E bëssi Saache méi schlëmm maachen: Nidderschléierungen vum Stress op Drogenabhängung (2008)

Jessica N. Cleck an D'Julie A. Blendy

Auteur Informatiounen ► Copyright an Lizenzinformatioun ►

Nohalteg Belaaschtung vu verschiddene psychologesche Stressoren kënnen neuropsychiatresch Stéierunge verschwannen, och Drogenofhängeger. Sucht ass eng chronesch Gehirerkrankheet, bei där Eenzelnen hir Bedierfnes fir Medikamenter net kontrolléiere kënnen, trotz negativ gesondheetlech a sozial Konsequenzen. D'Gehirn vun Sucht Individuen gi geännert a reagéiere ganz anescht op Stress wéi déi vun Individuen déi net Sucht sinn. An dëser Iwwerpréiwung Highlight mir e puer vun den allgemengen Effekter vum Stress an Drogen vu Mëssbrauch am ganzen Suchtzyklus. Mir diskutéieren och Déier- a Mënschstudien, déi suggeréiere fir de Stress-Zesummenhang Aspekter vun der Drogenofhängeger ze behandelen ass méiglecherweis e wichtege bäidroe Faktor fir eng laang dauerhaft Erhuelung vun dëser Stéierung.

Mesolimbic Dopamin Wee.

All Medikamenter vu Mëssbrauch üben hir primär belountend Auswierkungen op de mesolimbesche Dopamin Belounungswee, deen aus Dopamin Neuronen besteet aus der ventrale tegmental Regioun (VTA) a sech op den nucleus accumbens (NAc) an de prefrontale Cortex (PFC) (Fig.) (Figure2) 2) (4). Psychomotoresch Stimulanzer, wéi Kokain, Amphetamin, Opiater, Nikotin, an Alkohol, zousätzlech zu natierleche Belounungen, wéi Sex a Liewensmëttel, verursaachen eng Verëffentlechung vun Dopamin am NAc onofhängeg vun hirem Handlungsmechanismus (5). Verschidde Zeile vu Beweiser weisen datt de mesolimbesche Dopamin Belounungswee ass och reagéiert op Stress. Als éischt an Déierenmodeller eng akuter Belaaschtung un engem Stressor, sou wéi de Foussschock (6) an Schwäif7), produzéiert eng Erhéijung vun der Dopamin Verëffentlechung am NAc. Zweetens, Belaaschtung fir entweder Drogen vu Mëssbrauch oder Stress produzéiert ähnlech Verännerungen an der Elektrophysiologie vun Neuronen am mesolimbesche Dopamin Belounungswee bei Déieren. Erweidert excitatoresch synaptesch Iwwerdroung, wéi bewisen duerch eng Erhéijung vun der Glutamat Rezeptor Aktivatioun, geschitt an VTA Dopamin Neuronen no Belaaschtung fir entweder Stress oder ee vun e puer Drogen vu Mëssbrauch, dorënner Kokain, Nikotin, an Alkohol (8). Endlech, souwuel Stress an Drogen vu Mëssbrauch verursaache Verännerungen a spezialiséierten Extensiounen vun Neuronen genannt Dendriten (9-11). Ratten, déi ënner chronesche Spannungsstress ënnergeuerdnet goufen, weisen of. Dendritesch Verzweigung an der medialer PFC (11). Verännerungen an der dendritescher Verzweigung ginn och observéiert no der Expositioun fir Suchtdrogen, mat enger Erhéijung, déi no der Exposition op Kokain an Amphetamin geschitt, wärend d'Reduktioun vun der Verzweigung no der Expositioun fir Morphin geschitt (9, 10). Zesummen weisen dës Befindungen datt Stress an Drogen vu Mëssbrauch ähnlech wierken fir d'Neurochemie ze beaflossen, Elektrophysiologie a Morphologie vun Neuronen, déi an Belounungsweeër involvéiert sinn.

 

Figure 2

Belounung a Stressweeër am Gehir.

