprénglech konzeptualiséiert fir persistent Morbiditéit vun der Erhuelung an der autonomer Funktioun z'erklären, gëtt definéiert als "Stabilitéit duerch Ännerung"86]. Allostasis involvéiert e Feed-Forward Mechanismus anstatt déi negativ Réckkopplungsmechanismen vun Homeostasis, mat kontinuéierlecher Evaluatioun vum Bedierfnes a kontinuéierlecher Upassung vun all Parameteren op nei Setpunkter. Also, de ganz physiologesche Mechanismus, dee séier Äntwerten op Ëmweltproblemer erlaabt, gëtt de Motor vun der Pathologie, wann adäquat Zäit oder Ressourcen net verfügbar sinn fir d'Äntwert auszeschalten (zB d'Interaktioun tëscht CRF, Norepinephrin, an Dynorphin am Basal Virgehir, dat kéint féieren zu pathologescher Angscht a Dysphorie) [33]. Allostatesch Mechanismen goufen och hypothetiséiert fir e funktionnéiere Gehir emotional System z'erhalen, deen Relevanz fir d'Pathologie vun der Sucht huet [42]. Zwee Komponenten, déi hypothetiséiert ginn fir den negativen emotionalen Zoustand ze berechnen, deen mat Sucht assoziéiert ass, sinn verréngert Funktioun vu Gehirbelounungssender a Circuiten a Rekrutéierung vun de Gehir Antibelounung oder Stress Systemer (Figure 3). Widderholl Erausfuerderungen, sou ass de Fall mat Drogen vu Mëssbrauch, féieren zu Versuche vum Gehir iwwer molekulare, cellulär, an neurocircuitry Verännerungen fir Stabilitéit z'erhalen awer zu engem Präis. D'Käschte sinn eng Verschlechterung vum negativen emotionalen Zoustand während akuter a längerer Réckzuch a passt op d'Definitioun vun allostatescher Belaaschtung.54]. Fir den Drogenofhängeger Kader, deen hei ausgeschafft gëtt, gëtt de Rescht negativ emotionalen Zoustand als en allostatesche Staat [42]. Eng faszinéierend Hypothese fir hei ënnen auszeschaffen ass datt déiselwecht emotional Systemer, déi fir d'"Kampf oder Fluch" Äntwert engagéiert sinn, och un der Konsolidéierung vun Suchtbezunnen Erënnerungen deelhuelen.

Sucht, Antibelounung, an emotional Erënnerung

Vill Beweiser weisen datt Drogen, a méi spezifesch psychostimulant Drogen, kognitiv Leeschtung kënne verbesseren. Esou Effekter kënnen Handlungen op Perceptioun, Opmierksamkeet, Erhuelung a Motivatioun enthalen, wéi och op Léieren an Erënnerung. Wéi och ëmmer, méiglecherweis méi wichteg fir d'Neurobiologie vun der Sucht, Drogen vu Mëssbrauch kënnen d'Erënnerung un déi positiv an negativ Verstäerkungseffekter vun Drogenaktiounen änneren. Nach méi interessant ass ob d'Erënnerung un d'Drogenaktiounen en eenzegaartegen neurale Substrat huet, deen e speziellen zousätzleche Wuelbefanne fir sou Erënnerungen vermëttelt. D'Hypothese fir hei ze berücksichtegen ass datt d'neural Substrate fir déi donkel Säit vun der Sucht bedeitend mat den neurale Substrate vun der "emotionalen" Erënnerung iwwerlappen.

Vill Beweiser vu mënschlechen an Déierstudien ënnerstëtzen d'Hypothese datt Drogen vu Mëssbrauch bedingt positiv Verstäerkungseigenschaften a bedingt negativ Verstäerkungseigenschaften kënne vermëttelen. Déiermodeller vun Drogenverlaangen a Réckwee ginn weider entwéckelt a raffinéiert, awer bis haut hu gréisstendeels sekundär Verstäerkungsquellen wéi bedingt Verstäerkung reflektéiert.52, 87]. E bedingte Verstärker kann definéiert ginn als all neutrale Reiz deen Verstäerkungseigenschaften duerch Associatiounen mat engem primäre Verstäerker kritt. An engem bedingte Verstäerkungsparadigma, deen Drogen Selbstverwaltung involvéiert, ginn Themen an enger operantescher Këscht trainéiert mat zwee Heber, an deenen d'Äntwerten op engem Hiewel d'Presentatioun vun engem kuerze Reiz resultéieren, gefollegt vun enger Drogeninjektioun (aktiven Hiewel), an Äntwerten um aneren Hiewel. hu keng Konsequenzen am ganzen Experiment (inaktiven Hiewel; [12, 82]). Duerno gëtt d'Fäegkeet vum virdru neutralen, medikamentpaarte Reiz fir ze reagéieren an der Verontreiung vun Drogeninjektiounen eng Moossnam fir de Verstäerkungswäert vum Reiz. Verstäerkungsplang vun der zweeter Uerdnung kann och als Mooss fir déi bedingte Verstäerkungseigenschaften vun Drogen benotzt ginn [22]. Aarbecht an Primaten a Ratten suggeréiert datt zouverlässeg Äntwert op Kokain ka mat engem zweeter Uerdnungsplang etabléiert ginn [79]. Net-kontingent Medikamentverwaltung oder virdru neutral Reizen gepaart mat Medikamentliwwerung kënnen och Drogen no Ausstierwen entstoen (Reinstatement). Drogen oder Hiweiser, déi mat Drogen Selbstverwaltung gepaart gi sinn oder Drogen Selbstverwaltung viraussoen, kënnen als diskriminativ Reizen déngen, wann se noncontingent nom Ausstierwen applizéiert ginn a wäerten d'Erhuelung vum Drogensichverhalen induzéieren [13, 82, 88]. De bedingte Plazpräferenzparadigma bitt och e Mooss vu bedingte Verstäerkung, wat konzeptuell ähnlech ass mat de Moossnamen, déi vun den operante Paradigme geliwwert ginn. Verschidde extensiv Bewäertunge goufen iwwer d'Plazpräferenzparadigma geschriwwen [10, 89, 90, 94].