Molekulare Verännerungen verbonne mat Stressbelaaschtung an Drogenofhängegkeet sinn och ähnlech. Wéinst der laang dauerhafter Natur vu Sucht, Verännerunge vum Genausdrock kéinten noutwendeg sinn fir d'Entwécklung an d'Persistenz vun dëser Krankheet. Proteine ​​gutt lokaliséiert fir dës laangfristeg Ännerungen ze befestegt sinn Reguléierter vun der Gentranskriptioun. E grousse Kierper vu Beweiser beweist datt e Member vun der leucine Zipper Famill vun Transkriptiounsfaktoren, FosB (besonnesch eng ofgeschnidden Form vun dësem Protein, ΔFosB), an der NAc akkumuléiert no chronescher Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch bei Nager (12). Ähnlech erhéicht chronesche Stress ΔFosB Niveauen am NAc wéi och an der frontal Cortex a basolateraler Amygdala (13). En aneren Member vun dëser selwechter Klass vun Transkriptiounsfaktoren, cAMP-Äntwert Element-verbindlecht Protein (CREB), kann och op der Kräizung vun der Medikament Belounung a Stress-Äntwert funktionnéieren. CREB gëtt vu béiden akuter a chronescher Medikamentbehandlung uechter Gehir Belounungsberäicher geregelt (14, 15). Verschidde Stressoren, abegraff Schock, widderholl Immobiliséierung, a gezwongen Schwamm, aktivéieren d'hypothalamesch-pituitär-adrenal (HPA) Achs a si mat enger verstäerkter Phosphorylatioun vun der CREB a verschiddene Regioune vum Gehir (verbonne)16), ënner anerem den NAc (17). Ausserdeem weist e CREB-verbonne Transkriptiounsfaktor, induzéierbar cAMP Element Repressor, parallel mRNA Verännerungen am NAc no entweder Amphetaminverwaltung oder Belaaschtung un engem Stressor (18). Also, Stress an Suchtdroge kënnen duerch gemeinsam molekulare Mechanismen an ähnleche Gehirkreesser handelen fir den Suchtzyklus z'ënnerhalen. Allerdings ass zousätzlech Fuerschung noutwendeg fir ze bestëmmen ob Medikamenter a Stress ähnlech Zilgenen no ënnen vun dësen transkriptiouns Reguléierer reguléieren.

D'HPA Achs.

Déi meescht physiologesch Stressoren hunn hir Effekter op der HPA Achs, de primären endokrinen Stresswee. Corticosteron-fräigeloossende Faktor (CRF) ass aus enger Subregioun vun der Hypothalamus secrete bekannt als de paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus (PVN) fir den Ausgang vum Adrenocorticotropin Hormon (ACTH) ze stimuléieren. No senger Entloossung aus der anteriorer Pituitary stimuléiert d'ACTH duerno d'Sekretioun vun Adrenal Glukokortikoiden - Cortisol bei Mënschen a Kortikosteron bei Déieren - an de Bluttkreeslaf (Fig. (Figure2) .2). Dysfunktion vun dësem periphere Stress Circuit dréit zu verschiddene Stress-verbonne neuropsychiatresch Krankheeten, abegraff Sucht (19).

Ähnlech wéi am mesolimbesche Dopaminwee, ass d'HPA Achs an Nager an nethuman Primaten aktivéiert no akuter Verwaltung vu vill Suchtfaktor Substanzen - dorënner Kokain, Amphetamin, Ethanol, Opiaten, an Nikotin - a verursaacht eng Erhéijung vun ACTH a Kortikosteronniveauen am Plasma (20). Chronesch Verwaltung vu Mëssbrauchsdrogen an deemselwechten Déiermodeller resultéiert entweder eng nohalteg Erhéijung vun der HPA Achs Funktioun, am Fall vu Kokain an Amphetamin, oder e reduzéierten Effekt vun den initialen aktivéierende Effekter vum Medikament, am Fall vun Morphin, Nikotin , an Alkohol (21-24). Mënschlech Studien beweisen ähnlech Stéierungen no illegalen Drogekonsum, mat liicht Differenzen. Wéi an Déierenmodeller, akuter Verwaltung vu Kokain (25), Alkohol (26) an Nikotin (27) erhéicht de Cortisol Niveauen, wärend eng akuter Belaaschtung fir Opiater reduzéiert de Cortisol Niveauen (28, 29). Aktivéierung vun der HPA Achs gëtt a Kokain Suchteger gehal (30), wärend dem chroneschen Opiat benotzt, ginn HPA-Äntwerte mat der Zäit reduzéiert (31), eng méi typesch Äntwert op wiederhuelend Belaaschtung un engem Stressor (32, 33). Wéi och ëmmer ass et net kloer, ob d'Onregelméissegkeeten déi an der HPA Achs no der Drogenverwaltung beobachtet ginn, eng Schwachheet fir Sucht bezeechnen oder d'Resultat vun enger verlängerter Drogenbelaaschtung sinn.

Extrahypothalamic CRF.