Déi neural Substrate fir sou bedingt positiv Verstäerkungseffekter vun Drogen vu Mëssbrauch, besonnesch déi neural Substrate vun der Reinstatement, involvéieren d'Aktivatioun vu glutamatergesche Weeër aus der frontal Cortex op den Nucleus accumbens a vun der basolateraler Amygdala bis zum zentrale Kär vun der Amygdala an Nucleus accumbens ( fir Rezensiounen, kuckt [17, 30, 83].

Conditionnéiert Opiat Réckzuch gouf klinesch observéiert. Fréiere Opioid Sucht mellen dacks Symptomer ähnlech wéi Opioid Abstinenz wann Dir zréck an Ëmfeld assoziéiert mat Drogenerfarungen [62]. An enger experimenteller Etude vu fréiere Heroin-Süchte, déi op Methadon gehale goufen, goufen opioid Antagonist Injektiounen ëmmer erëm mat engem Toun a Peffermënzgeroch gepaart.63]. Déi spéider Presentatioun vun nëmmen den Toun an de Geroch huet souwuel déi subjektiv Auswierkunge vun der Unerkennung wéi och déi objektiv kierperlech Zeeche vum Réckzuch ausgeléist. Ähnlech Effekter goufen a béid Primat- a Nagermodeller observéiert. Primaten a Nager, déi erlaabt hunn Opioiden intravenös 23-24 Stonnen pro Dag ze verwalten, goufen mat engem Opioidantagonist an engem virdrun neutrale Reiz erausgefuerdert. Den Opioidantagonist huet eng kompensatoresch Erhéijung vun der Äntwert fir den Opioid ausgeléist. No widderholl Pairen huet d'Presentatioun vum bedingte Stimulus eleng zu enger bedingter Erhéijung vun der Äntwert fir den Opioid gefouert, ähnlech wéi dat wat mat dem Opioidantagonist eleng observéiert gouf.23, 31]. Déi bedingt negativ Verstäerkungseffekter vun Drogen vu Mëssbrauch sinn nëmmen am Kontext vun opioid Drogen an Déieremodeller studéiert ginn, awer involvéiert d'basolateral Amygdala.80] a méiglecherweis assoziativ Mechanismen ähnlech wéi déi bedingt positiv Verstäerkungseigenschaften vun Drogen vu Mëssbrauch. Wéi och ëmmer, en emotionale Bestanddeel vum bedingte Réckzuch kann och d'Gehirnstresskreesser rekrutéieren, déi an den negativen Verstäerkungseigenschaften vum Drogenentzug a laangwiereg Abstinenz implizéiert sinn. Tatsächlech kann dëst "emotional Gedächtnis" zum allostatesche Staat bäidroen, deen hypothetiséiert gëtt fir e laangjärege Réckzuch z'erhalen.

D'neurale Substrate fir emotional Gedächtnis goufen extensiv exploréiert an iwwerlappt mat e puer vun den neurale Substrate fir bedingt positiv an negativ Verstäerkung verbonne mat Drogen vu Mëssbrauch. Déi neural Substrate fir emotional Gedächtnis bilden och eng faszinéierend neuropharmakologesch Parallel mat den neurale Substrater, déi mat den negativen emotionalen Zoustänn verbonne sinn, déi mat Abstinenz an der Drogenofhängeger verbonne sinn. Emotional Erfarunge ginn dacks mat dauerhaften a liewege Erënnerungen verbonnen, déi och als "Flashbulb Erënnerungen" beschriwwe goufen [11]. Eng Schlëssel Gehirregioun, déi d'Konsolidéierung vun esou emotionalen Erënnerungen vermëttelt, ass d'basolateral Amygdala an d'Konvergenz vu Stresshormonen an aner neuromodulatoresch noradrenergesch Systemer, déi dra enthale sinn.55, 56]. An enger Serie vun elegante Studien vu McGaugh, Roosendal, a Kollegen, gouf d'basolateral Amygdala gewisen fir d'Erënnerung-moduléierend Effekter vun Adrenal Stresshormonen ze mediéieren, mat enger Schlësselroll fir noradrenergesch Aktivatioun. De basolaterale System moduléiert d'Konsolidéierung vu ville verschiddenen Aarte vun Informatioun. A mënschlech Studien ass de Grad vun der Aktivatioun vun der Amgydala duerch emotional Erhuelung héich korreléiert mat der spéiderer Erënnerung [9]. Zousätzlech, wéi uewen erwähnt, huet d'basolateral Amygdala eng Schlësselroll bei der Mediatioun vu bedingte positiven a bedingten negativen Verstäerkung verbonne mat Drogen vu Mëssbrauch.

D'Roll vun noradrenergesche Mechanismen bei der Verbesserung vun der Erënnerungskonsolidéierung gouf an enger Serie vu Studien mat Injektiounen vun noradrenergesche Agonisten an Antagonisten an der basolateraler Amygdala etabléiert. Norepinephrin oder noradrenergesch Agonisten, déi direkt an d'basolateral Amygdala injizéiert goufen, direkt nom Training, erliichtert d'Erënnerung un emotional oprechend Trainingsaufgaben wéi d'Hemmende Vermeidung.18], kontextuell Angschtbedingung [49], eng Waasserlabyrint raimlech Aufgab [26], an eng Objekterkennungsaufgab [74]. Post-Training Injektiounen vu β-noradrenergesche Antagonisten haten de Géigendeel Effekt vun der Behënnerung vun der Konsolidéierung vun der Erënnerung un emotional erwächen Aufgaben.20, 26, 59]. Adrenal Hormonen erliichtert och d'Konsolidéierung vun emotional erwächen Aufgaben iwwer Interaktioune mat noradrenergesche Mechanismen an der basolateraler Amygdala [75]. Besonnesch germane zu der heiteger Dissertatioun, Aktivéierung vun CRF an der basolateraler Amygdala iwwer Inhibitioun vum CRF-bindende Protein produzéiert noradrenergesch ofhängeg Erliichterung vun der Erënnerungskonsolidéierung.76]. Dës Resultater suggeréieren datt CRF eng selektiv Roll bei der Konsolidéierung vu laang dauerhaften Erënnerungen un emotional erwächen Erfarungen spille kann [76].

D'Integratioun vu Gehirnstresssystemer op zwee Niveauen vun der Amygdala kann eng zwéngend Basis fir eng iwwerwältegend Fuert ubidden fir Drogen an ofhängegen Individuen ze sichen. Déi basolateral Amygdala huet eng grouss Projektioun zum zentrale Kär vun der Amygala. Klassesch, an der Angschtbedingung, sinn assoziativ Prozesser zu der basolateraler Amygdala lokaliséiert ginn, an den Ausdrock vun der Angscht gouf op d'Ausgab vun der Amygdala lokaliséiert: den zentrale Kär vun der Amygdala. Also kann d'Aktivatioun vu CRF an Norepinephrin Systemer souwuel am zentrale Kär vun der Amygdala wéi och an der basolateraler Amygdala zwee getrennte Beräicher beaflossen, déi kombinéiere kënnen fir all Domain ze potentiéieren: den negativen emotionalen Zoustand vun akuter Réckzuch a laanger Abstinenz an d'Konsolidéierung vun Erënnerungen un emotional Erhuelung. Erfahrungen (Figure 4). Zum Beispill ass den zentrale Kär vun der Amygdala gutt dokumentéiert fir auszeginn an Gehirregiounen, déi an emotionalen Ausdrock implizéiert sinn, sou wéi den Hypothalamus a Gehirstamm. Ëmgekéiert gëtt d'basolateral Amygdala hypothetiséiert fir d'Konsolidéierung vun Erënnerungen un emotional oprechend Erfarungen iwwer den Nucleus accumbens, de Caudatekär, den Hippocampus an den Entorhinal Cortex ze mediéieren.56]. An Angscht Konditioun, zwee konkurréiere Modeller vun Informatiounsveraarbechtung bannent der Amygdala goufen hypothetiséiert während Léieren engagéiert ginn. Am Serienmodell gëtt d'Informatioun iwwer de bedingte Stimulus an den onbedingte Stimulus erakomm an ass mat der BLA assoziéiert, an dës Informatioun gëtt dann an den zentrale Kär vun der Amygdala fir d'Angschtausdrock iwwerdroen. Alternativ proposéiert e parallele Modell datt d'basolateral Amygdala an den zentrale Kär vun der Amygdala allebéid assoziativ Funktiounen ausféieren.98]. Also, hormonell, noradrenergesch a CRF Systemer kënnen hypothetiséiert ginn duerch d'aversive Konsequenze vum Medikamententwécklung aktivéiert ze ginn fir d'Basis fir negativ Verstäerkung ze bilden, déi d'Drogen sichen an d'assoziativ Mechanismen potentiéieren, déi den emotionalen Zoustand behalen, deen hëlleft den allostateschen Zoustand vun der Sucht ze féieren. .