Zousätzlech zur Aktivatioun vun der HPA Achs kann CRF Medizin Neurotransmissioun bannent der CNS mediéieren. D'Placement vun CRF a seng Rezeptoren, CRF Rezeptor 1 (CRFR1) an CRFR2, uechter d'limbescht System an Neocortex proposéiert eng kritesch Roll fir dëst Peptid bei affektive Stéierungen, abegraff Depressioun, Besuergnëss, a méi kierzlech Sucht (34). CRF Ausdrock gëtt vu béiden akuter a chronescher Drogenverwaltung moduléiert (34) sou wéi beim Réckzuch aus dem Suchtdroge. Kokain, Morphin, an Alkohol tendéieren dozou bäim CRF Ausdrock akut ze erhéijen; awer, d'Richtung an där CRF Ausdrock chronesch geännert gëtt an nom Réckzuch vun dësen verschiddenen Medikamenter hänkt souwuel vun der Gehirregioun an der Drogenstudie of (ref. 34 a Table Table1) .1). Och wa Fëmmerten dacks Stressrelief als e motivéierende Faktor fir weider Tabaknotzung mellen, ass ganz wéineg Informatioun verfügbar, wat den Effekt vun Nikotin op dës CRF Circuiten detailléiert, besonnesch d'Auswierkunge vu béiden akuter a chronescher Nikotinverwaltung. Während Nikotin Réckzuch gëtt erhéicht Aktivéierung vun CRF-enthale Zellen am PVN beobachtet (35), a erhéicht Niveauen vu CRF ginn nom Réckzuch vu Ratten gemellt, déi sech selwer erlaabt Nikotin ze administréieren (36). D'Ënnerscheeder am CRF Ausdrock tëscht Drogeklassen beliicht déi ënnerschiddlech pharmakologesch a molekulär Mechanismen uechter d'ZNS, déi all Medikament benotzt fir seng Suchtfäegkeeten z'exercéieren. Ausserdeem, d'Ännerungen am CRF Protein a mRNA während der Réckzuchsperiod observéiert suggeréieren datt d'Drogeverwaltung transkriptiouns a translational Verännerunge laang no der leschter Medizinbelaaschtung verursaacht.

 

Table 1

Verännerungen am mRNA a Protein Niveauen vun CRF am ganzen Suchtzyklus no Belaaschtung fir Kokain, Morphin oder Alkohol

Zousätzlech Gehirkreesser.

Och wann dës Iwwerpréiwung sech op d'Roll vun de Stresskreesser am Suchtprozess konzentréiert, sollt et feststellen datt dës Weeër net an hirer Aktivitéit isoléiert sinn. Den zentrale CRF System, de periphere HPA Stresskreesser, an de mesolimbesche Belounungswee sinn all kontinuéierlech aktivéiert oder represséiert duerch komplex Interaktioune mat anere Weeër, ënner anerem den endogene opioid an noradrenergesche Systemer (37, 38), allebéid si wichteg bei der Mediatioun vu Stress an Drogenreaktiounen. Ausserdeem gi vill Gehirngebidder an der ganzer CNS funktionell geännert bei der Belaaschtung vun Drogen vu Mëssbrauch. Dofir muss d'Interkonnektivitéit am ganzen Gehir méi voll adresséiert ginn well mir weider bestëmmen déi molekulare Mechanismen, déi ënner Sucht stinn, an d'Roll déi de Stress an dësem Prozess spillt.

Acquisitioun vun Drogen huelen.

Acquisitioun gëtt definéiert als déi initial, belountend Belaaschtung fir e Medikament vu Mëssbrauch mat der Entwécklung a méi chronescher Benotzung. Et gouf laang hypothetiséiert datt Belaaschtung un engem stressege Event oder enger Situatioun den Taux vun der Acquisitioun fir Drogen ze erhéijen. An den Déierenmodeller kënnen Expositioun vu physiologeschen wéi och physesche Stressoren, dorënner sozial Isolatioun, Schwänz Prise, a Foussschock, den initialen Amphetamin a Kokain Selbstverwaltung verbesseren (42-44). Ausserdeem, widderholl Belaaschtung zum forcéierte Schwammstress kann déi belountend Eegeschafte vu Kokain erhéijen (45). Dës Studien implizéiere Stress bei der Moduléiere vun den initial belountende Effekter vun Suchtdrogen.

Corticosteron Verëffentlechung iwwer der HPA Achs ass vital fir d'Acquisitioun vun der Drogenverwaltung. Inhibitioun vu Kortikosteron Entloossung duerch Adrenalektomie oder farmakologesch Behandlung blockéiert Selbstverwaltung vu Kokain bei Ratten (46, 47). Ausserdeem erhéicht Kortikosteron Verëffentlechung no Drogenverwaltung a Ratten neuronal Aktivitéit iwwer déi kritesch Niveauen déi néideg sinn fir d'Selbstverwaltung ze geschéien (48). Dës zousätzlech neuronal Aktivatioun vun der HPA Achs ass besonnesch evident bei nidderegen Dosen Kokain, sou datt Dosen, déi net normalerweis belounen, elo einfach selwer verwaltet ginn. Dës Resultater sinn konsequent mat enger Studie déi Kortikosteronniveauen bei Ratten ënnersicht hunn déi verschidde Verhalens- an endokrine Äntwerte zu engem Roman Ëmfeld weisen (49). Ratten, déi erhéicht Lokomotoraktivitéit an héije Corticosteronniveauen no der Belaaschtung vun engem neie Ëmfeld gewisen hunn, goufen héich responder bezeechent, wärend niddereg Befrotter eng reduzéiert Lokomotoresch Aktivitéit a méi niddereg Corticosteronniveauen hunn. No dëser initialer Klassifikatioun goufen Déieren trainéiert fir selbstverwaltend Kokain ze maachen. Niddereg Befroten hunn net geléiert selwer Kokain z'administréieren, wärend eng robust Selbstverwaltung bei Ratten observéiert gouf als héich Interviewten bewäert. Interessanterweis huet déi deeglech Corticosteronverwaltung amphetamin Selbstverwaltung induzéiert an erhale bei de niddereg-responderende Ratten, wiesselt effektiv hiert Verhalen op dat vun den héije Befroten (49).

D'Kapazitéit vu Corticosteron fir Kokain-Belounung ze moduléieren ka mediéiert ginn duerch Glukokortikoid Rezeptoren (GRs), déi op Neuronen am ganzen mesolimbesche Dopamin Belounungswee befannen (50). Adrenalectomized Déieren weisen eng ausgeschloe Dopaminantwort am NAc no entweder Drogenbelaaschtung (51) oder Stress (7). Corticosteron Ersatz verhënnert d'Attenuéierung vun dëser Dopamin-Äntwert. Ausserdeem, reduzéieren GR Antagonisten extrazellular Dopamininniveauen am NAc ëm 50% (52), ähnlech wéi d'Reduktioun no enger Adrenalektomie observéiert (51). Zousätzlech hu GR Antagonisten lokal Injektiounen an d'VTA erofgeholl morphin-induzéiert Erhéigungen vun der Lokomotor Aktivitéit (52), wat beweist datt d'Aktivatioun vu GRs an der VTA kann dopamin-ofhängeg Verhalensausgabe mediéieren. Interessant, bei Mais wou d'Gen, déi de GR kodéieren, speziell an der CNS geläscht gouf, gouf eng Dosis-ofhängeg Ofsenkung vun der Motivatioun fir selbstverwaltend Kokain observéiert (53). Dës Resultater hindeit datt d'Dopamin erhéijen bei Nager observéiert ginn no entweder Drogenverwaltung (51) oder Stress (7) ass ofhängeg, op d'mannst zum Deel, vun der Verëffentlechung vu Corticosteron vun der HPA Achs an der spéiderer Aktivéierung vum GR.

D'Roll vum CRF bei der Acquisitioun vun der Drogebelounung gouf net grëndlech ënnersicht. CRF Protein a mRNA Niveauen ginn no akuter Verwaltung vu villen Suchtdroge verännert (34). Studien déi CRFR1 Antagonisten benotzen, beweisen hir Bedeelegung un den initialen Verhalens- a biochemesche Effekter vu Kokain. Zum Beispill, pharmakologesch Blockade vu CRFR1 hemmt Kokain-induzéiert Dopamin Verëffentlechung (54) sou wéi Reduktiounen an de belountende Eegeschafte vu Kokain (54) an locomotor Aktivéierend Effekter (54, 55). Dës Studien weisen op eng Roll vun CRF bei der Moduléiere vun den initialen Effekter vun Suchtdrogen, awer méi Studien sinn néideg fir d'Roll vun CRF an der Entwécklung vun der Drogenubannung vollstänneg ze bestëmmen.

Réckzuch.