Figure 4 

Schematesch Diagramm dat d'hypothesiséiert Relatioun tëscht motivational Ofhängegkeet an emotionaler Erënnerung resuméiert. Emotional Staaten si bekannt fir Réckwee ausléisen, an e Mechanismus kann eng parallel Handlung sinn, an där den negativen emotionalen Zoustand vum Medikament ...

Arbeschterlidder

Den Auteur seet dem Michael Arends Merci fir seng Hëllef bei der Virbereedung vun dësem Manuskript. D'Fuerschung gouf ënnerstëtzt vun National Institutes of Health Subventiounen AA06420 an AA08459 vum Nationalen Institut fir Alkoholmëssbrauch an Alkoholismus, DA10072, DA04043, an DA04398 vum Nationalen Institut fir Drogenmëssbrauch, an DK26741 vum Nationalen Institut fir Diabetis a Verdauungskrankheeten. Fuerschung gouf och vum Pearson Center fir Alkoholismus a Suchtfuerschung ënnerstëtzt. Dëst ass Verëffentlechungsnummer 19965 vum Scripps Research Institute.

Referenze

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologesch Beweiser fir hedonesch Allostasis mat der eskaléierender Kokainverbrauch assoziéiert. Nat Neurosci. 2002;5:625–626. [PubMed]
2. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala a verlängert Amygdala. In: Paxinos G, editor. De Rattennervensystem. San Diego: Akademesch Press; 1995. S. 495-578.
3. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Studien iwwer d'Dauer vun enger spéider Erhuelungsperiod no chronesche Mëssbrauch vun Ethanol: eng Querschnittsstudie vu biochemeschen a psychiatresche Indikatoren. Acta Psychiatr Scand. 1982;66:384–397. [PubMed]
4. American Psychiatresch Association. Diagnostesch a statistesch Handbuch vu mentalen Stéierungen. 4. Washington DC: American Psychiatresch Press; 2000. Textrevisioun.
5. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF Antagonist dréit déi "anxiogen" Äntwert op Ethanol Réckzuch an der Rat ëm. Psychopharmakologie. 1991;103:227-232. [PubMed]
6. Becker HC. Positiv Relatioun tëscht der Unzuel vun de fréiere Ethanol-Entzugsepisoden an der Schwéierkraaft vun de spéideren Réckzuchsanfäll. Psychopharmakologie. 1994;116:26-32. [PubMed]
7. Bester H, Menendez L, Besson JM, Bernard JF. Spino (trigemino) parabrachiohypothalamesche Wee: elektrophysiologesch Beweiser fir eng Bedeelegung u Schmerzprozesser. J Neurophysiol. 1995;73:568–585. [PubMed]
8 Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M1- a Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonisten an e 5-HT1aReceptor agonist. Neuropsychopharmacologie. 2005; 30: 1662-1669. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
9. Cahill L, Haier RJ, Fallon J, Alkire MT, Tang C, Keator D, Wu J, McGaugh JL. Amygdala Aktivitéit bei Kodéierung korreléiert mat laangfristeg, fräi Erënnerung un emotional Informatioun. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:8016-8021. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
10. Carr GD, Fibiger HC, Phillips AG. Conditionnéiert Plaz Preferenz als Moossnam vun Drogenofhängeger Belounung. In: Liebman JM, Cooper SJ, editors. D'neuropharmakologesch Basis vun der Belounung. Vol. 1. New York: Oxford University Press; 1989. S. 264-319. Serietitel: Themen an der experimenteller Psychopharmakologie.
11. Conway MA. Flashbulb Erënnerungen. Hillsdale NJ: Lawrence Erlbaum; 1995.
12. Davis WM, Smith SG. Roll vun bedingte Verstäerker an der Initiatioun, Ënnerhalt an Ausstierwen vun Drogen-Sich Verhalen. Pavlovian J Biol Sci. 1976;11:222–236. [PubMed]
13. Davis WM, Smith SG. Bedingte Verstäerkung als Moossnam vun de belountende Eegeschafte vun Drogen. In: Bozarth MA, editor. Methoden fir d'Verstäerkungseigenschaften vu mëssbrauchten Drogen ze bewäerten. New York: Springer-Verlag; 1987. S. 199-210.
14. Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamin an Drogenofhängegkeet: de Nukleus accumbens Shell Verbindung. Neuropharmakologie. 2004;47(suppl 1):227–241. [PubMed]
15. Doyon WM, York JL, Diaz LM, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. Dopamin Aktivitéit am Nukleus accumbens wärend der Konsumphasen vun der mëndlecher Ethanol Selbstverwaltung. Alkohol Clin Exp Res. 2003;27:1573-1582. [PubMed]
16. Dworkin SI, Guerin GF, Co C, Goeders NE, Smith JE. Mangel un Effekt vun 6-Hydroxydopamin-Läsioune vum Nukleus accumbens op intravenös Morphin Selbstverwaltung. Pharmacol Biochem Behav. 1988;30:1051-1057. [PubMed]
17. Everitt BJ, Wolf ME. Psychomotor Stimulant Sucht: Eng Neural System Perspektiv. J Neurosci. 2002;22:3312–3320. erratum: 22(16): 1a. [PubMed]
18. Ferry B, Roozendaal B, McGaugh JL. Beteiligung vun Alpha1-Adrenoceptoren an der basolateraler Amygdala bei der Modulatioun vun der Erënnerungspäicherung. Eur J Pharmacol. 1999;372:9–16. [PubMed]
19. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Corticotropin-befreiende Faktor am zentrale Kär vun der Amygdala vermëttelt verstäerkte Ethanol Selbstverwaltung bei entzunnen, Ethanol-ofhängege Ratten. J Neurosci. 2006;26:11324–11332. [PubMed]
20. Gallagher M, Kapp BS, Musty RE, Driscoll PA. Gedächtnisbildung: Beweiser fir e spezifesche neurochemesche System an der Amygdala. Wëssenschaft. 1977;198:423-425. [PubMed]
21. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1 System Aktivéierung vermëttelt Réckzuch-induzéiert Erhéijunge vun der Nikotin Selbstverwaltung bei Nikotin-ofhängege Ratten. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:17198–17203. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
22. Goldberg SR, Gardner ML. Zweet Uerdnungsplang: verlängert Sequenzen vum Verhalen kontrolléiert vu kuerzen Ëmweltreizungen, déi mat Drogen Selbstverwaltung verbonne sinn. In: Thompson T, Johanson CE, editors. Verhalenspharmakologie vun der mënschlecher Drogenofhängeger. Vol. 37. Rockville MD: National Institut op Drogenmëssbrauch; 1981. S. 241-270. Serie Titel: NIDA Fuerschung Monographie. [PubMed]
23. Goldberg SR, Kelleher RT. Verhalen kontrolléiert duerch geplangten Injektiounen vu Kokain an Kaweechelcher a Rhesus Affen. J Exp Anal Behav. 1976;25:93-104. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
24. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Corticotropin-release Faktor-1 Rezeptor Antagonisten reduzéieren Heroin Selbstverwaltung bei laangen, awer net kuerzen Zougang Ratten. Sucht Biol. 2009 an der Press. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
25. Grobin AC, Matthews DB, Devaud LL, Morrow AL. D'Roll vun GABAA Rezeptoren an den akuten a chroneschen Effekter vun Ethanol. Psychopharmakologie. 1998;139:2-19. [PubMed]
26. Hatfield T, McGaugh JL. Norepinephrin infuséiert an der basolateraler Amygdala Posttraining verbessert d'Retentioun an enger raimlecher Waasserlabyrint Aufgab. Neurobiol Learn Mem. 1999;71:232–239. [PubMed]
27. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Verlängert belountend Stimulatioun vum Rat medialen Forebrain Bundle: neurochemesch a Verhalenskonsequenzen. Behuelen Neurosci. 2006;120:888-904. [PubMed]
28. Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Zentral Administratioun vun engem Opiatantagonist reduzéiert mëndlech Ethanol Selbstverwaltung bei Ratten. Alkohol Clin Exp Res. 1999;23:1468–1476. [PubMed]
29. Kalivas PW, McFarland K, Bowers S, Szumlinski K, Xi ZX, Baker D. Glutamate Iwwerdroung a Sucht fir Kokain. In: Moghaddam B, Wolf ME, editors. Glutamat a Stéierunge vun der Erkenntnis a Motivatioun. Vol. 1003. New York: New York Academy of Sciences; 2003. S. 169-175. Serie Titel: Annalen vun der New York Academy of Sciences. [PubMed]
30. Kalivas PW, O'Brien C. Drogenofhängeger als Pathologie vun inszenéiert neuroplasticity. Neuropsychopharmakologie. 2008;33:166–180. [PubMed]
31. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Bedingte Réckzuch dréit Heroinkonsum a reduzéiert Belounungsempfindlechkeet. J Neurosci. 2006;26:5894-5900. [PubMed]
32. Koob GF. Drogen vu Mëssbrauch: Anatomie, Pharmakologie a Funktioun vu Belounungsweeër. Trends Pharmacol Sci. 1992;13:177–184. [PubMed]
33. Koob GF. Corticotropin-Release Faktor, Noradrenalin a Stress. Biol Psychiatrie. 1999;46:1167-1180. [PubMed]
34. Koob GF. Allostatesch Vue vun der Motivatioun: Implikatioune fir Psychopathologie. In: Bevins RA, Bardo MT, editors. Motivational Faktoren an der Etiologie vum Drogenmëssbrauch. Vol. 50. Lincoln NE: Universitéit vun Nebraska Press; 2004. S. 1-18. Serie Titel: Nebraska Symposium iwwer Motivatioun.
35. Koob GF. D'Neurobiologie vun der Sucht: eng neuroadaptational Vue relevant fir Diagnos. Sucht. 2006;101(Suppl 1):23–30. [PubMed]
36. Koob GF. Eng Roll fir Stresssystem vun Hirnniveau an der Sucht. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
37. Koob GF. Neurobiologesch Substrate fir déi donkel Säit vun der Zwangsiicht an der Sucht. Neuropharmakologie. 2009;56(Suppl 1):18–31. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
38. Koob GF, Bloom FE. Cellulare a molekulare Mechanismen vun der Drogenabhängegkeet. Wëssenschaft. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
39. Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. Belounung, Motivatioun, a Sucht. In: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N, editors. Fundamental neuroscience. 3. Amsterdam: Akademesch Press; 2008. S. 987-1016.
40. Koob GF, Heinrichs SC. Eng Roll fir Corticotropin-Release Faktor an Urocortin bei Verhalensreaktiounen op Stressoren. Gehir Res. 1999;848:141-152. [PubMed]
41. Koob GF, Le Moal M. Drogenmiessung: Hedonesch homostatescher Dysregulatioun. Wëssenschaft. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Drogen-Sucht, Dysregulatioun vun Belounung an Allostasis. Neuropsychopharmacologie. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
43. Koob GF, Le Moal M. D'Plastiksitéit vun der Belounung neurocircuitry an der "donkel Säit" vun der Drogenabhängegkeet. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
44. Koob GF, Le Moal M. Neurobiologesch Mechanismen fir Géigner Motivatiounsprozesser an der Sucht. Phil Trans Royal Society B Biol Sci. 2008a;363:3113–3123. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
45. Koob GF, Le Moal M. Sucht an d'Gehir antireward System. Ann Rev Psychol. 2008b;59:29–53. [PubMed]
46. ​​Koob GF, Zorrilla EP. Corticotropin-release Faktor-1 Antagonisten. Drogen Discov Haut Ther Strat. 2009 presentéiert.
47. Kornetsky C, Esposito RU. Euphogene Drogen: Effekter op d'Belounungsweeër vum Gehir. Fed Proc. 1979;38:2473–2476. [PubMed]
48. Kreek MJ, Koob GF. Drogenofhängegkeet: Stress an Dysregulatioun vu Gehirbelounungsweeër. Drogen Alkohol hänkt. 1998;51:23-47. [PubMed]
49. LaLumiere RT, Buen TV, McGaugh JL. Post-Training intra-basolateral Amygdala Infusiounen vun Norepinephrin verbesseren d'Konsolidéierung vun der Erënnerung fir kontextuell Angschtbedingung. J Neurosci. 2003;23:6754–6758. [PubMed]
50. Le Doux JE, Iwata J, Cicchetti P, Reis DJ. Verschidde Projektioune vum zentrale Amygdaloid Kär vermëttelen autonom a Verhalenskorrelate vu bedingte Angscht. J Neurosci. 1988;8:2517–2529. [PubMed]
51. Markou A, Koob GF. Intrakranial Selbststimulatiounsschwellen als Mooss fir Belounung. In: Sahgal A, editor. Behavioral Neurowëssenschaften: eng praktesch Approche. Vol. 2. Oxford: IRL Press; 1993. S. 93-115.
52. Markou A, Weiss F, Gold LH, Caine SB, Schulteis G, Koob GF. Déiermodeller vun Drogenverlaangen. Psychopharmakologie. 1993;112:163-182. [PubMed]
53. Mason BJ, Light JM, Escher T, Drobes DJ. Effekt vu positiven an negativen affektiven Reizen a Getränkszeechen op Moossname vu Verlaangen an net Behandlungssichen Alkoholiker. Psychopharmakologie. 2008;200:141-150. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
54. McEwen BS. Allostasis an allostatesch Belaaschtung: Implikatioune fir Neuropsychopharmakologie. Neuropsychopharmakologie. 2000;22:108–124. [PubMed]
55. McGaugh JL. Erënnerungskonsolidéierung an d'Amygdala: eng Systemperspektive. Trends Neurosci. 2002;25:456. [PubMed]
56. McGaugh JL. D'Amygdala moduléiert d'Konsolidéierung vun Erënnerungen un emotional erwächen Erfarungen. Ann Rev Neurosci. 2004;27:1–28. [PubMed]
57. Merchenthaler I, Vigh S, Petrusz P, Schally AV. Immunozytochemesch Lokaliséierung vu Corticotropin-Releasing Faktor (CRF) am Rat Gehir. Am J Anat. 1982;165:385-396. [PubMed]
58. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. wéi gemooss duerch Mikrodialyse. J Neurosci. 1995;15:5439–5447. [PubMed]
59. Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blockade vun noradrenergesche Rezeptoren an der basolateraler Amygdala behënnert de Geschmaachsgediechtnes. Eur J Neurosci. 2003;18:2605–2610. [PubMed]
60. Myers RD. Anatomesch "Circuit" am Gehir, déi Alkohol drénken vermëttelt duerch THP-reaktive Siten am limbesche System opgedeckt. Alkohol. 1990;7:449–459. [PubMed]