Abnormalitéiten am Stresskreeslaf féieren weider no der Stéierung vun der Medikamenterung, souwuel an direktem a laangfristegen Réckzuch. Aktivéierung vun der HPA Achs, wéi bewisen duerch eng däitlech Erhéijung vun de Kortikosteronniveauen, geschitt no akuter Réckzuch vun de meeschte Medikamenter vu Mëssbrauch souwuel bei Mënschen an an Déierenmodeller (20). Interessant, no dëser initialer Aktivatioun, basale Kortikosteron a Cortisol Niveauen zréck op normal bei Mënschen a Nager, respektiv (20). Wéi och ëmmer, laangfristeg Réckzuch vu Psychostimulanten a Opiater, weist d'HPA Achs eng augmentéiert Äntwert no Belaaschtung un engem Stressor. Fréier Kokain (56) an Opriichte Sucht (57), erhéicht Niveauen vun ACTH a Cortisol goufen no der Verwaltung vum chemesche Stressor Metyrapone gemooss. Metyrapone blockéiert d'Synthese vu Cortisol, stéiert déi normal negativ Réckkopplung vu Cortisol op den Hypothalamus an doduerch d'Aktivatioun vun der HPA Stressbunn (20). Ausserdeem gëtt an abstinent Kokain Benotzer hyperresponsiveness fir emotional a kierperlech Stress, souwéi e verstäerkten Drogenverlaf beobachtet (58), wat konsequent mat enger verännerter HPA Achs ass. Bei Ratten, während akuter Réckzuch, ginn Kortikosteron-Äntwerte verstäerkt bei der Belaaschtung vun Réckbehalungsstress (59). Dës Donnéeën hindeit datt d'Stressresponsabilitéit kann duerch Drogenbelaaschtung a spéider Réckzuch sensibiliséiert ginn. Am Géigesaz, rezent Beweiser hunn eng ofgeschwächt Reaktioun op Stress während Nikotin Réckzuch bei Déieren bewisen. Corticosteronniveauen ware wesentlech méi déif bei Ratten ausgesat fir Restriktiounsstress beim Nikotin Réckzuch, awer hir Basal Kortikosteronniveauen waren ähnlech (60). Chronesch Fëmmerten weisen eng erhéicht Kortisol Sekretioun (61, 62), an eng Reduktioun vum Cortisol nom Fëmmen-Cessatioun ass mat enger verstäerkter Ofsenkungsgrad an Erhuelung verbonne ginn (63, 64). Zesummen weisen dës Studien Verännerungen an der Reaktiounsfäegkeet vun der HPA Achs op e Stressor bei laangfristegen Réckzuch, wat eng Roll spillt an der Fäegkeet vu Stressoren zréckzebréngen fir Medikamenter ze sichen no der Medikament ewechgeholl gouf.

Verännerungen am CRF Peptid a mRNA Niveauen uechter der CNS ginn no akuter Réckzuch vu verschidde Mëssbrauchsdrogen observéiert, dorënner Kokain an Opiiden, an dës Ännerunge variéieren no Gehirregioun wéi och d'Drogeverwaltung. Interessant erop an CRF mRNA am PVN korreléiere mat Erhéigunge vun Angschtzoustänn während Ethanol, Kokain a Morphin Réckzuch (65-67). Zousätzlech, Blockade vum CRF System mat Antagonisten oder Antikörper reduzéiert d'Angscht, déi an dëser akuter Réckzuchsphase observéiert gëtt (65-67). CRFR1 Antagonisten hunn d'kierperlech Symptomer vu Réckgang vu Morphin bei onselbstännegen Ratten erofgeholl (67). Zesumme proposéiere dës Donnéeën datt den CRF System eng Roll spillt am psychologeschen wéi och an de physesche Symptomer vum akuten Réckzuch vu Suchtdrogen. Wéi och ëmmer, d'Roll vum CRF oder Stress Circuit am laangfristege Réckzuch muss nach opgekläert ginn.

Reinstatement vun Drogen Sich.

Vill Theorien iwwer Sucht hypothese datt Stress eng vun den primäre Ursaache vum Réckwee bei mënschleche Sucht ass (2, 3). Mat Hëllef vun Déierenmodeller hu verschidden Laboratoiren bewisen datt Belaaschtung fir en akuten Stressor effektiv Drogen Sich vu verschiddenen Drogen zréckzebrénge kann, dorënner Opiaten, Psychostimulanten, Alkohol, an Nikotin (68-71). Stress erliichtert Réckfall duerch Aktivéierung vun zentrale CRF Gehirkreesser. Déieren, déi trainéiert gi sinn, fir Medikamenter selwer ze verwalten an duerno hunn d'Medikament reinitiat Hiewel erofgeholl no enger intracerebroventrikulärer CRF Injektioun (72). Eng ënnerschiddlech Circuit involvéiert CRF an der verlängerter Amygdala, eng wichteg Struktur fir emotional an effektiv Verhalen, gouf vun der Mediatioun vu Stressinduséierter Réckfall ofgrenzt. Strukturen, déi de verlängerten Amygdala enthalen iwwerlappt mat deene vun der Belounungswee, dorënner den zentrale Kär vun der Amygdala, Bettkäre vun der stria terminalis (BNST), an Deeler vun der NAc (Fig. (Figure2) 2) (73). D'Bedeitung vun dësem Wee am Suchtzyklus ass evident haaptsächlech bei Réckfall oder Neesanlag. Inaktivéierung vun der CRF Projektioun vun der zentraler Amygdala zu der BNST blockéiert Stress-induzéierter (zB duerch Footshock) Kokain-Neesanéierung (74, 75), a lokal Injektiounen vun D-Phe, engem net-spezifeschen CRF Rezeptor Antagonist, an d'BNST, awer net d'Amygdala, attenuates footshock-induzéierter Erëmaféierung (75). Speziell, CRFR1s lokaliséiert an der BNST, awer net d'Amygdala oder NAc, mediéiert Stress-induzéierter Réckgang an Drogen Sich (68). Interessant, selektiv CRFR1 Antagonisten verzweifelen footshock-induzéierter Erstëmmung vu Kokain oder Opiat Sich (68, 76) awer hu keen Effekt op Medikament-induzéiert Reinstatement (72, 77). Dës Donnéeën beweisen datt Stressstimulatioun vun der CRF-enthale Wee, staamt vun der Amygdala a verlängert sech an d'BNST, a spéider Aktivéierung vun CRFR1 lokaliséiert an der BNST, ausléist Medikamenter bei virdru Sucht Déieren.