61. Nestler EJ. Gëtt et e gemeinsame molekulare Wee fir Sucht? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
62. O'Brien CP. Experimentell Analyse vu Konditiounsfaktoren an der mënschlecher narkotescher Sucht. Pharmacol Rev. 1975;27:533-543. [PubMed]
63. O'Brien CP, Testa J, O'Brien TJ, Brady JP, Wells B. Bedingte narkotesch Réckzuch bei Mënschen. Wëssenschaft. 1977;195:1000-1002. [PubMed]
64. Olds J, Milner P. Positiv Verstäerkung produzéiert duerch elektresch Stimulatioun vum Septalgebitt an aner Regiounen vum Rat Gehir. J Comp Physiol Psychol. 1954;47:419-427. [PubMed]
65. Oliven MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Erhéicht extrazellulär CRF Niveauen am Bettkär vun der Stria terminalis wärend Ethanol Réckzuch a Reduktioun duerch spéider Ethanolopnahm. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72:213–220. [PubMed]
66. Pettit HO, Ettenberg A, Bloom FE, Koob GF. Zerstéierung vun Dopamin am Nukleus accumbens selektiv attenuéiert Kokain awer net Heroin Selbstverwaltung bei Ratten. Psychopharmakologie. 1984;84:167–173. [PubMed]
67. Präis DD. Zentral neurale Mechanismen déi sensoresch an affektive Dimensiounen vu Schmerz interreléieren. Mol Interv. 2002;2:392–403. [PubMed]
68. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroinjektioun vun engem Corticotropin-befreiende Faktorantagonist an den zentrale Kär vun der Amygdala reverséiert anxiogenähnlech Effekter vum Ethanol-Entzuch. Gehir Res. 1993a;605:25-32. [PubMed]
69. Rassnick S, Stinus L, Koob GF. D'Effekter vun 6-Hydroxydopamin Läsionen vum Nukleus accumbens an dem mesolimbesche Dopaminsystem op mëndlech Selbstverwaltung vun Ethanol an der Rat. Gehir Res. 1993b;623:16–24. [PubMed]
70. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Laang dauerhafte Erhéijung vum fräiwëllegen Ethanolverbrauch an d'Transkriptiounsreguléierung am Rat Gehir no intermittierend Belaaschtung fir Alkohol. FASEB J. 2002;16:27–35. [PubMed]
71. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. D'GABA-Verëffentlechung an den zentrale Amygdala vun Ethanol-abegraff Ratten erhéicht. J Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. [PubMed]
72. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Exzessiv Ethanol drénken no enger Geschicht vun Ofhängegkeet: Déiermodell vun Allostasis. Neuropsychopharmakologie. 2000;22:581-594. [PubMed]
73. Roelofs SM. Hyperventilatioun, Besuergnëss, Verlaangen no Alkohol: e subakut Alkohol Entzug Syndrom. Alkohol. 1985;2:501–505. [PubMed]
74. Roozendaal B, Castello NA, Vedana G, Barsegyan A, McGaugh JL. Noradrenergesch Aktivatioun vun der basolateraler Amygdala moduléiert d'Konsolidéierung vum Objekterkennungsgediechtnes. Neurobiol Learn Mem. 2008a;90:576–579. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
75. Roozendaal B, Quirarte GL, McGaugh JL. Glukokortikoiden interagéieren mat der basolateraler Amygdala β-Adrenoceptor-cAMP/cAMP/PKA System bei der Beaflossung vun der Erënnerungskonsolidéierung. Eur J Neurosci. 2002;15:553-560. [PubMed]
76. Roozendaal B, Schelling G, McGaugh JL. Corticotropin-befreiende Faktor an der basolateraler Amygdala verbessert d'Erënnerungskonsolidéierung iwwer eng Interaktioun mam β-Adrenoceptor-cAMP Wee: Ofhängegkeet vun der Glukokortikoid Rezeptor Aktivatioun. J Neurosci. 2008b;28:6642–6651. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
77. Roy A, Pandey SC. De verréngte celluläre Ausdrock vum Neuropeptid Y Protein a Rat Gehir Strukturen wärend Ethanol Réckzuch no chronescher Ethanol Belaaschtung. Alkohol Clin Exp Res. 2002;26:796-803. [PubMed]
78. Russell MAH. Wat ass Ofhängegkeet? In: Edwards G, editor. Drogen an Drogenofhängegkeet. Lexington MA: Lexington Bicher; 1976. S. 182-187.
79. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Zweet Uerdnungsplang vun der Drogen Selbstverwaltung bei Déieren. Psychopharmakologie. 2002;163:327–344. [PubMed]
80. Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Conditionnéieren an Opiate Réckzuch: D'Amygdala verbënnt neutral Reizen mat der Agonie vun der Drogenofhängeger iwwerwannen. Natur. 2000;405:1013-1014. [PubMed]
81. Schuster CR, Thompson T. Selbstverwaltung a Verhalensofhängegkeet op Drogen. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1969;9:483-502. [PubMed]
82. Schuster CR, Woods JH. Déi bedingt Verstäerkungseffekter vun Reizen, déi mat Morphinverstäerkung assoziéiert sinn. Int JAddict. 1968;3:223–230.