Viru kuerzem gouf CRF an der VTA festgestallt, de Site vun der Hierkonft vun den Dopamin Neuronen vun der Belounungswee (78). A béid Kokain-naiv wéi och Kokain-erlieft Ratten, gëtt d'CFF an der VTA no engem akuten Féisshock eraus; awer, d'Quell vun dëser CRF ass net bekannt (78). Bei Kokain erfuerscht Déieren gi Glutamat an Dopamin an der VTA a Verbindung mat CRF an Äntwert op e Stressor entlooss. Dës Verëffentlechung vu Glutamat an Dopamin ass ofhängeg vum CRF an der spéiderer Aktivatioun vu senge Rezeptoren, well lokal Injektiounen vun CRF Antagonisten an de VTA d'Verëffentlechung vun dësen 2 Neurotransmitters ofgeschwächt hunn (78, 79). Ausserdeem huet d'Verwaltung vu CRFR2 Antagonisten, awer net CRFR1 Antagonisten, lokal an d'VTA d'Fäegkeet vum Fotshock blockéiert fir Kokain zréckzeginn an e Selbstverwaltungsparadigma zréckzekréien (79). Zesummegefaasst suggeréieren dës Studien eng Roll fir CRF bei der Moduléiere vun Dopaminzellaktivitéit, spezifesch no Drogenerfarung.

Och wa Studien kloer eng Roll fir CRF bei der Erhuelung vum Stress-induzéierte Medikament Sich hunn, hunn ganz wéineg iwwerpréift ob aner molekulare Mechanismen wichteg sinn am Stress-induzéierte Reinstatement. Den Transkriptiounsfaktor CREB, implizéiert a Stress an Sucht, gouf viru kuerzem gewisen datt se a Stress-induzéierter Erstëmmung involvéiert war. CREB-defizient Mais weisen net Stress-induzéierter Erhuelung vu Kokain-bedingte Plazepräferenz (70). Wéi och ëmmer, dës Mais weisen eng Erhuelung vun Medikament op der Sich no enger priméierter Dosis Kokain (70). Dësen Defizit vu Stress- an net Medikament-induzéierter Erhuelung beweist eng spezifesch Fuerderung fir CREB bei Stress-induzéierter Verhalensreaktiounen op Drogen vu Mëssbrauch. Vun Interesse, e putative CREB Zilgen, Gehir-ofgeleet neurotrophesche Faktor (BDNF), lokaliséiert an der VTA an dem NAc vum mesolimbesche Dopamin Belounungswee, gouf erhéicht nom Réckzuch vu chronesche Kokain (80). D'Erhéijung vun der BDNF an dëse Gehirberäicher positiv korreléiert mat der Äntwert vun de Ratten op Medikamentassoziéiert Zeechen (80), a méi rezent Studien beweisen datt BDNF Réckfall op Drogen-Sich Verhalen erliichtert (81). Zousätzlech Experimenter, déi d'molekuläre Mechanismen detailléiert vum Stress-induzéierte Reinstatement Detailer sinn noutwendeg fir dëse komplexe Prozess voll ze verstoen.

CRFR1 Antagonisten.

Wéi d'Déierenmodeller kloer bewisen hunn, sinn CRFR1 Antagonisten effektiv an der Dämpung vum Stress-induzéierte Réckfall op Drogen huelen (76, 82-84). CP-154,526, e CRFR1 nonpeptide Antagonist, attenuéiert de Stress-induzéierte Réckfall op Medikamenter Sich bei Ratten (77). Antalarmin, MJL-1-109-2, an R121919, all CRFR1 nonpeptide Antagonisten, reduzéieren Ethanol Selbstverwaltung an Ethanol-ofhängeg Ratten, ouni Effekt op Ethanol-Intake bei net-ofhängegen Ratten (85). Ausserdeem gouf Zuelarmin gewisen datt d'ACTH an d'Kortikosteronniveauen an nethumaner Primaten erofhuelen, zousätzlech zu dezuivende Verhalensangscht Scoren (86). Zesummen dës Donnéeën hindeit datt CRFR1 vläicht en effektiv therapeutescht Zil fir Medikamenter fir Medikament Sucht ze behandelen. Allerdings ass an der mënschlecher Bevëlkerung de Fortschrëtt zu der Uwendung vu Verbindungen, déi dëse Rezeptor fir d'Behandlung vu Sucht zielen, lues. De Moment ass antalarmin a Phas I a Phas II klinesch Studien fir d'Behandlung vu Besuergnëss an Depressioun, obwuel keng Resultater vun dësen Studien ëffentlech gemaach goufen (87). Zousätzlech gouf R121919 an engem oppene Label klineschen Test gewisen datt se effektiv ass fir Depressioun a Besuergnëss-ähnlech Symptomer bei Mënschen ze reduzéieren (88, 89), a méi viru kuerzem huet den Héichaffinitéit CRFR1 Antagonist NB1-34041 d'Effizienz bewisen an der Erhéijung vun enger héijer Stressreaktioun souwuel bei Déieren wéi och am Mënsch, awer keng Studien hunn den therapeutesche Wäert vun dëse Verbindunge bei der Behandlung vun der Drogenofhängeger Populatioun bewäert (90).

Varenicline.

Nikotin gëtt gegleeft als de primäre Faktor ze sinn deen verantwortlech ass fir déi Suchtfaktor Eegeschafte vum Tubak Gebrauch. Nikotin wierkt op α4β2 Rezeptoren, déi an de belountende Aspekter vun dësem Medikament involvéiert sinn, speziell duerch d'Verëffentlechung vun Dopamin am NAc (91). Dofir kann eng partiell Agonist vun dësem Rezeptor, andeems d'Bindung vum Rezeptor blockéiert gëtt, den Ofzuchssymptomer erliichteren. Varenicline, en α4β2 Acetylcholin Nikotinic Rezeptor Deel Agonist, huet Verspriechen an Nikotin Sucht gewisen. Wéi a verschiddenen klineschen Studien bericht, sinn d'Tariffer vun der kontinuéierter Abstinenz vum Fëmmen méi héich bei deene Patienten, déi Vareniklin kritt hunn am Verglach mat Placebo (92, 93). Reduzéiert Verlaangen an Entzugssymptomer goufen och observéiert (92, 94). An Déierenstudien reduzéiert Vareniklin Nikotin Selbstverwaltung (95), a méi kierzlech, hunn Ratten e reduzéierten Ethanolverbrauch no akuter a chronescher Vareniklineadministratioun gewisen (96). Wéi dës Studie weisen, Varenicline ass eng effektiv Behandlungsoptioun fir ze stoppen mat Fëmmen. Wéi och ëmmer, hu keng Studien speziell dëst Medikament iwwerpréift während Reinstatement an Déierenmodeller.

Antidepressiva.

Baséierend op déi potenziell Roll vu CRFR1 Antagonisten bei der Behandlung vun Depressioun, a gestallt datt Stress souwuel Depressioun an Sucht kann ausfalen, sinn aner antidepressant Medikamenter iwwer d'Jore fir d'Effizienz bei der Behandlung vun Drogemëssbrauch bewäert. Bupropion, en atypeschen Antidepressiva, huet bedeitend Verspriechen an der Behandlung vun Nikotinofhängegkeet gewisen (97). D'Effizienz vum Bupropion bei der Fëmmenzeechen gouf anekdotesch vun engem Kliniker observéiert deen Patienten fir Depressioun behandelt (98). Zënter dëser haart Observatioun gouf gewisen, datt Bupropion effektiv a ville klineschen Studien als Fëmmen-Cessatiounsmëttel effektiv war, besonnesch a Kombinatioun mat Nikotin-Ersatztherapie (98). Bupropion handelt bei Norepinephrin an Dopamintransporter, hemmt d'Wiederhuelung vun dësen Neurotransmitter. Ausserdeem funktionnéiert et als Antagonist an α4β2 Nikotinesch Rezeptoren (99). Viru Kuerzem, huet eng Studie mat engem Gnagermodell vun Nikotin-Ofhängegkeet demonstréiert Ofsenkungen a kierperleche Schëlder verbonne mat Nikotin-Réckzuch no der Bupropion Administratioun (100).