83. Gesinn RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drogenofhängeger, Réckwee, an der Amygdala. In: Shinnick-Gallagher P, Pitkanen A, Shekhar A, Cahill L, editors. D'Amygdala an der Gehirfunktioun: Basis a klinesch Approche. Vol. 985. New York: New York Academy of Sciences; 2003. S. 294-307. Serie Titel: Annalen vun der New York Academy of Sciences.
84. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Regional a cellulär Mapping vu cAMP Äntwert Element-mediéiert Transkriptioun wärend Naltrexon-ausgefällt Morphin Réckzuch. J Neurosci. 2002;22:3663–3672. [PubMed]
85. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 Rezeptor Antagonisten attenuéieren eskaléiert Kokain Selbstverwaltung bei Ratten. Psychopharmakologie. 2008;196:473-482. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
86. Sterling P, Eyer J. Allostasis: en neit Paradigma fir d'Erzéiungspathologie z'erklären. In: Fisher S, Reason J, editors. Handbuch vum Liewensstress, Erkenntnis a Gesondheet. Chichester: John Wiley; 1988. S. 629-649.
87. Stewart J. Bedingte Stimuluskontrolle vum Ausdrock vun der Sensibiliséierung vun de Verhalensaktivéierungseffekter vun Opiat a Stimulant Drogen. In: Gormezano I, Wasserman EA, editors. Léieren an Erënnerung: Verhalens- a biologesche Substrater. Hillsdale NJ: Lawrence Erlbaum; 1992. S. 129-151.
88. Stewart J, de Wit H. Reinstatement vun Drogenofhängeger Verhalen als Method vun Bewäerten Incentive motivational Eegeschafte vun Drogen. In: Bozarth MA, editor. Methoden fir d'Verstäerkungseigenschaften vu mëssbrauchten Drogen ze bewäerten. New York: Springer-Verlag; 1987. S. 211-227.
89. Stewart J, Eikelboom R. Conditionnéiert Drogeneffekter. In: Iversen LI, Iversen SD, Snyder SH, editors. Nei Richtungen an der Verhalenspharmakologie. Vol. 19. New York: Plenum Press; 1987. S. 1-57. Serietitel: Handbuch vun der Psychopharmakologie.
90. Swerdlow NR, Gilbert D, Koob GF. Bedingte Medikamenter Effekter op raimlech Präferenz: kritesch Evaluatioun. In: Boulton AA, Baker GB, Greenshaw AJ, editors. Psychopharmakologie. Vol. 13. Clifton NJ: Humana Press; 1989. S. 399-446. Serie Titel: Neuromethods.
91. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Eenzel Kokainbelaaschtung in vivo induzéiert laangfristeg Potenzéierung an Dopaminneuronen. Natur. 2001;411:583-387. [PubMed]
92. Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blockade vun Nukleus accumbens Opiatrezeptoren attenuéiert intravenös Heroin Belounung an der Rat. Psychopharmakologie. 1985;86:37–42. [PubMed]
93. Valdez GR, Koob GF. Allostasis an Dysregulatioun vu Corticotropin-Release Faktor an Neuropeptid Y Systemer: Implikatioune fir d'Entwécklung vum Alkoholismus. Pharmacol Biochem Behav. 2004;79:671-689. [PubMed]
94. van der Kooy D. Plaz Konditioun: eng einfach an efficace Method fir d'motivational Eegeschafte vun Drogen bewäerten. In: Bozarth MA, editor. Methoden fir d'Verstäerkungseigenschaften vu mëssbrauchten Drogen ze bewäerten. New York: Springer-Verlag; 1987. S. 229-240.
95. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. De Sëtz vum mënschlechen Gehir: Erkenntnes vun der Imagingstudium. J Clin Invest. 2003; 111: 1444-1451. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
96. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, Liu X, Hayes R, Hagan JJ, Middlemiss DN, Stemp G, Gardner EL. Dopamin D3 Rezeptor Antagonismus hemmt Kokain-Sich a Kokain-verstäerkt Gehir Belounung bei Ratten. J Neurosci. 2002;22:9595–9603. [PubMed]
97. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Basal extrazellulär Dopaminniveauen am Nukleus accumbens ginn erofgaang während der Kokain-Entzug no onlimitéierter Zougang Selbstverwaltung. Gehir Res. 1992;593:314-318. [PubMed]
98. Zimmerman JM, Rabinak CA, McLachlan IG, Maren S. Den zentrale Kär vun der Amygdala ass essentiell fir d'bedéngt Angscht no Iwwertraining ze kréien an auszedrécken. Léiert Mem. 2007;14:634–644. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
99. Zorrilla EP, Koob GF. D'therapeutesch Potenzial vun CRF1 Antagonisten fir Angscht. Expert Opin Enquête Drogen. 2004;13:799-828. [PubMed]