Vun de klassesche Antidepressiva huet nëmmen Desipramin (DMI), en tricyklesche Antidepressiva, Verspriechen gewisen bei der Behandlung vu Kokain Sucht. Virdru Studien hu Verréngerunge vun der Kokainzufuhr bei selbstverwalter Ratten gemellt (101) an Ofsenkunge vu Kokainverlaangen bei Mënschen no chronescher DMI Behandlung (102). Wéi och ëmmer, eng rezent Studie bei Crack Kokain Sucht huet bewisen wéineg bis keng Effizienz vun DMI Behandlung (103). De Moment gëtt DMI selten benotzt fir Kokain Sucht ze behandelen, well aner Medikamenter, wéi Modafinil, méi Verspriechen a klineschen Studien weisen (98). De genaue Mechanismus vun der Handlung vum Modafinil ass net bekannt, obwuel et gewisen gouf de Reuptake vun Dopamin an Norepinephrin ze inhibitéieren wéi och d'Glutamat z'aktivéieren an d'GABA Neurotransmissioun ze hemm (104). Vun Interesse, aner Verbindungen déi dem GABA System zielen, besonnesch déi déi GABA Aktivéierung erhéijen, goufen gewisen datt se effektiv bei der Behandlung vu Kokainverlaangen a Réckfall (98).

Lofexidine.

Den noradrenergesche System gouf agebonne bei Stress-induzéierter Neesanstalterung vun Drogen Sich. Lofexidine, en α2 adrenergic Rezeptor Agonist, reduzéiert opioid Réckzuchssymptomer andeems noradrenergesch Ausfluss an der CNS erofgoen (105). Déieren Modeller hunn bewisen datt lofexidine Dämpfung vum Fousshock-induzéierte Reinstatement vun Drogen Sich (106), wéi d'Verwaltung vun α2 adrenergesche Rezeptor Agonisten oder selektiv lesionéierend noradrenergesch Projektiounen zu virebrache Beräicher blockéiert effektiv de Stress-induzéierte Reinstatement bei Ratten (106, 107). Weider, lokal Injektiounen vun noradrenergesche Antagonisten an d'BNST an zentral Amygdala hunn d'Fähegkeet vum Foussschock hemmt fir Drogen Sich zréckzestellen (108). Zousätzlech huet eng kierzlech mënschlech Studie gewisen datt eng Kombinatioun vu Lofexidin an Naltrexon, e μ opioid Antagonist, wesentlech erhéicht Abstinenzraten an aktuellen opiat Benotzer souwéi reduzéierend Stress-induzéierter Medikamenter Verlaangen am Verglach mat Naltrexon eleng (109). Och wa Lofexidin fir d'Benotzung bei Opioid Réckzuch a Groussbritannien guttgeheescht ass, si méi Studie gebraucht fir d'Roll fir Lofexidin am Stress-induzéierten Opiat-Réckfall ze bestëmmen.

Zousätzlech Medikamenter.

Verschidde aner Medikamenter si fir Drogemëssbrauch guttgeheescht, speziell fir d'Behandlung vun Alkoholismus. D'Naltrexon reduzéiert d'Grondhaltsniveauen an d'Alkoholsucht an d'allgemeng Zuel vun de Réckwee Episoden zréck an den Alkoholkonsum (110). Wéi och ëmmer, naltrexon ass net effektiv fir Stress-induzéiert Reinstatement an Déierenmodeller ze blockéieren (111), an et war och net effektiv an der Stress-induzéierter Medikamenter Verlaangen bei Mënschen (112). Acamprosat, e Modulator vum N-Methyl-D-Asparaginsäure Rezeptor, ass och genehmegt fir Alkoholabhängegkeet ze behandelen. Benotzt fir Réckfall an Alkoholismus ze vermeiden, gouf gewisen fir den Alkoholkonsum souwéi d'Verlaangen ze reduzéieren (113). Zousätzlech, acamprosate lindert Ängscht, déi mam Alkoholzuch assoziéiert ass, an d'Albstabstinenz erhéicht (98). Wéineg awer weess iwwer d'Fäegkeet vun Acamprosat fir Stress-induzéierte Réckfall ze blockéieren.

D'Auteuren wëlle dem Charles P. O'Brien Merci soen fir dëse Manuskript kritesch ze liesen. Dës Aarbecht gouf vum National Institut iwwer Drogemëssbrauch Zouschlag DA116-49-01A2 (op JA Blendy) ënnerstëtzt.

Net Standard Ofkierzungen: ACTH, adrenocorticotropin Hormon; BNST, Bettkäre vun der stria terminalis; CREB, cAMP Äntwert Element - verbindlecht Protein; CRF, Kortikosteronreleasende Faktor; CRFR, CRF Rezeptor; GR, Glukokorticoid Rezeptor; HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal (Achs); NAc, nucleus accumbens; PFC, prefrontale Cortex; PVN, paraventrikuläre Käre vum Hypothalamus; VTA, ventral tegmental Regioun.

Konflikt vun Interesse: D'Auteuren hunn deklaréiert datt keen Interessekonflikt existéiert.

Zitatioun fir dësen Artikel: J. Clin. Invest. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.